CN1942440B - 用于制备环烷基并吲哚衍生物的不对称氢化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备具有高的对映异构体过量的式I的手性环烷基并吲哚DP受体拮抗剂的不对称氢化方法。
Description
发明背景
在PCT申请WO03/062200中公开了具有DP受体拮抗剂活性的环烷基并吲哚衍生物。
对于以所需的立体异构体对映富集的化合物的高效制备方法存在需求。
发明概述
本发明提供通过过渡金属催化的对映选择性氢化制备手性DP受体拮抗剂及其中间体的方法。
发明详述
本发明提供制备至少50％对映异构体过量(ee)的式I化合物及其盐的不对称氢化方法。
其中n为1或2，R1为H、Br或-SO2CH3，和R2为H、苄基、4-硝基苄基、4-氨基苄基、4-三氟甲基苄基或4-氯苄基，该方法包含：用金属手性配体和氢供体处理式II化合物或其盐，
其中当氢供体为H2时，该方法在每平方英寸约0至约500磅表压(psig)下完成，其中所述的金属手性配体为(1)钌轴向手性膦配体复合物，或(2)铑手性二茂铁基膦配体复合物，或(3)铑TMBTP复合物。
其中R1为-SO2CH3且R2为4-氯苄基或4-三氟甲基苄基的式I化合物及其可药用盐为DP受体拮抗剂，用于治疗过敏鼻炎、哮喘、烟酸-诱导的脸红以及其它DP受体介导的症状、病症和疾病。其中R1为H、Br或R2为氢、苄基、4-硝基苄基或4-氨基苄基的式I化合物为可以随后转化为所需DP拮抗剂的中间体。
在本发明方法的一个亚类中，金属手性配体为钌轴向手性膦配体复合物。在其一个实施方案中，轴向手性配体选自BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos，xyl-P-Phos和TMBTP。在其第二个实施方案中，金属手性配体为(对甲基异丙基苯)Ru(轴向手性配体)-X2，其中X如下所定义；优选配体选自BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos和TMBTP，且X为卤代物例如氯化物。
在本发明方法的第二个亚类中，金属手性配体为铑二茂铁基膦配体复合物。在其一个实施方案中，二茂铁基膦配体选自f-BINAPHANE、Walphos、式(k)的josiphos和式(1)的taniaphos。
在本发明方法的第三个亚类中，金属手性配体为铑TMBTP复合物。在一个实施方案中，金属手性配体为[(COD)Rh(TMBTP)]X，其中X如下所定义；优选X为卤代物例如氯化物。
在本发明方法的第四个亚类中，所述的不对称氢化在碱的存在下和任选在I族或II族的盐的存在下完成。
在本发明方法的第五个亚类中，提供制备至少50％的对映异构体过量(ee)的式Ia化合物或其盐的方法，
包含用金属手性配体和氢供体处理式IIa的化合物或其盐，
其中当氢供体为H2时，该方法在每平方英寸约0至约500磅表压(psig)下完成，其中所述的金属手性配体为(1)钌轴向手性膦配体复合物，或(2)铑手性二茂铁基膦配体复合物，或(3)铑TMBTP复合物。
在其一个实施方案中，使用钌轴向手性膦配体完成将化合物IIa不对称氢化形成化合物Ia，其中所述的配体选自BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、5-Cl，6-MeO-BIPHEP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos和TMBTP。金属手性配体例如为(对甲基异丙基苯)Ru(轴向手性配体)-X2，其中X如下所定义；优选的手性配体为BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos和TMBTP，X为卤代物例如氯化物。
在其第二个实施方案中，金属手性配体为(1)铑二茂铁基膦配体其中所述的配体选自f-BINAPHANE、Walphos、式(k)的josiphos和式(l)的taniaphos；或(2)铑TMBTP复合物。
