JP2023544439A - キラルルテニウム触媒の存在下における２－アリール置換二環式ピリジンケトンの不斉移動水素化 - Google Patents

キラルルテニウム触媒の存在下における２－アリール置換二環式ピリジンケトンの不斉移動水素化 Download PDF

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Abstract

本発明は、キラルなジアミン又はアミノアルコール配位子を含んでいるルテニウム触媒の存在下において対応するケトンを不斉移動水素化することを含む、光学活性な２－アリール置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを調製する方法に関する。

Description

本発明は、キラルなジアミン又はアミノアルコール配位子を含んでいるルテニウム触媒の存在下において対応するケトンを不斉移動水素化することを含む、光学活性な２－アリール置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを調製する方法に関する。
キラルなアリール置換二環式ピリジン－ホスフィナイトが、４－置換Ｎ－アセチル－ジヒドロキノリン類のイリジウムが触媒するエナンチオ選択的水素化のための優れた（Ｐ，Ｎ）－配位子であるということは、ＷＯ２０１９／１８５５４１から知られている。これらの配位子を用いて、結果として生じる４－置換Ｎ－アセチル－テトラヒドロ－キノリンを高収率及び優れたエナンチオ選択性（最大９８％ｅｅ）で得ることができる。その後の転位によって、対応する４－アミノインダン誘導体が得られる（ＥＰ０６５４４６４）。これは、殺菌活性を有するさまざまなＮ－インダニルヘテロアリールカルボキサミドを調製するための重要な中間体である（ＥＰ０６５４４６４、ＷＯ２０１１／１６２３９７、ＷＯ２０１２／０８４８１２、ＷＯ２０１５／１９７５３０）。
キラルアリール置換二環式ピリジン－ホスフィナイトは、キラルＨＰＬＣをブチラートしたラセミ体アリール置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールの分割、及び、脱プロトン化による対応するホスフィナイトへの変換とその後のジ（シクロ）アルキルクロロホスファンによる処理によって、調製することができる（Ｓ．Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，５１９４－５１９７）。リパーゼを用いた、又は、銅が触媒するベンゾイル化による、ラセミアルコールの速度論的分割も知られている（Ｄ．Ｈ．Ｗｏｏｄｍａｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１０，１，７２－７８；Ｃ．Ｍａｚｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１８７９－１８８２）。しかしながら、ラセミ分割法の一般的な不利点は、所望のエナンチオマーと望ましくないエナンチオマーが常に等量で得られることであり、これにより、その望ましくないエナンチオマーを所望のエナンチオマーに変換するための、例えば、酸化とラセミ分解シーケンスの繰り返しによる追加のステップが必要である。
原則として、二環式ピリジンケトンの不斉還元方法もすでに利用可能である。キラル鉄触媒の存在下における二環式ピリジンケトンの不斉移動水素化は、「Ａ．Ｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４６，４４７５－４４７７」から知られている。しかしながら、２位の置換基がエナンチオ選択性対して有害であり、その結果、２－アリール置換二環式ピリジンアルコールは中程度のエナンチオ選択性（５２－７２％ｅｅ）でしか得られないということが分かった。同様に、（Ｓ）－Ｍｅ－ＣＢＳ－ボランを用いた２－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－キノリン－８－オンの触媒によるエナンチオ選択的還元では、対応するケトンが７２％のエナンチオマー過剰率でしか得られないということが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００９，２０，１４２５－１４３２）。
ＷＯ２０１９／１８５５４１ ＥＰ０６５４４６４ ＷＯ２０１１／１６２３９７ ＷＯ２０１２／０８４８１２ ＷＯ２０１５／１９７５３０
Ｓ．Ｋａｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，５１９４－５１９７ Ｄ．Ｈ．Ｗｏｏｄｍａｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１０，１，７２－７８ Ｃ．Ｍａｚｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１８７９－１８８２ Ａ．Ｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０，４６，４４７５－４４７７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００９，２０，１４２５－１４３２
上記従来技術に鑑みて、本発明の目的は、従来技術の調製方法よりも有利な点を有する、光学活性２－アリール置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール誘導体を調製する方法を提供することである。特に、該調製方法は、所望のエナンチオマーを高収率及び高エナンチオマー純度で調製することを可能にするべきである。
上記目的は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）
Figure 2023544439000001
 〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素及びＣ１－Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され；及び、
ｎは、０、１、２又は３である〕
で表される化合物を調製する方法によって達成され、ここで、該方法は、
式（ＩＩ）
Figure 2023544439000002
 〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び整数ｎは、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物について定義されているとおりである〕
で表されるケトンをキラルルテニウム触媒及び極性溶媒の存在下で不斉移動水素化に伏すことを含んでおり、ここで、該ルテニウム触媒は、キラルアミノアルコール配位子又はキラルジアミン配位子を含んでいる。
驚くべきことに、対応する２－アリール置換二環式ピリジンケトン（式（ＩＩ））を配位子としてキラルアミノアルコール又はジアミンを含んでいるキラルルテニウム触媒の存在下で不斉移動水素化に付すことによって光学活性な２－アリール置換６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール誘導体（式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ））を高収率及び優れたエナンチオ選択性で調製することが可能であるということが見いだされた。
定義
上記及び下記の式で与えられている記号の定義においては、以下の置換基を一般的に表す集合語を使用した。
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示している。
本明細書中で使用されている用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する分子鎖又は直鎖の飽和炭化水素鎖を示している。Ｃ１－Ｃ４－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソブチル）及び１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）などがある。
本明細書中で使用されている用語「Ｃ２－Ｃ６－アルキル」は、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖の飽和炭化水素鎖を示している。Ｃ２－Ｃ６－アルキルの例としては、限定するものではないが、エチル、プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル及び１－エチル－２－メチルプロピルなどがある。
本明細書中で使用されている用語「フェニル－（ＣＨ２）３－」、「フェニル－（ＣＨ２）４－」及び「フェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－」は、置換されていないか又は本明細書中で定義されているように置換されていて、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－又は－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－リンカーを介して親部分に結合しているフェニル基を示している。
本明細書中で使用されている場合、基が「置換されている」といわれる場合、その基は、１以上の置換基で置換されることができ、ここで、該置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。表現「１以上の置換基」は、安定性及び化学的実現可能性の条件が満たされるという条件のもとで、１から利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までの範囲の置換基の数を示している。
本明細書中で使用されている用語「エナンチオ選択的」は、当該水素化生成物の２つの可能なエナンチオマーのうちの一方、即ち、式（Ｉａ）（又は、式（Ｉａ’））で表されるエナンチオマー又は式（Ｉｂ）（又は、式（Ｉｂ’））で表されるエナンチオマーが好ましくは形成されることを意味する。「エナンチオマー過剰率」又は「ｅｅ」は、エナンチオ選択性の程度を示している：
