KR20110005277A - 이미노피리딘 유도체 및 그 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우수한 선택적 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 가지며 하부 요로 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공한다.

(식 중, 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같다)

Description

이미노피리딘 유도체 및 그 용도 {IMINOPYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF}

본 발명은 우수한 선택적 α_1D 아드레날린 수용체 (이하, 단순히 α_1D 수용체라고 하기도 함) 길항 작용을 가지며 하부 요로 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 이미노피리딘 유도체에 관한 것이다.

α₁ 아드레날린 수용체 (이하, 단순히 α₁ 수용체라고 하기도 함) 는 심혈관계, 하부 요로 등에 널리 분포하고 있으며 교감 신경 반응 활동에 관여하고 있다. 고혈압, 심장비대 및 배뇨 장애 등의 병리와의 관계가 시사되어 있어서, α₁ 수용체는 잠시 관심을 받아 치료약의 개발이 많이 시도되고 있다. 최근에는, α₁ 차단약이 전립선 비대 (BPH) 에 수반되는 배뇨 장애에 유효하다는 것이 분명해졌다. 그 시장성과 함께, 다시금 큰 관심을 받고 있다 (비특허문헌 1).

1980 년대 후반부터 1990 년대 전반에 α₁ 수용체의 유전자가 클로닝되어, α_1A, α_1B 및 α_1D 의 3 개의 아류형의 존재가 분명해졌다. 그 중에서도, α_1D 수용체는 혈관, 뇌, 척수, 소화관, 방광, 신장 등과 같이 수많은 조직에서 발현하는 것이 확인되고 있다. α_1D 수용체의 생리적 기능에 대해 설명되어 있지 않지만, 널리 국재하는 것으로부터 α_1D 수용체 길항제는 다양한 질환의 치료약에 될 수 있다.

α_1D 수용체는 방광, 선골의 부교감 신경 핵 등에 다른 아류형에 비해 많이 분포하고 있는 것이 확인되고 있고 (비특허문헌 2, 3), 그에 따라 뇨 저장과의 강한 연관을 시사한다. 사실, α_1D 의 녹아웃 마우스에서는, 방광 용량 및 1 회 배뇨량의 현저한 증가가 보고되고 있다 (비특허문헌 4). 최근의 보고에서는, BPH 환자 및 BPH 모델 동물의 방광에 있어서 α_1D 수용체 mRNA 의 발현량이 증가하는 것 (비특허문헌 5 및 6), BPH 환자에서 단리한 방광근은 α_1D 수용체를 통한 수축 기능의 항진을 보일 수 있다는 것 등이 기록되고 있고, 그에 따라 방광에서 발현하는 α_1D 수용체가 BPH의 병리에 관여할 가능성을 시사하고 있다. 이상으로부터, α_1D 수용체 길항약은 하부 요로 질환 예방 또는 치료제 등이 될 수 있다.

선택적 α_1D 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물의 예로서, 비특허문헌 8 에는 하기 식

으로 나타내는 화합물을 기재하고 있고,

특허문헌 1 에는 하기 식

으로 나타내는 화합물을 기재하고 있고,

특허문헌 2 에는 하기 식

으로 나타내는 화합물을 기재하고 있고,

특허문헌 3 에는 하기 식

으로 나타내는 화합물을 기재하고 있고,

비특허문헌 9 에는 하기 식

으로 나타내는 화합물을 기재하고 있다.

또한, 이미노피리딘 유도체로서는, 특허문헌 4 내지 7 및 비특허문헌 10 내지 32 에 기재되어 있는 것이 알려져 있다.

특허문헌 8 에는 하기 식들

로 나타내는 화합물이 기재되어 있다.

선행기술문헌

특허문헌

(특허문헌 1) WO00/04012

(특허문헌 2) US3997666

(특허문헌 3) WO00/04027

(특허문헌 4) DD 263759

(특허문헌 5) EP47977

(특허문헌 6) DD106377

(특허문헌 7) JP-B-48-40544

(특허문헌 8) WO08/050732

비특허문헌

(비특허문헌 1) Yakugaku Zasshi 126, 187-198, 2006

(비특허문헌 2) Molecular Brain Research 63, 254-261, 1999

(비특허문헌 3) J. Urol. 160: 937-943., 1998

(비특허문헌 4) J. Urol. 174: 370-4., 2005

(비특허문헌 5) J. Urol. 170: 649-653., 2003

(비특허문헌 6) J. Urol. 167: 1513-1521., 2002

(비특허문헌 7) J. Urol. 173: 657-61., 2005

(비특허문헌 8) Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6

(비특허문헌 9) Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29

(비특허문헌 10) Heteroatom Chemistry (2004), 15(4), 293-299

(비특허문헌 11) Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113

(비특허문헌 12) Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62

(비특허문헌 13) Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 181-7

(비특허문헌 14) Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72

(비특허문헌 15) Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8

(비특허문헌 16) Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8

(비특허문헌 17) Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5

(비특허문헌 18) Tetrahedron (1980), 36(6), 785-9

(비특허문헌 19) Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980), 35B(4), 490-3

(비특허문헌 20) Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3

(비특허문헌 21) Fette, Seifen, Anstrichmittel (1980), 82(2), 82-6

(비특허문헌 22) Tetrahedron (1979), 35(6), 809-12

(비특허문헌 23) Journal of Chemical Society of Japan (1978), (5), 730-6

(비특허문헌 24) Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6

(비특허문헌 25) Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 705-30

(비특허문헌 26) Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13(9), 342-3

(비특허문헌 27) Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5

(비특허문헌 28) Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70

(비특허문헌 29) Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16

(비특허문헌 30) Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6

(비특허문헌 31) Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50

(비특허문헌 32) Ann. (1925), 443, 272-309

본 발명은 하부 요로 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 상황을 감안하여 예의 검토한 결과 하기 식

[식 중, 환 A 는 각각 치환기(들)을 임의로 갖는, 페닐기, 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이고,

R¹ 은 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 환 A 가 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 임의로 형성하고,

R² 는 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 R² 가 함께, 인접하는 탄소 원자와 시클로알칸 환을 임의로 형성하고,

R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기이다]

으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (I) 로 약기함) 또는 그 염이 그 특이한 화학 구조에 기초하여 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은

[1] 하기 식

[식 중, 환 A 는 각각 치환기(들)을 임의로 갖는, 페닐기, 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이고,

R¹ 은 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 환 A 가 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 임의로 형성하고,

R² 는 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 R² 가 함께, 인접하는 탄소 원자와 시클로알칸 환을 임의로 형성하고,

R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기이다]

으로 나타내는 화합물 (단, 5-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 5-클로로-2-이미노-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 및 5-클로로-2-이미노-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드를 제외한다) 또는 그 염;

[2] 환 A 가 치환기(들)을 임의로 갖는 페닐기인 상기 [1] 의 화합물;

[3] R³ 이 할로겐 원자인 상기 [1] 의 화합물;

[4] 식 (I) 의 부분 구조식

으로 나타내는 기가 하기 식

[식들 중, 환 A 는 상기 [1] 에 정의된 바와 같다]

으로 나타내는 기인 상기 [1] 의 화합물;

[5] 환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 피리딜기, 또는 (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 티에닐기인 상기 [4] 의 화합물;

[6] 환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기인 상기 [4] 의 화합물;

[7] 환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기이고,

R³ 이 할로겐 원자인 상기 [4] 의 화합물;

[8] 환 A 가 (a) 할로겐 원자 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 갖는 페닐기이고,

R³ 이 할로겐 원자인 상기 [4] 의 화합물;

[9] 식 (I) 의 부분 구조식

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이고,

m 은 0 내지 3 의 정수이고,

n 은 0 내지 4 의 정수이다]

으로 나타내는 축합환기인 상기 [1] 의 화합물;

[10] R⁴ 가 히드록시기이고,

R⁵ 가 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이고,

m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 은 동일 또는 상이하며 각각 0 또는 1 이다) 인 상기 [9] 의 화합물;

[11] R³ 이 할로겐 원자이고,

R⁴ 가 히드록시기이고,

R⁵ 가 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이고,

m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 은 동일 또는 상이하며 각각 0 또는 1 이다) 인 상기 [9] 의 화합물;

[12] R³ 이 할로겐 원자이고,

R⁵ 가 할로겐 원자이고,

m 이 0 이고,

n 이 1 인 상기 [9] 의 화합물;

[13] 식 (I) 의 부분 구조식

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, R⁴¹ 및 R⁵¹ 은 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 은 알킬기이고, p' 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이고,

X 는 S, SO 또는 SO₂ 이고,

m' 는 0 내지 3 의 정수이고,

n' 는 0 내지 4 의 정수이다]

으로 나타내는 축합환기인 상기 [1] 의 화합물;

[14] R³ 이 할로겐 원자이고,

R⁵¹ 이 할로겐 원자이고,

m＇가 0 이고,

n' 가 0 또는 1 인 상기 [13] 의 화합물;

[15] R³ 이 할로겐 원자이고,

R⁵¹ 이 할로겐 원자이고,

X 가 SO₂ 이고,

m＇가 0 이고,

n' 가 1 인 상기 [13] 의 화합물;

[16] 식 (I) 의 부분 구조식

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, q 는 0 내지 4 의 정수이고, 환 A 는 상기 [1] 에 정의된 바와 같다]

으로 나타내는 기인 상기 [1] 의 화합물;

[17] 5-클로로-1-[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염;

[18] 5-클로로-1-(6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염;

[19] 5-클로로-1-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염;

[20] 5-클로로-1-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염;

[21] 5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염;

[22] 5-클로로-1-(6-클로로-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염;

[23] 상기 [1] 의 화합물의 프로드러그;

[24] 상기 [1] 의 화합물 또는 그 프로드러그를 포함하는 약제;

[25] α_1D 아드레날린 수용체 길항제인 상기 [24] 의 약제;

[26] 하부 요로 질환 예방 및 치료제인 상기 [24] 의 약제;

[27] 포유 동물에 유효량의 상기 [1] 의 화합물 또는 그 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 하부 요로 질환 예방 및 치료 방법;

[28] 하부 요로 질환 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1] 의 화합물 또는 그 프로드러그의 용도;

등에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 (I) 은 우수한 선택적 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 가지며 하부 요로 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

이하 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.

특별히 지적하지 않는 한, 본 명세서에 있어서 "할로겐 원자" 란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

식 (I) 중, 환 A 는 각각 치환기(들)을 임의로 갖는, 페닐기, 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이다.

"시클로알킬기" 의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 C_{3 -8} 시클로알킬기를 들 수 있다.

"5- 또는 6-원 방향족 복소환기" 의 예로는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 를 들 수 있다.

"페닐기, 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기" 가 임의로 갖는 치환기의 예로는

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등),

(2) 니트로,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등),

(6) C_{6 -14} 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등),

(7) C_{7 -16} 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등),

(8) 메르캅토,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 알킬티오 (바람직하게는 C_{1 -6} 알킬티오)(예컨대, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등),

(10) C_{6 -14} 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등),

(11) C_{7 -16} 아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등),

(12) 아미노,

(13) 모노-C_{1 -6} 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등),

(14) 모노-C_{6 -14} 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등),

(15) 모노-C_{7 -16} 아르알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노 등),

(16) 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등),

(17) 디-C_{6 -14} 아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등),

(18) 디-C_{7 -16} 아르알킬아미노 (예컨대, 디벤질아미노 등),

(19) 포르밀,

(20) C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등),

(21) C_{6 -14} 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등),

(22) 카르복시,

(23) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),

(24) C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등),

(25) 카르바모일,

(26) 티오카르바모일,

(27) 모노-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등),

(28) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등),

(29) C_{6 -14} 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등),

(30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 알킬술포닐 (바람직하게는 C_{1 -6} 알킬술포닐)(예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등),

(31) C_{6 -14} 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),

(32) 알킬술피닐 (바람직하게는 C_{1 -6} 알킬술피닐)(예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등),

(33) C_{6 -14} 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등),

(34) 포르밀아미노,

(35) C_{1 -6} 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등),

(36) C_{6 -14} 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등),

(37) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등),

(38) C_{1 -6} 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등),

(39) C_{6 -14} 아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등),

(40) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등),

(41) C_{6 -14} 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등),

(42) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등),

(43) 모노-C_{1 -6} 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등),

(44) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등),

(45) C_{6 -14} 아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등),

(46) 탄소 원자 및 하나의 질소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등),

(47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 복소환기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등),

(48) C_{1 -3} 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등),

(49) C_{3 -7} 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등),

(50) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등) 및 히드록시,

(51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{2 -6} 알케닐 (예컨대, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등),

(52) C_{2 -6} 알키닐 (예컨대, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등),

(53) 모노-C_{3 -7} 시클로알킬-카르바모일 (예컨대, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등),

(54) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 포함하는 5- 내지 10-원 복소환-카르보닐 (예컨대, 4-모르폴리노카르보닐 등),

등을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 이다.

치환기로는 바람직하게는 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고, 보다 바람직하게는 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고, 더욱 더 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자 및 시아노기이고, 가장 바람직하게는 할로겐 원자이다.

R⁶ 으로서의 "알킬기" 는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등의 C_{1 -6} 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸이다.

환 A 는 바람직하게는, 각각 치환기(들)을 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 치환기(들)을 임의로 갖는, 페닐기, 티에닐기 또는 피리딜기이며, 특히 바람직하게는, 치환기(들)을 임의로 갖는 페닐기이다.

구체적으로는, 환 A 는 바람직하게는 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및-S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

보다 바람직하게는 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

더욱 더 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_1-6 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

특히 바람직하게는, 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

가장 바람직하게는, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 할로겐 원자를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이다.

다른 구현예에서, 환 A 는, 바람직하게는 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 피리딜기, 또는 (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 티에닐기이고,

보다 바람직하게는, (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기이며,

특히 바람직하게는, (a) 할로겐 원자 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 갖는 페닐기이다.

R¹ 은 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 환 A 이 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 임의로 형성한다.

R¹ 이 메틸기인 경우, 부분 구조식

으로 나타내는 기의 바람직한 구현예는 하기 식

[식 중, 환 A 는 상기 정의된 바와 같다]

으로 나타내는 기이다 (단, R² 는 수소 원자임).

