ES2297695T3 - Procedimiento de hidrogeneracion asimetrica util para la preparacion de derivados de cicloalcanoindol. - Google Patents
Procedimiento de hidrogeneracion asimetrica util para la preparacion de derivados de cicloalcanoindol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2297695T3 ES2297695T3 ES05732832T ES05732832T ES2297695T3 ES 2297695 T3 ES2297695 T3 ES 2297695T3 ES 05732832 T ES05732832 T ES 05732832T ES 05732832 T ES05732832 T ES 05732832T ES 2297695 T3 ES2297695 T3 ES 2297695T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- complex
- ligand
- compound
- formula
- chiral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
Abstract
Un procedimiento de hidrogenación asimétrica para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo en un exceso enantiomérico (ee) de al menos 50% en la que n es 1 ó 2, R1 es Br o -SO2CH3, y R2 es H, bencilo, 4-nitrobencilo, 4-aminobencilo, 4-trifluorometilbencilo o 4-clorobencilo, que comprende: tratar un compuesto de fórmula II o una sal del mismo con un complejo metal-ligando quiral y un donador de hidrógeno en el que cuando el donador de hidrógeno es H2, el procedimiento se lleva a cabo a una presión desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 34, 5 bares, y en el que dicho complejo metal-ligando quiral es (a) un complejo de rutenio con ligando fosfina con quiralidad axial, o (2) un complejo de rodio con ligando ferrocenil fosfina quiral, o (3) un complejo rodio-TMBTP.
Description
Procedimiento de hidrogeneración asimétrica útil
para la preparación de derivados de cicloalcanoindol.
En la Solicitud PCT WO03/062200 se describen
derivados de cicloalcanoindol que tienen actividad antagonista del
receptor DP
Existe una necesidad de un procedimiento eficaz
para la preparación de tales compuestos enantioméricamente
enriquecidos en el estereoisómero deseado.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de antagonistas quirales del
receptor DP e intermedios de los mismos por medio de hidrogenación
enantioselectiva catalizada por metales de transición.
La presente invención proporciona un
procedimiento de hidrogenación asimétrica para la preparación de un
compuesto de fórmula I o una sal del mismo en un exceso
enantiomérico (ee) de al menos 50%
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n es 1 ó 2, R^{1} es H,
Br o -SO_{2}CH_{3}, y R^{2} es H, bencilo,
4-nitrobencilo, 4-aminobencilo,
4-trifluorometilbencilo o
4-clorobencilo, que comprende: tratar un compuesto
de fórmula II o una sal del
mismo
con un complejo
metal-ligando quiral y un donador de hidrógeno en el
que cuando el donador de hidrógeno es H_{2}, el procedimiento se
lleva a cabo a una presión desde aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 500 libras por pulgada cuadrada absoluta (psig)
(34,5 bares), y en el que dicho complejo
metal-ligando quiral es (a) un complejo de rutenio
con ligando fosfina con quiralidad axial, o (2) un complejo de rodio
con ligando ferrocenil fosfina quiral, o (3) un complejo
rodio-TMBTP.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}
es -SO_{2}CH_{3} y R^{2} es 4-clorobencilo o
4-trifluorometilbencilo y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos son antagonistas del receptor DP y son
útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, asma, rubor inducido
por la niacina, así como otras afecciones, trastornos y enfermedades
mediados por el receptor DP. Los compuestos de fórmula I en los que
R^{1} es H, Br o R^{2} es hidrógeno, bencilo,
4-nitrobencilo ó 4-aminobencilo son
intermedios que pueden transformarse posteriormente en los
antagonistas de DP deseados.
En una subserie del presente procedimiento el
complejo metal-ligando quiral es el complejo de
rutenio con ligando fosfina con quiralidad axial. En una forma de
realización del mismo el ligando con quiralidad axial se selecciona
de BINAP, tol-BINAP, xyl-BINAP,
Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos y
TMBTP. En una segunda forma de realización del mismo el complejo
metal-ligando quiral es
(p-cimeno)Ru(ligando con quiralidad
axial)-X_{2} donde X es como se define a
continuación; de preferencia el ligando se selecciona de BINAP,
tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos,
Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos y
TMBTP, y X es un haluro tal como cloruro.
En una segunda subserie del presente
procedimiento el complejo metal-ligando quiral es un
complejo de rodio con ligando ferrocenilfosfina. En una forma de
realización del mismo el ligando ferrocenilfosfina se selecciona de
f-BINAPHANE, Walphos, el josiphos de fórmula (k), y
el taniaphos de fórmula (1).
En una tercer subserie del presente
procedimiento el complejo metal-ligando quiral es un
complejo rodio-TMBTP. En una forma de realización
el complejo metal-ligando quiral es
[(COD)Rh(TMBTP)]X, en el que X es como se define a
continuación; de preferencia X es un haluro tal como cloruro.
En una cuarta subserie del presente
procedimiento, la hidrogenación asimétrica se realiza en presencia
de una base y opcionalmente en presencia de una sal del Grupo I o
Grupo II.
En una quinta subserie del presente
procedimiento se proporciona la preparación de un compuesto de
fórmula Ia o una sal del mismo en un exceso enantiomérico (ee) de
al menos 50%
que comprende: tratar un compuesto
de fórmula IIa o una sal del
mismo
con un complejo
metal-ligando quiral y un donador de hidrógeno en el
que cuando el donador de hidrógeno es H_{2}, el procedimiento se
lleva a cabo a una presión desde aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 500 libras por pulgada cuadrada absoluta (psig)
(34,5 bares), y en el que dicho complejo
metal-ligando quiral es (a) un complejo de rutenio
con ligando fosfina con quiralidad axial, o (2) un complejo de rodio
con ligando ferrocenil fosfina quiral, o (3) un complejo
rodio-TMBTP.
En una forma de realización del mismo la
hidrogenación asimétrica del compuesto IIa para formar el compuesto
Ia se realiza usando complejo de rutenio con un ligando fosfina con
quiralidad axial en el que dicho ligando se selecciona de BINAP,
tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos,
Solvias BINAP,
5-Cl,6-MeO-BIPHEP,
MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos y
TMBTP. El complejo metal-ligando quiral es por
ejemplo (p-cimeno)Ru(ligando con
quiralidad axial)-X_{2} donde X es como se define
a continuación; de preferencia el ligando quiral es BINAP,
tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos,
Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos
y TMBTP, y X es un haluro tal como cloruro.
