WO2009131135A1 - イミノピリジン誘導体およびその用途 - Google Patents

イミノピリジン誘導体およびその用途 Download PDF

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WO2009131135A1
WO2009131135A1 PCT/JP2009/057961 JP2009057961W WO2009131135A1 WO 2009131135 A1 WO2009131135 A1 WO 2009131135A1 JP 2009057961 W JP2009057961 W JP 2009057961W WO 2009131135 A1 WO2009131135 A1 WO 2009131135A1
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WO
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group
halogen atom
compound
chloro
substituent
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雅都 吉田
康久 小原
信貴 坂内
歩 佐藤
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武田薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • the present invention relates to an iminopyridine derivative having an excellent selective ⁇ 1D adrenergic receptor (hereinafter sometimes simply referred to as ⁇ 1D receptor) antagonistic activity and useful as a preventive / therapeutic agent for lower urinary tract diseases and the like. .
  • ⁇ 1D receptor selective ⁇ 1D adrenergic receptor
  • ⁇ 1 adrenergic receptors (hereinafter abbreviated as ⁇ 1 receptors) are widely distributed in the cardiovascular system and lower urinary tract, and are involved in sympathetic reaction activity. Furthermore, since it has been suggested to be associated with pathological conditions such as hypertension, cardiac hypertrophy, and dysuria, the ⁇ 1 receptor has been attracting interest for a long time, and many therapeutic drugs have been developed. Recently, it has become clear that ⁇ 1 blockers are effective for dysuria associated with benign prostatic hyperplasia (BPH).
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • the ⁇ 1 receptor gene was cloned, and as a result, it was revealed that there were three subtypes, ⁇ 1A , ⁇ 1B and ⁇ 1D .
  • ⁇ 1D receptors have been confirmed to be expressed in many tissues such as blood vessels, brain, spinal cord, gastrointestinal tract, bladder and kidney.
  • the physiological function of the ⁇ 1D receptor has not been elucidated in detail, it is considered that the ⁇ 1D receptor antagonist may be a therapeutic agent for various diseases due to its wide localization.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 ⁇ 1D receptors have been confirmed to be more distributed in the parasympathetic nucleus of the bladder and sacral spine than other subtypes (Non-Patent Documents 2 and 3), suggesting that they are strongly associated with urinary storage symptoms.
  • Non-patent Document 4 the expression level of ⁇ 1D receptor mRNA is increased in the bladder of BPH patients and BPH model animals (Non-patent Documents 5 and 6), and the isolated bladder muscle of BPH patients is mediated by ⁇ 1D receptors.
  • Non-patent Document 7 The possibility that the contractile function is enhanced (Non-patent Document 7) has been reported, suggesting that the ⁇ 1D receptor expressed in the bladder may be involved in the pathology of BPH. Based on the above, ⁇ 1D receptor antagonists are promising as agents for preventing and treating lower urinary tract diseases. Examples of the compound exhibiting selective ⁇ 1D receptor antagonism include, for example, Non-Patent Document 8 having the formula
  • Patent Document 1 discloses a formula
  • a compound represented by Patent Document 2 has a formula
  • a compound represented by Non-Patent Document 9 has a formula
  • Patent Document 8 has a formula
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as a preventive / therapeutic agent for lower urinary tract diseases and the like.
  • Ring A represents a phenyl group, a cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, each optionally having a substituent
  • R 1 represents a methyl group or may form a condensed ring group which may have a substituent together with ring A
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, or together with R 1 may form a cycloalkane ring together with an adjacent carbon atom
  • R 3 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydrocarbon group that may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group that may have a substituent, or a substituent.
  • a good amino group, a hydroxy group which may have a substituent or a mercapto group which may have a substituent] Is found to have an ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic activity based on its specific chemical structure. Completed the invention.
  • Ring A represents a phenyl group, a cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, each optionally having a substituent
  • R 1 represents a methyl group or may form a condensed ring group which may have a substituent together with ring A
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, or together with R 1 may form a cycloalkane ring together with an adjacent carbon atom
  • R 3 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydrocarbon group that may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group that may have a substituent, or a substituent.
  • Ring A has the same meaning as described in [1] above]
  • the compound of the above-mentioned [1] which is a group represented by: [5]
  • Ring A has (1) a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) an alkylsulfonyl group, and (2) a substituent.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group, and p represents 0 to 2 represents an integer of 2), m represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 0 to 4.
  • R 3 is a halogen atom
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is a halogen atom, a cyano group
  • —S (O) p —R 6 wherein R 6 is a C 1-6 alkyl
  • p is an integer of 0 or 2
  • m + n 1 or 2 (provided that m and n are the same or different and each is 0 or 1).
  • R 3 is a halogen atom
  • R 5 is a halogen atom
  • m is 0, and n is 1.
  • R 41 and R 51 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p ′ -R 61 , wherein R 61 represents an alkyl group, and p ′ represents X represents S, SO or SO 2 , m ′ represents an integer of 0 to 3, and n ′ represents an integer of 0 to 4).
  • R 61 represents an alkyl group
  • p ′ represents X represents S, SO or SO 2
  • m ′ represents an integer of 0 to 3
  • n ′ represents an integer of 0 to 4
  • the compound (I) of the present invention has an excellent selective ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic action and is useful as a preventive / therapeutic agent for lower urinary tract diseases and the like.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • ring A represents a phenyl group, a cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, each optionally having a substituent.
  • cycloalkyl group examples include C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom
  • phenyl group, cycloalkyl group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group may have include (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.) ), (2) nitro, (3) cyano, (4) hydroxy, (5) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, fluoromethoxy, etc.), (6) C 6-14 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy), (7) C 7-16 aralkyloxy (e.g., benzyloxy, phenethyloxy, diphenylmethyloxy
  • the substituent is preferably a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group, and p represents an integer of 0 to 2).
  • a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2), more preferably a halogen atom, A cyano group and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2) are more preferable, and a halogen atom and a cyano group are particularly preferable.
  • a halogen atom is most preferable.
  • alkyl group represented by R 6 examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, neopentyl, n- C 1-6 alkyl groups such as hexyl and isohexyl are preferred, and methyl is particularly preferred.
  • Ring A is preferably a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group or a pyridyl group), each of which may have a substituent. And more preferably a phenyl group, a thienyl group or a pyridyl group, each of which may have a substituent, and particularly preferably a phenyl group which may have a substituent.
  • ring A is Preferably, 1 to 3 selected from a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group, and p represents an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group preferably furyl group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group) each optionally having a substituent Group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), More preferably, from a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group) each optionally having 1 to 3 substituents selected (Preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), More preferably, 1 is selected from a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, or a pyridyl group) (preferably, each having 3 substituents) (preferably Phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), Particularly preferably, it may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from a halogen atom and a cyano group, each having a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or 5 or 6 Member aromatic heterocyclic group (preferably furyl group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), Most preferably, a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a
  • ring A is Preferably, (1) (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonyl group, and (2) an optionally substituted group.