在第三个实施方案中，将化合物IIa不对称氢化为化合物Ia是在0至约500psig氢压力下完成的；例如从约0至约250psig，或从0至约50psig，或从约0至约20psig，或从约0至约10psig，金属手性配体选自(1)钌与BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、 MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos或TMBTP的复合物；(2)铑与f-BINAPHANE、Walphos、式(k)的josiphos、式(l)的taniaphos或TMBTP的复合物。不对称氢化优选在碱的存在下完成。
本发明方法的“金属手性配体”为光学活性的钌或铑膦复合物，其或者是预先形成的，或者通过将催化剂前体和手性配体在原位组合形成的。金属手性配体通常使用的量为约0.001至约100mol％；优选约0.2至约5mol％，例如约0.5mol％。
合适的催化剂前体包括但不限于[Ru(L′)X2]2、RuX3、Ru(L′)(烯丙基)2、Rh(COD)2X、Rh(NBD)2X、[Rh(COD)X]2、[Rh(NBD)X]2、[Rh(COE)2X]2、[Rh(亚乙基)2X]2和[Rh(噻吩)2X]2，其中COD为1，5-环辛二烯，NBD为降冰片二烯和COE为环辛烯；X为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、乙酸酯、甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、BF4或B(Ar)4且L′为芳烃(例如苯、甲苯、甲基异丙基苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)、腈(例如乙腈)、醚(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚)、胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺)、烯烃(例如乙烯、丁烯、环辛烯、苯乙烯、降冰片烯)或烯丙基(例如甲基烯丙基)。合适的预制金属手性配体包括但不限于(手性配体)RuX2、(手性配体)RuX2(Y)，其中Y为二甲基甲酰胺、三乙胺、二甲基亚砜或丙酮，且X如上文所定义。钌和铑催化剂前体在本领域是众所周知的，其或者是可商购获得的或可以按照下列已知的文献方法制备。
“轴向手性膦配体”意指光学活性的二膦，其光学活性来自围绕单键的受限制的旋转，得到可分离的对映异构体。轴向手性膦配体的例子包括但不限于在表1中显示的那些，其中Ar为例如苯基、间或对甲苯基、二甲苯基和甲氧基苯基；Z为例如甲基、三氟甲基或甲氧基；Ra和Rb独立为H、甲基、三氟甲基或甲氧基，且Rc为H或苯基。一些具体的例子为BINAP(式(a)Ar＝苯基)、tol-BINAP(式(a)Ar＝对甲苯基)、xyl-BINAP(式(a)Ar＝3，5-二甲苯基)、H8-BINAP(式(b)Ar＝苯基)、SYNPHOSTM(式(c)Ar＝苯基)、SEGPHOS(式(d)Ar＝苯基)、SolviasBINAP(式(e)Ar＝苯基)、Solvias xyl-BINAP(式(e)Ar＝3，5-二甲苯基)、MeO-BIPHEP(式(f)Ar＝苯基、Z＝甲基、Ra＝Rb＝Rc＝H)、hexaPHEMP(式(f)Ar＝苯基、Z＝Ra＝Rb＝甲基、Rc＝H)、tunaphos(式(g)Ar＝苯基和n为 1-6)、TMBTP(式(h)Ar＝苯基)、P-Phos(式(i)Ar＝苯基)、tol-P-Phos(式(i)Ar＝甲苯基)、xyl-P-Phos(式(i)Ar＝3，5-二甲苯基)。
表1
“二茂铁基膦配体”包括但不限于在表2中显示的那些，即Walphos(式(j)其中Rd和Re各自为甲基或三氟甲基)、式(k)的josiphos、式(l)的taniaphos和f-BINAPHANE(m)。