En una segunda forma de realización del mismo el
complejo metal-ligando quiral es (1) un complejo de
rodio-ligando ferrocenilfosfina en el que dicho
ligando se selecciona de f-BINAPHANE, Walphos, el
josiphos de fórmula (k), y el taniaphos de fórmula (1); o (2) un
complejo rodio-TMBTP.
En una tercera forma de realización del mismo la
hidrogenación asimétrica del compuesto IIa para formar el compuesto
Ia se realiza con hidrógeno a una presión desde aproximadamente 0
hasta aproximadamente 500 libras por pulgada cuadrada absoluta
(psig) (34,5 bares); por ejemplo desde aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 250 psig (17,2 bares), o desde aproximadamente 0
hasta aproximadamente de 50 psig (34,5 bares), o desde
aproximadamente desde 0 hasta aproximadamente 20 psig (1,4 bares),
o desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10 psig (0,7
bares); el complejo metal-ligando se selecciona de
(1) complejo de rutenio con BINAP, tol-BINAP,
xyl-BINAP, Synphos, Solvias BINAP,
MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos o
TMBTP; (2) complejo de rodio con f-BINAPHANE,
Walphos, el josiphos de fórmula (k), el taniaphos de fórmula (1); o
TMBTP. La hidrogenación asimétrica se realiza de preferencia en
presencia de una base.
En el presente procedimiento el complejo
"metal-ligando quiral" es un complejo
ópticamente activo de rutenio o de rodio con fosfina que está
formado previamente, o se forma in situ combinando, un
precursor de catalizador y un ligando quiral. El
metal-ligando quiral se usa generalmente en una
cantidad desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100
mol%; de preferencia desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente
5 mol%, por ejemplo aproximadamente 0,5 mol%.
Los precursores de catalizador adecuados
incluyen, pero no se limitan a [Ru(L')X_{2}]_{2},
RuX_{3}, Ru(L')(alilo)_{2},
Rh(COD)_{2}X, Rh(NBD)_{2}X,
[Rh(COD)X]_{2},
[Rh(NBD)X]_{2},
[Rh(COE)_{2}X]_{2},
[Rh(etileno)_{2}X]_{2} y
[Rh(tiofeno)_{2}X]_{2}, en los que COD es
1,5-ciclooctadieno, NBD es norbomadieno, y COE es
cicloocteno; X es Cl, Br, I, triflato, acetato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, BF_{4}, o B(Ar)_{4}, y L' son
arenos (por ejemplo benceno, tolueno, cimeno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), éteres (por
ejemplo tetrahidrofurano, metil t-butil éter, éter
etílico), aminas (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina),
alquenos (por ejemplo, etileno, buteno, cicloocteno, estireno,
norborneno), o alilos (por ejemplo metilalilo). Ejemplos de
complejos metal-ligando quiral adecuados incluyen,
pero no se limitan a, (ligando quiral) RuX_{2}, (ligando quiral)
RuX_{2}(Y) en el que Y es dimetilformamida, trietilamina,
sulfóxido de dimetilo o acetona, y X es como se definió
anteriormente. Los precursores de catalizadores de rutenio y rodio
son bien conocidos en la técnica, y están comercialmente disponibles
o pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos de la
bibliografía.
"Ligando fosfina con quiralidad axial"
significa una difosfina ópticamente activa cuya actividad óptica es
el resultado de la rotación restringida alrededor de un enlace
simple que da lugar a enantiómeros aislables. Los ejemplos de
ligandos fosfina con quiralidad axial incluyen, pero no se limitan
a, aquellos que se muestran en la Tabla 1, en los que Ar es por
ejemplo fenilo, m- o p-tolilo, xililo y
metoxifenilo; Z es por ejemplo metilo, trifluorometilo o metoxi;
R^{a} y R^{b} son independientemente H, metilo, trifluorometilo
o metoxi, y R^{c} es H o fenilo. Algunos ejemplos específicos son
BINAP (fórmula (a) Ar=fenilo), tol-BINAP (fórmula
(a) Ar=p-tolilo), xyl-BINAP (fórmula
(a) Ar=3,5-xililo), H8-BINAP
(fórmula (b) Ar=fenilo), SYNPHOS^{TM} (fórmula (c) Ar=fenilo),
SEGPHOS (fórmula (d) Ar=fenilo), Solvias BINAP (fórmula (e)
Ar=fenilo), Solvias xyl-BINAP (fórmula (e)
Ar=3,5-xililo), MeO-BIPHEP (fórmula
(f) Ar=fenilo, Z=metilo, R^{a}=R^{b}=R^{c}=H), hexaPHEMP
(fórmula (f) Ar=fenilo, Z=R^{a}=R^{b}=metilo, R^{c}=H),
tunaphos (fórmula (g) Ar=fenilo y n es 1-6), TMBTP
(fórmula (h) Ar=fenilo), P-Phos (fórmula (i)
Ar=fenilo), tol-P-Phos (fórmula (i)
Ar=tolilo), xyl-P-Phos (fórmula (i)
Ar=3,5-xililo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
Los "ligandos ferrocenilfosfina" incluyen,
pero no se limitan a, aquellos que se muestran en la Tabla 2, a
saber, Walphos (fórmula (j) en el que R^{d} y R^{e} son cada uno
metilo o trifluorometilo), el josiphos de la fórmula (k), el
taniaphos de fórmula (1), y f-BINAPHANE (m).
Los complejos metal-ligando
quiral adecuados para la presente invención están disponibles
comercialmente o puede prepararse a partir de un precursor de
catalizador y un ligando quiral por medio de procedimientos bien
conocidos en la técnica, y que se describen en los Ejemplos de
Referencia a continuación.
El donador de hidrógenos puede ser hidrógeno
gas, ácido fórmico o una sal del mismo tal como formato de sodio, o
ciclohexadieno. De preferencia se usa hidrógeno gas. Los compuestos
de fórmula II pueden prepararse siguiendo el procedimiento que se
describe en el Ejemplo de Referencia 1.