  • a pyridyl group, or (3) a thienyl group which may have a substituent More preferably, (1) a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (2) a pyridyl group, or (3) a thienyl group, Particularly preferred is a phenyl group having 1 or 2 substituents selected from (a) a halogen atom and (b) a cyano group.
  • R 1 may represent a methyl group, or together with ring A, may form a condensed ring group that may have a substituent.
  • a preferred embodiment when R 1 is a methyl group is a partial structural formula:
  • ring A is as defined above
  • R 2 is a hydrogen atom
  • ring A is Preferably, 1 to 3 selected from a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group, and p represents an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group preferably furyl group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group) each optionally having a substituent Group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), More preferably, from a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group) each optionally having 1 to 3 substituents selected (Preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), More preferably, 1 is selected from a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, or a pyridyl group) (preferably, each having 3 substituents) (preferably Phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), Particularly preferably, it may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from a halogen atom and a cyano group, each having a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or 5 or 6 Member aromatic heterocyclic group (preferably furyl group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), Most preferably, a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a
  • ring A is Preferably, (1) (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonyl group, and (2) an optionally substituted group.
  • a pyridyl group, or (3) a thienyl group which may have a substituent More preferably, (1) a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (2) a pyridyl group, or (3) a thienyl group, Particularly preferred is a phenyl group having 1 or 2 substituents selected from (a) a halogen atom and (b) a cyano group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group, and p represents 0 to 2 represents an integer of 2), m represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 0 to 4.
  • R 6 represents an alkyl group, and p represents 0 to 2 represents an integer of 2 represents an integer of 2
  • m represents an integer of 0 to 3
  • n represents an integer of 0 to 4.
  • R 4 may be the same or different.
  • each R 5 may be the same or different.
  • R 4 represents a substituent on a ring having a bond, and R 5 represents a substituent on the other ring.
  • R 4 and R 5 are preferably the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group, And p is an integer of 0 to 2).
  • R 4 is more preferably a hydroxy group.
  • R 5 is more preferably a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group, and p is an integer of 0 to 2).
  • R 1 forms a condensed ring group which may have a substituent together with ring A, a partial structural formula:
  • R 41 and R 51 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p ′ -R 61 , wherein R 61 represents an alkyl group, and p ′ represents X represents S, SO or SO 2 , m ′ represents an integer of 0 to 3, and n ′ represents an integer of 0 to 4).
  • R 2 is a hydrogen atom).
  • Examples of the “alkyl group” represented by R 61 include those similar to the “alkyl group” represented by R 6.
  • a C 1-6 alkyl group is preferred, and methyl is particularly preferred.
  • X is preferably SO 2 .
  • R 41 and R 51 are preferably the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p ′ —R 61 (wherein R 61 is a C 1-6 alkyl group). And p ′ is an integer of 0 to 2.
  • R 41 is more preferably a hydroxy group.
  • R 51 is more preferably a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p ′ —R 61 (wherein R 61 is a C 1-6 alkyl group, and p ′ is an integer of 0 to 2).
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, or together with R 1 , may form a cycloalkane ring together with an adjacent carbon atom.
  • the cycloalkane ring include a C 3-7 cycloalkane ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.).
  • ring A is Preferably, 1 to 3 selected from a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group, and p represents an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group preferably furyl group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group) each optionally having a substituent Group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), More preferably, from a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group) each optionally having 1 to 3 substituents selected (Preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), More preferably, it is selected from a halogen atom, a cyano group and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group preferably a furyl group, a thienyl group, or a pyridyl group
  • a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group preferably a furyl group, a thienyl group, or a pyridyl group
  • a phenyl group, a thienyl group, a pyridyl group, particularly preferably a phenyl group preferably A phenyl group, a thienyl group, a pyridyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • R 1 When R 2 together with R 1 forms a cycloalkane ring with an adjacent carbon atom, R 1 has a structure that does not form a condensed ring group that may have a substituent together with ring A. It is desirable to be.
  • q is preferably an integer of 0 to 3, particularly preferably an integer of 0 to 2.
  • R 3 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • a good amino group, a hydroxy group which may have a substituent, or a mercapto group which may have a substituent are shown.
  • Examples of the halogen atom represented by R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 3 include a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl). Etc.). Of these, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferred.
  • Examples of the alkyl include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • alkenyl examples include C 2-6 alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl and the like.
  • alkynyl examples include C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like.
  • Examples of the cycloalkyl include C 3-7 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) and the like.
  • Examples of the aryl include C 6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl).
  • aralkyl examples include C 7-16 aralkyl (eg, phenyl-C 1-6 alkyl such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl; 1-naphthylmethyl, 2-phenyl Naphthyl-C 1-6 alkyl such as naphthylmethyl; diphenyl-C 1-4 alkyl such as diphenylmethyl and 2,2-diphenylethyl) and the like.
  • C 7-16 aralkyl eg, phenyl-C 1-6 alkyl such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl; 1-naphthylmethyl, 2-phenyl Naphthyl-C 1-6 alkyl such as naphthylmethyl; diphenyl-C 1-4 alkyl such as dipheny
  • hydrocarbon group is alkyl, alkenyl or alkynyl, (1) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), (2) nitro, (3) cyano, (4) hydroxy, (5) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) , Isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, fluoromethoxy, etc.), (6) C 6-14 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), (7) C 7-16 aralkyloxy (eg, Benzyloxy, phenethyloxy, diphenylmethyloxy, 1-naphthylmethyloxy, 2-n
  • hydrocarbon group is cycloalkyl, aryl or aralkyl, (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), (2) nitro, (3) cyano, ( 4) hydroxy, (5) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, fluoromethoxy, etc.), (6) C 6-14 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), (7) C 7-16 aralkyl Oxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, diphenylmethyloxy, 1-naphthylmethyl
  • C 6-14 aryl - carbonyl e.g., benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.
  • carboxy e.g., C 1-6 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)
  • C 6-14 aryloxy-carbonyl eg, phenoxycarbonyl, etc.
  • di-C 1-6 alkyl-carbamoyl eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.
  • acyl group examples include an acyl group having 1 to 20 carbon atoms derived from an organic carboxylic acid.
  • a C 1-7 alkanoyl group eg, formyl; C 1-6 alkyl-carbonyl such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, etc.
  • C 6-14 aryl-carbonyl group eg, benzoyl
  • Naphthalenecarbonyl etc.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl groups eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • C 6-14 aryloxy - carbonyl group eg, phenoxycarbonyl
  • the acyl group is a C 1-7 alkanoyl group or a C 1-6 alkoxy-carbonyl group
  • the acyl group is alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropyl C 1-4 alkylthio, etc.), a halogen atom (examples of thio such as fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n- propoxy, tert- butoxy, etc.