Figure 2023544439000003
 主要エナンチオマーは、キラル配位子を選択することによって、例えば、式（ＩＩＩａ）で表されるキラル配位子若しくは反対のエナンチオマー（式（ＩＩＩｂ）で表される配位子）を選択することによって、又は、式（ＩＶａ）で表されるキラル配位子若しくは反対のエナンチオマー（式（ＩＶｂ）で表される配位子）を選択することによって、制御することができる。
本発明による方法は、式（ＩＩ）で表される化合物を出発物質として使用して、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物、好ましくは、式（Ｉａ）で表される化合物を調製するために使用される。
好ましいのは、Ｒ２がＨである式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（ＩＩ）で表される化合物である。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（ＩＩ）で表されるさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）及び式（ＩＩ’）
Figure 2023544439000004
 で表される化合物であり、ここで、上記式中、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから選択される。
一層さらに好ましいのは、Ｒ１がメチルである式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（ＩＩ）で表される化合物並びに式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）及び式（ＩＩ’）で表される化合物である。
特に好ましいのは、式（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）及び式（ＩＩ’）〔式中、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ３ａは、メチルであり；及び、
Ｒ３ｂは、エチルである〕
で表される化合物である。
本発明による方法は、式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくは、式（ＩＩ’）で表される化合物の不斉移動水素化を含んでいる。式（ＩＩ）で表される化合物における置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びに整数ｎは、それぞれ、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される化合物に関して定義されているとおりである。従って、式（ＩＩ’）で表される化合物における置換基Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、式（Ｉａ’）及び式（Ｉｂ’）で表される化合物に関して定義されているとおりである。
式（ＩＩ）で表される化合物の不斉移動水素化は、キラルアミノアルコール配位子又はキラルジアミン配位子を含んでいるキラルルテニウム触媒の存在下で実施される。
好ましくは、該キラルルテニウム触媒は、式（ＩＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩｂ）で表されるキラルアミノアルコール若しくはジアミン配位子、又は、式（ＩＶａ）若しくは式（ＩＶｂ）で表されるキラルアミノアルコール配位子
Figure 2023544439000005
 を含んでおり、ここで、上記式中、
Ｙは、ＮＲ７又はＯであり；
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；又は、
Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニル又は２－ピペリジニルカルボニルであり、好ましくは、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－基又は－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－、フェニル－（ＣＨ２）４－、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル又はフェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ２－Ｃ６－アルキルであり、及び、Ｒ９は、水素であり；又は、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されている）から選択され；又は、
Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
Figure 2023544439000006
 ［式中、「＊」が付けられている結合は、該ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該アミノ基を有する炭素に結合しており；及び、ここで、
ｍは、０又は１であり；
ｘは、０、１、又は２であり；及び、
各Ｒ１０は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される］
で表される基を形成する。
化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）が所望の生成物であるかどうかに応じて、式（ＩＩＩａ）若しくは式（ＩＶｂ）で表される配位子、又は、式（ＩＩＩｂ）若しくは式（ＩＶａ）で表される配位子が、本発明の調製方法において使用するのに適している。通常、式（Ｉａ）で表される化合物が所望の生成物である場合、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＶｂ）で表される配位子、好ましくは、式（ＩＩＩａ）で表される配位子が、本発明の調製方法において使用するのに適しており、式（Ｉｂ）で表される化合物が所望の生成物である場合、式（ＩＩＩｂ）又は式（ＩＶａ）で表される配位子、好ましくは、式（ＩＩＩｂ）で表される配位子が、本発明の調製方法において使用するのに適している。
さらに好ましくは、該キラルルテニウム触媒は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）で表されるキラル配位子を含んでおり、ここで、上記式中、
Ｙは、ＮＲ７又はＯであり；
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；又は、
Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニルであり、好ましくは、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり；
Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－、フェニル－（ＣＨ２）４－、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル又はフェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－基であり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は、置換されていないフェニルであり；又は、
Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
Figure 2023544439000007
 ［式中、「＊」が付けられている結合は、該ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該アミノ基を有する炭素に結合している］
で表される基を形成する。
最も好ましいのは、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）で表されるキラル配位子であり、ここで、上記式中、
Ｙは、ＮＲ７又はＯであり；
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；又は、
Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニルであり、好ましくは、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり；
Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－、フェニル－（ＣＨ２）４－、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル又はフェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－基であり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
特に好ましいのは、式（ＩＩＩａ－１）又は式（ＩＩＩｂ－１）
Figure 2023544439000008
 〔式中、
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフッ素から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり；及び、
Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－、フェニル－（ＣＨ２）４－、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル又はフェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－基であり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－又はベンジルオキシエチルであり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい〕