상기 구현예에 있어서, 환 A 는 바람직하게는, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

보다 바람직하게는, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

더욱 더 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_1-6 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

특히 바람직하게는, 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 3 개(바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

가장 바람직하게는, 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 할로겐 원자를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이다.

다른 구현예에 있어서, 환 A 는,

바람직하게는, (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 피리딜기, 또는 (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 티에닐기이며,

보다 바람직하게는, (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기이며,

특히 바람직하게는, (a) 할로겐 원자 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 갖는 페닐기이다.

R¹ 이 환 A 와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 형성하는 경우, 부분 구조식

으로 나타내는 기의 바람직한 구현예는 하기 식

[식 중, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이고,

m 은 0 내지 3 의 정수이고,

n 은 0 내지 4 의 정수이다]

으로 나타내는 기로부터 선택되는 축합환기이다 (단, R² 는 수소 원자임).

m 이 2 이상의 정수인 경우 (즉, 축합환기가 치환가능한 위치에 2 개 이상의 R⁴ 를 갖는 경우), 각각의 R⁴ 는 동일하거나 상이할 수 있다.

또한, n 이 2 이상의 정수인 경우 (즉, 축합환기가 치환가능한 위치에 2 개 이상의 R⁵ 를 갖는 경우), 각각의 R⁵ 는 동일하거나 상이할 수 있다.

R⁴ 는 피리딘환에 결합된 환 상에 존재하는 치환기이고, R⁵ 다른 환 상에 존재하는 치환기이다.

상기한 축합환기 중에서도, 하기 식

[식 중의 기호는 상기한 바와 같다]

으로 나타내는 축합환기가 바람직하다.

상기 구현예에 있어서, 바람직한 구현예를 다음에 제시한다.

R⁴ 및 R⁵ 는 바람직하게는 동일 또는 상이하며 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이다.

R⁴ 는 보다 바람직하게는 히드록시기이다.

R⁵ 는 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_1-6 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이며, 특히 바람직하게는 할로겐 원자이다.

바람직한 m 및 n 으로서는, m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 은 동일 또는 상이하고, 각각 0 또는 1 이다) 이고, 바람직하게는 m 이 0 이고, n 이 1 이다.

다르게는, R¹ 이 환 A 와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 임의로 형성하는 경우, 부분 구조식

으로 나타내는 기의 또다른 바람직한 구현예는 하기 식

[식 중, R⁴¹ 및 R⁵¹ 은 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 은 알킬기이고, p' 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이고,

X 는 S, SO 또는 SO₂ 이고,

m＇는 0 내지 3 의 정수이고,

n＇는 0 내지 4 의 정수이다]

으로 나타내는 축합환기이다 (단, R² 는 수소 원자이다).

R⁶¹ 에서의 "알킬기" 의 예로는 R⁶ 에서의 "알킬기" 와 유사한 것을 들 수 있다. 이들 중, C_{1 -6} 알킬기가 바람직하고, 특히 메틸이 바람직하다.

상기 구현예에 있어서, 바람직한 구현예를 다음에 나타낸다.

X 는 바람직하게는 SO₂ 이다.

R⁴¹ 및 R⁵¹ 은 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p' 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이며, 특히 바람직하게는 할로겐 원자이다.

R⁴¹ 은 보다 바람직하게는 히드록시기이다.

R⁵¹ 은 보다 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p' 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이며, 특히 바람직하게는 할로겐 원자이다.

m＇및 n＇ 는 m＇+ n＇= 1 또는 2 (단, m＇ 및 n＇ 가 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1 이다) 이며, 바람직하게는 m＇ 가 0 이고, n＇가 0 또는 1 (바람직하게는 1) 이다.

R² 는 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께, 인접하는 탄소 원자와 시클로알칸 환을 임의로 형성한다.

시클로알칸환의 예로는 C_{3 -7} 시클로알칸환 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 을 들 수 있다. 이 경우, 부분 구조식

으로 나타내는 기는 하기 식으로 나타내어진다.

[식 중, q 는 0 내지 4 의 정수이고, 환 A 는 상기한 바와 동일하다]

상기 구현예에 있어서, 환 A 는

바람직하게는, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

보다 바람직하게는, 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

더욱 바람직하게는, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -6} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기(바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이다.

R¹ 및 R² 가 함께 인접하는 탄소 원자와 시클로알칸 환을 형성하는 경우, R¹ 은 환 A 와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 형성하지 않는 것이 바람직하다.

q 는 바람직하게는 0 내지 3 의 정수이며, 특히 바람직하게는 0 내지 2 의 정수이다.

R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기이다.

R³ 에서의 할로겐 원자의 예로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.

R³ 에서의 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 바람직한 예로는 사슬형 또는 환형 탄화수소기 (예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 를 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1 내지 16 개의 사슬형 또는 환형 탄화수소기.

상기 알킬의 예로는, C_{1 -6} 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.

상기 알케닐의 예로는, C_{2 -6} 알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등을 들 수 있다.

상기 알키닐의 예로는, C_{2 -6} 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등을 들 수 있다.

상기 시클로알킬의 예로는, C_{3 -7} 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 들 수 있다.

상기 아릴의 예로는, C_{6 -14} 아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등) 등을 들 수 있다.

상기 아르알킬의 예로는, C_{7 -16} 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등의 페닐-C_{1 -6} 알킬; 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등의 나프틸-C_{1 -6} 알킬; 디페닐메틸, 2,2-디페닐에틸 등의 디페닐-C_{1 -4} 알킬 등) 등을 들 수 있다.

상기 "탄화수소기" 가 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 경우,

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자등),

(2) 니트로,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등),

(6) C_{6 -14} 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등),

(7) C_{7 -16} 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등),

(8) 메르캅토,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등),

(10) C_{6 -14} 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등),

(11) C_{7 -16} 아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등),

(12) 아미노,

(13) 모노-C_{1 -6} 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등),

(14) 모노-C_{6 -14} 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등),

(15) 모노-C_{7 -16} 아르알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노 등),

(16) 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등),

(17) 디-C_{6 -14} 아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등),

(18) 디-C_{7 -16} 아르알킬아미노 (예컨대, 디벤질아미노 등),

(19) 포르밀,

(20) C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등),

(21) C_{6 -14} 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등),

(22) 카르복시,

(23) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),

(24) C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등),

(25) 카르바모일,

(26) 티오카르바모일,

(27) 모노-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등),

(28) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등),

(29) C_{6 -14} 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등),

(30) C_{1 -6} 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등),

(31) C_{6 -14} 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),

(32) C_{1 -6} 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등),

(33) C_{6 -14} 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등),

(34) 포르밀아미노,

(35) C_{1 -6} 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등),

(36) C_{6 -14} 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등),

(37) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등),

(38) C_{1 -6} 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등),

(39) C_{6 -14} 아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등),

(40) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등),

(41) C_{6 -14} 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등),

(42) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등),

(43) 모노-C_{1 -6} 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등),

(44) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등),

(45) C_{6 -14} 아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등),

(46) 탄소 원자 및 하나의 질소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등),

(47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 복소환기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등),

(48) C_{1 -3} 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등),

(49) C_{3 -7} 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등),

등으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.

또한, 상기 "탄화수소기" 가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우,

(1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등),

(2) 니트로,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등),

(6) C_{6 -14} 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등),

(7) C_{7 -16} 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등),

(8) 메르캅토,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등),

(10) C_{6 -14} 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등),

(11) C_{7 -16} 아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등),

(12) 아미노,

(13) 모노-C_{1 -6} 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등),

(14) 모노-C_{6 -14} 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등),

(15) 모노-C_{7 -16} 아르알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노 등),

(16) 디-C_{1 -6} 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등),

(17) 디-C_{6 -14} 아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등),

(18) 디-C_{7 -16} 아르알킬아미노 (예컨대, 디벤질아미노 등),

(19) 포르밀,

(20) C_{1 -6} 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등),

(21) C_{6 -14} 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등),

(22) 카르복시,

(23) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),

(24) C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등),

(25) 카르바모일,

(26) 티오카르바모일,

(27) 모노-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등),

(28) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등),

(29) C_{6 -14} 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등),

(30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등),

(31) C_{6 -14} 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),

(32) C_{1 -6} 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등),

(33) C_{6 -14} 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등),

(34) 포르밀아미노,

(35) C_{1 -6} 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등),

(36) C_{6 -14} 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등),

(37) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등),

(38) C_{1 -6} 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등),

(39) C_{6 -14} 아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등),

(40) C_{1 -6} 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등),

(41) C_{6 -14} 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등),

(42) C_{1 -6} 알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등),

(43) 모노-C_{1 -6} 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등),

(44) 디-C_{1 -6} 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등),

(45) C_{6 -14} 아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등),

(46) 탄소 원자 및 하나의 질소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 포화 환형 아미노 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등),

(47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 복소환기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등),

(48) C_{1 -3} 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등),

(49) C_{3 -7} 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등),

(50) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 임의로 갖는 C_{1 -6} 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등) 및 히드록시,

(51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C_{2 -6} 알케닐 (예컨대, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등),

(52) C_{2 -6} 알키닐 (예컨대, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등),

(53) 모노-C_{3 -7} 시클로알킬-카르바모일 (예컨대, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등),

(54) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 1 또는 2 종 포함하는 5- 내지 10-원 복소환-카르보닐 (예컨대, 4-모르폴리노카르보닐 등),

등으로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의로 치환된다.

R³ 에서의 "아실기" 의 예로서는, 유기 카르복실산으로부터 유도되는 탄소수 1 내지 20 의 아실기를 들 수 있다. 바람직한 예로는, C_{1 -7} 알카노일기 (예, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등의 C_1-6 알킬-카르보닐 등), C_{6 -14} 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C_1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐 등), C_{7 -19} 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등의 페닐-C_{1 -4} 알킬-카르보닐; 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등의 나프틸-C_{1 -4} 알킬-카르보닐 등), C_{7 -19} 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등의 페닐-C_{1 -4} 알킬옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 복소환-카르보닐기 또는 그 축합된 복소환-카르보닐기 (예, 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등의 피롤릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등의 피라졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등의 이미다졸릴카르보닐; 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등의 트리아졸카르보닐; 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등의 테트라졸릴카르보닐; 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등의 푸릴카르보닐; 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등의 티에닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등의 옥사졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴카르보닐 등의 이소옥사졸릴카르보닐; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등의 옥사디아졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등의 티아졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등의 이소티아졸릴카르보닐; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등의 티아디아졸릴카르보닐; 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등의 피롤리디닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등의 피리딜카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등의 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐; 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등의 피리다지닐카르보닐; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥사이드카르보닐 등의 1 개 또는 양방의 질소 원자가 산화된 피리다지닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등의 피리미디닐카르보닐; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등의 1 개 또는 양방의 질소 원자가 산화된 피리미디닐카르보닐; 피라지닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등의 피페리디닐카르보닐; 피페라지닐카르보닐; 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등의 인돌릴카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등의 피라닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등의 티오피라닐카르보닐; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등의 퀴놀릴카르보닐; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예컨대, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등의 나프티리디닐카르보닐 (예,1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐); 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등의 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이산화됨) 등의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함한 5- 또는 6-원 복소환-카르보닐기), 5- 또는 6-원 복소환-아세틸기 (예, 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이소옥사졸릴아세틸 등의 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이산화됨) 등의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함한 5- 또는 6-원 복소환-아세틸기) 등이 포함된다.

아실기의 치환기로서는, 예를 들어, 상기 "아실기" 가, C_{1 -7} 알카노일기 또는 C_1-6 알콕시-카르보닐기의 경우, 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등의 C_{1 -4} 알킬티오 등), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등의 C_{1 -6} 알콕시 등), 니트로, 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C_{1 -6} 알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등의 모노- 또는 디-C_{1 -6} 알킬아미노 등), 알콕시이미노 (예, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등의 C_{1 -6} 알콕시이미노 등), 히드록시이미노 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.

상기 "아실기" 가, C_{6 -14} 아릴-카르보닐기, C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐기, C_{7 -19} 아르알킬-카르보닐기, C_{7 -19} 아르알킬옥시-카르보닐기, 5- 또는 6-원 복소환-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 복소환-아세틸기의 경우, 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등의 C_{1 -6} 알킬; 시클로헥실 등의 C_{3 -6} 시클로알킬 등), 알케닐 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐,2-헥세닐 등의 C_{2 -6} 알케닐 등), 알키닐 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등의 C_{2 -6} 알키닐 등), 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등의 C_{1 -6} 알콕시 등), 아실 [예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등의 C_{1 -7} 알카노일; 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등의 C_{6 -14} 아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C_{1 -6} 알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등의 C_{6 -14} 아릴옥시-카르보닐; 페닐-C_{1 -4} 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등의 C_{7 -19} 아르알킬-카르보닐; 페닐-C_{1 -4} 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등의 C_{7 -19} 아르알킬옥시-카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬티오 (메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등의 C_{1 -4} 알킬티오 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3개) 의 치환기로 임의로 치환된다.

R³ 에 있어서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 의 "복소환기" 의 예로는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이산화됨) 등으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함한 3- 내지 8-원 복소환기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 복소환기); 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이산화됨) 등으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함한 3- 내지 8-원 복소환 (바람직하게는 5- 또는 6-원 복소환), 및 벤젠환 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이산화됨) 등으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함한 3- 내지 8-원 복소환 (바람직하게는 5- 또는 6-원 복소환) 에 의해 형성된 축합 환으로부터 유도되는 기, 바람직하게는, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이산화됨) 등으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함하는 3- 내지 8-원 복소환 (바람직하게는 5- 또는 6-원 복소환) 에 의해 형성된 축합환으로부터 유도되는 기, 및 벤젠 환을 포함한다.

구체적인 예로는, 아지리디닐 (예,1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예,1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥사이드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이소옥사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예, 2-, 3- 또는4-피리딜-N-옥사이드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자의 1 개 또는 양방이 산화된 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥사이드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자의 1 개 또는 양방이 산화된 피리미디닐 (예, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥사이드), 피라지닐, 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥사이드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2.3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등의 나프티리디닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, [2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[2,3-d]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등을 포함한다.

