CN116348452A - 在手性钌催化剂的存在下2-芳基取代的双环吡啶酮的不对称转移氢化 - Google Patents

在手性钌催化剂的存在下2-芳基取代的双环吡啶酮的不对称转移氢化 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备光学活性的2‑芳基取代的6,7‑二氢‑5H‑环戊二烯并[b]吡啶‑7‑醇的方法，其包括在含有手性二胺或氨基醇配体的钌催化剂存在下，不对称转移氢化相应的酮。

Description

在手性钌催化剂的存在下2-芳基取代的双环吡啶酮的不对称 转移氢化
本发明涉及一种制备光学活性的2-芳基取代的6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇的方法，其包括在含有手性二胺或氨基醇配体的钌催化剂存在下，不对称转移氢化相应的酮。
从WO 2019/185541已知，手性芳基取代的双环吡啶亚磷酸酯是4-取代的N-乙酰基-二氢喹啉的铱催化的对映选择性氢化的优异(P,N)-配体。通过这些配体，可以以高产率和优异的对映选择性(最高至98％ee)获得所产生的4-取代的N-乙酰基-四氢喹啉。随后的重排可以得到相应的4-氨基茚满衍生物(EP 0 654 464)，其是制备各种具有杀真菌活性的N-茚满基杂芳基羧酰胺的重要中间体(EP 0 654 464、WO 2011/162397、WO
2012/084812、WO 2015/197530)。
可以通过使用手性HPLC拆分外消旋的2-芳基取代的6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇，并通过去质子化和随后用二(环)烷基氯化膦处理转化为相应的亚磷酸盐来制备手性芳基取代的双环吡啶亚磷酸盐(S.Kaiser等，Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5194-5197)。用脂肪酶或通过铜催化的苯甲酰化对外消旋的醇类进行动力学拆分也是已知的(D.H.
Woodmansee等，Chem.Sci.2010,1,72-78；C.Mazet等,Org.Lett.2006,8,1879-1882)。然而，外消旋体拆分方法的一个普遍缺点是，所需和不需要的对映体总是以相等的数量获得，这需要额外的步骤将不需要的对映体转换成所需的对映体，例如通过重复氧化和外消旋体拆分序列。
原则上，双环吡啶酮的不对称还原方法也已经存在。在手性铁催化剂的存在下双环吡啶酮的不对称转移氢化可从A.Naik等,Commun.2010,46,4475-4477获知。然而，人们发现，2位上的取代基不利于对映选择性，因此，2-芳基取代的双环吡啶醇只能获得中等的对映选择性(52-72％ee)。同样，有报道称，用(S)-Me-CBS-硼烷催化不对称还原2-苯基-6,7-二氢-5H-喹啉-8-酮，得到相应的酮，所述相应的酮的对映体过量仅为72％
(Tetrahedron:Asymmetry,2009,20,1425-1432)。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种制备具有光学活性的2-芳基取代的6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇衍生物的方法，所述方法比现有技术的方法具有优势。特别地，所述方法应该可以以高产率和高对映体纯度制备所需的对映体。
上述目的是通过制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法实现的，
Figure BDA0004171309940000021
其中
R1和R2彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基，
各R3，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
n是0、1、2或3，
包括在手性钌催化剂和极性溶剂的存在下，使式(II)的酮不对称转移氢化
Figure BDA0004171309940000022
其中取代基R1、R2、R3和整数n如式(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
其中所述钌催化剂包括手性氨基醇配体或手性二胺配体。
令人惊讶的是，已经发现可以在包括作为配体的手性氨基醇或二胺的手性钌催化剂存在下，通过不对称转移氢化相应的2-芳基取代的双环吡啶酮(式II)以高产率和优良的对映选择性制备光学活性的2-芳基取代的6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇衍生物(式Ia和Ib)。
定义
在上式和下式给出的符号定义中，使用通常表示以下取代基的集合术语：
本文使用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的术语“C1-C4-烷基”指的是具有1、2、3或4个碳原子的饱和支链或直链的烃链。C1-C4-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
本文使用的术语“C2-C6-烷基”指的是具有2、3、4、5或6个碳原子的饱和支链或直链的烃链。C2-C6-烷基的实例包括但不限于乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
本文使用的术语“苯基-(CH2)3-”、“苯基-(CH2)4-”、“苯基-(CH2)2-O-CH2-”指的是苯基团，所述苯基团未被取代或如本文所定义被取代，且其通过-(CH2)3、-(CH2)4或-(CH2)2-O-CH2-连接基团而连接到母分子。
如本文所用，当称基团为“被取代”时，所述基团可以被一个或多个取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。表述“一个或多个取代基”指的是在满足稳定性和化学可行性的条件下，根据可用结合点位的数量，从一个到可能的最大取代基数量不等的取代基数量。
如本文所用，术语“对映选择性”意指优选形成氢化产物的两种可能的对映体中的一种，即式(Ia)(或(Ia'))的对映体或式(Ib)(或(Ib'))的对映体。“对映体过量”或“ee”表示对映选择性的程度：