表2
适合于本发明的金属手性配体或者可以商购获得，或者可以通过本领域众所周知的并且在下文的参考实施例中描述的方法，从催化剂前体和手性配体制备。
氢供体可以为氢气、甲酸或其盐例如甲酸钠，或环己二烯。优选使用氢气。式II化合物可以按照在参考实施例1中描述的方法制备。
不对称氢化方法可以任选包括碱，其可以为无机的或有机的碱。使用这样的碱形成式I和II化合物的盐。无机碱为例如I族或II族的氢氧化物、醇盐、芳基氧化物、烷基阴离子、芳基阴离子、鏻鎓、铵和锍衍生的叶立德。有机碱包括例如1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂 
(DBU)、1，5-二氮杂-二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海葱次苷、异丙基胺、二环己基胺、赖氨酸、苯乙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇、α-甲基苄基胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、(DABCO)、丁基胺、二丁基胺、二甲基苯基胺、二异丙基胺、二异丙基甲基胺、质子海绵、二甲基氨基吡啶、叔丁基胺、三正丁基胺、三 乙醇胺、三甲基吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、四甲基哌啶。不对称氢化可以另外包括盐，其可以选自I族或II族的卤代物、三氟甲磺酸盐、磺酸盐、乙酸盐和硼酸盐。
不对称氢化在有机溶剂中存在或不存在共溶剂情况下完成。合适的有机溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇；酯例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；酰胺例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；卤代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷和二氯苯；醚例如甲基叔丁基醚和四氢呋喃；酮例如丙酮和2-丁酮；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯；脂肪族烃己烷和庚烷；腈例如乙腈；和亚砜例如二甲基亚砜。上述溶剂可以单独使用，或以一种或多种溶剂混合物使用，或与水混合使用。在一个实施方案中，不对称氢化在羟基溶剂例如甲醇中完成。反应温度可以从约-20至约120℃；优选从约环境温度至约70℃，更优选从约40至约60℃。一般说来反应在约72小时之内完成；通常的反应时间从约3小时至约24小时。
当使用氢完成不对称氢化时，压力从0至约500psig；在一个实施方案中，压力从约0至约250psig；在第二个实施方案中，压力从约0至约150psig；在第三个实施方案中，压力从约0至约50psig；在第四个实施方案中，压力从约0至约20psig；和在第五个实施方案中，压力从约0至约10psig。已经发现对映选择性逆向地涉及H2压力；因此增加氢压力一般说来导致对映选择性的下降，H2压力超过约500psig导致产物混合物中含有所需的对映异构体小于50％ee。不受理论束缚，本发明人假定式II化合物(环外双键的E-异构体)经历了过渡金属催化的通过式III的环戊烯化合物的被异构化为相应的内型异构体。内型异构体为得到了对映富集的式I产物的氢化底物。在低压下E-异构体异构化为内型异构体比环外双键的氢化更快。因此，在本发明方法的另一个实施方案中，氢化在压力从0至约20psig下完成；优选从0至约10psig下完成。
本发明的另一个方面提供制备至少50％ee的式I化合物及其盐的方法，包含在铑手性配体复合物或钌手性配体复合物和碱的存在下，在压力从约0至约20psi下用氢处理式II化合物或其盐、式III化合物或其盐，或其混合物。