"복소환기" 가 임의로 갖는 "치환기" 의 예로는 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우에 상기 R³ 에서의 "임의로 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.

R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기" 의 예로는, 식 -NR⁷R⁸ (식 중, R⁷ 및 R⁸ 은 각각, 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기 또는 아실기이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R⁷ 또는 R⁸ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로는, 상기 R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

R⁷ 또는 R⁸ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 의 예로는, 상기 R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

R⁷ 또는 R⁸ 에서의 "아실기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "아실기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

R³ 에서의 "치환기를 임의로 갖는 히드록시기" 의 예로는 식 -OR⁹ (식 중, R⁹ 는, 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기 또는 아실기이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R⁹ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.

R⁹ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 와 유사한 기를 들 수 있다.

R⁹ 에서의 "아실기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "아실기" 와 유사한 기를 들 수 있다.

R³ 에서의 "치환기를 임의로 갖는 메르캅토기" 의 예로는 식 -SR¹⁰ (식 중, R¹⁰ 은 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기 또는 아실기이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R¹⁰ 에 있어서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 기를 들 수 있다.

R¹⁰ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기" 와 유사한 기를 들 수 있다.

R¹⁰ 에서의 "아실기" 의 예로는 상기 R³ 에서의 "아실기" 와 유사한 기를 들 수 있다.

R³ 은 바람직하게는 할로겐 원자이다.

본 발명의 화합물 (I) 의 바람직한 구현예를 이하에 나타낸다.

(1) 부분 구조식:

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, 환 A 가 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이다]

으로 나타내는 기이고,

R³ 이 할로겐 원자인 화합물.

상기 화합물에서, 바람직하게는 환 A 가 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

보다 바람직하게는,

환 A 가 할로겐 원자, 시아노기 및 S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

더욱 더 바람직하게는,

환 A 가 할로겐 원자 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

특히 바람직하게는,

환 A 가 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 개) 의 할로겐 원자를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_3-8 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

또다른 구현예에 있어서, 바람직하게는,

환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 피리딜기, 또는 (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 티에닐기이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

보다 바람직하게는,

환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

특히 바람직하게는,

환 A 가 (a) 할로겐 원자 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기를 1 또는 2 개 갖는 페닐기이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

(2) 부분 구조식:

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, R⁴ 및 R⁵ 가 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이며, m 이 0 내지 3 의 정수이고, n 이 0 내지 4 의 정수이다]

으로 나타내는 기로부터 선택되는 축합환기이고,

R³ 이 할로겐 원자인 화합물.

상기 화합물에 있어서, 바람직하게는 하기 식

으로 나타내는 기가

[식들 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다]

인 화합물.

또한, 상기 화합물에 있어서, 바람직하게는,

R⁴ 및 R⁵ 가 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이며, m 및 n 으로서 m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 이 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1 이다)(바람직하게는, m 이 0 이고, n 이 1 이다) 이고

R³ 이 할로겐 원자이다.

보다 바람직하게는,

R⁴ 가 히드록시기이고,

R⁵ 가 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자) 이고, m 및 n 으로서 m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 이 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1 이다)(바람직하게는, m 이 0 이고, n 이 1 이다) 이고

R³ 이 할로겐 원자이다.

(3) 부분 구조식:

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, R⁴¹ 및 R⁵¹ 이 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 이 알킬기이고, 또한 p' 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이고, X 가 S, SO 또는 SO₂ 이고, m' 가 0 내지 3 의 정수이고, n' 가 0 내지 4 의 정수이다]

으로 나타내는 축합환기이고,

R³ 이 할로겐 원자인 화합물.

상기 화합물에 있어서, 바람직하게는

X 가 SO₂ 이고,

R⁴¹ 및 R⁵¹ 이 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p' 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이고, m＇및 n＇로서, m＇+n＇= 1 또는 2 (단, m＇ 및 n＇가 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1 이다)(바람직하게는, m＇ 가 0 이고, n＇ 가 0 또는 1 이다) 이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

보다 바람직하게는,

X 가 SO₂ 이고,

R⁴¹ 이 히드록시기이고,

R⁵¹ 이 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p' 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기 (바람직하게는 할로겐 원자) 이고, m＇및 n＇로서, m＇+n＇= 1 또는 2 (단, m＇ 및 n＇가 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1 이다)(바람직하게는, m＇ 가 0 이고, n＇ 가 0 또는 1 이다) 이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

(4) 부분 구조식:

으로 나타내는 기가 하기 식

[식 중, q 가 0 내지 4 의 정수이고, 환 A 가 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이다]

으로 나타내는 기이고

R³ 이 할로겐 원자인 화합물.

바람직하게는,

환 A 가 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

q 가 0 내지 3 의 정수이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

보다 바람직하게는,

환 A 가 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 이 C_{1 -6} 알킬기이고, 또한 p 가 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, 페닐기, C_{3 -8} 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기 (바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기)(바람직하게는 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 특히 바람직하게는 페닐기) 이고,

q 가 0 내지 3 의 정수이고,

R³ 이 할로겐 원자이다.

화합물 (I) 중에서,

5-클로로-1-[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 1),

5-클로로-1-(6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 2),

5-클로로-2-이미노-1-(1-(티오펜-3-일)에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 5),

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 12),

5-클로로-1-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 14),

5-클로로-2-이미노-1-(1-페닐시클로프로필)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 15),

5-클로로-1-(6-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 19),

5-클로로-1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 22),

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 23),

5-클로로-1-(6-클로로-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 30)

및 이들의 염 등이 특히 바람직하다.

그 중에서도,

5-클로로-1-[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 1),

5-클로로-1-(6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 2),

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 12),

5-클로로-1-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 14),

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 23),

5-클로로-1-(6-클로로-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 30)

및 이들의 염 등이 특히 바람직하다.

5-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 5-클로로-2-이미노-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 및 5-클로로-2-이미노-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드는 화합물 (I) 에 포함되지 않는다.

"5-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드" 와 관련하여 5-클로로-1-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 및 5-클로로-1-[(1 S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드도 또한 화합물 (I) 에 포함되지 않는다.

"5-클로로-2-이미노-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드" 와 마찬가지로, 5-클로로-2-이미노-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 및 5-클로로-2-이미노-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드도 또한 화합물 (I) 에 포함되지 않는다.

화합물 (I) 이 염인 경우, 이와 같은 염의 예로는, 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등의 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등을 들 수 있다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N＇-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.

무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.

유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰 산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

이들 중에서도, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

화합물 (I) 의 범위에는 용매화물, 예를 들어, 수화물이 포함된다.

화합물 (I) 은 동위 원소 (예, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지될 수 있다.

화합물 (I) 은 또한 중수소 변환체일 수도 있다.

화합물 (I) 이 부제 중심을 갖는 경우, 거울이성질체, 부분입체이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 이와 같은 이성질체 및 그 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또, 배위에 따른 이성질체가 존재하는 경우, 이와 같은 이성질체 및 그 혼합물도 또한 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.

이하, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염의 제조 방법에 대해 설명한다.

화합물 (I) (식 중, 각 기호는 상기한 바와 같다) 로 나타내는 화합물은 이하의 방법 A (식 중, X 는 할로겐 원자이고, 기타 기호들은 상기한 바와 같다) 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수가 있다. 이하의 제조 방법의 각 단계에서 원료 화합물은 염 형태로서 이용할 수 있고, 이와 같은 염의 예로는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것을 들 수 있다. 또한, 이하의 제조 방법에 있어서, 반응 생성물은 반응에 악영향을 미치지 않는 염 형태일 수도 있다.

식 (I-A) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (I-A) 로 약기함) 은 R³ 이 할로겐 원자인 화합물 (I) 이다.

[방법 A]

[식 중, X 는 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기한 바와 같다]

본 방법에서 원료로서 사용되는 식 (II) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (II) 로 약기함) 및 식 (V) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (V) 로 약기함) 은, 시판품일 수도 있고, 이를 직접 또는 단리 및 정제 후 이용할 수 있거나, 또는 자체 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 방법에서 원료로서 사용되는 식 (III) 로 나타내는 알데히드 (이하, 화합물 (III) 로 약기함) 는 자체 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법, 예를 들어 J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1909 에 기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

(단계 1)

본 단계는 화합물 (II) 을 염기의 존재하에 화합물 (III) 과 반응시켜 식 (IV) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (IV) 로 약칭함) 을 생성하는 단계이다.

본 단계는 통상 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물 (II) 을 염기의 존재하에 화합물 (III) 과 반응시킴으로써 실시할 수가 있다.

본 반응에 사용되는 염기의 예로는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 염, 피리딘, 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 등의 아민류; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있다.

염기의 사용량은, 화합물 (II) 1 몰에 대해, 통상 약 1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 특히 약 1 내지 약 3 몰이다.

화합물 (III) 의 사용량은, 예를 들어, 화합물 (II) 1 몰에 대해, 통상 약 1 몰 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

본 반응에서 용매는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되는 것은 아니다. 그 예로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등의 알코올류; 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 술폭시드류; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

본 반응은 통상 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 에서 실시된다. 본 반응의 반응 시간은 통상 약 0.5 시간 내지 약 60 시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (IV) 은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

(단계 2)

본 단계는 화합물 (IV) 을 불활성인 용매 중에서 염기의 존재하에 식 (V) 로 나타내는 아민류 (이하, 화합물 (V) 로 약칭함) 과의 고리화 반응에 적용하여 식 (VI) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (VI) 로 약칭함) 을 생성하는 단계이다.

화합물 (V) 의 사용량은, 예를 들어, 화합물 (IV) 1 몰에 대해, 통상 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

본 반응에서 용매는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되는 것은 아니다. 그 예로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등의 알코올류; 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 술폭시드류; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

본 반응은 통상 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 에서 실시된다. 본 반응의 반응 시간은 통상 약 0.1 시간 내지 약 60 시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (VI) 은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

(단계 3)

본 단계는 화합물 (VI) 을 탈카르복실화 반응에 적용하여 화합물 (I-A) 을 생성하는 단계이다.

본 탈카르복실화 반응에 있어서는, 공지된 탈카르복시화 반응을 사용할 수 있다. 예를 들어, 산 또는 염기를 이용하여 가열하는 것, 필요에 따라 가열하는 것 등의 방법이 사용될 수 있다.

본 반응에서 용매는, 반응이 진행하는 한 특별히 한정되는 것은 아니다. 그 예로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등의 알코올류; 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 술폭시드류; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

본 반응에 사용되는 염기의 예로는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 염; 피리딘, 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 등의 아민류; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있다. 산의 예로는, 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 산 등을 들 수 있다.

염기 또는 산의 사용량은, 예를 들어, 화합물 (VI) 1 몰에 대해 통상 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.

본 반응은 통상 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 100℃ 에서 실시된다. 본 반응의 반응 시간은 통상 약 0.1 시간 내지 약 60 시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I-A) 은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

(단계 4)

본 단계는 화합물 (I-A) 을 공지된 치환 반응에 적용하여 화합물 (I) 을 생성하는 단계이다. 치환 반응의 예로는 전이 금속 촉매를 사용한 일산화탄소의 삽입 반응, 또는 스즈키 커플링 반응, 시안화 아연 등을 사용한 시아노화 반응 등을 들 수 있다.

본 단계에 있어서, 필요에 따라, 화합물 (I-A) 을 통상의 보호기로 보호하여 사용할 수 있다. 이 경우, 반응 후에, 필요에 따라, 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.

전이 금속 촉매를 사용한 반응은, 자체 공지의 방법 [예, Chemical Reviews, 1995, vol.95, page 2457 등] 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 전이 금속 촉매 및 염기의 존재하에 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.

사용되는 전이 금속 촉매의 예로는, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산 팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 염화팔라듐(II), 테트라키스(트리 페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 염화니켈 등) 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 리간드 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가하고 금속 산화물 (예를 들어, 산화구리, 산화은 등) 등을 공촉매로서 사용할 수 있다.

촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하며, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해 통상 약 0.0001 내지 약 1 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰이다. 리간드의 사용량은, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해 통상 약 0.0001 내지 약 4 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2 몰이다. 공촉매의 사용량은, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해 통상 약 0.0001 내지 약 4 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2 몰이다.

사용되는 염기의 예로는 유기 아민류 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아사비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등), 알칼리 디실라지드 (예를 들어, 리튬 디실라지드, 나트륨 디실라지드, 칼륨 디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨 등의 알칼리 금속 염; 나트륨-tert-부톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 유기 아민류 등이 바람직하다.

염기의 사용량은, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해, 통상 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.

사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 그 예로는 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포아미드 등), 물 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -10 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150℃ 이며, 반응 시간은, 통상 약 0.5 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 16 시간이다.

시안화 반응의 예로는 자체 공지의 방법 [예를 들어, Synth. Commun., 24. 6. 1994. 887-890 등] 또는 그에 준하는 방법을 들 수 있다. 반응은 예를 들어, 필요에 따라 전이 금속 촉매 및 염기의 존재하에 시안화제를 첨가함으로써 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.

사용되는 시안화제의 예로는 시안화 아연, 시안화 구리, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 트리메틸실릴시아나이드 등을 들 수 있다.

시안화제의 사용량은, 시안화제의 종류에 따라 상이하며, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해 통상 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.

사용되는 전이 금속 촉매의 예로는 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 염화 팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 니켈 촉매 (예를 들어, 염화 니켈 등) 등을 들 수 있다.

촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하며, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해 통상 약 0.0001 내지 약 1 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰이다.

사용되는 염기의 예로는, 유기 아민류 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아사비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨-tert-부톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등), 알칼리 디실라지드 (예를 들어, 리튬 디실라지드, 나트륨 디실라지드, 칼륨 디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨 등의 알칼리 금속 염; 나트륨-tert-부톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 유기 아민류 등이 바람직하다.

염기의 사용량은, 화합물 (I-A) 1 몰에 대해 통상 약 0.1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.