Figure BDA0004171309940000031
通过选择手性配体，例如通过选择式(IIIa)的手性配体或相反的对映体(式(IIIb)的配体)，或者通过选择式(IVa)的手性配体或相反的对映体(式(IVb)的配体)，可控制主要对映体。
本发明的方法用于使用式(II)的化合物作为起始材料制备式(Ia)或(Ib)的化合物，优选(Ia)的化合物。
优选的是式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物，其中R2是H。
更优选的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物是式(Ia')、(Ib')和(II')的化合物
Figure BDA0004171309940000041
其中，R1、R3a和R3b彼此独立地选自C1-C4-烷基。
更甚优选的是式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物以及式(Ia')、(Ib')和(II')的化合物，其中R1为甲基。
尤其优选的是式(Ia')、(Ib')和(II')的化合物，其中
R1为甲基，
R3a为甲基，且
R3b为乙基。
本发明的方法包括使式(II)化合物不对称转移氢化，优选使(II')化合物不对称转移氢化。式(II)化合物的取代基R1、R2和R3以及整数n各自如式(Ia)和(Ib)的化合物所定义的一样。因此，式(II')化合物的取代基R1、R3a和R3b各自如式(Ia')和(Ib')的化合物所定义的一样。
式(II)化合物的不对称转移氢化是在包括手性氨基醇配体或手性二胺配体的手性钌催化剂的存在下进行的。
优选地，手性钌催化剂包括式(IIIa)或(IIIb)的手性氨基醇或二胺配体，或者式(IVa)或(IVb)的手性氨基醇配体
Figure BDA0004171309940000042
Figure BDA0004171309940000051
其中
Y为NR7或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基或2-哌啶基羰基，优选(2S)-2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基团，或者
R5和R6彼此独立地选自苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
R7为氢、苯基-(CH2)3-、苯基-(CH2)4-、苄氧基甲基、苄氧基乙基或苯基-(CH2)2-O-CH2-，其中苯基和苄基可任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
R8是C2-C6烷基，R9是氢，或者
R8和R9彼此独立地选自苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure BDA0004171309940000052
其中标有“*”的键连接至带有羟基的碳，标有“#”的键连接至带有氨基的碳，并且其中
m为0或1，
x为0、1或2，并且
各R10，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基。
根据化合物(Ia)或(Ib)是否为所需产物，式(IIIa)或(IVb)的配体或者式(IIIb)或(IVa)的配体适用于本发明的方法。通常，如果式(Ia)化合物为所需产物，则式(IIIa)或(IVb)的配体，优选(IIIa)的配体适用于本发明的方法，而如果式(Ib)化合物为所需产物，则式(IIIb)或(IVa)的配体，优选(IIIb)的配体适用于本发明的方法。
更优选地，手性钌催化剂包括式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体，其中
Y为NR7或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基，优选(2S)-2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，
R7为氢、苯基-(CH2)3-、苯基-(CH2)4-、苄氧基甲基、苄氧基乙基或苯基-(CH2)2-O-CH2-基团，其中苯基和苄基可任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
R8和R9是未取代的苯基，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure BDA0004171309940000061
其中标有“*”的键连接至带有羟基的碳，标有“#”的键连接至带有氨基的碳。
最优选的为式(IIIa)或(IIIb)的手性配体，其中
Y为NR7或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基，优选(2S)-2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，
R7为氢、苯基-(CH2)3-、苯基-(CH2)4-、苄氧基甲基、苄氧基乙基或苯基-(CH2)2-O-CH2-基团，其中苯基和苄基可任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代。
尤其优选的是式(IIIa-1)或(IIIb-1)的手性二胺配体
Figure BDA0004171309940000062
其中
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和氟的取代基所取代，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，以及
R7为氢、苯基-(CH2)3-、苯基-(CH2)4-、苄氧基甲基、苄氧基乙基或苯基-(CH2)2-O-CH2-基团，其中苯基和苄基可任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
优选R7为氢、苯基-(CH2)3-或苄氧基乙基，其中苯基和苄基可任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基，优选甲基的取代基取代，
以及式(IIIa-2)或(IIIb-2)的手性氨基醇配体，其中
Figure BDA0004171309940000071