で表されるキラルジアミン配位子、及び、式（ＩＩＩａ－２）又は式（ＩＩＩｂ－２）
Figure 2023544439000009
 〔式中、
Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニルであり、好ましくは、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり；及び、
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり；
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルである〕
で表されるキラルアミノアルコール配位子である。
式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）で表される配位子は、市販されているか、又は、当技術分野で知られている方法で調製することができる（例えば、「Ｒ．Ｈｏｄｇｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２０１４，３３，５５１７－５５２４」、「Ｖ．Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｔａｌ．Ｓｃｉ．＆ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２０１２，２，４０６－４１４」）。
好ましくは、該キラルルテニウム触媒は、一般式（Ｖａ）、一般式（Ｖｂ）、一般式（ＶＩａ）又は一般式（ＶＩｂ）：
Figure 2023544439000010
 で表され、ここで、上記式中、
Ｚは、ＮＲ１３又はＯであり；
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；又は、
Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニル又は２－ピペリジニルカルボニルであり、好ましくは、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－基又は－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されている）から選択され；
各Ｒ１１は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル又は水素であり、及び、Ｒ１３は、水素であり；又は、
Ｒ１２とＲ１３は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－＃又は＊－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－＃基を形成し、ここで、「＊」が付けられている結合は、該窒素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該フェニル環に結合しており；
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘ１は、塩素又は臭素であり；又は、
Ｘ１は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、該Ｒｕ－Ｘ１結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有しており；
Ｒ８は、Ｃ２－Ｃ６－アルキルであり、及び、Ｒ９は、水素であり；又は、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されている）から選択され；又は、
Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
Figure 2023544439000011
 ［式中、「＊」が付けられている結合は、該ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該アミノ基を有する炭素に結合しており；及び、ここで、
ｍは、０又は１であり；
ｘは、０、１、又は２であり；及び、
各Ｒ１０は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される］
で表される基を形成し；
各Ｒ１４は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；及び、
Ｘ２は、塩素又は臭素であり；又は、
Ｘ２は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、該Ｒｕ－Ｘ２結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有している。
化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）が所望の生成物であるかどうかに応じて、式（Ｖａ）若しくは式（ＶＩｂ）で表される触媒、又は、式（Ｖｂ）若しくは式（ＶＩａ）で表される触媒が、本発明の調製方法において使用するのに適している。通常、式（Ｉａ）で表される化合物が所望の生成物である場合、式（Ｖａ）又は式（ＶＩｂ）で表される触媒、好ましくは、式（Ｖａ）で表される触媒が、本発明の調製方法において使用するのに適しており、式（Ｉｂ）で表される化合物が所望の生成物である場合、式（Ｖｂ）又は式（ＶＩａ）で表される触媒、好ましくは、式（Ｖｂ）で表される触媒が、本発明の調製方法において使用するのに適している。
さらに好ましくは、該キラルルテニウム触媒は、一般式（Ｖａ）、一般式（Ｖｂ）、一般式（ＶＩａ）又は一般式（ＶＩｂ）で表され、ここで、上記式中、
Ｚは、ＮＲ１３又はＯであり；
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；又は、
Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニルであり、好ましくは、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり；
各Ｒ１１は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル又は水素であり、及び、Ｒ１３は、水素であり；又は、
Ｒ１２とＲ１３は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－＃又は＊－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－＃基を形成し、ここで、「＊」が付けられている結合は、該窒素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該フェニル環に結合しており；
ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘ１は、塩素又は臭素であり；又は、
Ｘ１は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、該Ｒｕ－Ｘ１結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有しており；
Ｒ８及びＲ９は、置換されていないフェニルであり；又は、
Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
Figure 2023544439000012
 ［式中、「＊」が付けられている結合は、該ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該アミノ基を有する炭素に結合している］
で表される基を形成し；
各Ｒ１４は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；及び、
Ｘ２は、塩素又は臭素であり；又は、
Ｘ２は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、該Ｒｕ－Ｘ２結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有している。
特に好ましいのは、一般式（Ｖａ）又は一般式（Ｖｂ）で表されるキラルルテニウム触媒であり、ここで、上記式中、
Ｚは、ＮＲ１３又はＯであり；
Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びフッ素から独立して選択される１以上の置換基で置換されており；又は、
Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し；又は、
Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり；及び、
各Ｒ１１は、存在する場合、メチルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、例えば、メチル又はイソプロピルであり、及び、Ｒ１３は、水素であり；又は、
Ｒ１２とＲ１３は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－＃又は＊－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－＃基を形成し、ここで、「＊」が付けられている結合は、該窒素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、該フェニル環に結合しており；
ｑは、０、１又は２であり；
Ｘ１は、塩素又は臭素であり；又は、
Ｘ１は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、該Ｒｕ－Ｘ１結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有している。