  • alkoxy - carbonyl e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n- butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec- butoxycarbonyl, C 1 such as tert- butoxycarbonyl -6 alkoxy - Sulfonyl
  • alkylamino eg, methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, di Mono- or di-C 1-6 alkylamino such as-(n-propyl) amino and di- (n-butyl) amino), alkoxyimin
  • the acyl group may be a C 6-14 aryl-carbonyl group, a C 6-14 aryloxy-carbonyl group, a C 7-19 aralkyl-carbonyl group, a C 7-19 aralkyloxy-carbonyl group, a 5- or 6-membered complex.
  • the acyl group is alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, C 1-6 alkyl such as n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, C 3-6 cycloalkyl such as cyclohexyl, etc., alkenyl (eg, allyl, isopropenyl, isobutenyl, 1- C 2-6 a such as methylallyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl Alkenyl, etc.), alkynyl (e.g., propargyl, 2-butynyl, 3-butyny
  • alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, n- propoxy, tert- butoxy C 1-6 alkoxy such as n-hexyloxy
  • acyl eg, C 1-7 alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl; C 6 such as benzoyl, naphthalenecarbonyl, etc.
  • aryl - carbonyl methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec- butoxycarbonyl, C, such as tert- butoxycarbonyl -6 alkoxy - carbonyl; phenoxymethyl C 6-14 aryloxy carbonyl - carbonyl; phenyl -C 1-4 alkyl - carbonyl (e.g., benzylcarbonyl, phenethyl carbonyl, etc.
  • phenylpropylcarbonyl C 7-19 aralkyl, such as - Carbonyl; C 7-19 aralkyloxy-carbonyl such as phenyl-C 1-4 alkyloxy-carbonyl (eg benzyloxycarbonyl etc.)], nitro, amino, hydroxy, cyano, sulfamoyl, mercapto, halogen atom (eg 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkylthio (such as C 1-4 alkylthio such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isobutylthio), etc. Replace May be.
  • a group derived from a condensed ring formed by condensation with a heterocyclic ring preferably a 5- to 6-membered heterocyclic ring
  • aziridinyl eg, 1- or 2-aziridinyl
  • azilinyl eg, 1- or 2-azilinyl
  • azetyl eg, 2-, 3- or 4-azetyl
  • azetidinyl eg, 1- , 2- or 3-azetidinyl
  • perhydroazepinyl eg 1-, 2-, 3- or 4-perhydroazepinyl
  • perhydroazosinyl eg 1-, 2-, 3- , 4- or 5-perhydroazosinyl
  • pyrrolyl eg, 1-, 2- or 3-pyrrolyl
  • pyrazolyl eg, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl
  • imidazolyl eg, 1 -, 2-, 4- or 5-imidazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,3-triazol-1-, 4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1-, 3-, 4-
  • Examples of the “substituent” of the heterocyclic group include the same substituents as those which may be present when the “hydrocarbon group” represented by R 3 is cycloalkyl, aryl or aralkyl. .
  • the number of the substituent is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • R 7 and R 8 are each a hydrogen atom or a carbon atom optionally having substituent.
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituents” in R 7 and R 8 include the same groups as the “hydrocarbon group optionally having substituents” in R 3 .
  • Examples of the “heterocyclic group which may have a substituent” in R 7 and R 8 include the same groups as the “heterocyclic group which may have a substituent” in R 3 .
  • Examples of the “acyl group” in R 7 and R 8 include the same groups as the “acyl group” in R 3 .
  • R 9 As the “hydroxy group optionally having substituent (s)” in R 3 , —OR 9 (wherein R 9 has a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituent). A heterocyclic group or an acyl group which may be present).
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 9 include the same groups as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 3 described above.
  • Examples of the “heterocyclic group which may have a substituent” in R 9 include the same groups as the “heterocyclic group which may have a substituent” in R 3 .
  • Examples of the “acyl group” in R 9 include the same groups as the “acyl group” in R 3 .
  • the “mercapto group optionally having substituent (s)” in R 3 includes —SR 10 (wherein R 10 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), or a substituent). A heterocyclic group or an acyl group which may be present).
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituents” in R 10 include the same groups as the “hydrocarbon group optionally having substituents” in R 3 .
  • Examples of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 10 include the same groups as the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 3 .
  • Examples of the “acyl group” in R 10 include the same groups as the “acyl group” in R 3 .
  • R 3 is preferably a halogen atom.
  • ring A is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is an alkyl group, and p is an integer of 0 to 2).
  • R 6 is an alkyl group, and p is an integer of 0 to 2.
  • R 3 is a halogen atom, Compound.
  • Ring A is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group) each optionally having 1 to 3 substituents selected (Preferably a phenyl group, a thienyl group, a pyridyl group, particularly preferably a phenyl group), and R 3 is a halogen atom.
  • Ring A is 1 selected from a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2.
  • Ring A may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from a halogen atom and a cyano group, each having a phenyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or 5 or 6
  • a membered aromatic heterocyclic group preferably furyl group, thienyl group, pyridyl group
  • R 3 is a halogen atom.
  • Ring A may have 1 to 3 (preferably 1) halogen atoms, phenyl group, C 3-6 cycloalkyl group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably furyl) Group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), and R 3 is a halogen atom.
  • Ring A may have (1) a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) an alkylsulfonyl group, and (2) a substituent.
  • Ring A is a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from (1) (a) a halogen atom, (b) a cyano group and (c) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (2) a pyridyl group, or (3) a thienyl group and R 3 is a halogen atom;
  • Ring A is a phenyl group having 1 or 2 substituents selected from (a) a halogen atom and (b) a cyano group, and R 3 is a halogen atom.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is an alkyl group, and p is Is an integer from 0 to 2), m is an integer from 0 to 3, and n is an integer from 0 to 4.
  • R 6 is an alkyl group, and p is Is an integer from 0 to 2
  • m is an integer from 0 to 3
  • n is an integer from 0 to 4.
  • a fused ring group selected from the group represented by: and R 3 is a halogen atom, Compound.
  • R 4 is a hydroxy group
  • R 5 is selected from a halogen atom, a cyano group and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer from 0 to 2).
  • a group preferably a halogen atom
  • R 3 is a halogen atom.
  • R 41 and R 51 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p ′ -R 61 (wherein R 61 is an alkyl group, and p 'Is an integer from 0 to 2), X is S, SO or SO 2 , m' is an integer from 0 to 3, and n 'is an integer from 0 to 4 Is) And R 3 is a halogen atom, Compound.
  • X is SO 2
  • R 41 and R 51 are the same or different and each represents a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p ′ —R 61 (wherein R 61 is a C 1-6 alkyl group, and p 'Is an integer of 0 to 2)
  • R 3 is a halogen atom.