R4为2-吡咯烷基羰基，优选(2S)-2-吡咯烷基羰基，以及
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，
优选R5和R6为未被取代的苯基，
所述式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)的配体为市售的，或者可以通过本领域已知的方法制备(例如，R.Hodgkinson等人,Organometallics,2014,33,5517-5524；V.Parekh等人,Catal.Sci.&Technol.,2012,2,406-414)。
优选地，所述手性钌催化剂具有通式(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)：
Figure BDA0004171309940000072
Figure BDA0004171309940000081
其中
Z为NR13或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基或2-哌啶基羰基，优选(2S)-2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基团，或者
R5和R6彼此独立地选自苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
各R11，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
R12为C1-C4-烷基或氢，R13为氢，或者
R12和R13共同形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-O-CH2-、*-(CH2)2-O-CH2-#或*-(CH2)-O-(CH2)2#基团，其中标有“*”的键结合至氮，标有“#”的键结合至苯环，
q为0、1、2、3、4或5，
X1是氯或溴，或者
X1是BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X1键具有配位或离子性质，并且Ru具有正电荷，
R8是C2-C6烷基，R9是氢，或者
R8和R9彼此独立地选自苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure BDA0004171309940000082
其中标有“*”的键连接至带有羟基的碳，标有“#”的键连接至带有氨基的碳，并且其中
m为0或1，
x为0、1或2，并且
各R10，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基。
各R14，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
p为0、1、2、3、4、5或6，以及
X2是氯或溴，或者
X2是BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X2键具有配位或离子性质，并且Ru具有正电荷。
根据化合物(Ia)或(Ib)是否为所需产物，式(Va)或(VIb)的催化剂或者式(Vb)或(VIa)的催化剂适用于本发明的方法。通常，如果式(Ia)化合物为所需产物，则式(Va)或(VIb)的催化剂，优选(Va)的催化剂适用于本发明的方法，而如果式(Ib)化合物为所需产物，则式(Vb)或(VIa)的催化剂，优选(Vb)的催化剂适用于本发明的方法。
更优选地，所述手性钌催化剂具有通式(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)，其中
Z为NR13或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基，优选(2S)-2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，
各R11，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
R12为C1-C4-烷基或氢，以及
R13为氢，或者
R12和R13共同形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-O-CH2-、*-(CH2)2-O-CH2-#或*-(CH2)-O-(CH2)2#基团，其中标有“*”的键结合至氮，标有“#”的键结合至苯环，
q为0、1、2、3、4或5，
X1是氯或溴，或者
X1是BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X1键具有配位或离子性质，并且Ru具有正电荷，
R8和R9是未取代的苯基，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure BDA0004171309940000101
其中由“*”标识的键连接至带有羟基的碳，由“#”标识的键连接至带有氨基的碳，
各R14，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
p为0、1、2、3、4、5或6，以及
X2是氯或溴，或者
X2是BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X2键具有配位或离子性质，并且Ru具有正电荷。
尤其优选的为通式(Va)或(Vb)的手性钌催化剂，其中
Z为NR13或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和氟的取代基所取代，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，以及
各R11，如果存在的话，为甲基，
R12为C1-C4-烷基，例如甲基或异丙基，以及
R13为氢，或者
R12和R13共同形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-O-CH2-、*-(CH2)2-O-CH2-#或*-(CH2)-O-(CH2)2#基团，其中标有“*”的键结合至氮，标有“#”的键结合至苯环，
q为0、1或2，
X1是氯或溴，或者