式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩａ）及び式（ＶＩｂ）で表されるキラルルテニウム触媒は、市販されているか、又は、当技術分野で知られている方法で調製することができる（例えば、「Ｒ．Ｈｏｄｇｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２０１４，３３，５５１７－５５２４」、「Ｖ．Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｔａｌ．Ｓｃｉ．＆ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２０１２，２，４０６－４１４」）。
式（Ｖａ）及び式（Ｖｂ）〔式中、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、及び、Ｚは、Ｏ又はＮＨである〕で表されるキラルルテニウム触媒、並びに、式（ＶＩａ）及び式（ＶＩｂ）で表されるキラルルテニウム触媒は、ジクロロ（芳香族配位子）ルテニウム（ＩＩ）二量体プレ触媒〔例えば、［ＲｕＣｌ２（ｐ－シメン）］２、又は、［ＲｕＣｌ２（ヘキサメチルベンゼン］２〕又はジブロモ（芳香族配位子）ルテニウム（ＩＩ）二量体プレ触媒を有機溶媒（例えば、ジクロロエタン）中で式（ＩＩＩａ’）、式（ＩＩＩｂ’）、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）
Figure 2023544439000013
 で表されるキラル配位子と混合させることによって、その場で形成させることができ、
ここで、上記式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、式（Ｖａ）及び式（Ｖｂ）で表される錯体に関して定義されているとおりであり；
Ｚは、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、式（ＶＩａ）及び式（ＶＩｂ）で表される錯体に関して定義されているとおりであり；
及び、
ここで、上記プレ触媒の芳香族配位子は、１以上のメチル基で置換されていてもよいｐ－シメン及びベンゼンからなる群から選択される。
適切な有機溶媒の例は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランである。
適切な芳香族配位子の例は、ｐ－シメン及びヘキサメチルベンゼンである。
使用されるルテニウム触媒の量は、式（ＩＩ）で表される化合物の量に基づいて、好ましくは、０．０１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲内であり、さらに好ましくは、０．１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％の範囲内であり、最も好ましくは、０．５ｍｏｌ％～３ｍｏｌ％の範囲内である。
本発明による調製方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の不斉移動水素化を含んでいる。
使用される水素源は、好ましくは、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸カルシウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸／トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノール及びリチウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノールからなる群から選択され、さらに好ましくは、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸カルシウム、ギ酸マグネシウム及びギ酸／トリエチルアミンからなる群から選択され、最も好ましくは、ギ酸ナトリウム及びギ酸／トリエチルアミンから選択される。
使用される水素源の量は、式（ＩＩ）で表される化合物の量に基づいて、好ましくは、少なくとも１．０当量、さらに好ましくは、少なくとも２．０当量、最も好ましくは、２．０～３．５当量である。
ギ酸／トリエチルアミンの場合、ギ酸が水素源として作用し、従って、使用される水素源の量は使用されるギ酸の量に対応する。好ましくは、使用されるトリエチルアミンの量は、式（ＩＩ）で表される化合物の量に基づいて、０．２～１．０当量の範囲内である。
カリウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノール及びリチウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノールの場合、そのイソプロパノールは、水素源としても（共）溶媒としても機能し、従って、使用されるイソプロパノールの量は、典型的には、当該水素化反応に必要な水素源の量よりもかなり多くなる。使用されるｔｅｒｔ－ブチラートの量は、式（ＩＩ）で表される化合物の量に基づいて、好ましくは、０．２～１．０当量である。
特に好ましくは、使用される水素源は、ギ酸ナトリウム及びギ酸／トリエチルアミンから選択され、使用される水素源の量は、式（ＩＩ）で表される化合物の量に基づいて、２．０～３．５当量の範囲内である。
当該移動水素化は、好ましくは、１０℃～１００℃、さらに好ましくは、２０℃～８０℃、特に、２５℃～５０℃の範囲内の温度で実施する。
反応時間は重要ではなく、そして、バッチサイズに応じて、比較的広い範囲内で選択することができる。典型的な反応時間は、３０分～２４時間である。
本発明によれば、式（ＩＩ）で表される化合物の不斉移動水素化は、極性溶媒の存在下で実施される。
適切な極性溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、ｎ－ブタノール／水、テトラヒドロフラン／水、２－メチル－テトラヒドロフラン／水、ジメチルホルムアミド／水、アセトニトリル／水及びそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい極性溶媒は、エタノール、イソプロパノール、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール／水、イソプロパノール／水、２－メチル－テトラヒドロフラン／水、ジメチルホルムアミド／水、アセトニトリル／水及びそれらの混合物からなる群から選択される。
特に好ましいのは、エタノール、イソプロパノール／水、ジメチルホルムアミド／水、アセトニトリル／水、２－メチル－テトラヒドロフラン及び２－メチル－テトラヒドロフラン／水である。
該移動水素化を水の存在下で実施する場合、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物の後処理及び単離は、以下の段階によって行うことができる：（ｉ）有機相から水相を分離する段階、（ｉｉ）水相を適切な有機溶媒（例えば、ヘプタン、トルエン又はキシレン）で１回以上抽出する段階、（ｉｉｉ）有機相を合して水、ブライン及び／又は重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する段階、（ｉｖ）得られた有機相を硫酸マグネシウムでの処理又は共沸蒸留に付すことによって乾燥させる段階、及び、（ｖ）蒸留によって有機溶媒（の一部）を除去する段階。得られた生成物は、ヘプタンからの結晶化によって精製することができる。
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物は、本発明による不斉移動水素化を用いて、高いエナンチオ選択性で調製することができる。本発明による調製方法で得られる式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物は、カンファースルホン酸との結晶性付加塩を形成させることによって精製することができる。これにより、所望の製品の化学的純度を＞９９％ｗ／ｗまで高めることができる。
本発明による調製方法は、式（ＩＩ）で表される化合物の不斉移動水素化を含んでいる。
式（ＩＩ）で表されるケトンは、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）
Figure 2023544439000014
 〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び整数ｎは、それぞれ、式（ＩＩ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物のラセミ混合物から、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ誘導体又はＴＥＭＰＯ類似体、次亜塩素酸塩及び場合により臭化物塩を使用する酸化によって、得ることができる。
同様に、式（ＩＩ’）で表されるケトンは、式（Ｉａ’）及び式（Ｉｂ’）
Figure 2023544439000015
 〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ、式（ＩＩ’）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物のラセミ混合物から、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ誘導体又はＴＥＭＰＯ類似体、次亜塩素酸塩及び場合により臭化物塩を使用する酸化によって、得ることができる。