사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 그 예로는 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예를 들어, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포아미드 등), 물 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 -10 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 16 시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I) 은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

목적 화합물 및 출발 물질의 합성의 각 반응에 있어서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복시기, 히드록시기를 갖는 경우, 이러한 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호되어 있을 수 있다. 이 경우, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.

이와 같은 보호기로서는, 예를 들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed. (1999)", Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, Wiley-Interscience 발행] 기재된 보호기를 들 수 있다.

아미노기의 보호기의 예로는 포르밀기, C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐기 등), 페닐카르보닐기, C_{1 -6} 알킬-옥시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐기 등), 아릴옥시카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐기 등), C_{7 -10} 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기 등), 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있으며, 각각은 치환기(들)을 가질 수 있다. 이와 같은 치환기의 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부틸카르보닐기 등), 니트로기 등을 들 수 있다. 치환기(들)의 수는 약 1 내지 3 개이다.

카르복시기의 보호기의 예로는 C_{1 -6} 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, 트리틸기, 실릴기 등을 들 수 있으며, 각각은 치환기(들)을 가질 수 있다. 이와 같은 치환기의 예로는 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), 포르밀기, C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸카르보닐기 등), 니트로기 등을 들 수 있다. 치환기(들)의 수는 약 1 내지 3 개이다.

히드록시기-보호기의 예로는, C_{1 -6} 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, C_{7 -10} 아르알킬기 (예를 들어, 벤질기 등), 포르밀기, C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 아릴옥시카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐기 등), C_{7 -10} 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기 등), 피라닐기, 푸라닐기, 실릴기 등을 들 수 있으며, 각각은 치환기(들)을 가질 수 있다. 이와 같은 치환기의 예로는 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 원자), C_{1 -6} 알킬기, 페닐기, C_{7 -10} 아르알킬기, 니트로기 등을 들 수 있다. 치환기(들)의 수는 1 내지 4 개이다.

이와 같은 보호기는 공지된 방법 또는 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed. (1999)", Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, Wiley-Interscience 발행] 등에 기재되어 있는 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 제거할 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 환원, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, N-메틸티오카르밤산 나트륨, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 아세트산 팔라듐 등으로 처리하는 방법을 이용할 수 있다.

상기의 방법에 있어서, 화합물 (I) 이 유리 화합물로서 얻어지는 경우, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 무기 산 (예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산 등), 유기 산 (예를 들어, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 타르타르산 등), 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 알루미늄, 암모늄 등) 또는 유기 염기 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N＇-디벤질에틸렌디아민 등) 등과의 염을 형성할 수 있다. 화합물 (I) 이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 통상적인 방법에 따라 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환할 수도 있다.

또한, 상기의 각 반응에 있어서, 원료 화합물이 염을 형성하는 경우에는 염으로서 사용될 수 있다. 이와 같은 염으로서는, 예를 들어 화합물 (I) 의 염으로서 예시된 것을 들 수 있다.

이와 같은 방법에 의해 제조된 화합물 (I) 은, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 수단에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

화합물 (I) 이, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체를 포함하는 경우, 이들도 또한 화합물 (I) 의 범위에 포함되며, 자체 공지된 합성 및 분리 방법 (예, 농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 단일 생성물로 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우에는, 이 화합물로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물 (I) 에 포함된다.

광학 이성질체는 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 광학 활성 합성 중간체를 사용하거나, 또는 최종 라세미체 생성물을 통상적인 방법에 따라 광학 분할하여 광학 이성질체를 수득한다.

광학 분할법으로서는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 분별 재결정화법, 키랄 칼럼법, 디아스테레오머법 등일 수 있다.

1) 분별 재결정화법

라세미체와 광학 활성 화합물 (예, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 부르신 등) 과의 염을 형성하여, 이를 분별 재결정화법에 의해 분리하고, 목적에 따라 중화 단계를 실시하여 유리 광학 이성질체를 수득하는 방법.

2) 키랄 칼럼법

라세미체 또는 그 염을 광학 이성질체 분리용 칼럼 (키랄 칼럼) 에 걸어 분리하는 방법. 예를 들어, 액체 크로마토그래피의 경우, 광학 이성질체 혼합물을 ENANTIO-OVM (Tosho Corporation 사제) 또는 CHIRAL 시리즈 (Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제) 등의 키랄 칼럼에 걸어 물, 각종 완충액 (예, 인산 완충액 등), 유기 용매 (예, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로 아세트산, 디에틸아민 등) 을 단독으로 또는 혼합하여 전개시켜 광학 이성질체를 분리한다. 예를 들어, 가스 크로마토그래피의 경우, CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 사제) 등의 키랄 칼럼을 사용하여 분리시킨다.

3) 디아스테레오머법

라세미체의 혼합물을 광학 활성 시약과의 화학 반응에 의해 부분입체이성질체의 혼합물로 제조하여, 이를 통상적인 분리 수단 (예, 분별 재결정화법, 크로마토그래피법 등) 등에 의해 단일 물질로 만들어 가수분해 등과 같은 화학적 처리에 의해 적용하여 광학 확성 시약 부분을 분리함으로써 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 분자내에 히드록시기 또는 1 급 또는 2 급 아미노기를 갖는 경우, 그 화합물과 광학 활성 유기 산 (예, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응에 적용하여 각각 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물의 부분입체이성질체를 수득한다. 화합물 (I) 이 카르복시기를 갖는 경우, 이 화합물과 광학 활성 아민 또는 광학 활성 알코올을 축합 반응에 적용하여 각각 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 부분입체이성질체를 수득한다. 분리된 부분입체이성질체는, 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 원래 화합물의 광학 이성질체로 전환한다.

화합물 (I) 은 결정 형태일 수 있다.

화합물 (I) 의 결정은 자체 공지된 결정화법에 의해 화합물 (I) 을 결정화함으로써 제조할 수 있다.

결정화법의 예로는 용액으로부터의 결정화법, 증기로부터의 결정화법, 용융체로부터의 결정화법 등을 들 수 있다.

"용액으로부터의 결정화법" 으로서는, 화합물의 용해도에 연관된 인자 (용매 조성, pH, 온도, 이온 강도, 산화환원 상태 등) 또는 용매의 양을 변화시킴으로써 포화되지 않은 상태에서 과포화된 상태로 이동시키는 방법이 일반적이다. 구체적으로는, 예를 들어 농축법, 서랭법, 반응법 (확산법, 전기분해법), 수열 육성법, 융제법 (flux method) 등을 들 수 있다. 사용되는 용매의 예로는 방향족 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소류 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소류 (예, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등), 에테르류 (예, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 케톤류 (예, 아세톤 등), 술폭시드류 (예, 디메틸술폭시드 등), 산 아미드류 (예, N,N-디메틸포름아미드 등), 에스테르류 (예, 아세트산 에틸 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 종 이상을 적당한 비율 (예, 1:1 내지 1:100 (용적비)) 로 혼합하여 사용한다. 필요에 따라 종 결정을 사용할 수도 있다.

상기 "증기로부터의 결정화법" 은 예를 들어 기화법 (봉관법, 기류법), 기상 반응법, 화학 수송법 등을 들 수 있다.

상기 "용융체로부터의 결정화법" 은 예를 들어 노르말 프리징법 (쵸크랄스키법 (Czochralski), 온도 구배법, 브릿지만법), 대역 용융법 (존 레벨링법, 플로팅 존법), 특수 성장법 (VLS 법, 액상 에피택시법) 등을 들 수 있다.

결정화법의 바람직한 예로서는, 화합물 (I) 을 20 내지 120℃ 의 온도에서 적당한 용매 (예, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 등) 에 용해하여 수득한 용액을 용해 온도 이하의 온도 (예, 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 20℃) 로 냉각하는 방법 등을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I) 의 결정은, 예를 들어 여과 등에 의해 단리할 수 있다.

얻어진 결정의 분석 방법으로서는, 분말 X-선 회절에 의한 결정 분석이 일반적으로 사용된다. 또한, 결정의 방위를 결정하는 방법으로서는, 기계적 방법, 광학적 방법 등도 언급할 수 있다.

상기의 제조 방법에서 얻어지는 화합물 (I) 의 결정 (이하, "본 발명의 결정" 으로 약기함) 은 고순도, 고품질이며, 흡습성이 낮고, 보통 조건 하에 장기간 보존 후에도 변성되지 않으며, 안정성이 매우 우수하다. 또한 상기 결정은 생물학적 특성 (예, 체내 동태 (흡수성, 분포, 대사, 배설), 약효 발현 등) 도 우수하며 약제로서 매우 유용하다.

본 명세서에서, 융점은 예를 들어 마이크로융점 측정기 (Yanako, MP-500D) 또는 DSC (시차 주사 열량 분석) 장치 (SEIKO, EXSTAR 6000) 등을 이용하여 측정되는 융점을 의미한다.

화합물 (I) 의 프로드러그는, 생체 내 생리 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응으로 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 위산 등에 의한 가수분해에 의해 화합물 (I) 로 전환하는 화합물을 말한다. 화합물 (I) 의 프로드러그는 화합물 (I) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기에 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화를 실시하여 수득한 화합물 등); 화합물 (I) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화를 실시하여 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기에 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화를 실시하여 수득한 화합물 등); 화합물 (I) 의 카르복시기에 에스테르화 또는 아미드화를 실시하여 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복시기에 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르 화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화를 실시한 화합물 등]등을 들 수 있다. 이들 모든 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는, [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Parmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, 1990, HIROKAWA SHOTEN 발행] 에 기재되어 있는 것 같이, 생리 조건 하에 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.

이하, 화합물 (I), 그 염 또는 그 프로드러그를 모아 "본 발명의 화합물" 이라고 약기한다.

본 발명의 화합물은 우수한 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 선택적인 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물은 선택적인 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이 바람직하다. 여기서 선택적인 α_1D 아드레날린 수용체 대항 작용이란, 적어도 α_1A 아드레날린 수용체에 대해 10 배 이상, 및 α_1B 아드레날린 수용체에 대해 10 배 이상의 길항 활성의 존재를 의미한다. 본 발명의 화합물은 선택적인 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖기 때문에 α_1A 수용체 또는α_1B 수용체에 대한 길항 작용에 근거하는 것으로 고려되는 혈압 저하 작용 등이 감소한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 부작용이 적은 약제를 제공하는 것으로 고려된다.

또한, 본 발명의 화합물은, 독성 (예, 심독성 (예, human ether-a-go-go related gene (HERG) 저해 활성), 인지질증 (PLsis), 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 약물-약물 상호작용, 암원성, 광독성 등) 이 낮아, 포유 동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 에 안전하게 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 약물 동태 (예, 흡수성, 청소력 등) 가 뛰어나다.

본 발명의 화합물은 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용에 근거하여, 포유 동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 에 대한 임의의 α_1D 아드레날린 수용체 관련 질환, 예를 들어,

(1) 하부 요로 질환 (하기에 기재하는 하부 요로 증상을 갖는 모든 질환을 포함, 예를 들어, 과활동성 방광, 전립선 비대증, 간질성 방광염, 만성 전립선염 등), 축뇨 증상 (주간 빈뇨, 야간뇨, 요절박감, 요실금, 복압 요실금, 절박 요실금, 혼합성 요실금, 유뇨증, 야간 유뇨, 지속성 요실금, 기타 요실금, 방광 감각 항진, 저하 또는 결여 등), 배뇨 증상 (약한 뇨선 (또는 낮은 뇨선), 뇨선 분할 (또는 뇨선 갈라짐), 뇨선 산란, 뇨선 두절 (또는 두절 뇨선), 배뇨 지연, 배뇨시 힘주기 (또는 힘주기), 배뇨말기 적하 (또는 배뇨말기 적하) 등), 배뇨 후 증상 (잔뇨감, 배뇨 후 뇨 적하 등), 성교에 수반하는 증상 (성 교통, 질 건조, 요실금 등), 골반 장기 탈출에 수반하는 증상 (이물감, 요통 등), 생식기통 또는 하부 요로통 (방광통, 요도통, 외음부통, 질통, 음낭통, 회음통, 골반통 등), 생식기 또는 요로통 증후군 (방광통 증후군, 요도통 증후군, 외음통 증후군, 질 증후군, 음낭통 증후군, 회음통 증후군, 골반통 증후군 등), 하부 요로 기능 장애를 시사하는 증상 증후군 (과활동성 방광 증후군, 방광 출구부 폐색을 시사하는 하부 요로 증상 등), 다뇨, 요로 결석 (뇨관, 요도) 등,

(2) 대사성 질환 [예를 들어, 당뇨병 (인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 미세혈관병, 당뇨병성 신경 장애 등), 내당능 이상, 비만, 전립선 비대증, 성기능 부진 등],

(3) 중추 신경계 질환 [예를 들어, 신경 변성 질환 (예, 알츠하이머병, 다운증 (Down's disease), 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병 (creutzfeldt-jakob disease), 근위축 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤 무도병 (Huntington chorea), 당뇨병성 신경 장애, 다발성 경화증 등), 정신 질환 (예, 정신 분열병, 우울증, 조증, 불안 신경증, 강박 신경증, 공황 장애, 간질, 알코올 의존증, 약물 의존증, 불안, 불안 정신 상태, 정서 이상, 순환 기분 장애, 신경 과민증, 자폐증, 실신, 탐닉, 성욕 저하 등), 중추 신경계 및 말초 신경 장애 (예, 두부 외상, 척수 손상, 뇌 부종, 지각 기능 장애, 지각 기능 이상, 자율 신경 기능 장애, 자율 신경 기능 이상, 채찍질 손상 등), 기억 장애 (예, 노인성 치매, 건망증, 뇌혈관 치매 등), 뇌혈관 장애 (예, 뇌출혈, 뇌경색 등 및 그 후유증 또는 합병증, 무증상 뇌혈관 장애, 일과성 뇌허혈 발작, 고혈압성 뇌증, 혈액-뇌 장벽 장애 등), 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예, 신경 증상, 정신 증상, 자각 증상, 일상 생활 동작 장애 등), 뇌혈관 폐색 후의 중추 신경계 기능 저하증, 뇌 순환 또는 신장 순환 자동 조절능의 장애 또는 이상 등], 수면 장애,