El procedimiento de hidrogenación asimétrica
puede incluir opcionalmente una base, que puede ser una base
inorgánica u orgánica. Con tales bases se forman sales de compuestos
de fórmulas I y II. Las bases inorgánicas son, por ejemplo,
hidróxidos del Grupo I o II, alcóxidos, arilóxidos, aniones de
alquilo, aniones de arilo, fosfonio, e iluros derivados de amonio y
sulfonio. Las bases orgánicas incluyen, por ejemplo,
1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG),
2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimidol[1,2-a]
azepina (DBU),
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
(DBN), arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-
dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol,
etanolamina, etilendiamina, N-etilmofolina,
N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilamina, lisina,
fenetilamina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina,
resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina,
a-metilbencilamina,
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano,
(DABCO), butilamina, dibutilamina, dimetilfenilamina,
diisopropilamina, diisopropilmetilamina, Proton Sponge,
dimetilaminopiridina, terc-butilamina,
tri-n-butilamina, trietanolamina,
trimetilpiridina, imidazol, N-metilimidazol,
tetrametilpiperidina. La hidrogenación asimétrica puede además
incluir una sal, que puede seleccionarse de haluros, triflatos,
sulfonatos, acetatos, y boratos del Grupo I o del Grupo II.
La hidrogenación asimétrica se realiza en un
disolvente orgánico con o sin un codisolvente. Los disolventes
orgánicos adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, t-butanol;
ésteres tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; amidas
tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, y
diclorobenceno; éteres tales como metil t-butil
éter y tetrahidrofurano; cetonas tales como acetona y
2-butanona; arenos tales como benceno, tolueno,
xileno; hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano;
nitrilos tales como acetonitrilo; y sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido. Los disolventes anteriores pueden usarse solos o
en una mezcla de uno o más disolventes, o en combinación con agua.
En una forma de realización la hidrogenación asimétrica se realiza
en un disolvente hidroxílico tal como metanol. La temperatura de
reacción puede ser desde aproximadamente -20 hasta aproximadamente
120ºC; de preferencia desde aproximadamente temperatura ambiente
hasta aproximadamente 70ºC, y de más preferencia desde
aproximadamente 40 hasta aproximadamente 60ºC. La reacción
generalmente se completa aproximadamente dentro de las 72 horas;
usualmente el tiempo de reacción es desde aproximadamente 3 horas
hasta aproximadamente 24 horas.
Cuando la hidrogenación asimétrica se realiza
con hidrógeno, se lleva a cabo a una presión desde 0 hasta
aproximadamente 500 psig (34,5 bares); en una forma de realización
la presión es desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 250
psig (17,2 bares), en una segunda forma de realización la presión es
desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 150 psig (10,3
bares), en una tercera forma de realización la presión es desde
aproximadamente 0 hasta aproximadamente 50 psig (3,4 bares), en una
cuarta forma de realización la presión es desde aproximadamente 0
hasta aproximadamente 20 psig (1,4 bares), y en una quinta forma de
realización la presión es desde aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 10 psig (0,7 bares). Se ha encontrado que la
enantioselectividad es inversamente proporcional a la presión de
H_{2}; por consiguiente el aumento de la presión de hidrógeno
generalmente da como resultado una enantioselectividad disminuida,
y una presión de H_{2} por encima de aproximadamente 500 psig
(34,5 bares) da como resultado una mezcla de productos que
contienen el enantiómero deseado en un ee menor al 50%. Sin estar
ligados a la teoría los autores de la presente invención sugieren
la hipótesis de que el compuesto de fórmula II (el
isómero-E en el enlace doble exocíclico) sufre
isomerización catalizada por metal de transición dando el
correspondiente endo-isómero pasando por el
compuesto ciclopenteno de fórmula III. El
endo-isómero es el sustrato de hidrogenación que da
lugar al producto enantioméricamente enriquecido de fórmula I. A
baja presión la isomerización del isómero E al endoisómero es más
rápida que la hidrogenación del doble enlace exocíclico. Por
consiguiente, en otra forma de realización del presente
procedimiento la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de
desde 0 hasta aproximadamente 20 psig (1,4 bares); de preferencia
desde 0 hasta aproximadamente 10 psig (0,7 bares).
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I o una sal del mismo en un ee de al menos 50%, que
comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula II o una sal
del mismo, un compuesto de fórmula III o una sal del mismo, o una
mezcla de de los mismos con hidrógeno en presencia de un complejo
rodio-ligando quiral o un complejo
rutenio-ligando quiral y una base a una presión de
desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 20 psi (1,4
bares).
En este aspecto de la hidrogenación asimétrica a
baja presión, la presión es de preferencia desde 0 hasta
aproximadamente 10 psi (0,7 bares), y todas las otras condiciones de
reacción son como se discutieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se cargó un matraz de base redonda con tolueno
(12,5 ml/g de ciclopentanona), ciclopentanona (1 equivalente) y
dietiloxalato (1 equivalente). Se agitó la solución incolora,
homogénea a 20ºC bajo nitrógeno. Se añadió metóxido de sodio (al
30% en peso en metanol, 1 equivalente) por medio de un embudo
durante 1 hora. Se calentó la suspensión resultante hasta 45ºC y se
dejó en reposo durante 1 h. La suspensión se enfrió hasta
15-20ºC y se dejó en reposo durante 1 hora. Se
filtró la suspensión y se lavó la torta con tolueno (7,5 ml/g de
ciclopentanona). Se lavó la torta con tolueno (7,5 ml/g de
ciclopentanona) y se secó en una corriente de nitrógeno durante 1
hora y en vacío a 45ºC durante la noche proporcionando el compuesto
(2) como un sólido cristalino amarillo pálido, y como una mezcla de
metilo con respecto a ésteres de etilo de aproximadamente 2:1.
Se cargó un matraz de base redonda con ácido
glioxílico (solución al 50% en peso en agua, 1,28 equivalentes). Se
añadió agua (3,17 ml/ml de ácido glioxílico acuoso) y se enfrió la
solución hasta 0-5ºC. Se añadió lentamente
hidróxido de sodio 5N (1,28 equivalentes) durante aproximadamente 1
hora manteniendo la temperatura de reacción en menos de 10ºC. Se
controló el pH durante la adición. El pH final se ajustó hasta 4,5
(+/- 0,1). Se enfrió la solución resultante de glioxilato de sodio
hasta -2ºC. Se cargó un recipiente separado con el compuesto (2) (1
equivalente) y agua desionizada (1 l/mol del compuesto (2)) a
temperatura ambiente. Se enfrió la solución hasta 10ºC. Se añadió
fosfato dibásico de potasio (1,75 equivalentes) a la solución a
10ºC. Se enfrió la solución turbia resultante hasta -3ºC, y se le
añadió la solución de glioxilato de sodio a -3ºC durante
aproximadamente 30 minutos. El lote se dejó en reposo a -3 hasta 0ºC
durante 1 hora tras la adición. Se calentó el lote hasta 10ºC y se
añadió metil t-butil éter (MTBE, 526 ml/mol de
compuesto (2)). Se añadió ácido fosfórico (al 85%, 2,65
equivalentes) para ajustar el pH hasta 3,0 (+/- 0,1). Las fases se
mezclaron bien durante 30 minutos y se dejó separar. Se extrajo la
fase acuosa inferior con MTBE (405 ml/mol del compuesto (2)) y se
combinaron las fases de MTBE. La fase de MTBE se lavó dos veces con
solución acuosa de salmuera al 5%, y se usó "como tal".