式（ＩＩ）で表されるケトンが、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される化合物のラセミ混合物から、触媒量のＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ誘導体又はＴＥＭＰＯ類似体、次亜塩素酸塩を酸化剤として使用し及び場合により臭化物を共酸化剤として使用するＴＥＭＰＯが介在する酸化によって、得ることができるということが見出された。この反応は、ピリジン官能性を有する式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で表される化合物を用いてうまく機能することが見いだされたが、このことは、「Ｍ．Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．Ｔｏｍｉｚａｗａ，Ｉ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｙ．Ｉｗａｂｕｃｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８，８４１２－８４１３」に開示されている以前の結果に鑑みて驚くべきことである。Ｓｈｉｂｕｙａらは、ＴＥＭＰＯ及び１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯなどのニトロシルラジカルは塩基性窒素を含んでいる基質を効率的に酸化しないということを教示している。さらに、この反応は、触媒量の容易に入手可能なＴＥＭＰＯを使用してもうまく機能するが、このことは、Ｓｈｉｂｕｙａらが第二級アルコールを酸化するためにＴＥＭＰＯの代わりに１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ（２－アザ－１－メチルアダマンタンＮ－オキシル）を使用することを教示しているので、驚くべきことである。
適切なＴＥＭＰＯ誘導体及びＴＥＭＰＯ類似体の例は、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ、４－メトキシ－ＴＥＭＰＯ、４－オキソ－ＴＥＭＰＯ、２－アザアダマンタンＮ－オキシル及び２－アザ－１－メチルアダマンタンＮ－オキシルである。
ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ誘導体又はＴＥＭＰＯ類似体は、そのままで使用することができるか、又は、固定化された形態で使用することができる。固定化ＴＥＭＰＯの適切な例は、シリカ担持ＴＥＭＰＯ及びポリスチレン担持ＴＥＭＰＯである。
使用されるＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ誘導体又はＴＥＭＰＯ類似体の量は、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）〔好ましくは、式（Ｉａ’）及び式（Ｉｂ’）〕で表される化合物の総量に基づいて、好ましくは、０．５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の範囲内であり、さらに好ましくは、１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲内であり、最も好ましくは、３ｍｏｌ％～７．５ｍｏｌ％の範囲内である。
適切な次亜塩素酸塩は、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム及び次亜塩素酸マグネシウムである。好ましくは、ＴＥＭＰＯが介在する酸化において使用される次亜塩素酸塩は、次亜塩素酸ナトリウム及び次亜塩素酸カリウムから選択される。次亜塩素酸ナトリウムが特に好ましい。
使用される次亜塩素酸塩の量は、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）〔好ましくは、式（Ｉａ’）及び式（Ｉｂ’）〕で表される化合物の総量に基づいて、好ましくは、１～５当量の範囲内、さらに好ましくは、１．１～２．０当量の範囲内、最も好ましくは、１．２～１．５当量の範囲内である。
適切な臭化物塩は、臭化カリウム、臭化ナトリウム及び臭化テトラブチルアンモニウム並びにそれらの混合物である。
使用される臭化物塩の量は、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）〔好ましくは、式（Ｉａ’）及び式（Ｉｂ’）〕で表される化合物の総量に基づいて、好ましくは、０．５モル％～２０モル％の範囲内、さらに好ましくは、５モル％～１５モル％の範囲内である。
ＴＥＭＰＯが介在する酸化は、好ましくは、水、有機溶媒及び相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ））の存在下、塩基性二相条件下で実施する。
適切な有機溶媒は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル及び次亜塩素酸塩試薬による酸化に対して不活性な同様の溶媒からなる群から選択される。
例えば、ＴＥＭＰＯが介在する酸化は、水相として次亜塩素酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物を使用し、有機溶媒としてジクロロメタンを使用し、及び、相間移動触媒として臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）を使用して、塩基性二相条件下で実施することができる。
ＴＥＭＰＯが介在する酸化は、好ましくは、－２０℃～＋２５℃の範囲内、好ましくは、－５℃～＋５℃の範囲内の温度で実施する。
反応時間は重要ではなく、そして、バッチサイズに応じて、比較的広い範囲内で選択することができる。典型的な反応時間は、５分～３時間である。
式（ＩＩ）又は式（ＩＩ’）で表されるケトンの後処理及び単離は、以下の段階によって行うことができる：（ｉ）有機相から水相を分離する段階、（ｉｉ）水相を適切な有機溶媒（例えば、ヘプタン）で１回以上抽出する段階、（ｉｉｉ）有機相を合して水又はブラインで洗浄する段階、（ｉｖ）得られた有機相を硫酸マグネシウムでの処理に付すことによって乾燥させる段階、及び、（ｖ）蒸留によって有機溶媒を除去する段階。式（ＩＩ）又は式（ＩＩ’）で表される得られた生成物は、ヘプタンからの結晶化によって精製することができる。
Figure 2023544439000016
実施例
（Ｉａ’－１）／（Ｉｂ’－１）のＴＥＭＰＯが介在する酸化による出発物質（ＩＩ’－１）の調製：
Figure 2023544439000017
 実施例１：
化合物（Ｉａ’－１）と化合物（Ｉｂ’－１）のラセミ混合物（９３．３％ｗ／ｗ、１４２１．５ｇ、４４８９ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（５３ｇ、４４９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．８Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（４．５Ｌの水を用いて調製）を反応器の中に入れた。そのベージュ色の混合物を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１３．４％ｗ／ｗ、必要な総量：３５３０ｇ、５４５４ｍｍｏｌ、１．２１５当量）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（必要な総量：３．８１ｋｇ）の混合物を、温度制御下、０℃（±４℃）で、インプロセスコントロール（ＨＰＬＣ＠２２０ｎｍ）が出発物質の完全な変換を示すまで、添加した。その反応混合物を撹拌容器に移し、水（２．８Ｌ）で希釈した。その水相を分離し、ジクロロメタン（５．６Ｌ）で再抽出した。その有機層を合して水（５．６Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムプラグ（１ｋｇ）を通して濾過し、これをジクロロメタン（２．８Ｌ）で濯ぎ洗った。１０Ｌの溶媒を留去し（４０℃）、６Ｌのヘプタンを添加した。再度、４．５Ｌの溶媒を留去し、ヘプタンで置き換えた。１Ｌのヘプタンを留去し、結晶化を開始させるために２ｇの化合物（ＩＩ’－１）を添加することにより溶液に結晶種を入れた。その懸濁液を４５℃で総質量８ｋｇになるまで濃縮し、冷却し、０～５℃で３時間回転させた。固体を濾別し、冷ヘプタン（５Ｌ、０～５℃）で洗浄した。その固体を減圧下４０～４５℃で乾燥させた。
質量：１２７３ｇ（理論値の９７％）； 外観：ベージュの固体； ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：≧９９％面積； アッセイ（１Ｈ－ＮＭＲ、ＤＭＳＯ－ｄ６、標準としてＴＭＢ）：９６％。収率（質量収率×アッセイ）：化合物（ＩＩ’－１）の９３％。
実施例２
化合物（Ｉａ’－１）と化合物（Ｉｂ’－１）のラセミ混合物（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ（３．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１５ｍｇ，０．０４４ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．６ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）下、バイアルに入れた。そのベージュ色の混合物を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０～１４％ｗ／ｗ、０．７ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．９ｍＬ）の混合物を０℃（±４℃）で５分間で滴下して加えた。この温度で２０分間撹拌した後、インプロセスコントロール（ＨＰＬＣ＠２２０ｎｍ）は、出発物質の完全な変換及び８２．９％ａ／ａの化合物（ＩＩ’－１）を示した。
実施例３
化合物（Ｉａ’－１）と化合物（Ｉｂ’－１）のラセミ混合物（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、シリカ担持ＴＥＭＰＯ（材料１グラムあたり０．３５ｍｍｏｌ ＴＥＭＰＯ、６３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１５ｍｇ，０．０４４ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７．１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．６ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）下、バイアルに入れた。そのベージュ色の混合物を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０～１４％ｗ／ｗ、０．７ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．９ｍＬ）の混合物を０℃（±４℃）で５分間で滴下して加えた。この温度で２０分間撹拌した後、インプロセスコントロール（ＨＰＬＣ＠２２０ｎｍ）は、出発物質の完全な変換及び９６．６％ａ／ａの化合物（ＩＩ’－１）を示した。