在低压不对称氢化方面，压力优选从0至约10psi，以及所有的其它反应条件如上所讨论。
参考实施例1
化合物(13)的制备
步骤1.(2E)-(2-氧代环戊基叉基)乙酸(化合物3)的制备
在圆底烧瓶中放入甲苯(12.5ml/g环戊酮)、环戊酮(1eq.)和草酸二乙酯(1eq.)。将该无色均匀的溶液在20℃在氮气氛下搅拌。经1小时通过加料漏斗加入甲醇钠(30wt％在甲醇中，1eq.)。将得到的浆液升温至45℃，陈化1小时。将浆液冷却至15-20℃并陈化1小时，过滤浆液，滤饼用甲苯(7.5ml/g环戊酮)洗涤。将滤饼用甲苯(7.5ml/g环戊酮)洗涤，在氮气气流下干燥1小时，在45℃真空下过夜得到化合物(2)，为淡黄色晶体状固体，为大约2∶1的甲酯比乙酯的混合物。
在圆底烧瓶中放入乙醛酸(50wt％水溶液，1,28eq.)。加入水(3.17mL/mL乙醛酸水溶液)，将溶液冷却至0-5℃。经约1小时缓慢加入5N氢氧化钠(1.28eq)，保持反应温度低于10℃。加入期间监测pH。最终pH调节至4.5(+/-0.1)。将得到的乙醛酸钠溶液冷却至-2℃。在室温下向分离容器中放入化合物(2)(1eq.)和去离子水(1L/mole化合物(2))。将溶液冷却至10℃。在10℃向溶液中加入磷酸氢二钾。将得到的混浊溶液冷却至-3℃，经大约30分钟向其中加入乙醛酸钠溶液。加入后将该批在-3至0℃陈化1小时。将该批升温至10℃，加入甲基叔丁基醚(MTBE，526mL/mole化合物(2))。加入磷酸(85％，2.65eq.)调节pH为3.0(+/-0.1)。将各相充分混合30分钟，使其分离。下边的水层用MTBE(405mL/mole化合物(2))萃取，合并MTBE层。将该MTBE层用5％盐水溶液洗涤两次，直接使用。
步骤2.化合物(12)的制备
在氮气氛下向圆底烧瓶中放入氯磺酸(3eq.)，随后放入亚硫酰氯(1.5eq.)。将该溶液加热至+55至+60℃，经2小时滴加1，4-二氟苯(1eq.)。在加入完成后，将反应混合物在+60℃再陈化1小时，使其冷却至室温。经1小时将该批加入到冷却的(+5℃)甲基叔丁基醚(1L/mole二氟苯)和水(1L/mole二氟苯)的两相溶液中。分离各层，有机层用水(2x1L/mole二氟苯)洗涤。
在分离的容器中，制备亚硫酸钠(1eq.)和碳酸氢钠(2eq.)在水中的溶液(1L/mole二氟苯)。经1小时在搅拌下在大约+25℃向该溶液中加入含有化合物(5)的MTBE层。在室温下将该两相溶液再搅拌1小时，分离各层。含有化合物(6)的水溶液在下一步中直接使用。
向化合物(6)的水溶液中加入氢氧化钠(50％，1.2eq.)和溴代乙酸 (1.2eq.)。将反应混合物(pH～8.20)加热至+90℃，陈化10小时，使其冷却至室温结晶产物，过滤，用水(0.5L/mole二氟苯)洗涤，在+30-40℃(m.p.-60℃)在真空下干燥得到化合物(7)。
向圆底聚四氟乙烯烧瓶中放入N-甲基吡咯烷酮(NMP、800mL/mole化合物(7))、化合物(7)(1eq)和肼(35％水溶液，2.5eq.)。将溶液加热至90℃并在氮气氛下陈化6小时。然后将反应混合物冷却至室温，缓慢(～1小时)加入丙酮(2eq.)。在加入丙酮后，腙开始结晶。在在室温下陈化1小时后，加入(～1小时)水(1.5L/mole化合物(7))。将混合物陈化1小时，过滤并用水洗涤两次，在+40℃真空下干燥得到化合物(11)。
在氮气氛下向反应容器中放入THF(1.25L/mole化合物(11))、化合物(11)(1eq.)、四丁基碘化铵(0.03eq.)、4-氯苄基氯(1.05eq.)和5NNaOH(5eq.)。将得到的两相混合物加热至50℃并搅拌5h。然后将混合物冷却至室温，分离出水层。有机层用15％NaCl水溶液(1L/mole化合物(11))洗涤。将该有机混合物加热至50℃，经0.5小时加入甲烷磺酸(MSA，1.1eq.)。在加入完成后，加入0.1wt％的MSA盐晶种以引发结晶。将该批在50℃陈化2小时，然后经1小时加入MTBE(4L/mole化合物(11))。在50℃再放置2小时后，将该批冷却至室温并陈化2小时。过滤混合物，滤饼用MTBE洗涤两次，在+40℃真空下干燥得到肼/MSA盐，化合物(12)。