Etapa
2
Se cargó un matraz de base redonda bajo
nitrógeno con ácido clorosulfónico (3 equivalentes) seguido por
cloruro de tionilo (1,5 equivalentes). Se calentó la solución hasta
+55 a +60ºC y se añadió 1,4-difluorobenceno (1
equivalente) gota a gota durante 2 horas. Tras completar la adición,
la mezcla de reacción se dejó en reposo durante otra 1 hora a +60ºC
y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió el lote a
una solución bifásica fría (+5ºC) de metil t-butil
éter (1 l/mol de difluorobenceno) y agua (1 l/mol de
difluorobenceno) durante 1 hora. Se separaron las fases y se lavó
la fase orgánica con agua (2 x 1 l/mol de difluorobenceno).
En un recipiente separado se preparó una
solución de sulfito de sodio (1 equivalente) y bicarbonato de sodio
(2 equivalentes) en agua (1 l/mol de difluorobenceno). A esta
solución se le añadió la fase de MTBE que contenía el compuesto (5)
con agitación aproximadamente a +25ºC durante 1 hora. Se agitó la
solución bifásica durante otra hora a temperatura ambiente y se
separaron las fases. La solución acuosa que contenía el compuesto
(6) se usó como tal para la siguiente etapa.
A la solución acuosa del compuesto (6) se le
añadió hidróxido de sodio (al 50%, 1,2 equivalentes), y ácido
bromoacético (1,2 equivalentes). Se calentó la mezcla de reacción
(pH = 8,20) hasta +90ºC, se dejó en reposo durante 10 horas y se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente para cristalizar el
producto, que se filtró, se lavó con agua (0,5 l/mol de
difluorobenceno) y se secó bajo vacío a +30-40ºC
(p.f. -60ºC) dando el compuesto (7).
Se cargó un matraz de Teflon de base redonda con
N-metilpirrolidinona (NMP, 800 ml/mol del compuesto
(7)), compuesto (7) (1 equivalente), e hidrazina (solución acuosa
al 35%, 2,5 equivalentes). Se calentó la solución hasta 90ºC y se
dejó en reposo durante 6 horas bajo nitrógeno. A continuación se
enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se
añadió acetona (2 equivalentes) lentamente (en aproximadamente 1
hora). Tras añadir la acetona, la hidrazona comenzó a cristalizar.
Tras permanecer en reposo durante 1 hora a temperatura ambiente, se
añadió agua (1,5 l/mol del compuesto (7)) (durante aproximadamente 1
hora). La mezcla se dejó reposar durante 1 hora, se filtró, y se
lavó dos veces con agua y se secó a +40ºC bajo vacío dando el
compuesto (11).
Se cargó un recipiente de reacción con THF (1,25
l/mol del compuesto (11)), compuesto (11) (1 equivalente), yoduro
de tetrabutilamonio (0,03 equivalentes), cloruro de
4-clorobencilo (1,05 equivalentes), y NaOH 5 N (5
equivalentes) bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla bifásica
resultante hasta 50ºC y se agitó durante 5 horas. Posteriormente se
enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se cortó la fase
acuosa. Se lavó la fase orgánica con solución acuosa de NaCl al 15%
(1l/mol de compuesto (11)). La mezcla orgánica se calentó hasta
50ºC, y se añadió ácido metanosulfónico (MSA, 1,1 equivalentes)
durante 0,5 horas. Tras completar la adición, se añadió 0,1% en
peso del germen de cristalización de sal de MSA para iniciar la
cristalización. Se dejó en reposo el lote a 50ºC durante 2 horas, y
a continuación se añadió MTBE (4 l/mol del compuesto (11)) durante
1 hora. Tras otras 2 horas a 50ºC, se enfrió el lote hasta
temperatura ambiente y se dejó reposar durante 2 horas. La mezcla
se filtró, y se lavó la torta dos veces con MTBE y se secó a +40ºC
bajo vacío dando la sal de hidrazina/MSA, compuesto (12).
Etapa
3
Procedimiento
A
A una suspensión del compuesto (12) (1
equivalente) en acetonitrilo (3,4 l/mol del compuesto (12)) a
temperatura ambiente se le añadió la solución del compuesto (3) en
MTBE en una porción (0,813 M en MTBE, 1,1 equivalentes). Se
desgaseó la suspensión resultante y se calentó hasta
+50-55ºC durante 24 horas. Se añadió agua (340
ml/mol del compuesto (12)) a +50ºC, y se dejó enfriar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente. Se filtró el lote, se aclaró
con acetonitrilo/agua 90/10 (850 ml/mol de compuesto (12)) y con
metanol (1,7 l/mol de compuesto (12)). Se secó la torta en el horno
a +40-50ºC durante 24 horas dando el producto.
Procedimiento
B
Se cargó un matraz de base redonda con el
compuesto (12) (1 equivalente) y sal de diisopropilamina (DIPA) del
compuesto (3) (equivalente) y ácido propiónico (3,33 l/mol de
compuesto (12)) en ese orden a 20-25ºC. Se calentó
la suspensión a 40ºC y se dejó reposar durante 3 horas. Se añadió
ácido metanosulfónico (1,2 equivalentes) durante
3-5 minutos. Se dejó reposar la suspensión a
50-60ºC durante 1 hora, se enfrió hasta 30ºC y se
añadió agua (0,33 l/mol de compuesto (12)) durante aproximadamente
5 minutos. Se dejó reposar la suspensión durante 30 minutos y se
filtró. Se lavó la torta amarillo pálido con metanol 10% acuoso (10%
de agua, 90% de metanol, 2 l/mol de compuesto (12)) hasta obtener
un filtrado incoloro. Se lavó la torta con etanol (1 l/mol de
compuesto (12)). Se secó la torta en corriente de N_{2} y a
continuación en un horno de vacío a 40ºC dando el producto.