実施例４
化合物（Ｉａ’－１）と化合物（Ｉｂ’－１）のラセミ混合物（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ポリスチレン担持ＴＥＭＰＯ（材料１グラムあたり１ｍｍｏｌ ＴＥＭＰＯ、２２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１５ｍｇ，０．０４４ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７．１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．６ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）下、バイアルに入れた。そのベージュ色の混合物を０℃まで冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０～１４％ｗ／ｗ、０．７ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．９ｍＬ）の混合物を０℃（±４℃）で５分間で滴下して加えた。この温度で２０分間撹拌した後、インプロセスコントロール（ＨＰＬＣ＠２２０ｎｍ）は、出発物質の完全な変換及び９０．４％ａ／ａの化合物（ＩＩ’－１）を示した。
不斉移動水素化
反応は、適切な寸法のガラス製容器内で実施した。別途示されていない限り、反応混合物は、後処理することなく、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム、ヘプタン／エタノール勾配（安定化添加剤として０．０２％のジエチルアミンを含んでいる）、１ｍＬ／分）で分析した。
キラルルテニウム触媒の調製
Figure 2023544439000018
 実施例５－実施例１４で使用した触媒は、反応に先立って、ルテニウム（ＩＩ）触媒前駆体（［ＲｕＣｌ２（ｐ－シメン）］２又は［ＲｕＣｌ２（ヘキサメチルベンゼン）］２、１．０当量）を６０℃でＤＣＥに溶解させ、表１に記載されている配位子（１．２当量）を加え、その溶液を６０℃で１時間撹拌し、続いて、ＤＣＥを蒸発させることによって、予め形成させた。
以下の触媒は、市販されており、そして、実施例１５－実施例３４では、購入したまま使用した：
Figure 2023544439000019
移動水素化反応
Figure 2023544439000020
 不活性ガス雰囲気下で、９６ウェルプレートオートクレーブの１つのウェルに、それぞれの溶媒混合物中の９．７ｍｇのケトン出発物質（ＩＩ’－１）（３３μｍｏｌ、１当量）、還元剤（表１を参照されたい；それぞれ、ＮａＣＯ２Ｈ：２．５当量； ＨＣＯ２Ｈ／ＮＥｔ３：２．７当量／０．６当量）、０．６６μｍｏｌの触媒（２ｍｏｌ％、表１を参照されたい）を充填した（表１を参照されたい、出発物質の濃度は０．１３Ｍ）。そのオートクレーブを閉じ、３５℃に加熱し、反応混合物をその温度で１７時間振盪した。冷却し減圧した当該反応混合物のクロマトグラフィー分析によって、出発物質（ＩＩ’－１）から還元アルコール生成物（Ｉａ’－１）又は（Ｉｂ’－１）への％ａ／ａＨＰＬＣ変換率が示された。該％ａ／ａＨＰＬＣ変換率及びエナンチオ選択性が、以下の表１に示されている。
Figure 2023544439000021
Figure 2023544439000022
Figure 2023544439000023
実施例３３：
当該反応及び後処理手順のための全ての溶媒及び溶液は、使用前にアルゴンで脱ガスした。ケトン出発物質（ＩＩ’－１）（９．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びエタノール（７０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ容三つ口丸底フラスコに入れた。その懸濁液にアルゴンを１５分間通気させた後、触媒（Ｖａ－３）（２モル％、３７９ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加した。ギ酸ナトリウム（２４ｇ、３５２ミリモル）を水（９４ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応物を３５℃（浴温度）で一晩（１６時間）撹拌した。分液漏斗で、油性上層を分離し、その水相をヘプタン（５０ｍＬ）で抽出した。上層を合してヘプタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水相をヘプタン（４０ｍＬ）で再度抽出した。有機相を合して水（５０ｍＬ）及びブライン（水性、３０％、３０ｍＬ）で洗浄した。
シリカプラグ濾過による精製
シリカゲル６０（Ｆｌｕｋａ ８９９４３、５０ｇ）をヘプタン中のスラリーとしてカラムに充填した。上記抽出からの有機層をカラムに直接適用し、ヘプタン（１００％）からヘプタン／ＭｅＴＨＦ ３／１（ｖ／ｖ）までの勾配で溶出させた。生成物のフラクションを減圧下で蒸発させて、９．３ｇのベージュ／茶色の固体が得られた（アッセイ：９６％ｗ／ｗ、９４％収率、９７％ｅｅ）。
実施例３４
反応は、不活性ガス雰囲気下で行った。当該反応及び後処理手順のための全ての溶媒及び溶液は、使用前にアルゴンで脱ガスした。化合物（ＩＩ’－１）（１２３０ｇ、４０２５ｍｍｏｌ）及び触媒（Ｖａ－３）（５４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気（アルゴン）下、２０Ｌ容丸底フラスコに入れた。アセトニトリル（４Ｌ）を添加し、その混合物を混合させて（３０℃）、褐色がかった赤色の溶液（溶液１）が得られた。ギ酸ナトリウム（１３６９ｇ、２０．１ｍｏｌ）を脱ガスした水（７Ｌ）に溶解させた。その溶液を、３回、排気し及びアルゴンを流した（溶液２）。溶液１を反応器に入れ（フラスコを０．５Ｌのアセトニトリルで濯ぎ洗った）、続いて、溶液２を入れた（フラスコを１Ｌの水で濯ぎ洗った）。
その混合物を約４５分以内に３５℃まで加熱し、この温度で１時間撹拌した。プロセスコントロールにより、出発物質（ＩＩ’－１）の完全な変換が示された。その反応混合物を２５℃まで冷却し、分離容器に移し、相を分離させた。その水層をヘプタン（３．７Ｌ）で再度抽出した。その有機相（二相混合物）を混合させて２×１．８５Ｌの半飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて、１．８５Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムプラグ（８００ｇ）で濾過し、ヘプタン（２×１Ｌ）で濯ぎ洗った。溶媒を減圧下（４５℃）で蒸発させて、１２６０ｇの褐色がかった紫色の樹脂が得られた。
分析： ＨＰＬＣ アキラル（２２０ｎｍ）：９７．６％面積、ＨＰＬＣ キラル（２２０ｎｍ）：ｅｅ ９９．７％。化学収率は、塩形成及び遊離塩基化による精製後に確認した（ｃｆ．実施例３５）。
カンファースルホン酸塩形成
実施例３５：
粗製（Ｉａ’－１）（実施例３４から、１３２１ｇ）を５０℃でＭｅＴＨＦ（７Ｌ）に溶解させた。（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸（９８１ｇ、４２２１ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（４Ｌ）に溶解させた溶液を、５０℃で２０分以内に連続的に添加した；添加しながら溶液に結晶種を入れた。添加が完了した後、形成された懸濁液を５０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、１時間以内に２０℃まで冷却した。固体を濾別し、ＭｅＴＨＦ（２×１Ｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で乾燥させた。
収量：１９４７ｇ（理論値の８７％）白色固体、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：≧９９％面積。
１９４５ｇのこの物質をＭｅＴＨＦ（１３Ｌ）と水（５Ｌ）に溶解させた。１．６５Ｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを１０まで上昇させた。相を分離し、その有機層を水（３．３Ｌ）及びブライン（３０％、１．６Ｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムプラグ（１ｋｇ）で濾過し、ＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ）で濯ぎ洗った。溶媒を減圧下で蒸発させた（４５℃）。その残渣をヘプタン（３×１．３Ｌ）と共蒸発させた。
収量：１０８７ｇ（ベージュ色の固体）。分析：９９．７％ ｑＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、内部標準：トリメトキシベンゼン）；９９．７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム、ヘプタン／エタノール勾配（安定化添加剤として０．０２％のジエチルアミン含有）、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ）。純度補正収率：３段階（移動水素化（実施例３４）、塩形成、遊離塩基化）で８７％。
実施例３６