X1是BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X1键具有配位或离子性质，并且Ru具有正电荷。
所述式(Va)、(Vb)、(VIa)和(VIb)的手性钌催化剂为市售的，或者可以通过本领域已知的方法制备(例如，R.Hodgkinson等人,Organometallics,2014,33,5517-5524；V.Parekh等人,Catal.Sci.&Technol.,2012,2,406-414)。
所述式(Va)和(Vb)的手性钌催化剂，其中R12为C1-C4-烷基，Z为O或NH，所述式(VIa)和(VIb)的手性钌催化剂可以通过二氯(芳族配体)钌(II)二聚体预催化剂(例如[RuCl2(对甲基异丙苯)]2或[RuCl2(六甲基苯)]2，或二溴(芳族配体)钌(II)二聚体预催化剂)与式(IIIa')、(IIIb')、(IVa)或(IVb)的手性配体在有机溶剂中(例如二氯乙烷)混合而原位形成，
Figure BDA0004171309940000111
其中
R4、R5和R6各自如式(Va)和(Vb)的配合物所定义，
Z为NH或O，
R8和R9各自如式(VIa)和(VIb)的配合物所定义，
其中所述预催化剂的芳族配体选自对甲基异丙苯和苯，所述配体可任选地被一个或多个甲基取代。
合适的有机溶剂的实例为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
合适的芳族配体的实例是对甲基异丙苯和六甲基苯。
所用的钌催化剂的量优选在0.01mol％至10mol％的范围内，更优选0.1mol％至5mol％，最优选0.5mol％至3mol％，基于式(II)化合物的量计。
本发明的方法包括使式(II)化合物不对称转移氢化。
所用的氢源优选选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂、甲酸钙、甲酸镁、甲酸/三乙胺、叔丁醇钾/异丙醇、叔丁醇钠/异丙醇和叔丁醇锂/异丙醇，更优选选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂、甲酸钙、甲酸镁和甲酸/三乙胺，最优选选自甲酸钠和甲酸/三乙胺。
所用的氢源的量优选为至少1.0当量，更优选为至少2.0当量，最优选为2.0至3.5当量，基于式(II)化合物的量计。
在采用甲酸/三乙胺的情况下，所述甲酸充当氢源，因此所用氢源的量对应于所用甲酸的量。优选地，所用的三乙胺的量在0.2至1.0当量的范围内，基于式(II)化合物的量计。
在采用叔丁醇钾/异丙醇、叔丁醇钠/异丙醇和叔丁醇锂/异丙醇的情况下，异丙醇既充当氢源又充当(共)溶剂，因此，所用的异丙醇的量通常显著大于氢化反应所需的氢源的量。所用的叔丁醇盐(tert-butylate)的量优选在0.2至1.0当量之间，基于式(II)化合物的量计。
尤其优选地，所用的氢源选自甲酸钠和甲酸/三乙胺的混合物，并且所用的氢源的量在2.0至3.5当量的范围内，基于式(II)化合物的量计。
转移氢化优选在10℃至100℃，更优选20℃至80℃，特别是在25℃至50℃范围内的温度进行。
反应时间并非关键，其根据批次尺寸可以在相对宽的范围内进行选择。典型的反应时间在30分钟和24小时之间。
根据本发明，在极性溶剂存在下进行式(II)化合物的不对称转移氢化。
合适的极性溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水、四氢呋喃/水、2-甲基-四氢呋喃/水、二甲基甲酰胺/水、乙腈/水，及其混合物。
优选的极性溶剂选自乙醇、异丙醇、2-甲基-四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇/水、异丙醇/水、2-甲基-四氢呋喃/水、二甲基甲酰胺/水、乙腈/水，及其混合物。
尤其优选的是乙醇、异丙醇/水、二甲基甲酰胺/水、乙腈/水；2-甲基-四氢呋喃和2-甲基-四氢呋喃/水。
如果转移氢化是在水的存在下进行的，则可通过以下步骤进行式(Ia)或(Ib)的化合物的后处理和分离：(i)将水相从有机相中分离，(ii)用合适的有机溶剂(例如庚烷、甲苯或二甲苯)萃取水相一次或多次，(iii)用水、盐水和/或碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，(iv)用硫酸镁处理或通过共沸蒸馏干燥得到的有机相，(v)通过蒸馏除去(部分)有机溶剂。可以通过从庚烷中结晶来纯化所得的产物。
可以通过本发明的不对称转移氢化以高对映选择性制备式(Ia)或(Ib)的化合物。可以通过与樟脑磺酸形成结晶加成盐而纯化由本发明的方法所得的式(Ia)或(Ib)的化合物。这可以将所需产物的化学纯度提高至>99％w/w。
本发明的方法包括使式(II)化合物不对称转移氢化。
式(II)的酮可以从式(Ia)和(Ib)的化合物的外消旋混合物
Figure BDA0004171309940000131
其中取代基R1、R2、R3和整数n各自如式(II)的化合物所定义，
通过使用TEMPO、TEMPO衍生物或TEMPO类似物、次氯酸盐和任选地溴化物盐进行氧化而得到。
类似地，式(II)的酮可以从式(Ia')和(Ib')的化合物的外消旋混合物
Figure BDA0004171309940000132
其中取代基R1、R3a和R3b各如式(II')的化合物所定义，
通过使用TEMPO、TEMPO衍生物或TEMPO类似物、次氯酸盐和任选地溴化物盐进行氧化而得到。
已经发现，通过使用催化量的TEMPO、TEMPO衍生物或TEMPO类似物、作为氧化剂的次氯酸盐和任选地作为共氧化剂的溴化物进行TEMPO氧化，可以从式(Ia)和(Ib)化合物的外消旋混合物中得到式(II)的酮。已经发现，该反应对具有吡啶官能度的式(Ia)和(Ib)的化合物的效果良好，鉴于披露于M.Shibuya,M.Tomizawa,I.Suzuki,Y.Iwabuchi,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,8412-8413中的在先结果，这令人惊讶。Shibuya等人教导说，亚硝酰自由基(例如TEMPO和1-Me-AZADO)未有效地氧化含有碱性氮的底物。此外，该反应使用速效TEMPO的催化量的效果也良好，这令人惊讶，因为Shibuya等人教导使用1-Me-AZADO(2-氮杂-1-金刚烷-N-氧自由基)而非TEMPO来氧化仲醇。