Se cargó
1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG, al 99%; 24,5 ml,
193 mmol) a una suspensión del compuesto (13) (70 g, 161 mmol) en
isopropil acetamida (IPAc, 280 ml) y MeOH (140 ml) a 23ºC, con lo
que se disolvieron los sólidos. Se añadió más IPAc (125 ml) con la
siembra, que dio por resultado la formación de una suspensión. Se
añadió más IPAc (125 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante la
noche. Se destiló la suspensión hasta volumen constante por la
adición simultánea de IPAc. Cuando el sobrenadante alcanzó 5 mg/ml,
se interrumpió la destilación y la suspensión se enfrió en un
recipiente con hielo. Se filtraron los cristales, se lavó con IPAc
enfriado con hielo. Tras secar se obtuvieron 85,6 g del sólido
cristalino con una pureza de 96,8% en peso.
Se cargó DBU (al 99%, 0,21 ml, 1,36 mmol) a una
suspensión del compuesto (13) (0,50 g, 1,2 mmol) en MeOH (3 ml) a
60ºC. La solución, ahora homogénea, se enfrió hasta 23ºC y se
sembró, lo que dio por resultado la formación de una suspensión. Se
añadió MTBE (6 ml) y la suspensión se dejó reposar durante la noche.
Se filtraron los sólidos, se lavó con MTBE/MeOH 4:1. El secado de
los sólidos dio 0,57 g de sal de DBU del compuesto (13).
Se cargó DBN (al 98%, 0,33 ml, 2,65 mmol) a una
suspensión del compuesto (13) (1,00 g, 2,30 mmol) en MeOH (5 ml) a
60ºC. La solución, ahora homogénea, se enfrió hasta 23ºC, tras lo
que se añadió lentamente MTBE (4 ml) con siembra periódica. La
suspensión resultante se dejó en reposo durante 60 minutos. Se
añadió más MTBE (11 ml) a la suspensión, y se dejó nuevamente en
reposo. Se filtraron los sólidos, se lavó con MTBE/MeOH 5:1. El
secado de los sólidos dio 0,98 g de la sal de DBN del compuesto
(13).
Se cargó KOtBu (al 95%, 285 mg, 2,41 mmol) a una
suspensión del compuesto (13) (1,00 g, 2,30 mmol) en MeOH (5 ml) a
23ºC. Se añadió MTBE (5 ml) lentamente a la solución y se filtró la
solución turbia resultante a través de un filtro de jeringa de 0,45
\mum. Se añadió más MTBE al filtrado, que dio lugar a la formación
de una suspensión. La suspensión se dejó en reposo durante 60
minutos. Se filtraron los sólidos, se lavó con MTBE/MeOH 5:1 y a
continuación con MTBE al 100%. El secado de los sólidos dio 0,58 g
de la sal de potasio del compuesto (13).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Rutenio. En una cámara estanca con
guantes con atmósfera inerte, se carga metanol desgaseado (75 ml) en
un matraz de base redonda que contiene
[(p-cimeno)RuCl_{2}]_{2} (0,369 g,
0,60 mmol) y (S)-BINAP (0,770 g, 1,24 mmol). Se
añade tolueno desgaseado (25 ml) y se transfiere la solución
heterogénea naranja a una ampolla con un adaptador Kontes que puede
volver a sellarse. Se sella la ampolla, se retira de la cámara
estanca con guantes, y se calienta durante 1-2
horas a 50-60ºC con agitación. Se coloca la solución
transparente, naranja dentro de la cámara estanca con guantes y se
conserva a temperatura ambiente como solución de partida (molaridad
aproximada de [(p-cimeno)
(S-BINAP)RuCl_{2}]_{2} =
0,012).
Rodio. En una cámara estanca con guantes
con atmósfera inerte, se carga metanol previamente desgaseado en un
matraz de base redonda que contiene
Rh(COD)_{2}BF_{4} y el ligando quiral deseado (1,1
equivalentes molares L/Rh). Se agita la solución durante 1 hora a
temperatura ambiente. [catalizador] = 0,016 M.
Los siguientes ejemplos no limitantes se
proporcionan para ilustrar más la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A. Se carga un recipiente
de reacción de presión con el compuesto (13) (3,0 g, 6,9 mmol), MeOH
(23 ml), y una varilla de agitación. Se comienza a agitar la
suspensión color canela y se añade TMG (0,8 ml, 6,9 mmol) por medio
de una jeringa. La suspensión resultante color púrpura/marrón se
desgasea (vacío/nitrógeno x 5) y se coloca el recipiente en la
cámara estanca con guantes. Se carga el catalizador de rutenio,
[(p-cimeno)(S-BINAP)RuCl_{2}]_{2}
(8,1 ml, 0,012 M en metanol/tolueno (3:1), 1,4 mol%) por medio de
una jeringa. Se sella el recipiente, se retira de la cámara estanca
con guantes, y se une a un colector múltiple de
hidrógeno/nitrógeno/vacío. Tras desgasear (vacío/nitrógeno x 5) las
líneas que conducen al recipiente de presión, se desgasea la
solución agitada en el recipiente a presión (nitrógeno/vacío x 3),
y se purga la presión con hidrógeno gas sin agitar (hidrógeno a 40
psig (2,8 bares)/vacío x 3). A continuación se coloca la solución de
reacción bajo hidrógeno gas (10 psig (0,7 bares)), se comienza a
agitar, y se calienta hasta 45-50ºC. Tras reposar
durante la noche (aproximadamente 15 horas), se enfría la solución
homogénea resultante hasta temperatura ambiente y se ventea el
recipiente de presión hasta presión atmosférica. ee = 91%.