  • X is SO 2
  • R 41 is a hydroxy group
  • R 51 is selected from a halogen atom, a cyano group
  • —S (O) p ′ —R 61 (wherein R 61 is a C 1-6 alkyl group and p ′ is an integer of 0 to 2).
  • a substituent preferably a halogen atom
  • R 6 represents an alkyl group, and p represents A phenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably, each having 1 to 3 substituents selected from 0 to 2) Furyl group, thienyl group, pyridyl group) (preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group)]
  • R 3 is a halogen atom, Compound.
  • Ring A is a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • a phenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group) each optionally having 1 to 3 substituents selected (Preferably phenyl group, thienyl group, pyridyl group, particularly preferably phenyl group), q is an integer of 0 to 3, and R 3 is a halogen atom.
  • Ring A is 1 selected from a halogen atom, a cyano group, and —S (O) p —R 6 (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2).
  • R 6 is a C 1-6 alkyl group and p is an integer of 0 to 2.
  • q is an integer of 0 to 3
  • R 3 is a halogen atom.
  • Compound (I) includes 5-chloro-1- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, 5-chloro-2 -Imino-1- (1-phenylethyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide and 5-chloro-2-imino-1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1 , 2-dihydropyridine-3-carboxamide is not included.
  • the compound (I) includes 5-chloro -1-[(1R) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide and 5-chloro-1-[(1S) -2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide is also not included.
  • the compound (I) includes 5-chloro-2-imino-1-[( 1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide and 5-chloro-2-imino-1-[(1R) -1-phenylethyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide It shall not be included.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • Compound (I) includes within its scope solvates such as hydrates.
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) and the like.
  • Compound (I) may be a deuterium converter.
  • isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in Compound (I).
  • a compound represented by formula (II) (hereinafter abbreviated as compound (II)) and a compound represented by formula (V) (hereinafter abbreviated as compound (V)) used as raw materials in this method are commercially available.
  • the product may be used as it is or isolated and purified, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the aldehydes represented by formula (III) (hereinafter abbreviated as compound (III)) used as a raw material in this method can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, it can be produced according to the method described in J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1909.
  • compound (IV) is reacted with compound (III) in the presence of a base to produce a compound represented by formula (IV) (hereinafter abbreviated as compound (IV)).
  • This reaction can be usually carried out by reacting compound (III) in the presence of a base in a solvent inert to the reaction.
  • the base examples include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.
  • amines such as undec-7-ene (DBU), metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, etc. .
  • the amount of these bases to be used is generally about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of compound (III) to be used is, for example, usually about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, diethyl ether, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide. (DMA), amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-butanol and methoxyethanol, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), water and a mixed solvent thereof. Can be mentioned.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, diethyl ether, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide. (DMA)
  • This reaction is usually carried out at about -50 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time of this reaction is usually about 0.5 hour to about 60 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • compound (IV) is subjected to a cyclization reaction with an amine represented by formula (V) (hereinafter abbreviated as compound (V)) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a compound represented by formula (VI) (hereinafter abbreviated as compound (VI)) is produced.
  • the amount of compound (V) to be used is, for example, usually about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • Examples of the base that can be used in this reaction include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Amines such as undec-7-ene (DBU), metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, organics such as n-butyllithium and lithium diisopropylamide (LDA) Metals, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and the like can be mentioned.
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • Amines such as undec-7-ene (DBU)
  • the amount of these bases to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane and diethyl ether, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide ( DMA), amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-butanol and methoxyethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as te
  • the reaction is usually carried out at about -50 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time of this reaction is usually about 0.1 hour to about 60 hours.
  • the compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • compound (VI) may be used in the next step (step 3) as it is, without being isolated and purified.
  • This step is a step of producing compound (IA) by subjecting compound (VI) to a decarboxylation reaction.
  • a decarboxylation reaction a known decarboxylation reaction can be used.
  • a reaction such as a heat reaction or a heat reaction using an acid or a base as necessary is used.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, diethyl ether, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide.
  • amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-butanol and methoxyethanol, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), nitriles such as acetonitrile, acetic acid , Organic acids such as trifluoroacetic acid, water, and a mixed solvent thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • nitriles such as acetonitrile
  • acetic acid Organic acids such as trifluoroacetic acid, water, and a mixed solvent thereof.
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.
  • amines such as undec-7-ene (DBU), metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, etc.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the amount of the base or acid to be used is generally about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VI), for example. This reaction is usually carried out at about -50 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time of this reaction is usually about 0.1 hour to about 60 hours.
  • the compound (IA) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • This step is a step of producing compound (I) by subjecting compound (IA) to a known substitution reaction.
  • substitution reaction used here include an insertion reaction of carbon monoxide using a transition metal catalyst or a Suzuki coupling reaction, and a cyanation reaction using zinc cyanide.
  • compound (IA) may be protected with a protecting group that is generally used, if necessary.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the reaction using the transition metal catalyst can be performed by a method known per se [eg, Chemical Reviews, 1995, 95, 2457, etc.] or a method analogous thereto, for example, And in the presence of a base in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • transition metal catalysts examples include palladium catalysts (eg, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.)
  • palladium catalysts eg, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.
  • Nickel catalyst for example, nickel chloride
  • a ligand for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • silver or the like may be used as a cocatalyst.
  • the amount of catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually about 0.0001 to about 1 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (IA).
  • the amount is usually about 0.0001 to about 4 mol, preferably about 0.01 to about 2 mol, relative to 1 mol of compound (IA), and the amount of cocatalyst used is 1 mol of compound (IA).
  • the amount is usually about 0.0001 to about 4 mol, preferably about 0.01 to about 2 mol.
  • Examples of the base used include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethyl).
  • organic amines for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethyl).
  • alkali metal salts eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • metal hydrides eg, Potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • alkali metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.
  • alkali disilazides eg, lithium disilazide
  • Sodium disilazide, potassium disilazide Sodium disilazide, potassium disilazide
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylamine Is preferred.
  • the amount of the base to be used is generally about 0.1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IA).
  • Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, chloroform, 1, 2 and the like).
  • reaction temperature is usually about ⁇ 10 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 16 It is about time.
  • Examples of the cyanation reaction include a method known per se [eg, Synth. Commun., 24. 6. 1994. 887-890, etc.] or a method analogous thereto. And in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction by adding a cyanating agent.
  • Examples of the cyanating agent used here include zinc cyanide, copper cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, and trimethylsilyl cyanide.
  • the amount of the cyanating agent to be used varies depending on the type of cyanating agent, but is usually about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IA).
  • transition metal catalyst examples include palladium catalysts (eg, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.) And nickel catalyst (for example, nickel chloride).
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but is usually about 0.0001 to about 1 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (IA).
  • Examples of the base used include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethyl).
  • organic amines for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethyl).