反応は不活性ガス雰囲気下で実施した。反応及び後処理手順のための全ての溶媒及び溶液は、使用前に窒素で脱ガスした。化合物（ＩＩ’－１）（１７７ｇ、５８９ｍｍｏｌ）及び触媒（Ｖａ－３）（１．９２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を、不活性ガス雰囲気（アルゴン）下、丸底フラスコに入れた。アセトニトリル（６４６ｍＬ）を添加し、その混合物を混合させて、茶色がかった赤色の溶液（溶液１）が得られた。ギ酸ナトリウム（２００．４ｇ、２９４７ｍｍｏｌ）を脱ガスした水（１．１５Ｌ）に溶解させた。その溶液を、窒素を１時間通気させることによりさらに脱ガスした（溶液２）。溶液２を反応器に入れ、続いて、溶液１を入れた。
その混合物を約３５分以内に３５℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。プロセスコントロールにより、出発物質（ＩＩ’－１）の完全な変換が示された。その反応混合物を２５℃まで冷却し、分離容器に移し、相を分離させた。有機層から、アセトニトリルの大部分を減圧下（１５０～１００ｍｂａｒ）及びジャケット温度４０℃で除去する。その水層をキシレン（２３３ｇ）で再度抽出した。そのキシレン層をアセトニトリル層の蒸留サンプに加える。再度、減圧を適用し（１００ｍｂａｒ、ジャケット温度５０℃）、アセトニトリルの残留物、水及びキシレンの一部を除去する（留出量：２３３ｇ）。（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸（１３６ｇ，５８５ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（４２０ｇ）に溶解させた溶液を５０℃で３０分以内に連続的に加えた。その混合物をその温度で５０分間維持し、２時間以内に１０℃まで冷却し、次いで、さらに２時間１０℃に維持する。その混合物を濾過し、それぞれ２２６ｇのＭｅＴＨＦで２回洗浄する。その濾過ケーキを減圧下３０℃で乾燥させて、≧９９％ａ／ａの純度（２段階で収率９２％（未補正））及び９９．４％のｅｅを有する２８８ｇのカンファースルホン酸塩が得られる。
実施例３７（遊離塩基化）：
１２４ｇのカンファースルホン酸塩をトルエン（４２８ｇ）、ＭｅＴＨＦ（４８ｇ）及び水（４２５ｇ）に２ｇの炭酸水素ナトリウムと一緒に溶解させた。４９．３ｇの２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を滴加して加えてｐＨを１０に上昇させた。その混合物を４０～５０℃に加熱し、濾過して透明にし、相を分離した。その有機層を４０～５０℃で５％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、蒸発乾固させて、７０．５ｇの（Ｉａ’－１）がベージュ色の固体として得られた（収率９９％； 純度：９８％ｗ／ｗ．； ９９．４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム、ヘプタン／エタノール勾配（安定化添加剤として０．０２％のジエチルアミン含有）、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ）。あるいは、完了前に蒸留を停止して、（Ｉａ’－１）をトルエン中の５０％ｗ／ｗ溶液として得ることができる。
実施例３８
反応は、不活性ガス雰囲気下で実施した。反応及び後処理手順のための全ての溶媒及び溶液は、使用前に窒素で脱ガスした。化合物（ＩＩ’－１）（純度９３．９％、７８．５ｇ、２５１ｍｍｏｌ）及び触媒（Ｖａ－３）（０．８１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を、不活性ガス雰囲気（窒素）下、丸底フラスコに入れた。アセトニトリル（３０２ｍＬ）を添加し、その混合物を一定の窒素流下で３時間混合させて、茶色がかった赤色の溶液（溶液１）が得られた。ギ酸ナトリウム（８５．４ｇ、１２５６ｍｍｏｌ）を脱ガスした水（５３７ｍＬ）に溶解させた。その溶液を、窒素を通気させることによりさらに脱ガスした（溶液２）。溶液２を反応器に入れ、続いて、溶液１を入れた。
混合物を約３５分以内に３５℃まで加熱し、６時間撹拌した。プロセスコントロールにより、出発物質（ＩＩ’－１）の完全な変換が示された。その反応混合物を２５℃まで冷却し、分離容器に移し、相を分離させた。有機層から、アセトニトリルの大部分を減圧下（１５０～１００ｍｂａｒ）及びジャケット温度４０℃で除去する。その水層をキシレン（１６２ｇ）で再度抽出した。そのキシレン層をアセトニトリル層の蒸留サンプに加える。再度、減圧を適用し（１００～４０ｍｂａｒ、ジャケット温度５０℃）、アセトニトリルの残留物、水及びキシレンの一部を除去する（留出量：１３９ｇ）。５０℃で、１ｇの種結晶を加える。次いで、（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸（５８．３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（２４１ｇ）に溶解させた溶液を、５０℃で高速撹拌しながら３０分以内に連続的に添加する。その混合物をその温度で３０分間維持し、２時間以内に１０℃に冷却し、次いで、１０℃で一晩維持する。その混合物を濾過し、それぞれ１００ｇのＭＴＢＥで２回洗浄する。その濾過ケーキを減圧下３０℃で乾燥させて、９７．１％ｗ／ｗのアッセイ純度及び９９．４％のｅｅを有する１２２ｇのカンファースルホン酸塩（２段階で収率８９％）が得られる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）
    Figure 2023544439000024
     〔式中、
    Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素及びＣ１－Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され、及び、
    ｎは、０、１、２又は３である〕
    で表される化合物を調製する方法であって、
    キラルルテニウム触媒及び極性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）
    Figure 2023544439000025
     〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び整数ｎは、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物について定義されているとおりである〕
    で表されるケトンの不斉移動水素化を行うことを含んでおり、ここで、該ルテニウム触媒は、キラルアミノアルコール配位子又はキラルジアミン配位子を含んでいる、前記方法。
  2. 前記キラルルテニウム触媒が、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）
    Figure 2023544439000026
    Figure 2023544439000027
    〔式中、
    Ｙは、ＮＲ７又はＯであり、
    Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、又は、
    Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニル又は２－ピペリジニルカルボニルであり、
    Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－基又は－（ＣＨ２）４－基を形成し、又は、
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されている）から選択され、
    Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－、フェニル－（ＣＨ２）４－、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル又はフェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ８は、Ｃ２－Ｃ６－アルキルであり、及び、Ｒ９は、水素であり、又は、
    Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されている）から選択され、又は、
    Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
    Figure 2023544439000028
     ［式中、「＊」が付けられている結合は、ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、アミノ基を有する炭素に結合しており、及び、ここで、
    ｍは、０又は１であり、
    ｘは、０、１、又は２であり、及び、
    各Ｒ１０は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される］
    で表される基を形成する〕
    で表されるキラル配位子を含んでいる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記キラルルテニウム触媒が、一般式（Ｖａ）、一般式（Ｖｂ）、一般式（ＶＩａ）又は一般式（ＶＩｂ）：
    Figure 2023544439000029
     〔式中、
    Ｚは、ＮＲ１３又はＯであり、
    Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、又は、
    Ｒ４は、２－ピロリジニルカルボニルであり、
    Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し、又は、
    Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり、
    各Ｒ１１は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され、
    Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル又は水素であり、及び、Ｒ１３は、水素であり、又は、