合适的TEMPO衍生物和TEMPO类似物的实例是4-羟基-TEMPO、4-甲氧基-TEMPO、4-氧代-TEMPO、2-氮杂金刚烷N-氧自由基和2-氮杂-1-甲基金刚烷N-氧自由基。
所述TEMPO、TEMPO衍生物或TEMPO类似物可如上述或以固定化形式使用。固定化TEMPO的合适实例是硅胶负载TEMPO和聚苯乙烯负载TEMPO。
所用的TEMPO、TEMPO衍生物或TEMPO类似物的量优选在0.5mol％至20mol％的范围内，更优选1mol％至10mol％，最优选3mol％至7.5mol％，基于式(Ia)和(Ib)的化合物的总量计，优选基于(Ia')和(Ib')的化合物的总量计。
合适的次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾和次氯酸镁。优选地，用于TEMPO氧化的次氯酸盐选自次氯酸钠和次氯酸钾。尤其优选次氯酸钠。
所用的次氯酸盐的量优选在1至5当量的范围内，更优选1.1至2.0当量，最优选1.2至1.5当量，基于式(Ia)和(Ib)的化合物的总量计，优选基于(Ia')和(Ib')的化合物的总量计。
合适的溴化物盐是溴化钾、溴化钠和四丁基溴化铵，及其混合物。
所用的溴化物盐的量优选在0.5mol％至20mol％的范围内，更优选5mol％至15mol％，基于式(Ia)和(Ib)的化合物的总量计，优选基于(Ia')和(Ib')的化合物的总量计。
TEMPO介导的氧化优选在存在水、有机溶剂和相转移催化剂(如四丁基溴化铵(TBAB))的碱性两相条件下进行。
合适的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯和类似的溶剂，所述溶剂对于次氯酸盐试剂的氧化是惰性的。
例如，所述TEMPO介导的氧化可以在碱性两相条件下进行，其使用次氯酸钠水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液的混合物作为水相，二氯甲烷作为有机溶剂，四丁基溴化铵(TBAB)作为相转移催化剂。
所述TEMPO介导的氧化优选在-20℃至+25℃范围内的温度进行，优选-5℃至+5℃。
反应时间并非关键，其根据批次尺寸可以在相对宽的范围内进行选择。典型的反应时间在5分钟和3小时之间。
式(II)或(II')的酮的后处理和分离可通过以下步骤实现：(i)将水相从有机相中分离，(ii)用合适的有机溶剂(例如庚烷)萃取水相一次或多次，(iii)用水或盐水洗涤合并的有机相，(iv)用硫酸镁干燥得到的有机相，(v)通过蒸馏除去有机溶剂。可以通过从庚烷中结晶来纯化所得的式(II)或(II')产物。
缩略语和首字母缩写：
％a/a 面积百分比
DCE 1,2-二氯乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
ee 对映体过量
Et 乙基
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱
Ph 苯基
iPrOH 异丙醇
qNMR 定量核磁共振
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeTHF 2-甲基四氢呋喃
NEt3 三乙胺
NMR 核磁共振
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基
TMB 三甲氧基苯
Ts 甲苯磺酰基(对甲苯磺酰)
实施例
通过对(Ia'-1)/(Ib'-1)的TEMPO介导氧化制备起始材料(II'-1)：
Figure BDA0004171309940000161
实施例1：
将化合物(Ia'-1)和(Ib'-1)的外消旋混合物(93.3％w/w，1421.5g，4489mmol)、TEMPO(35g，224mmol)、溴化钾(53g，449mmol)、四丁基溴化铵(72g，224mmol)、二氯甲烷(6.8L)和饱和碳酸氢钠溶液(用4.5L水制成)置于反应器中。将该米色混合物冷却至0℃，在温度控制下，在0℃(±4℃)加入次氯酸钠溶液(13.4％w/w，所需总量：3530g，5454mmol，1.215当量)和饱和碳酸氢钠溶液(所需总量：3.81kg)的混合物，直到过程控制(HPLC@220nm)显示起始材料完全转化。将该反应混合物转移到搅拌容器中，并用水(2.8L)稀释。分离水相，用二氯甲烷(5.6L)重新萃取。用水(5.6L)洗涤合并的有机层，并通过硫酸钠栓(1kg)过滤，所述硫酸钠栓用二氯甲烷(2.8L)漂洗。蒸馏出10L溶剂(40℃)，加入6L庚烷。再蒸馏出4.5L溶剂，用庚烷置换。蒸馏出1L庚烷，加入2g化合物(II'-1)使该溶液种形成晶种，以引发结晶。将悬浮液在45℃浓缩至总质量为8kg，冷却并在0-5℃旋转3小时。滤出固体，并用冷庚烷(5L，0-5℃)洗涤。将固体在40-45℃的真空干燥。
质量：1273g(理论值的97％)；外观：米色固体；HPLC(220nm)：≥99％的面积；检测(1H-NMR，DMSO-d6，以TMB为标准)：96％。产率(质量产率x测定值)：93％的化合物(II'-1)。
实施例2
将化合物(Ia'-1)和(Ib'-1)的外消旋混合物(0.13g，0.44mmol)、4-羟基-TEMPO(3.8mg，0.022mmol)、溴化钾(15mg，0.044mmol)、四丁基溴化铵(7.1mg，0.022mmol)、二氯甲烷(2.6mL)和饱和碳酸氢钠溶液(1.3mL)在惰性气氛(N2)下置于瓶中。将该米色混合物冷却至0℃，在5分钟内在0℃(±4℃)逐滴加入次氯酸钠溶液(10-14％w/w，0.7mL)和饱和碳酸氢钠溶液(0.9mL)的混合物。在该温度搅拌20分钟后，过程控制(HPLC@220nm)显示起始材料完全转化和82.9％a/a的化合物(II'-1)。
实施例3
将化合物(Ia'-1)和(Ib'-1)的外消旋混合物(0.13g，0.44mmol)、硅胶负载TEMPO(每克材料0.35mmolTEMPO，63mg，0.022mmol)、溴化钾(15mg，0.044mmol)、四丁基溴化铵(7.1mg，0.022mmol)、二氯甲烷(2.6mL)和饱和碳酸氢钠溶液(1.3mL)在惰性气氛(N2)下置于瓶中。将该米色混合物冷却至0℃，在5分钟内在0℃(±4℃)逐滴加入次氯酸钠溶液(10-14％w/w，0.7mL)和饱和碳酸氢钠溶液(0.9mL)的混合物。在该温度搅拌20分钟后，过程控制(HPLC@220nm)显示起始材料完全转化和96.6％a/a的化合物(II'-1)。