  • alkali metal salts eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • metal hydrides eg, Potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • alkali metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.
  • alkali disilazides eg, lithium disilazide
  • Sodium disilazide, potassium disilazide Sodium disilazide, potassium disilazide
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylamine Is preferred.
  • the amount of the base to be used is generally about 0.1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IA). Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent examples include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2- Dichloroethane), nitriles (eg acetonitrile), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.), alcohols (eg methanol, ethanol etc.), aprotic polar solvents (eg N, N-dimethylformamide) Dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoramide, etc.), water or a mixture thereof.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2- Dichloroethane
  • nitriles eg acetonitrile
  • ethers eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran etc.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 16 It is about time.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting groups e.g., Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts Author) include those described in.
  • Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, propionyl group, etc.), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl group etc.), aryloxycarbonyl group (eg phenyloxycarbonyl group etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl group etc.), benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phthaloyl group etc. These protective groups may have a substituent.
  • substituents examples include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups, and the like.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group), a phenyl group, a trityl group, a silyl group, and the like. These protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl groups, etc.), nitro groups, and the like. The number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group), a phenyl group, a C 7-10 aralkyl group ( Such as benzyl group), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl, propionyl group etc.), aryloxycarbonyl group (eg phenyloxycarbonyl group etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (For example, a benzyloxycarbonyl group, etc.), a pyranyl group, a furanyl group, a silyl group, etc.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl group
  • These protecting groups may have a substituent.
  • substituents include halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, and the like. Is about 1 to 4.
  • inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acid for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid
  • Toluenesulfonic acid oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum or ammonium
  • organic bases for example, a salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, etc.
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the compound (I) produced by such a method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (examples) , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate in accordance with a conventional method.
  • a conventional method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound eg, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound eg, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffers (eg, phosphoric acid)
  • the optical isomers are separated by developing a buffer solution or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution thereof.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • Diastereomer method A racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by a chemical reaction with an optically active reagent, and this mixture is subjected to normal separation means (eg, fractional recrystallization method, chromatography method, etc.) and the like.
  • normal separation means eg, fractional recrystallization method, chromatography method, etc.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid ], (-)-Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer when compound (I) has a carboxy group, an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or optically active alcohol to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
  • the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in a suitable solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • a suitable solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling to a temperature or lower (eg, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of compound (I) thus obtained can be isolated, for example, by filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • crystal of the present invention has high purity, high quality, low hygroscopicity, and is stored for a long time under normal conditions. Is very stable. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (Differential Scanning Calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof will be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • the compound of the present invention has an excellent ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic action.
  • the compound of the present invention has a selective ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic action.
  • compounds having selective ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic activity are preferred.
  • the selective ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic action means that it has at least 10 times or more antagonistic activity against the ⁇ 1A adrenergic receptor and 10 times or more against the ⁇ 1B adrenergic receptor.
  • the compound of the present invention has a selective ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic action, the blood pressure lowering action considered to be based on the antagonistic action on the ⁇ 1A adrenergic receptor or ⁇ 1B adrenergic receptor is reduced. It is thought that it can be a drug with few side effects.
  • the compounds of the present invention are also toxic (eg, cardiotoxicity (eg, human ether-a-go-go related gene (HERG) inhibitory activity), phospholipidosis (PLsis), acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, Drug interaction, carcinogenicity, phototoxicity, etc.) are low, and can be safely administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.). Furthermore, the compound of the present invention is excellent in pharmacokinetics (eg, absorbability, disappearance, etc.).
  • the compounds of the present invention based on alpha 1D adrenergic receptor antagonistic action, a mammal (e.g., mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.) all alpha 1D adrenergic receptor for Related diseases such as (1) lower urinary tract diseases (including all diseases having lower urinary tract symptoms described below, such as overactive bladder, prostatic hypertrophy, interstitial cystitis, chronic prostatitis, etc.
  • lower urinary tract diseases including all diseases having lower urinary tract symptoms described below, such as overactive bladder, prostatic hypertrophy, interstitial cystitis, chronic prostatitis, etc.
  • Urinary symptoms including daytime frequent urination, nocturia, urgency, urinary incontinence, stress urinary incontinence, urge urinary incontinence, mixed urinary incontinence, enuresis, nocturia, persistent urinary incontinence, other urinary incontinence
  • Urinary bladder hypersensitivity, decrease and lack urination symptoms (urinary decline, urinary division, urinary scatter, urinary disruption, urination delay, abdominal pressure urination, terminal drop, etc.), post-urinary symptoms (residual urine sensation, Urination after urination, etc.), symptoms associated with sexual intercourse (sexual pain, Vaginal dryness, urinary incontinence), symptoms associated with pelvic organ prolapse (foreign body sensation, low back pain, etc.), genital pain, lower urinary tract pain (bladder pain, urethral pain, vulva pain, vaginal pain, scrotal pain, perineal pain , Pelvic pain, etc.),
  • Metabolic diseases eg, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity, benign prostatic hyperplasia, sex Dysfunction etc.), (3) CNS diseases [eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, frequent occurrence] Sclerosis), mental illness (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, drug dependence, anxiety symptoms, Unpleasant mental state, emotional abnormalities, emotional temperament, irritability, autism, syncope, sputum, decreased libido, etc., central and peripheral neuropathy (eg, head trauma, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction) Sensory dysfunction, auto
  • the compound of the present invention is particularly useful as an agent for improving lower urinary tract diseases such as overactive bladder, stress urinary incontinence, and prostatic hypertrophy, and as a preventive or therapeutic agent for these lower urinary tract diseases.
  • the preparation containing the compound of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, orally disintegrating films, and liquid preparations such as syrups, emulsions and injections.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization treatment, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • each item of the Japanese Pharmacopoeia formulation general rules etc. can be referred, for example.
  • the preparation of the present invention may be formed into a sustained-release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of the compound of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the compound of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical product, it is used as it is or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, for example, excipient (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binder (eg, , Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricant (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.), disintegrant (eg, Carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), additives (eg, stabilizers, preservatives, colorants, fragrances, solubilizers, emulsifiers, buffers) as necessary.
  • excipient eg, starch, lacto
  • the compound of the present invention can be directly administered to an affected area of a joint disease when it is molded into a topical preparation and administered. In this case, an injection is preferable.
  • parenteral preparations for local administration eg, injections into muscles, subcutaneouss, organs, joint sites, etc.
  • solid preparations such as implants, granules, powders, liquids such as suspensions, ointments, etc.
  • parenteral preparations for local administration eg, injections into muscles, subcutaneouss, organs, joint sites, etc.
  • solid preparations such as implants, granules, powders, liquids such as suspensions, ointments, etc.
  • It can also be administered.