步骤3.化合物(13)的制备
方法A
在室温下向化合物(12)(1eq.)在乙腈(3.4L/mole化合物(12))中的浆液中一次加入化合物(3)的MTBE溶液(0.813M，在MTBE中，1.1eq.)。将得到的浆液脱气，加热至+50-55℃持续24小时。在+50℃加入水(340mL/mole化合物(12))，使反应混合物冷却至室温。将该批过滤，用90/10乙腈/水(850mL/mole化合物(12))和用甲醇(1.7L/mole化合物(12))洗涤。将滤饼在烘箱内在+40-50℃干燥24小时得到产物。
方法B
在20-25℃在圆底烧瓶中按顺序放入化合物(12)(1eq.)和化合物(3)二异丙基胺(DIPA)盐(eq.)和丙酸(3.33L/mole化合物(12))。将该浆液升 温至40℃并陈化3小时。经3-5分钟加入甲烷磺酸(1.2eq.)。将该浆液在50-60℃陈化1小时，冷却至30℃，经约5分钟加入水(0.33L/mole的化合物(12))。将该浆液陈化30分钟并过滤。淡黄色滤饼用10％的含水甲醇(10％水，90％甲醇，2L/mole化合物(12))洗涤直至滤液无色。将滤饼用乙醇(1L/mole化合物(12))洗涤。将滤饼在N2气流下干燥，然后在40℃烘箱中真空下干燥得到产物。
化合物(13)TMG盐的制备
在23℃将1，1，3，3-四甲基胍(TMG，99％，24.5mL，193mmol)放入化合物(13)(70g，161mmol)在异丙基乙酰胺(IPAc，280mL)和MeOH(140mL)中的浆液中，其中固体溶解。将另外的IPAc(125mL)与晶种加入，导致浆液的形成。加入另外的IPAc(125mL)，将混合物陈化过夜。通过同时添加IPAc将浆液保持体积恒定蒸馏。当上清液达到5mg/mL时，停止蒸馏，将浆液在冰浴下冷却。过滤晶体，用冰冷的IPAc洗涤。干燥得到85.6g晶体状固体，其纯度为96.8wt％。
化合物(13)DBU盐的制备
在60℃将DBU(99％，0.21mL，1.36mmol)放入化合物(13)(0.50g，1.2mmol)在MeOH(3mL)中的浆液中。现在将均匀的溶液冷却至23℃，并接晶种，导致浆液的形成。加入MTBE(6mL)，将浆液陈化过夜。过滤固体，用4∶1 MTBE/MeOH洗涤。干燥固体得到0.57g化合物(13)的DBU盐。
化合物(13)DBN盐的制备：
在60℃将DBN(98％，0.33mL，2.65mmol)放入化合物(13)(1.00g，2.30mmol)在MeOH(5mL)中的浆液中。现在将均匀的溶液冷却至23℃，此时，缓慢加入MTBE(4mL)并伴随定期接入晶种。将得到的浆液陈化60分钟。将另外的MTBE(11mL)加入到浆液中，进一步陈化。过滤固体，用5∶1MTBE/MeOH洗涤。干燥固体得到0.98g化合物(13)的DBN盐。
化合物(13)钾盐的制备：
在23℃将KOtBu(95％，285mg，2.41mmol)放入化合物(13)(1.00g，2.30mmol)在MeOH(5mL)中的浆液中。向溶液中缓慢加入MTBE(5mL)，通过0.45μm注射器过滤器过滤得到的混浊的溶液。向滤液中加入另外的MTBE，导致浆液的形成。将浆液陈化60分钟。过滤固体， 用5∶1 MTBE/MeOH洗涤，然后用100％MTBE洗涤。干燥固体得到0.58g化合物(13)的钾盐。
参考实施例2
原位形成催化剂
钌在惰性的气氛下的手套式操作箱中，将脱气的甲醇(75mL)放入含有[(对甲基异丙基苯)RuCl2]2(0.369g，0.60mmol)和(S)-BINAP(0.770g，1.24mmol)的圆底烧瓶中。加入脱气的甲苯(25mL)，将该橙色非均质的溶液转移到带有可重新密封的Kontes安瓿中。密封安瓿，从手套式操作箱中取出，在50-60℃搅拌下加热1-2小时。将澄清的橙色溶液放入手套式操作箱中，以备用溶液在室温下储存([(对甲基异丙基苯)(S-B INAP)RuCl2]的大约摩尔数为＝0.012)。