Procedimiento B. En una cámara estanca
con guantes, se carga un recipiente de reacción de presión con la
sal de TMG del compuesto (13) (2,5 g, 4,6 mmol), MeOH desgaseado
(25 ml),
[(p-cimeno)(S-BINAP)RuCl_{2}]_{2}
(1,9 ml, 0,023 mmol, 0,5% mol), y una varilla de agitación. Se
sella el recipiente, se retira de la cámara estanca con guantes, y
se une a un colector múltiple de hidrógeno/nitrógeno/vacío. Tras
desgasear (vacío/nitrógeno x 5) las líneas que conducen al
recipiente de presión, se desgasea el recipiente de presión
(nitrógeno/vacío x 5). Se calienta el recipiente hasta 53ºC, se
purga la presión con hidrógeno gas sin agitar (hidrógeno/vacío x 3)
y se coloca bajo hidrógeno gas (10 psig (0,7 bares)). La suspensión
agitada se deja en reposo durante la noche (aproximadamente 15
horas) y a continuación se enfría hasta temperatura ambiente y se
ventea el recipiente de presión hasta presión atmosférica. ee =
91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgaseó una suspensión que contenía el
compuesto (13) (1,0 equivalente) y EtOH (1 l/mol de compuesto (13))
por medio de una agitación con nitrógeno. Se carga esta suspensión
al autoclave por medio de vacío junto con Et_{3}N desgaseado (1,0
equivalente) se aclara con EtOH desgaseado (0,5 l/mol de compuesto
(13)). Mediante un aparato de bombeo doble (500 ml y 150 ml) se
carga KOH al 45% (1,0 equivalente) previamente desgaseado al
autoclave seguido por EtOH desgaseado (100 ml) como aclarador. A
continuación se carga el EtOH previamente desgaseado (100 ml) de un
matraz Schlenk separado a través de la misma línea que se utilizará
para cargar el catalizador. Esta carga de EtOH es necesaria para
limpiar completamente la línea de carga de cualquier KOH que podría
dañar el catalizador. La mezcla se desgasea por medio de una purga
de nitrógeno-vacío y por medio de un aparato de
bombeo doble (2 l y 150 ml) se carga complejo
S-BINAPRuCl_{2}-p-cimeno
0,012 M en EtOH-tolueno 3:1 (0,5 mol%) al autoclave
seguido por un aclarado de EtOH (100 ml). La mezcla se desgasea por
medio de 3 purgas de nitrógeno a presión y a continuación con 3
purgas hidrógeno a presión a 28-27ºC. A continuación
se hidrogena la mezcla a 20 psig (1,4 bares)a 50ºC hasta que
se determina que la reacción está completa (remanente del compuesto
(13) por HPLC: < 0,1A%).
Se cargó un matraz de base redonda con el chorro
de hidrogenación bruto (164 mg/ml, 1 equivalente de ácido libre
quiral). Se diluyó la solución con etanol (2,9 l/mol de ácido libre)
y se añadió DIPA (2 equivalentes). Se calentó la solución hasta
55ºC. Se añadió ácido propiónico (2 equivalentes) durante
aproximadamente 1 hora a 55ºC. La suspensión se dejó en reposo a
55ºC durante 1 hora, se enfrió hasta 20ºC durante 1 hora y se dejó
en reposo durante 1 hora. La suspensión se filtró y se lavó la torta
con etanol (1,74 l/mol de ácido libre) frío (5ºC) y acetato de
etilo (1,45 l/mol de ácido libre). Se secó la torta en corriente de
N_{2} durante 1 hora y en vacío a
35-45ºC.
En una cámara estanca de atmósfera inerte con
guantes, se transfiere solución catalizadora de rodio (0,016 M en
metanol) a un recipiente a presión que contiene el compuesto (13) y
base (por ejemplo, TMG) en metanol. Se sella el recipiente, se
retira de la cámara estanca con guantes, y se une a un colector
múltiple de hidrógeno/nitrógeno/vacío. Tras desgasear
(vacío/nitrógeno x 5) las líneas que conducen al recipiente a
presión, se desgasea el recipiente a presión (nitrógeno/vacío x 5).
El recipiente se purga a presión con hidrógeno gas (hidrógeno/vacío
x 3) y se coloca bajo hidrógeno gas (90 psig (6,2 bares)). Se deja
la suspensión agitada en reposo durante la noche (aproximadamente
15 horas) y se ventea el recipiente de presión hasta presión
atmosférica y se ensaya.
\vskip1.000000\baselineskip
Catalizadores preparados usando el procedimiento
del Ejemplo de Referencia 2; hidrogenación realizada usando el
procedimiento en el Ejemplo 1, procedimiento A.
Condiciones de reacción: catalizador 1,2 mol%,
50ºC, 15 horas, 5 psig (0,3 bares), 100 mg de compuesto (13)/1 l de
MeOH. Se entiende que cuando %ee es negativo, el enantiómero opuesto
del catalizador usado proporcionará el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se concentró la solución bruta de hidrogenación
(105,5 g) que contenía 10 g ensayo del producto del Ejemplo 1
(proporción de enantiómeros 95,3/4,7, por consiguiente 9,53 g ensayo
del producto ópticamente puro) y se cambió a acetato de etilo
(AcOEt) varias veces para asegurar que no quedaran más residuos de
MeOH/tolueno/agua. Se ajustó el volumen a 12 ml de AcOEt/g de sal
de TMG (120 ml). Se añadió agua (1,25%V con relación a AcOEt : 1,5
ml). Se calentó la suspensión hasta + 55ºC durante aproximadamente
10 horas. Se dejó enfriar la suspensión hasta temperatura ambiente
y se dejó en reposo durante 10 horas y se filtró. Se aclaró la torta
con el licor madre reciclado y finalmente se lavó con AcOEt (35
ml). Se secó en un horno a +40ºC dando aproximadamente 9,0 g de sal
de TMG con ee de aproximadamente 98,5% (8,9 g ensayo de sal de TMG
ópticamente pura; rendimiento aproximado: 93%). Se suspendió la
torta seca (9 g; 7,1 g como ácido libre) en AcOEt (90 ml) y se lavó
con HCI acuoso 0,5 N (90 ml) para dar lugar a dos fases homogéneas.
Las fases se separaron y la orgánica se lavó con agua (2 x 75 ml).
La solución de AcOEt resultante se trató con Ecosorb
C-941 (10% en peso de carga con relación al ácido
libre, 710 mg). La suspensión se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 1 hora y se filtró a través de solka floc
(aclarando con AcOEt). Se concentró la solución incolora resultante
y el volumen de AcOEt se ajustó a 28,4 ml y se añadió agua (142
\mul para formar KF-5000). Se calentó el lote
hasta +55-60ºC para disolver. Se añadió lentamente
n-heptano (aproximadamente 8 ml) para la
cristalización. Se dejó el lote en reposo a +55ºC durante
aproximadamente 1 hora y el n-heptano restante
(105,6 ml) se añadió durante 1-2 horas a + 55ºC, se
dejó en reposo durante pocas horas y se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se filtró, se aclaró con
n-heptano/AcOEt 80/20 (aproximadamente 50 ml), y se
secó en el horno a +40ºC durante 24 horas dando aproximadamente 6,6
g del producto como ácido libre con e.e. = 99,7%.