实施例4
将化合物(Ia'-1)和(Ib'-1)的外消旋混合物(0.13g，0.44mmol)、聚苯乙烯负载TEMPO(每克材料1mmolTEMPO，22mg，0.022mmol)、溴化钾(15mg，0.044mmol)、四丁基溴化铵(7.1mg，0.022mmol)、二氯甲烷(2.6mL)和饱和碳酸氢钠溶液(1.3mL)在惰性气氛(N2)下置于瓶中。将该米色混合物冷却至0℃，在5分钟内在0℃(±4℃)逐滴加入次氯酸钠溶液(10-14％w/w，0.7mL)和饱和碳酸氢钠溶液(0.9mL)的混合物。在该温度搅拌20分钟后，过程控制(HPLC@220nm)显示起始材料完全转化和90.4％a/a的化合物(II'-1)。
不对称转移氢化
反应在适当尺寸的玻璃容器中进行。除非另有说明，否则反应混合物在不经后处理的情况下通过HPLC(Chiralpak IC柱，庚烷/乙醇梯度(用0.02％二乙胺作为稳定添加剂)，1mL/min)进行分析。
制备手性钌催化剂
Figure BDA0004171309940000181
类似地
Figure BDA0004171309940000182
在反应前，通过将钌(II)催化剂前体([RuCl2(对甲基异丙苯)]2或[RuCl2(六甲基苯]2，1.0当量)在60℃溶解于DCE中，加入表1中给出的配体(1.2当量)并在60℃搅拌溶液1小时，从而预制实施例5-14所用的催化剂，随后蒸发DCE。
下列催化剂是市售的，并且在实施例15-34中作为购得物使用：
Figure BDA0004171309940000191
转移氢化反应
Figure BDA0004171309940000192
在惰性气体环境下，将在各自的溶剂混合物(见表1，起始材料浓度为0.13M)中的9.7mg的酮类起始材料(II'-1)(33μmol，1当量)、还原剂(见表1；NaCO2H：2.5当量；HCO2H/NEt3：各自2.7当量/0.6当量)，催化剂0.66μmol(2mol％，见表1)填充进96孔板高压釜的一个孔。关闭高压釜并加热至35℃，在该温度振荡反应混合物17小时。对冷却和减压的反应混合物的色谱分析显示，起始材料(II'-1)转化为还原的醇产物(Ia'-1)或(Ib'-1”)的HPLC转化率为％a/a。％a/a的HPLC转化率和对映选择性描述于下文表1中。
表1：
Figure BDA0004171309940000201
/>
Figure BDA0004171309940000211
1):实施例5-12中使用的催化剂是式(Va)、(Vb)或(VIa)的配合物。在反应前由表中给出的催化剂前体和配体按照上述方法预制这些催化剂。照此制备实施例13和14中使用的催化剂。
2):实施例15-32中使用的催化剂是市售的，并且作为购得物而采用。
实施例33：
所有用于反应和后处理过程的溶剂和溶液都在使用前用氩气脱气。在氩气环境下，将酮类起始材料(II'-1)(9.4g，32mmol)和乙醇(70ml)放入50mL的三颈圆底烧瓶。在加入催化剂(Va-3)(2mol％，379mg，0.64mmol)前，氩气鼓泡通入悬浮液15分钟。加入甲酸钠(24g，352mmol)在水(94ml)中的溶液。在35℃(浴温)搅拌反应物过夜(16小时)。在分离漏斗中，分离出油性上层，用庚烷(50ml)萃取水相。将合并的上层用庚烷(25ml)稀释，并用水(50ml)洗涤。用庚烷(40ml)再次萃取分离的水相。用水(50ml)和盐水(水溶液，30％，30ml)洗涤合并的有机相。
通过硅胶栓过滤净化
用硅胶60(Fluka 89943，50g)作为庚烷中的浆料填充至柱中。将提取的有机层直接施用在柱上，并用从庚烷(100％)到庚烷/MeTHF 3/1(v/v)的梯度洗脱。在真空中蒸发产物馏分，得到9.3g米色/棕色固体(检测：96％w/w，94％产率，97％ee)。
实施例34
在惰性气体气氛进行反应。所有用于反应和后处理过程的溶剂和溶液都在使用前用氩气脱气。在惰性气体气氛(氩气)将化合物(II'-1)(1230g，4025mmol)和催化剂(Va-3)(54g，80mmol)置于20L的圆底烧瓶中。加入乙腈(4L)，将混合物混合(30℃)，得到褐色至红色的溶液(溶液1)。将甲酸钠(1369g，20.1mol)溶解在脱气的水中(7L)。将溶液排出三次，并用氩气冲洗(溶液2)。将溶液1放入反应器(用0.5L乙腈冲洗的烧瓶)中，随后将溶液2放入反应器(用1L水冲洗的烧瓶)。
在约45分钟内加热混合物至35℃，在该温度搅拌混合物1小时。过程控制显示起始材料(II'-1)完全转化。将反应混合物冷却至25℃，并转移到分离容器中，分离各相。用庚烷(3.7L)重新萃取水性层。用2x1.85L的半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合的有机相(双相混合物)，随后用1.85L饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层通过硫酸钠栓(800g)过滤，并用庚烷(2x1L)冲洗。在真空下(45℃)蒸发溶剂，得到1260g棕色至紫色的树脂。
分析：HPLC非手性(220nm)：97.6％面积，HPLC手性(220nm)：ee为99.7％。在经由结盐和游离碱化(参见实施例35)而纯化后测定化学产率。
结成樟脑磺酸盐
实施例35：
在50℃将粗制的(Ia'-1)(来自实施例34，1321g)溶于MeTHF(7L)。在50℃，在20分钟内持续加入(1S)-(+)-10樟脑磺酸(981g，4221mmol)在MeTHF(4L)中的溶液；在加入的同时，溶液中形成晶种。完全加入后，将形成的悬浮液在50℃再搅拌30分钟，然后在1小时内冷却至20℃。将固体滤出，用MeTHF(2x1L)洗涤该固体，并在45℃和真空下干燥。
产率：1947g(理论值的87％)白色固体，HPLC(220nm)：≥99％面积
将1945g这种材料溶于MeTHF(13L)和水(5L)中。加入1.65L饱和Na2CO3水溶液以使pH值增至10)。分离各相，用水(3.3L)和盐水(30％，1.6L)洗涤有机层。有机层通过硫酸钠栓(1kg)过滤，并用MeTHF(1.5L)漂洗。在真空(45℃)中蒸发溶剂。将残余物与庚烷(3x1.3L)共同蒸发。