  • the compound of the present invention is used as a dispersant (eg, surfactants such as Tween 80 and HCO-60, polysaccharides such as carboxymethyl cellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.), preservatives (eg , Methylparaben, propylparaben, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), buffers (eg, calcium carbonate, etc.), pH adjusters (eg, sodium phosphate, potassium phosphate, etc.) ) And the like to form an aqueous suspension, a practical injectable preparation can be obtained.
  • a dispersant eg, surfactants such as Tween 80 and HCO-60, polysaccharides such as carboxymethyl cellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.
  • preservatives eg , Methylparaben
  • vegetable oil such as sesame oil, corn oil or the like mixed with phospholipid such as lecithin, or medium chain fatty acid triglyceride (eg, miglyol 812).
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be used together with other drugs.
  • a drug that can be blended or used in combination with the compound of the present invention hereinafter abbreviated as a concomitant drug
  • the following are used.
  • Preventive and therapeutic agents for other lower urinary tract diseases including all diseases having symptoms represented by lower urinary tract symptoms
  • ⁇ 1 adrenergic receptor blockers eg, tamsulosin, urapidil, naphthopidyl, silodosin, Doxazosin, alfuzosin, etc.
  • anticholinergic drugs eg, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, solifenacin, temiverine, trospium chloride or salts thereof
  • NK-1 receptor antagonists eg, aprepitant, casiopitant, LY686017, etc.
  • ⁇ 3 adrenergic receptor agonists eg, Sorabegron, YM-178, KRP-204, KUC-7383, MN-246, CL-316243, etc.
  • TRPV1 receptor agonists eg, resiniferatoxin, capsaicin preparations, etc
  • Insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, INS-1 etc.)], insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP) -297, FK-614, CS-011, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylurea agents (eg, Tolbutami , Glibenclamide, gliclazide, chlor
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitors eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, etc.
  • ⁇ 3 agonists eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-) 9677, AZ40140, etc.
  • amylin agonist eg, pramlintide, etc.
  • phosphotyrosine phosphatase inhibitor eg, vanadic acid, etc.
  • gluconeogenesis inhibitor eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon Antagonists, etc.
  • SGLT sodium-glucose transporter
  • Aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minalrestat (ARI-509), CT-112 etc.
  • nerve Nutritional factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.
  • active oxygen elimination Drugs eg, thioctic acid, etc.
  • cerebral vasodilators eg, tiapride, etc.
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt, etc.)), squalene synthase inhibition Agents, fibrate compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt, etc.
  • squalene synthase inhibition Agents eg, fibrate compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc
  • Antihypertensive agent Angiotensin converting enzyme inhibitor (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonist (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonist (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) Etc.), clonidine and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonist eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonist eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine
  • Anti-obesity agents Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), pancreatic lipase inhibitor (Eg, orlistat, etc.), ⁇ 3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (hair-like) Somatic neurotrophic factor) etc.), cholecystokinin agonist (eg, lynchtrypto, FPL-15849 etc.), serotonin 2C receptor agonist (eg, APD-356, SCA-136, ATHX-105, WAY-163909, YM- 348) etc.
  • Diuretics xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, methiclo Thiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide, etacrine Acid, piretanide, bumetanide, furosemide,
  • Chemotherapeutic agents Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plants Derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide, etc., among others, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neofluturon.
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plants Derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine
  • Immunotherapeutic agents Microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL-1, IL-2, IL-12, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • IL Interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2, IL-12 etc.
  • Anti-inflammatory agents Steroids (eg, dexamethasone, etc.), sodium hyaluronate, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) and the like.
  • Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • sodium hyaluronate e.g, sodium hyaluronate
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prostide etc.
  • central nervous system drugs eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine
  • Antidepressants such as doxepin
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT) -627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gabapentin
  • GABA uptake Inhibitors
  • anticholinergic agent examples include atropine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentrate, butylscopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, ipratopium bromide, trihepium Xyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (eg, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, homatropine hydrobromide, cyclopentrate hydrochloride, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihepine hydrochloride) Xyphenidyl, oxybutynin hydrochloride, tolterodine tartrate, etc.) are used.
  • oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, chloride Rosupiumu or a salt thereof are preferred.
  • oxybutynin hydrochloride, etc. tolterodine tartrate are preferred.
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, distigmine etc.
  • distigmine etc. can also be used.
  • NK-2 receptor antagonists include GR1599897, GR1499861, SR48968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, pelysin, SCH81373, R132 Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyrrolopyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, Pseudopeptide derivatives such as S16474, etc. R100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or the like salts thereof.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof may be administered simultaneously to the administration subject, Administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, and (2) compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof. And the concomitant drug or pharmaceutical composition thereof separately formulated, two simultaneous preparations by the same route of administration, (3) the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof Administration of two types of preparations obtained by separately formulating at different time intervals by the same administration route, (4) formulating the compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof separately (5) The two formulations obtained by separately formulating the compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are different.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administration route, symptoms, patient age, etc., for example, when orally administered to an adult patient with stress urinary incontinence, About 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg of the compound of the present invention per kg of body weight per day can be divided into 1 to 3 doses.
  • the dosage when the pharmaceutical composition of the present invention is a sustained-release preparation includes the type and content of the compound of the present invention, the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (eg, human, rat, mouse, cat, Mammals such as dogs, rabbits, cows, and pigs), which vary depending on the purpose of administration.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the concomitant drug of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered, or the compound of the present invention is administered first, Thereafter, the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when administering a concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered first, there is a method of administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. Can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the Example compounds shown below are excellent in absorbability when administered orally, and can be advantageously used for oral preparations.
  • Measuring instruments Micromass Quattro Micro and Agilent Technologies HP1100, or Shimadzu High Performance Liquid Chromatograph Mass Spectrometer LCMS-2010A, or Waters MUX System (Micromass ZQ) Column: Shiseido Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm, or Nomura Chemical Develosil Combi-RP-5, 2.0 X 35 mm Solvent: A solution; 5 mM ammonium acetate / 2% acetonitrile / water, B solution; 5 mM ammonium acetate / 95% acetonitrile / water Gradient cycle: 0.00 min (A solution 100%), 2.00 min (B solution 100%), 3.00 min (B liquid 100%), 3.01 minutes (A liquid 100%), 3.80 minutes (A liquid 100%) Flow rate: 0.5 ml / min Detection method: UV 220nm Ionization method: Electron Spray Ionization (ESI) (Preparative HPLC conditions) In
  • silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck and silica gel manufactured by FUJI SILYSIA (Chromatolex NH) were used as basic silica gel.