(4) 성 기능 부진 질환 [예를 들어, 남성 발기부진, 사정 장해 (dysspermia), 여성 성 기능 부진 등],

(5) 소화기 질환 [예를 들어, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 요소분해효소 양성의 우레아제 양성의 헤리칼 그램 음성균 (예, 헬리코박터 파일로리 등) 에서 기인되는 이상 (예, 위염, 위궤양 등), 위암, 위수술후 장애, 소화불량, 식도 궤양, 췌장염, 대장 폴립, 담석증, 치질, 소화성 궤양, 시국성 회장염, 대식, 변비, 설사, 복명 등],

(6) 염증성 또는 알레르기성 질환 [예를 들어, 알레르기성 비염, 결막염, 소화관 알레르기, 꽃가루병, 아나필락시스, 피부염, 포진, 건선, 기관지염, 가래 배출, 망막증, 수술 및 외상 후의 염증, 종창의 퇴행, 인두염, 방광염, 수막염, 염증성 안 질환 등],

(7) 뼈관절 질환 [예를 들어, 관절 류머티즘 (만성 관절 류머티즘), 변형 관절염, 류머티즘모양 척수염, 골다공증, 세포의 이상 증식, 골절, 재골절, 골연화증, 골감소증, 뼈 베세트병, 경직성 척수염, 변형성 슬관절염 및 그의 유사 질환 에 의한 관절 조직의 파괴 등],

(8) 호흡기 질환 [예를 들어, 감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐 고혈압증, 폐혈전/폐색전, 폐 사르코이드증, 폐결핵, 간질성 폐렴, 규폐, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐색성 폐질환, 기침 등],

(9) 감염증 [HIV 감염증, 사이토메갈로 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등의 바이러스 감염증, 리케차 감염증, 세균 감염증, 성 감염증, 카리니 폐렴, 헬리코박터 파일로리 감염증, 전신성 진균류 감염증, 결핵, 침습성 포도상구균 감염증, 급성 바이러스 뇌염, 급성 박테리아 수막염, AIDS 뇌염, 패혈증, 셉시스, 중증 셉시스, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 독소 쇼크 증후군 등],

(10) 암 [예를 들어, 원발성, 전이성 또는 재발성 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장직장암 (결장암, 직장암, 항문암), 식도암, 십이지장암, 두경부암 (설암, 인두암, 후두암), 뇌종양, 신경집종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁암 (자궁체암, 자궁경부암), 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골종양, 혈관 섬유종, 망막 육종, 음경암, 소아 고형암, 카포시육종, AIDS 에서 기인되는 카포시육종, 상악골종양, 섬유성 조직구종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 지방 육종, 자궁근종, 골아세포종, 골육종, 연골 육종, 암성 중피종, 백혈병 등의 종양, 호지킨병 등],

(11) 순환기 질환 [예를 들어, 급성 관동맥 증후군 (예, 급성 심근 경색, 불안정 협심증 등), 말초 동맥 폐색증, 레이노병; 버거병, 관동맥 중재시술 (경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 관상 동맥 절제술 (DCA), 스텐트 시술 등) 후의 재협착, 관동맥 바이패스 수술 후의 재협착, 그 밖의 말초 동맥에 있어서의 중재시술 (혈관 성형술, 죽종제술, 스텐트 시술 등) 및 바이패스 수술 후의 재협착, 허혈성 심질환 (예, 심근 경색, 협심증 등), 심근염, 간헐성 파행, 열공 경색, 동맥경화증 (예, 아테롬성 동맥경화증 등), 심부전 (급성 심부전, 울혈성을 수반한 만성 심부전), 부정맥, 죽상경화판의 진전, 혈전증, 고혈압증, 고혈압성 귀울림, 저혈압증 등],

(12) 동통 [예를 들어, 두통, 편두통, 신경통 및 방광통을 포함한 골반 내장통 등],

(13) 자기면역 질환 [예를 들어, 교원병, 전신 홍반성 낭창, 피부경화증, 다발 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 베체트병 등],

(14) 간 질환 [예를 들어, 간염 (만성 간염을 포함), 간경변, 간질성 간질환 등],

(15) 췌장 질환 [예를 들어, 췌장염 (만성 췌장염 포함)],

(16) 신장 질환 [예를 들어, 신장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 신부전, 혈전성 미소혈관증, 투석 합병증, 방사선 조사에 의한 신부전을 포함한 장기 장애, 당뇨병성 신부전 등],

(17) 내분비 질환 [예를 들어, 애디슨병, 쿠싱 증후군, 갈색세포종, 원발성 알도스테론증 등],

(18) 그 밖의 질환, 예컨대

(a) 이식 거절반응 [예를 들어, 이식 후의 거절반응, 이식 후의 적혈구 증가증, 고혈압, 장기 장애 및/또는 혈관 비대, 이식편 대 숙주병 등],

(b) 혈액 및/또는 혈액 성분의 성상 이상 [예를 들어, 혈소판 응집능 항진, 적혈구 변형능의 이상, 백혈구 점착능의 항진, 혈액 점도 상승, 적혈구 증가증, 혈관성 자반병, 자기면역성 용혈성 빈혈, 파종 혈관내 응고 증후군 (DIC), 다발성 골수증 등],

(c) 부인과 질환 [예를 들어, 갱년기 장애, 임신 중독, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유선 질환, 월경전증후군, 골반 장기 탈출 (예, 질 전벽 탈출, 질끝 탈출, 질 후벽 탈출, 자궁 탈출 등), 골반저근의 약화에 의해 장기가 정상 위치로부터 탈출하는 기타 질환 (예, 직장 탈출 등) 등],

(d) 피부 질환 [예를 들어, 켈로이드, 혈관종, 건선, 소양 등],

(e) 안 질환 [예를 들어, 녹내장, 고안압증 등],

(f) 이비인후 질환 [예를 들어, 메누엘 (Menuel) 증후군, 귀 울림, 미각 장애, 현기증, 평형 장애, 삼킴곤란 등],

(g) 환경 및/또는 직업성 인자에 의한 질환 (예를 들어, 방사선 장애, 자외선·적외선·레이저-광선에 의한 장애, 고산병 등],

(h) 실조, 경직, 떨림, 운동 장해, 운동불능증,

(i) 만성 피로 증후군,

(j) 유아 돌연사 증후군,

(k) 딸국질,

(l) 두근거림, 현기증, 가슴쓰림 등을 일으키는 질환

의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

이들 질환 중, 특히, 본 발명의 화합물은, 과활동 방광, 복압성 요실금, 전립선 비대증 등의 하부 요로 질환 개선제, 또한 이들의 하부 요로 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

본 발명의 화합물을 포함한 제제는 가루약, 과립제, 정제, 캡슐제, 구강내 붕괴 필름 등의 고형 제제, 시럽제, 에멀젼, 주사제 등의 액제 중 어느 것일 수 있다.

본 발명의 예방 또는 치료제는, 제조되는 제제의 형태에 따라, 예를 들어, 블렌딩, 혼련, 과립화, 타정, 코팅, 멸균 처리, 유화 등의 관용의 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 약학 제제의 제조에 관해서, 예를 들어 일본 약국방의 제제 총칙의 각 항을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는, 활성 성분과 생분해성 고분자 화합물을 포함한 서방성 제제로 제형화할 수 있다. 상기 서방성 제제는 JP-A-263545 호에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 제제에 있어서, 본 발명의 화합물의 함유량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 통상 제제 전체에 대해 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 화합물을 상기한 의약품으로서 사용하는 경우, 단독으로 또는 적절한 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 부형제 (예, 전분, 락토오스, 수크로오스, 탄산칼슘, 인산 칼슘 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등), 윤활제 (예, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크 등), 붕괴제 (예, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 탤크 등), 희석제 (예, 주사용수, 생리 식염수 등), 및 필요에 따라 첨가제 (예, 안정제, 보존제, 착색제, 향료, 용해보조제, 유화제, 완충제, 등장화제 등) 등과 통상적인 방법에 의해 혼합하여 사용할 수 있다. 이는 가루약, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등의 고형 제제 또는 주사제 등의 액제로 제형화하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 이 경우에는, 주사제를 제조하는 것이 바람직하다. 국소 투여용의 비경구제 (예, 근육내, 피하, 기관 또는 관절 등의 주사제, 이식제 (implant agent), 과립제, 가루약 등의 고형 제제, 현탁제 등의 액제, 연고 등) 등으로서 투여할 수도 있다.

예를 들어, 주사제를 제조하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 분산제 (예, Tween 80, HCO-60 등의 계면활성제, 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히알루론산 등의 다당류, 폴리소르베이트 등), 보존제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예, 염화 나트륨, 만니톨, 소르비톨, 포도당 등), 완충제 (예, 탄산칼슘 등), pH 조정제 (예, 인산 나트륨, 인산 칼륨 등) 등과 함께 수성 현탁제로 제조함으로써, 실용적인 주사용 제제가 얻어진다. 또한, 참기름, 옥수수유 등의 식물유 또는 이것에 레시틴 등의 인지질을 혼합한 것, 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 (예, 미글리올 812 등) 과 함께 분산시켜 유성 현탁제로서 실용적인 주사제를 얻는다.

본 발명의 예방 또는 치료제는, 다른 약제와 함께 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 혼합 또는 병용할 수 있는 약물 (이하, 병용 약물로 약기함) 로서는, 다음을 들 수 있다:

(1) 그 밖의 하부 요로 질환 (하부 요로 증상으로 대표되는 증상을 갖는 모든 질환을 포함) 의 예방 또는 치료제, 아드레날린 α1 수용체 차단약 (예, 탐술로신, 우라피딜, 나프토피딜, 실로도신, 독사조신, 알푸조신 등), 항콜린약 (예, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 솔리페나신, 테미베린, 염화트로스피움 또는 이들의 염 등), NK-1 수용체 길항약 (예, 아프레피탄트, 카소피탄트, LY686017 등), 아드레날린 β3 수용체 작동약 (예, 솔라베그론, YM-178, KRP-204, KUC-7483, MN-246, CL-316243 등), TRPV1 수용체 작동약 (예, 레지니페라톡신, 캅사이신 제제 등), TRPV1 수용체 길항약 (예, SB-705498, NGD-8243 등), 보툴리누스톡신 제제 (예, BTX-A 등), 아드레날린 α1 수용체 작동약 (예, 염산 에페드린, 염산 미도드린 등), 아드레날린 β2 수용체 작동약 (예, 클렌부테롤 등), 노르아드레날린 흡수 저해 물질, 노르아드레날린 및 세로토닌 흡수 저해 물질 (예, 둘록세틴 등), 3 환식 항우울제 (예, 염산 이미프라민 등), 평활근 자극제 (예, 염산 셀리메베린 등), 여성호르몬약 (예, 결합형 에스트로겐 (프레마린), 에스트리올 등) 등.

(2) 당뇨병 치료제

인슐린 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 이스트를 이용해 유전자 공학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민아연 인슐린; 인슐린의 프래그먼트 또는 유도체 (예, INS-1 등) 등), 인슐린 민감성 증강제 (예, 염산 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그 말레산염, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 등), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드제 (예, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 술포닐우레아제 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등) 및 그 밖의 인슐린 분비촉진제 (예, 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘염 수화물, GLP-1, 나테글리니드 등), 디펩티딜 펩타아제 IV 저해제 (예, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 아밀린 아고니스트 (예, 프람린티드 등), 포스포티로신 포스포타아제 저해제 (예, 바나드산 등), 당신생 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-포도당 공수송체; sodium-glucose cotransporter) 저해제 (예, T-1095 등) 등.

(3) 당뇨병성 합병증 치료제

알도스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), 미날레스타트 (ARI-509), CT-112등), 신경영양 인자 (예, NGF, NT-3 등), AGE 저해제 (예, ALT-945, 피마게딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226 등), 활성 산소 소거제 (예, 치옥트산 등), 뇌혈관 확장제 (예, 티아프리드 등) 등.

(4) 항고지혈제

콜레스테롤 합성 저해성 스타틴 화합물 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 그들의 염 (예, 나트륨 염 등) 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제, 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 등.

(5) 강압제

안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 카프토프릴, 에날라프릴, 데랄프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸 등), 칼슘 길항제 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 클로니딘 등.

(6) 항비만제

중추 신경계 작용성 항비만약 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오를리스타트 등), β₃ 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 식욕 억제 펩티드 (예, 렙틴, CNTF (섬모 향신경 인자) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예, 린티트립트, FPL-15849 등), 세로토닌 2C 수용체 아고니스트 (예, APD-356, SCA-136, ATHX-105, WAY-163909, YM-348) 등.

(7) 이뇨제

잔틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드계 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메틸클로티아지드 등), 항알도스테론계 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수소효소 저해제 (예, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드계 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등.

(8) 화학 요법제

알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사성 길항제 (예, 메소토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항암성 항생물질 (예, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물 유래 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등. 이들 중에서도 5-플루오로우라실 유도체, 예컨대 푸르툴론 및 네오-푸르툴론이 바람직하다.

(9) 면역 요법제

미생물- 또는 세균-유래 성분 (예, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역강화제 다당류 (예, 렌티난, 시조필란, 크레스틴 등), 유전자 공학적 사이토카인 (예, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 집락 촉진 인자 (예, 과립구 집락 촉진 인자, 에리트로포이에틴 등) 등. 이 중에서도 IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.

(10) 동물 모델 또는 임상에서 악액질을 개선하는 것으로 인정되는 치료제

프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트)[Journal of Clinical Oncology, vol.12, pp.213-225, 1994], 메토클로프라미드 약제, 테트라히드로카나비놀 약제 (상기 문헌이 모두 적용됨), 지방 대사 개선제 (예, 에이코사펜타에노산 등)[British Journal of Cancer, vol.68, pp.314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 및 악액질-유도 인자, 예컨대 TNF-α, LIF, IL-6 및 온코스타틴 M 에 대한 항체.

(11) 소염제

스테로이드제 (예, 덱사메타손 등), 히알루론산나트륨, 시클로옥시게나아제 저해제 (예, 인도메타신, 케토프로펜, 록소프로펜, 멜로시캄, 암피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 등) 등.