Se lavó una suspensión de torta seca de la sal
de DIPA del compuesto del Ejemplo 1 (9 g) en AcOEt (90 ml) con HCI
acuoso 0,5 N (90 ml) para dar dos fases homogéneas. Se separaron las
fases y la orgánica se lavó con agua (2 x 75 ml). La solución de
AcOEt resultante se trató con Ecosorb C-941 (10% en
peso de carga con relación al ácido libre, 710 mg). La suspensión
se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró
a través de solka floc (aclarando con AcOEt). Se concentró la
solución incolora resultante y el volumen de AcOEt se ajustó a 28,4
ml y se añadió agua (142 \mul para formar
KF-5000). Se calentó el lote hasta
+55-60ºC para disolver. Se añadió lentamente
n-heptano (aproximadamente 8 ml) para la
cristalización. Se dejó el lote en reposo a +55ºC durante
aproximadamente 1 hora y el n-heptano restante
(105,6 ml) se añadió durante 1-2 horas a + 55ºC, se
dejó en reposo durante unas pocas horas y se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se lavó con
n-heptano/AcOEt 80/20 (aproximadamente 50 ml). Se
secó el sólido en el horno a +40ºC durante 24 horas dando 6,9 g del
producto deseado.
Claims (12)
1. Un procedimiento de hidrogenación asimétrica
para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del
mismo en un exceso enantiomérico (ee) de al menos 50%
en la que n es 1 ó 2, R^{1} es Br
o -SO_{2}CH_{3}, y R^{2} es H, bencilo,
4-nitrobencilo, 4-aminobencilo,
4-trifluorometilbencilo o
4-clorobencilo, que comprende: tratar un compuesto
de fórmula II o una sal del
mismo
con un complejo
metal-ligando quiral y un donador de hidrógeno en el
que cuando el donador de hidrógeno es H_{2}, el procedimiento se
lleva a cabo a una presión desde aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 34,5 bares, y en el que dicho complejo
metal-ligando quiral es (a) un complejo de rutenio
con ligando fosfina con quiralidad axial, o (2) un complejo de
rodio con ligando ferrocenil fosfina quiral, o (3) un complejo
rodio-TMBTP.
2. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el
que dicho complejo metal-ligando quiral es un
complejo de rutenio-ligando fosfina con quiralidad
axial y dicho ligando quiral se selecciona de BINAP,
tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos,
Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos y
TMBTP.
3. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el
que dicho complejo metal-ligando quiral es
(p-cimeno)Ru(S)-BINAP-Cl_{2}.
4. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el
que dicho complejo metal-ligando quiral es (ligando
quiral)RuX_{2}, en el que cada presencia de X se
selecciona independientemente de Cl, Br, I, triflato, acetato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, BF_{4}, y
B(Ar)_{4}, y Ar es fenilo, m- o
p-tolilo, xililo y metoxifenilo.
5. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el
que dicho complejo metal-ligando quiral es un
complejo de rodio-ligando ferrocenilfosfina y dicho
ligando ferrocenilfosfina se selecciona de
f-BINAPHANE, Walphos, el josiphos de fórmula (k), y
el taniaphos de fórmula (1).
6. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el
que dicho complejo metal-ligando quiral es un
complejo de rodio-TMBTP.
7. El procedimiento de la Reivindicación 1 en el
que dicha hidrogenación se lleva a cabo en presencia de una base y
opcionalmente en presencia de una sal del Grupo I o del Grupo
II.
8. Un procedimiento de hidrogenación asimétrica
de la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de
fórmula Ia o una sal del mismo en un exceso enantiomérico (ee) de al
menos 50%
que comprende: tratar un compuesto
de fórmula IIa o una sal del
mismo
con un complejo
metal-ligando quiral y un donador de hidrógeno en el
que cuando el donador de hidrógeno es H_{2}, el procedimiento se
lleva a cabo a una presión desde aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 34,5 bares, y en el que dicho complejo
metal-ligando quiral es (a) un complejo de
rutenio-ligando fosfina con quiralidad axial, o (2)
un complejo de rodio con ligando ferrocenil fosfina quiral, o (3) un
complejo de
rodio-TMBTP.
9. El procedimiento de la Reivindicación 8 en el
que dicha hidrogenación se lleva a cabo en presencia de una base, y
en el que dicho complejo metal-ligando quiral se
selecciona de (1) complejo de rutenio con BINAP,
tol-BINAP, xyl-BINAP, Synphos,
Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaPHEMP,
C(1-6)-tunaphos,
P-Phos, xyl-P-Phos o
TMBTP; (2) complejo de rodio con f-BINAPHANE,
Walphos, el josiphos de fórmula (k), el taniaphos de fórmula (1); o
TMBTP.
10. El procedimiento de la Reivindicación 8 en
el que dicha hidrogenación se lleva a cabo a una presión de
aproximadamente desde 0 hasta aproximadamente 1,4 bares.
11. Un compuesto de la fórmula II o una sal del
mismo:
en la que n, R^{1} y R^{2} son
como se definieron en la Reivindicación
1.