  • Other abbreviations used in the text have the following meanings. s: singlet d: Doublet t: triplet q: quartet dd: double doublet br: broad J: coupling constant Hz: Hertz CDCl 3 : deuterated chloroform 1 H NMR: proton nuclear magnetic resonance
  • Example 1 5-chloro-1- [1- (3-chlorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5
  • a solution of -dihydrofuran-2-yl) acetamide (0.5 g) in tetrahydrofuran (10 ml) a suspension of 1- (3-chlorophenyl) ethanamine hydrochloride (0.62 g) and triethylamine (0.64 g) in tetrahydrofuran (3 ml) was added under ice cooling, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours.
  • Example 2 5-chloro-1- (6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide According to the method of Example 1, 2- Cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide and 6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride The title compound was synthesized by reaction.
  • Example 3 5-chloro-1- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide According to the method of Example 1, 2 -Cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide and 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine / hydrochloric acid The title compound was synthesized by reacting the salt.
  • the reaction mixture was concentrated, dimethyl sulfoxide (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr.
  • the reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography.
  • the obtained oil was dissolved in ethyl acetate, 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (45 mg).
  • the reaction mixture was concentrated, DMSO (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by preparative HPLC. To the obtained yellow oil was added 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized to give the title compound (23 mg).
  • Example 6 5-chloro-2-imino-1- [1- (2,4,5-trifluorophenyl) ethyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (Step 1) 1- (2,4, 5-Trifluorophenyl) ethanone (5.0 g) and (aminooxy) methane hydrochloride (2.88 g) were stirred in a pyridine (20 ml) solution at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and then with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Tetrahydrofuran-borane (90 ml, 1M tetrahydrofuran solution) was added at 0 ° C. to a solution of the obtained residue in tetrahydrofuran (50 ml).
  • the reaction solution was heated to reflux for 4 hours, then the reaction solution was quenched with ice, and 1N hydrochloric acid (150 ml) was added.
  • ethyl acetate was added to the reaction solution.
  • the separated aqueous layer was made basic with 8N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 According to the method of Example 5, 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide was obtained in step 1
  • the title compound was synthesized by reacting (2,4,5-trifluorophenyl) ethanamine hydrochloride.
  • Example 7 5-Chloro-1- [1- (3,5-difluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride According to the method of Example 5, 2-cyano-2 The title compound was synthesized by reacting 1- (3,5-difluorophenyl) ethanamine hydrochloride with-(3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide.
  • Example 8 5-Chloro-1- (6-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride According to the method of Example 5 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide and 6-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine / hydrochloric acid The title compound was synthesized by reacting the salt.
  • Example 9 5-Chloro-1- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride According to the method of Example 5, 2-cyano-2- ( The title compound was synthesized by reacting 3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide with 1- (4-fluorophenyl) ethanamine hydrochloride.
  • Example 10 5-Chloro-1- [1- (2,5-difluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride According to the method of Example 5, 2-cyano-2 The title compound was synthesized by reacting 1- (2,5-difluorophenyl) ethanamine hydrochloride with-(3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide.
  • Example 11 5-Chloro-1- [1- (3-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride According to the method of Example 5, 2-cyano-2- ( The title compound was synthesized by reacting 3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide with 3- (1-aminoethyl) benzonitrile hydrochloride.
  • Example 12 5-chloro-1-[(1R) -1- (3-fluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride hydrochloride 2-cyano-2- (3,4-dichloro (1R) -1- (3-Fluorophenyl) ethanamine (1.78 g) and triethylamine in a suspension of -5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (1.0 g) in methanol (10 ml) A methanol (5 ml) solution of (1.31 g) was added at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction mixture was concentrated, DMSO (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 13 5-Chloro-1- [1- (4-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride According to the method of Example 5, 2-cyano-2- ( The title compound was synthesized by reacting 3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide with 4- (1-aminoethyl) benzonitrile hydrochloride.
  • Example 14 5-Chloro-1-[(1R) -1- (3,5-difluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride 2-cyano-2- (3,4 -Dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (1.0 g) in a methanol (10 ml) suspension in (1R) -1- (3,5-difluorophenyl) ethanamine (2.01) A solution of g) and triethylamine (1.31 g) in methanol (5 ml) was added at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction mixture was concentrated, DMSO (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and 2N hydrochloric acid. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (250 ml) and stirred at 40 ° C. for 1 hour.
  • Step 2 Ethanol solution of 2- ⁇ 1- [3- (methylsulfonyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (21.0 g) obtained in Step 1 (300 ml) To the mixture was added hydrazine monohydrate (27.2 ml) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 17 5-chloro-1- [1- (2-fluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ⁇ hydrochloride 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo -2,5-Dihydrofuran-2-yl) acetamide (2.0 g), 1- (2-fluorophenyl) ethanamine (1.42 g), potassium carbonate (1.76 g) in ethanol (30 ml) solution at 70 ° C Stir for 12 hours. The reaction mixture was quenched with 1N hydrochloric acid and partitioned with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was basified with 8N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol, 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (3 ml) was added, and ethyl acetate was added for crystallization.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized to give the title compound (60 mg).
  • Example 18 5-chloro-2-imino-1- [6- (methylsulfonyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (Step 1) 6 -(Methylsulfonyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-one (17.2 g) was suspended in methanol (250 ml), sodium borohydride (1.99 g) was slowly added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. did. Quenched with acetone (10 ml) and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 2 6- (Methylsulfonyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (15.6 g), triphenylphosphine (28.8 g), phthalimide (16.2 g) obtained in Step 1
  • Diisopropyl azodicarboxylate (21.4 ml) was added to a tetrahydrofuran (340 ml) solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and 2N hydrochloric acid.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in ethyl acetate (50 ml), diisopropyl ether (250 ml) and hexane (300 ml) and stirred for 1 hour.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with diisopropyl ether.
  • the obtained solid was suspended in ethyl acetate (100 ml) and stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • Step 3 2- [6- (methylsulfonyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (13.0) obtained in Step 2
  • Hydrazine monohydrate (15.3 ml) was added to an ethanol suspension (260 ml) of g) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and water.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 4 2-Cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (0.5 g) and 6- (methylsulfonyl) obtained in Step 3
  • a suspension of -2,3-dihydro-1H-inden-1-amine hydrochloride (0.69 g) in ethanol (10 ml) was added potassium carbonate (0.88 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 20 5-Chloro-1-[(1R) -1- (2-fluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide, hydrochloride 2-cyano-2- (3,4-dichloro -5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (2.81 g), (1R) -1- (2-fluorophenyl) ethanamine (2.0 g), potassium carbonate (2.48 g) in ethanol (30 ml) The solution was stirred at 70 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was quenched with 1N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 21 5-Chloro-1-[(1R) -1- (2,4-difluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride 2-cyano-2- (3,4 -Dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (2.49 g), (1R) -1- (2,4-difluorophenyl) ethanamine (2.0 g), potassium carbonate (2.2 g) was stirred in ethanol (30 ml) solution at 70 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was quenched with 1N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 22 5-chloro-1-[(1R) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride hydrochloride 2-cyano-2- (3,4-dichloro -5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (2.81 g), (1R) -1- (4-fluorophenyl) ethanamine (2.0 g), potassium carbonate (2.48 g) in ethanol (30 ml) The solution was stirred at 70 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was quenched with 1N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • reaction solvent was evaporated under reduced pressure, acetic acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate, aqueous sodium bicarbonate and 1N aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 24 5-chloro-1- [1- (3-cyano-5-fluorophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (Step 1) 3-bromo-5 under nitrogen atmosphere -To a solution of fluorobenzonitrile (10.0 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added methylmagnesium bromide (50.0 ml, 3.0 M ether solution) at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 1.5 hours, and cooled to 0 ° C again. Lithium aluminum hydride (5.69 g) was added, stirred for 10 minutes, and then quenched with water.