(12) 기타

글리코실화 저해제 (예, ALT-711등), 신경 재생 촉진약 (예, Y-128, VX853, 프로삽티드 등), 중추 신경계 작용약 (예, 데시프라민, 아미트리프틸린, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 독세핀 등의 항우울제), 항간질약 (예, 라모트리진, 카르바마제핀), 항부정맥약 (예, 멕시레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항약 (예, ABT-627), 모노아민 흡수 저해제 (예, 트라마돌), 인돌아민 흡수 저해제 (예, 플루옥세틴, 파록세틴), 마약성 진통약 (예, 모르핀), GABA 수용체 작동약 (예, 가바펜틴), GABA 흡수 저해제 (예, 티아가빈), α₂ 수용체 작동약 (예, 클로니딘), 국소 진통약 (예, 캅사이신), 단백질 키나아제 C 저해제 (예, LY-333531), 항불안약 (예, 벤조디아제핀류), 포스포디에스테라아제 저해제 (예, 실데나필), 도파민 수용체 작동약 (예, 아포모르핀), 도파민 수용체 길항약 (예, 할로페리돌), 세로토닌 수용체 작동약 (예, 탄도스피론 시트레이트, 수마트립탄), 세로토닌 수용체 길항약 (예, 염산 시프로헵타딘, 온단세트론), 세로토닌 흡수 저해제 (예, 말레산 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴), 수면-유도약 (예, 트리아졸람, 졸피뎀), 항콜린제, α₁ 수용체 차단제 (예, 탐술로신), 근이완약 (예, 박클로펜 등), 칼륨 채널 개구약 (예, 니코란딜), 칼슘 채널 차단제 (예, 니페디핀), 알츠하이머병 예방 또는 치료제 (예, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민), 파킨슨병 치료제 (예, L-도파), 다발성 경화증 예방 또는 치료제 (예, 인터페론β-1a), 히스타민 H₁ 수용체 저해제 (예, 염산 프로메타진), 프로톤 펌프 저해제 (예, 란소프라졸, 오메프라졸), 항혈전약 (예, 아스피린, 실로스타졸), NK-2 수용체 길항제, HIV 감염증 치료제 (사퀴나비르, 지도부딘, 라미부딘, 네비라핀), 만성 폐색성 폐질환 치료제 (살메테롤, 티오트로피윰 브로마이드, 실로밀라스트) 등.

항콜린제로서는, 예를 들어, 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 트로피카미드, 시클로펜톨레이트, 부틸 스코폴라민 브로마이드, 프로판테린 브로마이드, 메틸베나크티지윰 브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 플라복세이트, 피렌제핀, 이프라트로피윰 브로마이드, 트리헥실페니딜, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨네로딘, 테미베린, 염화 트로스피윰 또는 그 염 (예, 황산 아트로핀, 스코폴라민 브롬화수소산염, 호마트로핀 브롬화수소산염, 시클로펜톨레이트 염산염, 플라복세이트 염산염, 피렌제핀 염산염, 트리헥실페니딜 염산염, 옥시부티닌 염산염, 톨테로딘 타르트레이트 등) 등, 바람직하게는 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 테미베린, 염화 트로스피윰 또는 그 염 (예, 옥시부티닌 염산염, 톨테로딘 타르트레이트 등) 을 들 수 있다. 또한, 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예, 디스티그민 등) 등을 사용할 수 있다.

NK-2 수용체 길항제로서는, 예를 들어, GR159897, GR149861, SR48968(saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281 등의 피페리딘 유도체, RPR-106145 등의 퍼히드로이소인돌 유도체, SB-414240 등의 퀴놀린 유도체, ZM-253270 등의 피롤로피리미딘 유도체, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, S16474 등의 슈도펩티드 (pseudopeptide) 유도체, 및 GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, 또는 그들의 염 등의 기타 등을 들 수 있다.

병용과 관련하여, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물과 병용 약물 또는 그 약학 조성물을, 투여 대상에 동시 투여할 수 있거나, 시간차를 두어 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은, 임상적으로 이용되고 있는 투여량에 따라 결정할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

병용 약물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 투여시에 본 발명의 화합물과 병용 약물이 합쳐지기만 하면 된다. 이와 같은 투여 형태의 예로는 다음을 포함한다:

(1) 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물과 병용 약물을 동시에 가공하여 얻어지는 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물과 병용 약물 또는 그 약학 조성물을 별도로 제조한 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물과 병용 약물 또는 그 약학 조성물을 별도로 제조한 2 종의 제제의 동일 경로에 의한 시간차 둔 투여, (4) 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물과 병용 약물 또는 그 약학 조성물을 별도로 제조한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물과 병용 약물 또는 그 약학 조성물을 별도로 제조한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예, 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물; 병용 약물 또는 그 약학 조성물의 순서에 의한 투여, 또는 그 역순에 의한 투여) 등.

본 발명의 병용 제제 중의 본 발명의 화합물 대 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 병용 제제 중의 본 발명의 화합물 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 통상 제제 전체에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용 제제 중의 본 발명의 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 통상 제제 전체에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용 제제 중의 담체 등의 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 통상 제제 전체에 대해 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

또, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 개별 제제에 대해서도 유사한 함량을 이용할 수 있다.

투여량은 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 종류, 투여 경로, 증상, 환자의 연령 등에 따라 상이하지만, 예컨대 복압성 요실금의 성인 환자에게 경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물로서 약 0.005 - 50 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.05 - 10 mg/kg 체중/일, 더욱 바람직하게는 약 0.2 - 4 mg/kg 체중/일이며, 이는 약 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물이 서방성 제제인 경우 투여량은 본 발명 화합물의 종류와 함량, 제형, 약물 방출의 지속 시간, 투여 대상 동물 (예, 인간, 래트, 마우스, 고양이, 개, 토끼, 소, 돼지 등의 포유 동물), 및 투여 목적에 따라 상이하다. 비경구 투여의 경우는 예를 들어 1 주에 약 0.1 내지 약 100 mg 의 본 발명의 화합물이 투여 제제로부터 방출되도록 하면 된다.

병용 약물은 부작용이 문제가 되지 않는 범위에서 그 투여량을 설정할 수 있다. 병용 약물로서의 1 일 투여량은, 증상의 경중도, 투여 대상의 연령, 성별, 체중 및 민감성, 투여 시간, 간격, 약학 제제의 특성, 제형 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지 않는다. 경구 투여의 경우 병용 약물 면에서의 1 일 투여량은 통상 포유 동물 1 kg 체중 당 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는,약 0.1 내지 100 mg 이며, 이는 1 일 1 내지 4 회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 병용 약물 투여시, 본 발명의 화합물과 동시에 투여될 수 있거나 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 병용 약물을 투여할 수 있고, 그 반대이어도 된다. 시간차 투여의 경우 시간 간격은 투여 활성 성분, 제형 및 투여 경로에 따라 상이하다. 예를 들면, 병용 약물을 먼저 투여한다면 본 발명의 화합물은 병용 약물 투여 후 1 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여한다면 병용 약물은 본 발명의 화합물 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간에 투여할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 낮은 독성을 가져 안전하게 사용할 수 있다. 특히, 이하에 나타내는 실시예 화합물은 경구 투여에 의한 흡수성이 우수하므로 경구 제제를 위해 유리하게 사용할 수 있다.

실시예

이하에 참고예, 실시예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한에서 변형할 수도 있다.

(LC-MS 측정 조건)

이하의 실시예에 있어서, HPLC-질량 스펙트럼 (LC-MS) 은 이하의 조건으로 측정하였다.

측정 기기: Micromass 사제 Quattro Micro, Agilent Technologies 사제 HP1100, 또는 SHIMADZU Corporation 사제 고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계 LCMS-2010A, 또는 Waters 사제 MUX 시스템 (Micromass ZQ)

칼럼: Shiseido Co., Ltd. 사제 Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm, 또는 Nomura Chemical Co., Ltd. 사제 Develosil Combi-RP-5, 2.0 X 35 mm

용매:

A 액; 5 mM 아세트산 암모늄/2% 아세토니트릴/물,

B 액; 5 mM 아세트산 암모늄/95% 아세토니트릴/물

구배 사이클: 0.00 분 (A 액 100%), 2.00 분 (B 액 100%), 3.00 분 (B 액 100%), 3.01 분 (A 액 100%), 3.80 분 (A 액 100%)

유속: 0.5 ml/min

검출법: UV 220 nm

이온화법: 전자 충격 이온화법 (Electron Spray Ionization: ESI)

(분취 HPLC 조건)

이하의 실시예에 있어서, 분취 HPLC 를 이용한 정제는 이하의 조건으로 수행하였다.

기기: Gilson Inc. 사제 고처리량 정제 시스템 (High-throughput purification system)

칼럼: Shiseido Co., Ltd. 사제 Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm, 또는 YMC 사제 Combi Prep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 μM, 20 x 50 mm

용매:

A 액; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물

B 액: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (A 액/B 액 = 95/5), 1.10 분 (A 액/B 액 = 95/5), 5.00 분 (A 액/B 액 = 0/100), 6.40 분 (A 액/B 액 = 0/100), 6.50 분 (A 액/B 액 = 95/5)

유속: 20 ml/분

검출법: UV 220 nm

(기타 조건)

¹H-NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하여 Bruker 사 제 AV-400M (400 MHz), AVANCE 300 (300 MHz), AVANCE II 300 (300 MHz) 또는 Varian 사제 VNMRS-400 (400 MHz) 으로 측정하여 모든 δ 값을 ppm 으로 나타내었다. 달리 지시하지 않는 한, 혼합 용매에 대해 나타낸 수치는 개개의 용매의 부피 혼합비이다. 달리 지시하지 않는 한, % 는 중량% 이다. 실온 (주위 온도) 는 본 명세서에서 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 의 온도이다.

달리 지시하지 않는 한, 참고예 및 실시예에서의 칼럼 크로마토그래피에 의한 용출은 TLC (박막 크로마토그래피) 의 관찰 하에 수행하였다. TLC 관찰에 있어서는 TLC 플레이트로서 Merck 사제의 60F254 또는 FUJI SILYSIA 사제의 TLC (NH) 를 이용하고, 칼럼 크로마토그래피의 용출 용매로서 사용한 용매를 용출액으로 사용하였다. 검출에는 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼 크로마토그래피의 실리카 겔로서는 Merck 사제의 실리카 겔 60 (70-230 메시) 을 사용하고, 염기성 실리카 겔로서는 FUJI SILYSIA 사제의 실리카 겔 (CHROMATOREX NH) 을 사용하였다.

기타 명세서 중에 사용된 약어는 다음을 의미한다.

s: 싱글렛 (singlet)

d: 더블렛 (doublet)

t: 트리플렛 (triplet)

q: 쿼르텟 (quartet)

dd: 더블 더블렛 (double doublet)

br: 브로드(broad)

J: 커플링 상수 (coupling constant)

Hz: 헤르쯔 (Hertz)

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

¹H NMR: 프로톤 핵자기 공명

참고예 1

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드

무코염소산 (15.1 g) 및 2-시아노아세트아미드 (7.53 g) 을 메탄올 (53.6 ml) 중애 용해하고, 2.5N 수산화암모늄 수용액 (53.6 ml) 을 빙냉하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 함유 1N 염산에 붓고, 메탄올을 감압 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로 결정화하여 화합물 (3.74 g) 을 엷은-갈색 결정으로서 수득하였다.

실시예 1

5-클로로-1-[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에 1-(3-클로로페닐)에탄아민 염산염 (0.62 g) 및 트리에틸아민 (0.64 g) 의 테트라히드로푸란 현탁액 (3 ml) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 결정을 여과에 의해 수합하였다. 수득한 결정을 디메틸 술폭시드 (5 ml)-물 (5 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg) 을 수득하였다.

HPLC 순도 97%

MS m/z 310 (M+H⁺)

실시예 2

5-클로로-1-(6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 의 방법에 따라, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 염산염을 반응시켜 합성하였다.

HPLC 순도 96%

MS m/z 322 (M+H⁺)

실시예 3

5-클로로-1-(7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 의 방법에 따라, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 염산염을 반응시켜 합성하였다.

HPLC 순도 94%

MS m/z 336 (M+H⁺)

실시예 4

5-클로로-1-[1-(3-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 의 에탄올 (10 ml) 용액에 교반한 1-(3-플루오로페닐)에탄아민 염산염 (0.75 g) 및 트리에틸아민 (0.85 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 50℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디메틸 술폭시드 (5 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하여 표제 화합물 (45 mg) 을 수득하였다.

실시예 5

5-클로로-2-이미노-1-(1-(티오펜-3-일)에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 의 메탄올 (5 ml) 현탁액에 1-(티오펜-3-일)에탄아민 염산염 (1.06 g) 및 트리에틸아민 (0.65 g) 의 메탄올 (3 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DMSO (5 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분액하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 실온에서 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (23 mg) 을 수득하였다.

실시예 6

5-클로로-2-이미노-1-[1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논 (5.0 g) 및 (아미노옥시)메탄 염산염 (2.88 g) 을 피리딘 (20 ml) 중에서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물의 테트라히드로푸란 (50 ml) 용액에 테트라히드로푸란-보란 (90 ml, 1M 테트라히드로푸란 용액) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열하고, 얼음으로 켄칭시키고, 1N 염산 (150 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 분리한 수성층을 8N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하고, 수득한 침전을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄아민 염산염 (3.81 g) 을 수득하였다.

(단계 2) 실시예 5 에 따르면, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 단계 1 에서 수득한 1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄아민 염산염을 반응시켜 합성하였다.

실시예 7

5-클로로-1-[1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

실시예 5 에 따르면, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 1-(3,5-디플루오로페닐)에탄아민 염산염을 반응시켜 합성하였다.

실시예 8

5-클로로-1-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

실시예 5 에 따르면, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 염산염을 반응시켜 합성하였다.

실시예 9

5-클로로-1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

실시예 5 에 따르면, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 1-(4-플루오로페닐)에탄아민 염산염을 반응시켜 합성하였다.