铑在惰性气氛的手套式操作箱中，将提前脱气的甲醇放入含有Rh(COD)2BF4和所需的手性配体(1.1摩尔当量L/Rh)的圆底烧瓶中。在室温下将溶液搅拌1小时。[催化剂]＝0.016M。
为了进一步举例说明本发明，提供下列非限制性实施例。
实施例1
[(3R)-4-(4-氯苯基)甲基7-氟-5-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊基并[b]吲哚-3-基]乙酸、TMG和DIPA盐
TMG盐
方法A.在反应压力容器中放入化合物(13)(3.0g，6.9mmol)、MeOH(23mL)和搅拌棒。将棕褐色浆液设置搅拌，通过注射器加入TMG(0.8mL，6.9mmol)。将得到的紫色/棕色浆液脱气(真空/氮气x5)，将该容器放入手套式操作箱中。通过注射器加入钌催化剂、[(对甲基异丙基苯)(S-BINAP)RuCl2]2(8.1mL，0.012M在甲醇/甲苯(3∶1)中， 1.4mol％)。密封容器，从手套式操作箱中取出，与氢气/氮气/真空多通阀相连。在脱气(真空/氮气x 5)后，管线连接压力容器，对压力容器中搅拌的溶液脱气(氮气/真空x 3)，用氢气压力冲扫无需搅拌(氢气40psig/真空x 3)。然后将反应溶液在氢气压氛下放置(10psig)，设定搅拌，升温至45-50℃。在陈化过夜(～15小时)后，将得到的均匀的溶液冷却至室温，压力容器与大气压接通。ee＝91％。
方法B.在手套式操作箱中，向反应压力容器中放入化合物(13)TMG盐(2.5g，4.6mmol)、脱气的MeOH(25mL)、[(对甲基异丙基苯)(S-BINAP)RuCl2]2(1.9mL，0.023mmol，0.5mol％)和搅拌棒。密封容器，从手套式操作箱中取出，与氢气/氮气/真空多通阀连接。在脱气(真空/氮气x 5)后，管线连接压力容器，对压力容器脱气(氮气/真空x 5)。将容器加热至53℃，用氢气压力吹扫(氢气/真空x 3)，在氢气压氛下放置(10psig)。将搅拌着的浆液陈化过夜(～15小时)，然后冷却至室温，压力容器与大气压接通。ee＝91％。
DIPA盐
通过氮气喷射将含有化合物(13)(1.0eq.)和EtOH(IL/mole化合物(13))的浆液脱气。将该浆液连同洗涤用的脱气的Et3N(1.0eq)或脱气的EtOH(0.5L/mole化合物(13))通过真空注入高压釜中。通过双球装置(500mL & 150mL)向高压釜中放入预先脱气的45％KOH(1.0eq)，随后放入作为洗涤用的脱气的EtOH(100mL)。然后通过同样的管线从分离的Schlenk烧瓶放入预先脱气的EtOH(100mL)，其将被用于催化剂装料。该EtOH装料必须完全将装料管线中的任何KOH清除掉，KOH会破坏催化剂。通过氮气-真空吹扫将混合物脱气，通过双球装置(2L &150mL)将在3∶1EtOH-甲苯(0.5mol％)中的0.012M S-BINAPRuCl2-对甲基异丙基苯复合物放入高压釜，随后放入洗涤用的EtOH(100mL)。通过3次氮气-真空吹扫将混合物脱气，然后在28-27℃用3次氢气压力吹扫。然后将混合物在20psig 50℃氢化直至判断反应完成(HPLC：残余的化合物(13)＜0.1A％)。
在圆底烧瓶中放入粗品氢化物流(164mg/mL，1eq.手性游离酸)。溶液用乙醇(2.9L/摩尔游离酸)稀释并加入DIPA(2eq.)。将溶液升温至55℃。在55℃经大约1小时加入丙酸(2eq.)。将浆液在55℃陈化大约1小时，经1小时冷却至20℃，陈化1小时。过滤浆液，用冷却的(5℃) 乙醇(1.74L/mole游离酸)和乙酸乙酯(1.45L/mole游离酸)洗涤滤饼。将滤饼在N2流中干燥1小时，并在真空下35-45℃干燥。