12. El compuesto de la Reivindicación 11 o una
sal del mismo, en el que n es 1, R^{1} es -SO_{2}CH_{3}, y
R^{2} es 4-clorobencilo.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55897204P | 2004-04-02 | 2004-04-02 | |
US558972P | 2004-04-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2297695T3 true ES2297695T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=34964828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05732832T Active ES2297695T3 (es) | 2004-04-02 | 2005-03-29 | Procedimiento de hidrogeneracion asimetrica util para la preparacion de derivados de cicloalcanoindol. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7576118B2 (es) |
EP (1) | EP1737820B1 (es) |
JP (1) | JP5239071B2 (es) |
CN (1) | CN1942440B (es) |
AR (1) | AR048459A1 (es) |
AT (1) | ATE384046T1 (es) |
AU (1) | AU2005230897B2 (es) |
BR (1) | BRPI0509384A (es) |
CA (1) | CA2561632A1 (es) |
CY (1) | CY1107223T1 (es) |
DE (1) | DE602005004393T2 (es) |
DK (1) | DK1737820T3 (es) |
ES (1) | ES2297695T3 (es) |
HR (1) | HRP20080145T3 (es) |
PL (1) | PL1737820T3 (es) |
PT (1) | PT1737820E (es) |
SI (1) | SI1737820T1 (es) |
TW (1) | TWI344954B (es) |
WO (1) | WO2005097745A1 (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190004843A (ko) | 2008-07-23 | 2019-01-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 유도체 |
US8415484B2 (en) | 2008-08-27 | 2013-04-09 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
EP4148045A1 (en) * | 2010-01-27 | 2023-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
CA2789480A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
CN102659664B (zh) * | 2012-03-28 | 2015-01-21 | 中国计量学院 | 合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法 |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
PL3310760T3 (pl) | 2015-06-22 | 2023-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1 |
CN110545848A (zh) | 2017-02-16 | 2019-12-06 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法 |
CN110520124A (zh) | 2017-02-16 | 2019-11-29 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 |
WO2020051378A1 (en) | 2018-09-06 | 2020-03-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0272787B1 (en) | 1986-11-14 | 1992-05-06 | Takasago International Corporation | Catalytic production of optically active carboxylic acid |
AR038136A1 (es) * | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
US20080153817A1 (en) * | 2003-08-07 | 2008-06-26 | Dirk Beher | Treatment for Alzheimer's Disease and Related Conditions |
-
2005
- 2005-03-29 ES ES05732832T patent/ES2297695T3/es active Active
- 2005-03-29 EP EP05732832A patent/EP1737820B1/en active Active
- 2005-03-29 AU AU2005230897A patent/AU2005230897B2/en not_active Ceased
- 2005-03-29 DK DK05732832T patent/DK1737820T3/da active
- 2005-03-29 DE DE602005004393T patent/DE602005004393T2/de active Active
- 2005-03-29 PL PL05732832T patent/PL1737820T3/pl unknown
- 2005-03-29 WO PCT/US2005/010501 patent/WO2005097745A1/en active IP Right Grant
- 2005-03-29 JP JP2007506467A patent/JP5239071B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-29 AT AT05732832T patent/ATE384046T1/de active
- 2005-03-29 CN CN2005800108462A patent/CN1942440B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-29 PT PT05732832T patent/PT1737820E/pt unknown
- 2005-03-29 TW TW094109815A patent/TWI344954B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-03-29 CA CA002561632A patent/CA2561632A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-29 BR BRPI0509384-8A patent/BRPI0509384A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-29 SI SI200530149T patent/SI1737820T1/sl unknown
- 2005-04-01 AR ARP050101298A patent/AR048459A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-01 US US11/097,565 patent/US7576118B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-29 CY CY20081100240T patent/CY1107223T1/el unknown
- 2008-03-28 HR HR20080145T patent/HRP20080145T3/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1737820A1 (en) | 2007-01-03 |
DE602005004393T2 (de) | 2009-01-08 |
CN1942440B (zh) | 2011-09-14 |
DK1737820T3 (da) | 2008-04-28 |
US7576118B2 (en) | 2009-08-18 |
AU2005230897B2 (en) | 2011-03-03 |
EP1737820B1 (en) | 2008-01-16 |
CY1107223T1 (el) | 2012-11-21 |
JP2007532488A (ja) | 2007-11-15 |
SI1737820T1 (sl) | 2008-04-30 |
TWI344954B (en) | 2011-07-11 |
CN1942440A (zh) | 2007-04-04 |
HRP20080145T3 (en) | 2008-04-30 |
PT1737820E (pt) | 2008-03-17 |
AU2005230897A1 (en) | 2005-10-20 |
ATE384046T1 (de) | 2008-02-15 |
US20050222428A1 (en) | 2005-10-06 |
AR048459A1 (es) | 2006-04-26 |
DE602005004393D1 (de) | 2008-03-06 |
CA2561632A1 (en) | 2005-10-20 |
TW200606145A (en) | 2006-02-16 |
JP5239071B2 (ja) | 2013-07-17 |
BRPI0509384A (pt) | 2007-09-18 |
PL1737820T3 (pl) | 2008-05-30 |
WO2005097745A1 (en) | 2005-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2297695T3 (es) | Procedimiento de hidrogeneracion asimetrica util para la preparacion de derivados de cicloalcanoindol. | |
CN111051280B (zh) | 制备吡咯烷化合物的方法 | |
WO2006065826A2 (en) | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation | |
CA2706735A1 (en) | Tetrahydro-imidazo[1,5-.alpha.]pyrazine derivatives, preparation process and medicinal use thereof | |
ES2385120T3 (es) | Procedimiento para la resolución de zopiclona y compuestos intermedios | |
WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な3-(ビフェニル-4-イル)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-1-オールの製造方法 | |
Martelli et al. | Recent Advances in Chemistry of γ-Lactams: Part II. Functionalization by CC or CHeteroatom Bond Formation | |
JP6776224B2 (ja) | アスタシンからアスタキサンチンを製造する方法 | |
EP2383261A1 (en) | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones | |
HUE033534T2 (en) | Asymmetric synthesis of substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
ES2331911T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de diaminas mono-n-sulfoniladas. | |
EP3609859B1 (en) | Chiral metal complex compounds | |
CA2962543A1 (en) | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate | |
JP5569938B2 (ja) | ピロリジン誘導体及びその製造方法 | |
ES2303795B1 (es) | Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas. | |
JP2023544439A (ja) | キラルルテニウム触媒の存在下における2-アリール置換二環式ピリジンケトンの不斉移動水素化 | |
KR100425526B1 (ko) | 키랄 디포스핀 화합물 및 이를 이용한 비대칭 반응 | |
WO2015063790A1 (en) | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation of ketones and imines | |
HUE029070T2 (en) | (1R, 4R) -6'-Fluoro (N, N-Dimethyl- and N-methyl) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'- pyrano- [3,4, B] indole] -4-amine | |
JP2778087B2 (ja) | フェロセン誘導体 | |
ES2303796A1 (es) | Procedimiento para obtener enantiomeros de cizolirtina. | |
EP1721890A1 (en) | Process for the allylation of n-acylhydrazones | |
Escribano Cuesta et al. | Approach Toward the Total Synthesis of Lundurines | |
JP2006188471A (ja) | 光学活性チオラン誘導体の製造方法 | |
JPH11349585A (ja) | 2−オキソ−1,3−ジオキサ−2−チオラン誘導体の製造方法 |