실시예 10

5-클로로-1-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

실시예 5 에 따르면, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 1-(2,5-디플루오로페닐)에탄아민 염산염과 반응시켜 합성하였다.

실시예 11

5-클로로-1-[1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

실시예 5 에 따르면, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 3-(1-아미노에틸)벤조니트릴 염산염을 반응시켜 합성하였다.

실시예 12

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 의 메탄올 (10 ml) 현탁액에 (1R)-1-(3-플루오로페닐)에탄아민 (1.78 g) 및 트리에틸아민 (1.31 g) 의 메탄올 (5 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DMSO (10 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분액하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=1:0→19:1) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 실온에서 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (388 mg) 을 수득하였다.

실시예 13

5-클로로-1-[1-(4-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

실시예 5 에 따라서, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드와 4-(1-아미노에틸)벤조니트릴 염산염을 반응시켜 합성하였다.

실시예 14

5-클로로-1-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 의 메탄올 (10 ml) 현탁액에 (1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에탄아민 (2.01 g) 및 트리에틸아민 (1.31 g) 의 메탄올 (5 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DMSO (10 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분액하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=1:0→19:1) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 실온에서 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (338 mg) 을 수득하였다.

실시예 15

5-클로로-2-이미노-1-(1-페닐시클로프로필)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 의 메탄올 (10 ml) 현탁액에 1-페닐시클로프로필아민 염산염 (1.1 g) 및 트리에틸아민 (0.89 ml) 의 메탄올 (5 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨으로 분액하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일을 분취 HPLC 로 정제하고, 수득한 획분을 PL-HCO₃ MP (200 mg cartridge, Polymer Laboratory) 으로 처리하여 표제 화합물 (2.5 mg) 을 수득하였다.

실시예 16

5-클로로-2-이미노-1-{1-[3-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 1-[3-(메틸술포닐)페닐]에탄올 (22.0 g), 트리페닐포스핀 (43.2 g) 및 프탈아미드 (24.3 g) 의 테트라히드로푸란 (440 mL) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (32 ml) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 및 2N 염산으로 분액하였다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (250 ml) 에 용해하고, 그 용액을 40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 2-{1-[3-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (21.0 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 2-{1-[3-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (21.0 g) 의 에탄올 용액 (300 ml) 에 히드라진 1 수화물 (27.2 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 및 물로 분액하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30 ml) 에 용해하고, 4N 염화수소-1,4-디옥산 용액 (31.8 ml) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하여 1-[3-(메틸술포닐)페닐]에탄아민 염산염 (12.8 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 3) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 및 탄산 칼륨 (1.8 g) 의 에탄올 (10 ml) 용액에 단계 2 에서 수득한 1-[3-(메틸술포닐)페닐]에탄아민 염산염 (2.1 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (350 mg) 을 수득하였다.

실시예 17

5-클로로-1-[1-(2-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.0 g), 1-(2-플루오로페닐)에탄아민 (1.42 g) 및 탄산 칼륨 (1.76 g) 을 에탄올 (30 ml) 에서 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 분액하였다. 수층을 8N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (60 mg) 을 수득하였다.

실시예 18

5-클로로-2-이미노-1-[6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (17.2g) 을 메탄올 (250 ml) 에 현탁시키고, 나트륨 보로히드라이드 (1.99 g) 를 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 아세톤 (10 ml) 으로 켄칭시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 2N 염산으로 분액하고, 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하여 6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (15.6 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (15.6 g), 트리페닐포스핀 (28.8 g) 및 프탈아미드 (16.2 g) 의 테트라히드로푸란 (340 ml) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (21.4 ml) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 및 2N 염산으로 분액하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 디이소프로필 에테르 (250 ml) 및 헥산 (300 ml) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하고, 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 현탁시키고, 현탁액을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 방냉하였다. 고체를 여과에 의해 수합하고, 디에틸 에테르로 세척하여 2-[6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (13.0 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 3) 단계 2 에서 수득한 2-[6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (13.0 g) 의 에탄올 현탁액 (260 ml) 에 히드라진 1 수화물 (15.3 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 및 물로 분액하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해하고, 4N 염화수소-1,4-디옥산 (9.54 ml) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전 고체를 여과에 의해 수합하여 6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 염산염 (8.42 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 및 단계 3 에서 수득한 6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 염산염 (0.69 g) 의 에탄올 (10 ml) 현탁액에 탄산 칼륨 (0.88 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (161 mg) 을 수득하였다.

실시예 19

5-클로로-1-(6-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 및 탄산 칼륨 (0.88 g) 의 에탄올 (10 ml) 현탁액에 3-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르보니트릴 염산염 (0.99 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 수산화암모늄 수용액으로 염기화하고, 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (122 mg) 을 수득하였다.

실시예 20

5-클로로-1-[(1R)-1-(2-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.81 g), (1R)-1-(2-플루오로페닐)에탄아민 (2.0 g) 및 탄산 칼륨 (2.48 g) 을 에탄올 (30 ml) 에서 70℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (1.80 g) 을 수득하였다.

실시예 21

5-클로로-1-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.49 g), (1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄아민 (2.0 g) 및 탄산 칼륨 (2.2 g) 을 에탄올 (30 ml) 에서 70℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 . 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (2.35 g) 을 수득하였다.

실시예 22

5-클로로-1-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.81 g), (1R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (2.0 g) 및 탄산 칼륨 (2.48 g) 을 에탄올 (30 ml) 에서 70℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 . 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (1.60 g) 을 수득하였다.

실시예 23

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.49 g) 의 메탄올 (10 ml) 현탁액에 (1R)-1-(3-시아노페닐)에탄아민 (0.45 g) 및 트리에틸아민 (0.58 ml) 의 메탄올 (5 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산나트륨 및 1N 수산화암모늄 수용액으로 분액하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하였다. 결정을 n-헵탄 중에서 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.25 g) 을 수득하였다.

실시예 24

5-클로로-1-[1-(3-시아노-5-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (50.0 ml, 3.0 M 에테르 용액) 를 0℃ 에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 교반하고, 다시 0℃ 로 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (5.69 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염화메틸렌 및 물로 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=15:1) 로 정제하여 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에탄아민 (5.23 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에탄아민 (5.23 g) 의 염화메틸렌 (30 ml) 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (5.23 g) 및 트리에틸아민 (6.69 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 물로 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1) 로 정제하여 tert-부틸 [1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (7.10 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 3) 단계 2 에서 수득한 tert-부틸 [1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (5.2 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL) 용액에 시안화아연 (0.89 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.600 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.73 g) 을 실온에서 첨가하였다. 용액을 120℃ 에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1) 로 정제하여 tert-부틸 [1-(3-시아노-5-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (3.20 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 4) 단계 3 에서 수득한 tert-부틸 [1-(3-시아노-5-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (3.90 g) 의 염화메틸렌 (20 ml) 용액에 4N 염화수소-1,4-디옥산 용액 (2 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 고체 여과에 의해 수합하여 3-(1-아미노에틸)-5-플루오로벤조니트릴 염산염 (2.20 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 5) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 의 메탄올 (10 ml) 현탁액에 단계 4 에서 수득한 3-(1-아미노에틸)-5-플루오로벤조니트릴 염산염 (0.7 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산나트륨 및 1N 수산화암모늄 수용액으로 분액하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (310 mg) 을 수득하였다.

실시예 25

5-클로로-1-[1-(3-클로로-5-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 3-브로모-5-클로로벤조니트릴 (15.0 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (69.3 ml, 3.0 M 에테르 용액) 를 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 교반하고 다시 0℃ 로 냉각하였다. 수소화리튬알루미늄 (5.69 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 염화메틸렌 및 물로 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올=15:1) 로 정제하여 1-(3-브로모-5-클로로페닐)에탄아민 (5.6 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 1-(3-브로모-5-클로로페닐)에탄아민 (5.6 g) 의 염화메틸렌 (30 ml) 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (6.8 g) 및 트리에틸아민 (6.7 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 물로 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1) 로 정제하여 tert-부틸 [1-(3-브로모-5-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (6.08 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 3) 단계 2 에서 수득한 tert-부틸 [1-(3-브로모-5-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (6.08 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (30 ml) 의 용액에 시안화아연 (0.99 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.67 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.81 g) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 120℃ 에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1) 로 정제하여 tert-부틸 [1-(3-시아노-5-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (3.9 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 4) 단계 3 에서 수득한 tert-부틸 [1-(3-시아노-5-클로로페닐)에틸]카르바메이트 (3.90 g) 의 염화메틸렌 (20 ml) 용액에 4N 염화수소-1,4-디옥산 용액 (2 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 고체 여과에 의해 수합하여 3-(1-아미노에틸)-5-클로로벤조니트릴 염산염 (2.39 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.

(단계 5) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.65 g) 의 메탄올 (10 ml) 현탁액에 단계 4 에서 수득한 3-(1-아미노에틸)-5-클로로벤조니트릴 염산염 (1.0 g) 및 트리에틸아민 (1.5 ml) 의 메탄올 (5 ml) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하고, 반응 용매를 감압 증발시켰다. 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산나트륨 및 1N 수산화암모늄 수용액으로 분액하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (374 mg) 을 수득하였다.

실시예 26

5-클로로-2-이미노-1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 2 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.00 g), 1-(피리딘-3-일)에탄아민 (0.68 g) 및 탄산 칼륨 (1.18 g) 을 에탄올 (10 ml) 중에서 밤새 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (88 mg) 을 수득하였다.

실시예 27

5-클로로-1-(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 (13.0 g) 및 o-메틸히드록실아민 염산염 (7.93 g) 을 피리딘 (30 ml) 중에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (150 ml) 에 테트라히드로푸란-보란 (200 ml, 1M 테트라히드로푸란 용액) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, 1N 염산 (300 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 분리한 수성층을 8N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 . 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 ml) 을 첨가하고, 수득한 침전을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 염산염 (6.16 g) 을 수득하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 염산염 (5.3 g) 및 트리에틸아민 (5.85 g) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (6.88 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 (18.1 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동 온도에서 6 시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올 (30 ml) 에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 수득한 침전을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 1,1-디옥사이드 염산염 (5.3 g) 을 수득하였다.

(단계 3) 단계 2 에서 수득한 3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 1,1-디옥사이드 염산염 (2.0 g), 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 및 탄산 칼륨 (1.18 g) 을 에탄올 (10 ml) 중에서 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 2N 염화수소-메탄올 용액을 실온에서 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (62 mg) 을 수득하였다.

실시예 28

5-클로로-2-이미노-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 2 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g), 1-(피리딘-2-일)에탄아민 (0.77 g) 및 탄산 칼륨 (1.18 g) 을 에탄올 (10 ml) 중에서 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (610 mg) 을 수득하였다.

실시예 29

5-클로로-2-이미노-1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 2 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g), 1-(피리딘-4-일)에탄아민 2 염산염 (1.08 g) 및 탄산 칼륨 (1.76 g) 을 에탄올 (10 ml) 중에서 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.

실시예 30

5-클로로-1-(6-클로로-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 6-클로로-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 (10.0 g) 및 o-메틸히드록실아민 염산염 (5.47 g) 을 피리딘 (50 ml) 중에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (200 ml) 에 테트라히드로푸란-보란 (125 ml, 1M 테트라히드로푸란 용액) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, 1N 염산 (200 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하였다. 분리한 수성층을 8N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (25 ml) 을 첨가하고, 수득한 침전을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 6-클로로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 염산염 (3.86 g) 을 수득하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 6-클로로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 염산염 (3.8 g) 및 트리에틸아민 (3.26 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (4.57 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 (9.13 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 티오황산나트륨으로 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올 (50 ml) 에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 고형화하여 6-클로로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 1,1-디옥사이드 염산염 (3.54 g) 을 수득하였다.

(단계 3) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.70 g), 단계 2 에서 수득한 6-클로로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 1,1-디옥사이드 염산염 (1.6 g) 및 탄산 칼륨 (0.83 g) 을 에탄올 (7 ml) 중에서 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 로 정제하였다. 수득한 황색 오일에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 침전 결정을 여과에 의해 수합하고 재결정화하여 표제 화합물 (54 mg) 을 수득하였다.

실시예 31

5-클로로-1-(6-플루오로-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

(단계 1) 6-플루오로-2,3-디히드로-4H-티오크로멘-4-온 (10.0 g) 및 o-메틸히드록실아민 염산염 (5.5 g) 을 피리딘 (50 ml) 중에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (300 ml) 에 테트라히드로푸란-보란 (137 ml, 1M 테트라히드로푸란 용액) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, 1N 염산 (250 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 분리한 수성층을 8N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 . 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 ml) 을 첨가하고, 수득한 침전을 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 염산염 (4.52 g) 을 첨가하였다.

(단계 2) 단계 1 에서 수득한 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 염산염 (4.4 g) 및 트리에틸아민 (4.05 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (5.68 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출하고, m-클로로퍼벤조산 (10.86 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하고, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액을 켄칭시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 메탄올에 용해하고 (100 ml), 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 1,1-디옥사이드 염산염 (4.35 g) 을 고체로서 수득하였다.

(단계 3) 실시예 30, 단계 3 에서와 같은 방식으로, 표제 화합물을 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 및 단계 2 에서 수득한 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-아민 1,1-디옥사이드 염산염을 이용하여 수득하였다.

실시예 32

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 L-타르트레이트

실시예 23 에서 수득한 5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염 (1.2 g) 을 에탄올 및 에틸 아세테이트 혼합 용매 중에 용해하고, 1N 수산화나트륨 (30 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물 (0.25 g) 에 L-(+)-타르타르산 (0.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 에탄올 (4 ml) 및 물 (1 ml) 의 혼합 용매 중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하여, 에탄올, 물 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (220 mg) 을 수득하였다.

실시예 33

5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 황산염

실시예 23 에서 수득한 5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염 (0.75 g) 을 물에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 ml) 에 용해하고, 진한 황산 (142 μl) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올, 물 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.81 g) 을 수득하였다.

실시예 34

5-클로로-1-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 염산염

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.79 g), (1S,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (0.5 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.7 ml) 의 에탄올 (5 ml) 용액을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 염기성 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 잔류물을 에탄올에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 침전 결정을 여과에 의해 수합하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (114 mg) 을 수득하였다.