实施例2
使用铑催化剂的氢化方法：
在惰性气氛的带手套盒子中，将铑催化剂溶液(0.016M在甲醇中)转移到含有在甲醇中的化合物(13)和碱(例如，TMG)的压力容器中。密封容器，从手套式操作箱中取出，与氢气/氮气/真空多通阀连接。在脱气(真空/氮气x5)后，将管线与压力容器连接，对压力容器脱气(氮气/真空x 5)。将容器用氢气压力吹扫(氢气/真空x 3)，在氢气下放置。将该搅拌着的浆液陈化过夜(～15h)，将压力容器与大气压接通，并分析。
实施例3
使用在参考实施例2中的方法制备催化剂；使用在实施例1方法A中的方法完成氢化。
L(甲基异丙基苯)RuCl2 A％conv ％ee
BINAP 100 90
Solvias BINAP 92 -88
xyl-Solvias BINAP 100 -89
Synphos 96 89
TMBTP 100 -70
(R)-hexaPHEMP 100 -88
(S)-C6-TunaPhos 100 85
反应条件：1.2mol％催化剂，50℃，15小时，5psig，100mg化合物(13)/1mL MeOH。应当理解当％ee为负值时，使用催化剂的相反的对映异构体会提供所需的产物。
实施例4
实施例1化合物TMG盐转化为游离酸
将分析含有10g实施例1产物(对映异构体比率95.3/4.7，因此分析含9.53g光学纯产物)的氢化粗品溶液(105.5g)浓缩，切换接触乙酸乙酯(AcOEt)几次保证没有残留的MeOH/甲苯/水。将体积调整为12mL AcOEt/g TMG盐(120mL)。加入水(相对于AcOEt 1.25V％：1.5mL)。将浆液加热至+55℃持续约10小时。使浆液冷却至室温，陈化10小时并过滤。将滤饼用循环的母液洗涤，最终用AcOEt(35mL)洗涤。在+40℃的烘箱中干燥得到约9.0g的TMG盐，ee～98.5％(分析为8.9g光学纯的TMG盐；大约93％产率)。将干燥的滤饼(9g；7.1g为游离酸)在AcOEt(90mL)中浆液化，用0.5N HCl溶液(90mL)洗涤变为两个均匀的层。分离各层，用水(2x 75mL)洗涤有机层。将得到的AcOEt溶液用Ecosorb C-941(相对于游离酸10wt％负载，710mg)处理。将浆液在室温下陈化1小时，通过solka floc(用AcOEt洗涤)过滤。浓缩得到的无色溶液，将AcOEt体积调节至28.4mL，加入水(142μL以制成KF～5000)。将该批加热至+55-60℃以溶解。缓慢加入正庚烷(大约8mL)以结晶。将该批在+55℃陈化大约1小时，在+55℃经1-2小时加入剩余的正庚烷(105.6mL)，陈化几小时，冷却至室温。过滤，用80/20正庚烷/AcOEt(～50mL)洗涤，在烘箱中在+40℃干燥24小时得到约6.6g产物，为游离酸，e.e～99.7％。
实施例1化合物DIPA盐转化为游离酸
将实施例1化合物DIPA盐干燥滤饼(9g)在AcOEt(90mL)中的浆液用0.5N HCl水溶液(90mL)洗涤得到两个均匀的层。分离各层，将有机层用水(2x 75mL)洗涤。将得到的AcOEt溶液用Ecosorb C-941(相对于游离酸10wt％负载，710mg)处理。在室温下将浆液陈化1小时，通过solka floc(+AcOEt洗涤)过滤。将得到的无色溶液浓缩，AcOEt体积调节至28.4mL，加入水(142μL以制成KF～5000)。将该批加热至+55-60℃以溶解。缓慢加入正庚烷(大约8mL)以结晶。将该批在+55℃陈化大约1小时，在+55℃经1-2小时加入剩余的正庚烷(105.6mL)，陈化几小时，冷却至室温。过滤浆液，用80/20正庚烷/AcOEt(～50mL)洗涤。在烘箱中在+40℃干燥24小时得到约6.9g所需的产物。
Claims (12)
1.用于制备至少50％对映异构体过量(ee)的式I化合物或其盐的不对称氢化方法，
其中n为1或2，R1为Br或-SO2CH3，和R2为H、苄基、4-硝基苄基、4-氨基苄基、4-三氟甲基苄基或4-氯苄基，其包含：用金属手性配体和氢供体处理式II化合物或其盐，