产率：1087g(米色固体)。分析：99.7％qNMR(DMSO-d6，内标：三甲氧基苯)；99.7％ee(Chiralpak IC柱，庚烷/乙醇梯度(用0.02％二乙胺作为稳定添加剂)，1mL/min，220nm)。纯度校正产率：经过3个步骤(转移氢化(实施例34)、结盐、游离碱化)为87％。
实施例36
在惰性气体气氛进行反应。所有用于反应和后处理过程的溶剂和溶液都在使用前用氮气脱气。在惰性气体气氛(氩气)将化合物(II'-1)(177g，589mmol)和催化剂(Va-3)(1.92g，2.95mmol，0.5mol％)置于圆底烧瓶中。加入乙腈(646mL)，将混合物混合，得到褐色至红色的溶液(溶液1)。将甲酸钠(200.4g，2947mmol)溶于脱气的水(1.15L)中。通过鼓泡通入氮气1小时将溶液进一步脱气(溶液2)。将溶液2置于反应器中，随后将溶液1置于反应器中。
在约35分钟内将混合物加热至35℃，并在该温度搅拌过夜。过程控制显示起始材料(II'-1)完全转化。将反应混合物冷却至25℃，并转移到分离容器中，分离各相。在减压(150-100mbar)和40℃的夹套温度，从有机层中除去大部分的乙腈。用二甲苯(233g)重新萃取水性层。加入二甲苯层至乙腈层的蒸馏槽中。再次抽真空(100mbar，夹套温度50℃)，去除残留的乙腈、水和部分二甲苯(馏出量：233g)。在50℃，在30分钟内持续加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(136g，585mmol)在MeTHF(420g)中的溶液。将混合物在该温度保持50分钟，在2小时内冷却至10℃，然后在10℃再保持2小时。将该混合物滤出并用226g的MeTHF各洗涤两次。在30℃真空干燥滤饼，得到288g纯度≥99％a/a的樟脑磺酸盐(经过两个步骤产率92％(未校正))，其ee为99.4％。
实施例37(游离碱化)：
将124g樟脑磺酸盐与2g碳酸氢钠一起溶于甲苯(428g)、MeTHF(48g)和水(425g)。逐滴加入49.3g的20％w/w氢氧化钠水溶液以使pH增至10。将混合物加热至40-50℃，过滤干净，并分离各相。在40-50℃用5％w/w的碳酸氢钠水溶液(210mL)洗涤有机层，然后蒸发至干燥，得到70.5g的Ia'-1，其为米色固体(产率99％，纯度：98％w/w；99.4％ee(Chiralpak IC柱，庚烷/乙醇梯度(用0.02％二乙胺作为稳定添加剂)，1mL/min，220nm)。可替代地，蒸馏可以在完成前停止，以获得Ia'-1，其为50％w/w的甲苯溶液。
实施例38
在惰性气体气氛进行反应。所有用于反应和后处理过程的溶剂和溶液都在使用前用氮气脱气。在惰性气体气氛(氮气)下将化合物(II'-1)(纯度93.9％，78.5g，251mmol)和催化剂(Va-3)(0.817g，1.25mmol，0.5mol％)置于圆底烧瓶中。加入乙腈(302mL)，在恒定的氮气流量下将混合物混合3小时，得到褐色至红色的溶液(溶液1)。将甲酸钠(85.4g，1256mmol)溶于脱气的水(537mL)中。通过鼓泡通入氮气将溶液进一步脱气(溶液2)。将溶液2置于反应器中，随后将溶液1置于反应器中。
在约35分钟内将混合物加热至35℃，并搅拌6小时。过程控制显示起始材料(II'-1)完全转化。将反应混合物冷却至25℃，并转移到分离容器中，分离各相。在减压(150-100mbar)和40℃的夹套温度，从有机层中除去大部分的乙腈。用二甲苯(162g)重新萃取水性层。加入二甲苯层至乙腈层的蒸馏槽中。再次抽真空(100-40mbar，夹套温度50℃)，去除残留的乙腈、水和部分二甲苯(馏出量：139g)。在50℃，加入1g晶种。然后在50℃，在快速搅拌下，在30分钟内持续加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(58.3g，251mmol)在MeTHF(241g)中的溶液。将混合物在该温度保持50分钟，在2小时内冷却至10℃，然后在10℃保持过夜。将该混合物滤出并用100g的MTBE各洗涤两次。在30℃真空干燥滤饼，得到122g樟脑磺酸盐(经过两个步骤的产率89％)，检测纯度为97.1％w/w，ee为99.4％。

Claims (15)

1.一种制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法，
Figure FDA0004171309930000011
其中
R1和R2彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基，
各R3，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
n为0、1、2或3，
其包括在手性钌催化剂和极性溶剂的存在下，使式(II)的酮不对称转移氢化
Figure FDA0004171309930000012
其中取代基R1、R2、R3和整数n如式(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
其中所述钌催化剂包括手性氨基醇配体或手性二胺配体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述手性钌催化剂包括式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的配体
Figure FDA0004171309930000013
其中
Y为NR7或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基或2-哌啶基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基团，或者
R5和R6彼此独立地选自苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
R7为氢、苯基-(CH2)3-、苯基-(CH2)4-、苄氧基甲基、苄氧基乙基或苯基-(CH2)2-O-CH2-，其中苯基和苄基任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
R8为C2-C6烷基，R9为氢，或者
R8和R9彼此独立地选自苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure FDA0004171309930000021