    Ｒ１２とＲ１３は、一緒になって、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、＊－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－＃又は＊－（ＣＨ２）－Ｏ－（ＣＨ２）２－＃基を形成し、ここで、「＊」が付けられている結合は、窒素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、フェニル環に結合しており、
    ｑは、０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｘ１は、塩素又は臭素であり、又は、
    Ｘ１は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、Ｒｕ－Ｘ１結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有しており、
    Ｒ８及びＲ９は、置換されていないフェニルであり、又は、
    Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
    Figure 2023544439000030
     ［式中、「＊」が付けられている結合は、ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、アミノ基を有する炭素に結合している］
    で表される基を形成し、
    各Ｒ１４は、存在する場合、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択され、
    ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、及び、
    Ｘ２は、塩素又は臭素であり、又は、
    Ｘ２は、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －又はＳｂＦ６ －であり、この場合、Ｒｕ－Ｘ２結合は、配位性又はイオン性であり、そして、Ｒｕは正電荷を有している〕
    を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記キラルルテニウム触媒が、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）〔式中、
    Ｙは、ＮＲ７又はＯであり、
    Ｒ４は、フェニルスルホニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｃ１－Ｃ４－アルキル及びハロゲンから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、又は、
    Ｒ４は、（２Ｓ）－２－ピロリジニルカルボニルであり、
    Ｒ５とＲ６は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－基を形成し、又は、
    Ｒ５及びＲ６は、置換されていないフェニルであり、
    Ｒ７は、水素、フェニル－（ＣＨ２）３－、フェニル－（ＣＨ２）４－、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル又はフェニル－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－基であり、ここで、該フェニル基及びベンジル基は、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ８及びＲ９は、置換されていないフェニルであり、又は、
    Ｒ８とＲ９は、一緒になって、式
    Figure 2023544439000031
     ［式中、「＊」が付けられている結合は、ヒドロキシル基を有する炭素に結合しており、及び、「＃」が付けられている結合は、アミノ基を有する炭素に結合している］
    で表される基を形成する〕
    で表されるキラル配位子を含んでいる、請求項２に記載の方法。
  5. 前記キラルルテニウム触媒が、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）で表されるキラル配位子を含んでいる、請求項２又は４に記載の方法。
  6. 式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（ＩＩ）で表される化合物が、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）及び式（ＩＩ’）
    Figure 2023544439000032
    Figure 2023544439000033
    〔式中、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、互いに独立して、Ｃ１－Ｃ４－アルキルから選択される〕
    で表される化合物である、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
  7. Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ３ａが、メチルであり、及び、
    Ｒ３ｂが、エチルである、
    請求項６に記載の方法。
  8. 水素源が、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸カルシウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸／トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノール、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノール及びリチウムｔｅｒｔ－ブチラート／イソプロパノールからなる群から選択される、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
  9. 水素源が、ギ酸ナトリウム又はギ酸／トリエチルアミンである、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
  10. 使用されるルテニウム触媒の量が、式（ＩＩ）で表される化合物の量に基づいて、０．１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％の範囲内である、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記移動水素化が、２０℃～８０℃の範囲内の温度で実施される、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記極性溶媒が、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、ｎ－ブタノール／水、テトラヒドロフラン／水、２－メチル－テトラヒドロフラン／水、ジメチルホルムアミド／水、アセトニトリル／水、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
  13. Ｒ１２が、Ｃ１－Ｃ４－アルキルであり、及び、Ｚが、Ｏ又はＮＨであり、並びに、前記キラルルテニウム触媒が、ジクロロ（芳香族配位子）ルテニウム（ＩＩ）二量体プレ触媒又はジブロモ（芳香族配位子）ルテニウム（ＩＩ）二量体プレ触媒を有機溶媒中で式（ＩＩＩａ’）、式（ＩＩＩｂ’）、式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）
    Figure 2023544439000034
     で表されるキラル配位子と混合させることによって、その場で形成され、
    ここで、
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、式（Ｖａ）及び式（Ｖｂ）で表される錯体に関して定義されているとおりであり、
    Ｚは、ＮＨ又はＯであり、
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、式（ＶＩａ）及び式（ＶＩｂ）で表される錯体に関して定義されているとおりであり、
    及び、
    前記プレ触媒の芳香族配位子は、１以上のメチル基で置換されていてもよいｐ－シメン及びベンゼンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  14. 式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される生成物又はそれらの混合物を、カンファースルホン酸との結晶性付加塩を形成させることによって精製する、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
  15. 式（ＩＩ）で表されるケトンが、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）
    Figure 2023544439000035
     〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び整数ｎは、それぞれ、式（ＩＩ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
    で表される化合物のラセミ混合物から、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ誘導体又はＴＥＭＰＯ類似体、次亜塩素酸塩及び場合により臭化物塩を使用する酸化によって、得られる、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
JP2023521885A 2020-10-13 2021-10-11 キラルルテニウム触媒の存在下における２－アリール置換二環式ピリジンケトンの不斉移動水素化 Pending JP2023544439A (ja)

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