其中当氢供体为H2时，该方法在每平方英寸表压从0至500磅的压力下完成，其中所述的金属手性配体为(1)钌轴向手性膦配体复合物，或(2)铑手性二茂铁基膦配体复合物，或(3)铑TMBTP复合物。
2.权利要求1的方法，其中所述的金属手性配体为钌轴向手性膦配体复合物，所述的手性配体选自BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos和TMBTP。
3.权利要求1的方法，其中所述的金属手性配体为(对甲基异丙基苯)Ru(S)-BINAP-Cl2。
4.权利要求1的方法，其中所述的金属手性配体为(手性配体)RuX2，其中在每种情况下X独立选自Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、乙酸酯、甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、BF4和B(Ar)4，和Ar为苯基、间或对甲苯基、二甲苯基和甲氧基苯基。
5.权利要求1的方法，其中所述的金属手性配体为铑二茂铁基膦配体复合物，所述的二茂铁基膦配体选自f-BINAPHANE、Walphos、式(k)的josiphos
和式(l)的taniaphos
6.权利要求1的方法，其中所述的金属手性配体为铑TMBTP复合物。
7.权利要求1的方法，其中所述的氢化在碱的存在下和任选在I族或II族的盐的存在下完成。
8.用于制备至少50％对映异构体过量(ee)的式Ia化合物或其盐的不对称氢化方法，
包含：用金属手性配体和氢供体处理式IIa化合物或其盐，
其中当氢供体为H2时，该方法在每平方英寸表压从0至500磅的压力下完成，其中所述的金属手性配体为(1)钌轴向手性膦配体复合物，或(2)铑手性二茂铁基膦配体复合物，或(3)铑TMBTP复合物。
9.权利要求8的方法，其中所述的氢化用氢在碱的存在下完成，其中所述的金属手性配体选自(1)钌与BINAP、tol-BINAP、xyl-BINAP、Synphos、Solvias BINAP、MeO-BIPHEP、hexaPHEMP、C(1-6)-tunaphos、P-Phos、xyl-P-Phos或TMBTP的复合物；(2)铑与f-BINAPHANE、Walphos、式(k)的josiphos
和式(l)的taniaphos
或TMBTP的复合物。
10.权利要求8的方法，其中所述的氢化在每平方英寸表压从0至20磅的压力下完成。
11.式II化合物或其盐：
其中n、R1和R2如权利要求1所定义。
12.权利要求11的化合物或其盐，其中n为1，R1为-SO2CH3，和R2为4-氯苄基。
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SCHERING CORP (US) Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP. Effective date: 20121024 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD CORP. Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US) |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: SCHERING Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20121024 Address after: New jersey, USA Patentee after: SCHERING Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110914 Termination date: 20140329 |