실시예의 화합물의 구조식을 표 1 에 나타낸다.

[표 1]

시험예 1

α_1D 아드레날린 수용체 결합 저해 활성의 측정

이하에 기재된 유전자 조작법은, [Maniatis 등, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989] 에 기재되어 있는 방법, 시약 첨부 프로토콜에 기재되어 있는 방법 등에 기초하였다.

(i) 인간 α_1D 아드레날린 수용체의 발현 플라스미드 제조

인간 간 cDNA 로부터, PCR 법에 의해 α_1D 아드레날린 수용체 유전자를 클로닝하였다. 200 ng 의 인간 뇌 해마 cDNA 라이브러리 (Takara Shuzo Co., Ltd.) 를 주형으로 하여 DEBRA A. 등 (J. Pharamacol. Exp. Ter., 272, 134-142 (1995)) 에 의해 보고된 α_1D 아드레날린 수용체 유전자의 염기 배열을 참고로 제조한 프라이머 세트 5＇-CCGACGGCCGCTAGCGAGATGACTTTCCGCGATCTCCTGAGCGTC-3＇ [서열 번호 1] 및 5＇-GCTCTGGGTACCTTAAATATCGGTCTCCCGTAGGTTGC-3＇ [서열 번호 2] 각 50 pmol 및TaKaRa LA-Taq DNA Polymerase (Takara Shuzo Co., Ltd.) 를 사용하여 PCR 반응을 Gene Amp PCR System 9700 (Applied Biosystems) 에 의해 수행하였다 (반응 조건: 94℃ 에서 15 초간, 68 ℃ 에서 3.5 분간의 45 사이클).

상기에서 수득한 PCR 단편을 제한 효소 NheI (Takara Shuzo Co., Ltd.)와 Kpn I (Takara Shuzo Co., Ltd.) 로 소화시키고, 아가로오스 겔 전기영동하여 DNA 단편을 회수하였다. 상기 DNA 단편과 NheI 및 Kpn I 로 소화시킨 동물 세포용 발현 플라스미드 pcDNA3.1/Zeo (Invitrogen) 를 DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara Shuzo Co., Ltd.) 에 의해 결찰하여, 대장균 JM109 의 컴피턴트 세포를 형질 전환함으로써 플라스미드 pcDNA3.1/Zeo-Adreα_1D 를 얻었다.

(ii) 인간 α_1D 아드레날린 수용체 발현 플라스미드의 CHO-K1 세포로의 도입 및 막 획분의 제조

150 cm² 배양 플라스크 (Corning Coaster) 에서 10% 소태아 혈청 (TRACE SCIENCETIFIC) 을 포함한 HamF12 배지 (Invitrogen) 에서 계대 배양한 CHO-K1 세포를 0.5 g/L 트립신 0.2 g/L EDTA (Invitrogen) 로 탈착시키고, 세포를 D-PBS(-)(Invitrogen) 로 세척하고 원심 분리하였다 (1000 rpm, 5 분). 이 후, Gene Pulser II (BioRad) 를 이용하여 이하의 조건으로 DNA 를 세포에 도입했다. 0.4 cm 갭의 큐벳트 (BioRad) 에 D-PBS(-) 700μl 에 현탁시킨 1x10⁷ 개의 세포 및 10μg 의 pcDNA3.1/Zeo-Adreα_1D 를 첨가하고, 전압 0.25 kV, 커패시턴스 960 μF 하에서 전기천공법을 실시하였다. 10% 소태아 혈청 및 250 μg/mL Zeocin (Invitrogen) 을 포함한 HamF12 배지에서 세포를 배양하여 Zeocin 내성 클론을 선택하였다.

복수의 Zeocin 내성 클론을 선택하여 세포 배양 플라스크 (150 cm²) 에서 세미컨플루언트가 될 때까지 배양하여, 세포막 획분을 다음과 같이 제조하였다.

세미컨플루언트 세포를 0.02% EDTA 함유 D-PBS(-) 로 탈착시켜, 원심분리에 의해 회수하였다. 세포를 막 제조용 완충액 (10 mM NaHCO₃ pH 7.4, 프로테아제 저해제 칵테일 (Roche)) 에 현탁시키고, 폴리트론 호모게나이저 (모델 PT-3100, KINEMATICA AG) 에서 20000 rpm 으로 20 초 동안 3 회 처리함으로써 파괴하였다. 파괴 후, 2000 rpm 으로 10 분간 원심분리하고, 막 획분을 포함한 상청액을 얻었다. 상청액을 초원심분리기 (모델 L8-70 M, rotor 70 Ti, Beckman Instruments) 를 이용하여 30000 rpm 으로 1 시간 원심분리하여 막 획분을 포함한 침전물을 얻었다. 수득한 각 클론의 막 획분을 아래에 나타내는 결합 실험에 적용하였다.

96 웰 마이크로플레이트에, 막 획분 (20 μg/웰) 및 리간드로서의 [³H]-프라조신 (2.5 nM, PerkinElmer Lifescience) 을 결합 어세이 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl₂, 0.5% BSA, 프로테아제 저해제 칵테일 pH 7.5) 으로 희석하여, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 비-특이적 결합의 측정을 위해, 펜톨아민 (Sigma) 을 추가로 첨가하여 10 μM 가 되게 하였다. 이 후, 세포 채취기 (PerkinElmer Lifescience) 를 사용해 반응 혼합물을 여과하고 unifilter GF/C (PerkinElmer Lifescience) 로 옮겼다. 빙냉 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.5) 으로 3 회 세정하였다. 필터 건조 후 MicroScinti 0 (PerkinElmer Lifescience) 를 필터에 첨가해 TopCount (PerkinElmer Lifescience) 로 방사능을 측정하였다. 막 획분을 사용한 결합 측정에 있어서 가장 우수한 S/B 값 (전체 결합 방사능/비특이적 결합 방사능) 을 나타낸 클론으로부터 상기와 유사한 방법에 의해 아래에 나타내는 화합물 평가용 막 획분을 제조하였다.

(iii) 실시예 화합물의 평가

막 획분 (10 μg/웰), 화합물 및 [³H]-프라조신 (2.5 nM, PerkinElmer Lifescience) 을 결합 어세이 완충액으로 희석하여 96 웰 마이크로플레이트에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 비특이적 결합을 위해, 비표지 (cold) 리간드인 펜톨아민 (Sigma) 을 추가로 첨가하여 10 μM 가 되게 하였다. 그 후, 세포 채취기 (PerkinElmer Lifescience) 를 사용해 반응 혼합물을 여과하고 unifilfer GF/C(PerkinElmer Lifescience) 로 옮겼다. 냉각시킨 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.5) 으로 3 회 세척하였다. 필터를 건조 후, MicroScinti 0 (PerkinElmer Lifescience) 을 필터에 첨가하고, TopCount (PerkinElmer Lifescience) 로 방사능을 측정하였다.

[³H]-프라조신의 막 획분에 대한 결합량을 50% 로 감소시키는데 필요한 화합물의 농도 (IC₅₀) 를 GlaphPadPrism Ver3.2 (GlaphPad Software) 로 산출하였다.

상기 방법으로 측정한 결과 (1μM 에 있어서의 α_1D 아드레날린 수용체 결합 저해율) 를 표 2 에 나타낸다.

[표 2]

제제예 1

(1) 실시예 1 의 화합물 10 mg

(2) 락토오스 60 mg

(3) 옥수수 전분 35 mg

(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 mg

(5) 스테아르산마그네슘 2 mg

실시예 1 에서 얻어진 화합물 (10 mg), 락토오스 (60 mg) 및 옥수수 전분 (35 mg) 의 혼합물을, 10 중량% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액 (0.03 mL, 히드록시프로필메틸셀룰로오스로서 3 mg) 을 이용하여 과립화하고, 40℃ 에서 건조하여 체를 통과시켰다. 수득한 과립을 스테아르산 마그네슘 (2 mg) 과 혼합하고, 혼합물을 압축한다. 수득한 중심정을 사카로오스, 이산화티탄, 탤크 및 아라비아 검의 수중 현탁액으로 당의로 코팅한다. 코팅한 정제를 밀납으로 윤을 내어 코팅정을 얻는다.

제제예 2

(1) 실시예 1 의 화합물 10 mg

(2) 락토오스 70 mg

(3) 옥수수 전분 50 mg

(4) 가용성 전분 7 mg

(5) 스테아르산마그네슘 3 mg

실시예 1 에서 얻어진 화합물 (10 mg) 과 스테아르산마그네슘 (3 mg) 을 가용성 전분의 수용액 (0.07 mL, 가용성 전분으로서 7 mg) 으로 과립화하고, 건조하고, 락토오스 (70 mg) 및 옥수수 전분 (50 mg) 과 혼합한다. 혼합물을 압축하여 정제를 얻는다.

산업상 이용 가능성

본 발명의 화합물은, 우수한 선택적 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 가지며 하부 요로 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허출원 제 2008-113130 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 인용되고 있다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Iminopyridine derivatives and use thereof <130> 091377 <150> JP2008-113130 <151> 2008-04-23 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer for cloning human alpha1D adrenaline receptor gene <400> 1 ccgacggccg ctagcgagat gactttccgc gatctcctga gcgtc 45 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer for cloning human alpha1D adrenaline receptor gene <400> 2 gctctgggta ccttaaatat cggtctcccg taggttgc 38

Claims (28)

1. 하기 식
   

   

   
   [식 중, 환 A 는 각각 치환기(들)을 임의로 갖는, 페닐기, 시클로알킬기 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이고,
   R¹ 은 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 환 A 가 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 축합환기를 임의로 형성하고,
   R² 는 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R¹ 과 R² 가 함께, 인접하는 탄소 원자와 시클로알칸 환을 임의로 형성하고,
   R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 복소환기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기이다]
   으로 나타내는 화합물 (단, 5-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 5-클로로-2-이미노-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 및 5-클로로-2-이미노-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드를 제외한다) 또는 그 염.
2. 제 1 항에 있어서, 환 A 가 치환기(들)을 임의로 갖는 페닐기인 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, R³ 이 할로겐 원자인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 의 부분 구조식
   

   

   
   으로 나타내는 기가 하기 식
   

   

   
   [식들 중, 환 A 는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
   으로 나타내는 기인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서, 환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 피리딜기, 또는 (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 티에닐기인 화합물.
6. 제 4 항에 있어서, 환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기인 화합물.
7. 제 4 항에 있어서,
   환 A 가 (1)(a) 할로겐 원자, (b) 시아노기 및 (c) C_{1 -6} 알킬술포닐기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3 개 갖는 페닐기, (2) 피리딜기, 또는 (3) 티에닐기이고,
   R³ 이 할로겐 원자인 화합물.
8. 제 4 항에 있어서,
   환 A 가 (a) 할로겐 원자 및 (b) 시아노기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 2 개 갖는 페닐기이고,
   R³ 이 할로겐 원자인 화합물.
9. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 의 부분 구조식
   

   

   
   으로 나타내는 기가 하기 식
   

   

   
   [식 중, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이고,
   m 은 0 내지 3 의 정수이고,
   n 은 0 내지 4 의 정수이다]
   으로 나타내는 축합환기인 화합물.
10. 제 9 항에 있어서,
    R⁴ 가 히드록시기이고,
    R⁵ 가 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이고,
    m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 은 동일 또는 상이하며 각각 0 또는 1 이다) 인 화합물.
11. 제 9 항에 있어서,
    R³ 이 할로겐 원자이고,
    R⁴ 가 히드록시기이고,
    R⁵ 가 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p-R⁶ (식 중, R⁶ 은 C_{1 -6} 알킬기이고, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 로부터 선택되는 치환기이고,
    m+n = 1 또는 2 (단, m 및 n 은 동일 또는 상이하며 각각 0 또는 1 이다) 인 화합물.
12. 제 9 항에 있어서,
    R³ 이 할로겐 원자이고,
    R⁵ 가 할로겐 원자이고,
    m 이 0 이고,
    n 이 1 인 화합물.
13. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 의 부분 구조식
    

    

    
    으로 나타내는 기가 하기 식
    

    

    
    [식 중, R⁴¹ 및 R⁵¹ 은 동일 또는 상이하며, 각각 히드록시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 -S(O)_p'-R⁶¹ (식 중, R⁶¹ 은 알킬기이고, p' 는 0 내지 2 의 정수임) 로부터 선택되는 치환기이고,
    X 는 S, SO 또는 SO₂ 이고,
    m' 는 0 내지 3 의 정수이고,
    n' 는 0 내지 4 의 정수이다]
    으로 나타내는 축합환기인 화합물.
14. 제 13 항에 있어서,
    R³ 이 할로겐 원자이고,
    R⁵¹ 이 할로겐 원자이고,
    m＇가 0 이고,
    n' 가 0 또는 1 인 화합물.
15. 제 13 항에 있어서,
    R³ 이 할로겐 원자이고,
    R⁵¹ 이 할로겐 원자이고,
    X 가 SO₂ 이고,
    m＇가 0 이고,
    n' 가 1 인 화합물.
16. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 의 부분 구조식
    

    

    
    으로 나타내는 기가 하기 식
    

    

    
    [식 중, q 는 0 내지 4 의 정수이고, 환 A 는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    으로 나타내는 기인 화합물.
17. 5-클로로-1-[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염.
18. 5-클로로-1-(6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염.
19. 5-클로로-1-[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염.
20. 5-클로로-1-[(1R)-1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염.
21. 5-클로로-1-[(1R)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염.
22. 5-클로로-1-(6-클로로-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-티오크로멘-4-일)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 염.
23. 제 1 항의 화합물의 프로드러그.
24. 제 1 항의 화합물 또는 그 프로드러그를 포함하는 약제.
25. 제 24 항에 있어서, α_1D 아드레날린 수용체 길항제인 약제.
26. 제 24 항에 있어서, 하부 요로 질환 예방 및 치료제인 약제.
27. 포유 동물에 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 그 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 하부 요로 질환 예방 및 치료 방법.
28. 하부 요로 질환 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 그 프로드러그의 용도.