其中标有“*”的键连接至带有羟基的碳，标有“#”的键连接至带有氨基的碳，且其中
m为0或1，
x为0、1或2，并且
各R10，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述手性钌催化剂具有通式(Va)、(Vb)、(VIa)或(VIb)：
Figure FDA0004171309930000022
Figure FDA0004171309930000031
其中
Z为NR13或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，
各R11，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
R12为C1-C4-烷基或氢，以及
R13为氢，或者
R12和R13共同形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-O-CH2-、*-(CH2)2-O-CH2-#或*-(CH2)-O-(CH2)2#基团，其中标有“*”的键结合至氮，标有“#”的键结合至苯环，
q为0、1、2、3、4或5，
X1为氯或溴，或者
X1为BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X1键具有配位或离子性质，Ru具有正电荷，
R8和R9为未取代的苯基，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure FDA0004171309930000032
其中由“*”标识的键连接至带有羟基的碳，由“#”标识的键连接至带有氨基的碳，
各R14，如果存在的话，独立地选自C1-C4-烷基，
p为0、1、2、3、4、5或6，以及
X2为氯或溴，或者
X2为BF4 -、PF6 -或SbF6 -，在这种情况下，Ru-X2键具有配位或离子性质，Ru具有正电荷。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性钌催化剂包括所述式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的手性配体，其中
Y为NR7或O，
R4为苯基磺酰基，其中苯基未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4-烷基和卤素的取代基所取代，或者
R4为(2S)-2-吡咯烷基羰基，
R5和R6共同形成-(CH2)4-基团，或者
R5和R6为未被取代的苯基，
R7为氢、苯基-(CH2)3-、苯基-(CH2)4-、苄氧基甲基、苄氧基乙基或苯基-(CH2)2-O-CH2-基团，其中苯基和苄基任选地被一个或多个独立选自C1-C4-烷基的取代基取代，
R8和R9是未取代的苯基，或者
R8和R9共同形成下式的基团
Figure FDA0004171309930000041
其中标有“*”的键连接至带有羟基的碳，标有“#”的键连接至带有氨基的碳。
5.根据权利要求2或4所述的方法，其中所述手性钌催化剂包括所述式(IIIa)或(IIIb)的手性配体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物为式(Ia')、(Ib')和(II')的化合物
Figure FDA0004171309930000051
其中，R1、R3a和R3b彼此独立地选自C1-C4-烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中
R1为甲基，
R3a为甲基，以及
R3b为乙基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氢源选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂、甲酸钙、甲酸镁、甲酸/三乙胺、叔丁醇钾/异丙醇、叔丁醇钠/异丙醇和叔丁醇锂/异丙醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氢源为甲酸钠或甲酸/三乙胺。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所用钌催化剂的量在0.1mol％至5mol％的范围内，基于所述式(II)化合物的量计。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转移氢化在20℃至80℃范围内的温度进行。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述极性溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水、四氢呋喃/水、2-甲基-四氢呋喃/水、二甲基甲酰胺/水、乙腈/水，及其混合物。
13.根据权利要求3所述的方法，其中R12为C1-C4-烷基，Z为O或NH，且其中所述手性钌催化剂是通过二氯(芳族配体)钌(II)二聚体预催化剂或二溴(芳族配体)钌(II)二聚体预催化剂与式(IIIa')、(IIIb')、(IVa)或(IVb)的手性配体在有机溶剂中混合而原位形成，
Figure FDA0004171309930000061
其中
R4、R5和R6各自如所述式(Va)和(Vb)的配合物所定义，
Z为NH或O，
R8和R9各自如所述式(VIa)和(VIb)的配合物所定义，
其中所述预催化剂的芳族配体选自对甲基异丙苯和苯，所述配体任选地被一个或多个甲基取代。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)或(Ib)的产物或其混合物通过与樟脑磺酸形成结晶加成盐而纯化。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(II)的酮从式(Ia)和(Ib)的化合物的外消旋混合物
Figure FDA0004171309930000071
其中取代基R1、R2、R3和整数n各自如所述式(II)的化合物所定义，
通过使用TEMPO、TEMPO衍生物或TEMPO类似物、次氯酸盐和任选地溴化物盐进行氧化而得到。
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