  • Step 2 Di-tert-butyl dicarbonate (5.23 g) and triethylamine (5.23 g) were added to a solution of 1- (3-bromo-5-fluorophenyl) ethanamine (5.23 g) obtained in Step 1 in methylene chloride (30 ml). 6.69 ml) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated with methylene chloride and water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 To a solution of tert-butyl [1- (3-bromo-5-fluorophenyl) ethyl] carbamate (5.2 g) obtained in Step 2 in N, N-dimethylacetamide (30 mL), zinc cyanide ( 0.89 g), tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) (0.600 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.73 g) were added at room temperature. The solution was stirred at 120 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere, then the solvent was distilled off under reduced pressure, filtered and washed with methanol.
  • Step 4 To a solution of tert-butyl [1- (3-cyano-5-fluorophenyl) ethyl] carbamate (3.90 g) obtained in Step 3 in methylene chloride (20 ml) was added 4N hydrogen chloride-1,4 -Dioxane solution (2 ml) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 18 hours, the solid was collected by filtration to give 3- (1-aminoethyl) -5-fluorobenzonitrile hydrochloride (2.20 g) as a white solid.
  • Step 5 To a suspension of 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (0.5 g) in methanol (10 ml), add Step 4 3- (1-Aminoethyl) -5-fluorobenzonitrile hydrochloride (0.7 g) obtained in 1 above and triethylamine (1.2 ml) in methanol (5 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, acetic acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr.
  • Example 25 5-chloro-1- [1- (3-chloro-5-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (Step 1) 3-bromo-5 under nitrogen atmosphere -To a solution of -chlorobenzonitrile (15.0 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added methylmagnesium bromide (69.3 ml, 3.0 M ether solution) at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 1.5 hours, and cooled to 0 ° C again. Lithium aluminum hydride (5.69 g) was added, stirred for 10 minutes, and then quenched with water.
  • Step 2 Di-tert-butyl dicarbonate (6.8 g) and triethylamine (6.7 g) were added to a solution of 1- (3-bromo-5-chlorophenyl) ethanamine (5.6 g) obtained in Step 1 in methylene chloride (30 ml). ml) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was separated with methylene chloride and water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 A solution of tert-butyl [1- (3-bromo-5-chlorophenyl) ethyl] carbamate (6.08 g) obtained in Step 2 was added to a solution of zinc cyanide (0.99 ml) in N, N-dimethylacetamide (30 ml). g), tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) (0.67 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.81 g) were added at room temperature. The solution was stirred at 120 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere, then the solvent was distilled off under reduced pressure, filtered and washed with methanol.
  • Step 4 To a solution of tert-butyl [1- (3-cyano-5-chlorophenyl) ethyl] carbamate (3.90 g) obtained in Step 3 in methylene chloride (20 ml) was added 4N hydrogen chloride-1,4- Dioxane solution (2 ml) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 18 hours, the solid was collected by filtration to give 3- (1-aminoethyl) -5-chlorobenzonitrile hydrochloride (2.39 g) as a white solid.
  • Step 5 To a suspension of 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (0.65 g) in methanol (10 ml), step 4 3- (1-Aminoethyl) -5-chlorobenzonitrile hydrochloride (1.0 g) obtained in 1 above and triethylamine (1.5 ml) in methanol (5 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, acetic acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr.
  • Example 26 5-chloro-2-imino-1- (1- (pyridin-3-yl) ethyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide dihydrochloride 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5 -Oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (1.00 g), 1- (pyridin-3-yl) ethanamine (0.68 g), potassium carbonate (1.18 g) in ethanol (10 ml) solution, Stir at 70 ° C. overnight. The reaction solvent was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 27 5-chloro-1- (1,1-dioxide-3,4-dihydro-2H-thiochromen-4-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (step 1) pyridine ( 30 ml), 2,3-dihydro-4H-thiochromen-4-one (13.0 g) and o-methylhydroxylamine hydrochloride (7.93 g) were stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Tetrahydrofuran-borane 200 ml, 1M tetrahydrofuran solution was added at 0 ° C. to a tetrahydrofuran solution (150 ml) of the obtained residue.
  • the reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hr, the reaction mixture was quenched with ice, and 1N hydrochloric acid (300 ml) was added. After stirring at 90 ° C. for 2 hours, ethyl acetate was added to the reaction solution. The separated aqueous layer was made basic with 8N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 To a solution of 3,4-dihydro-2H-thiochromen-4-amine hydrochloride (5.3 g) obtained in Step 1 and triethylamine (5.85 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was added di-tert-butyl di- Carbonate (6.88 g) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 3 hours, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml), and m-chloroperbenzoic acid (18.1 g, water content: Wako Pure Chemical Industries) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 6 hours, the reaction mixture was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 3,4-Dihydro-2H-thiochromen-4-amine 1,1-dioxide hydrochloride (2.0 g) obtained in Step 2 and 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5- Oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (1.0 g) and potassium carbonate (1.18 g) were stirred in ethanol (10 ml) at 70 ° C. overnight. The reaction solvent was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC. To the obtained yellow oil was added 2N hydrogen chloride-methanol solution at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized to obtain the title compound (62 mg).
  • Example 28 5-chloro-2-imino-1- (1- (pyridin-2-yl) ethyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide dihydrochloride 2-cyano-2- (3,4-dichloro-5 -Oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (1.0 g), 1- (pyridin-2-yl) ethanamine (0.77 g), potassium carbonate (1.18 g) in ethanol (10 ml), 70 Stir overnight at ° C. The reaction solvent was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 30 5-chloro-1- (6-chloro-1,1-dioxide-3,4-dihydro-2H-thiochromen-4-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (process 1) 6-Chloro-2,3-dihydro-4H-thiochromen-4-one (10.0 g) and o-methylhydroxylamine hydrochloride (5.47 g) in pyridine (50 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the separated aqueous layer was made basic with 8N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol, 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (25 ml) was added, and the resulting precipitate was filtered, washed with ethyl acetate, and 6-chloro-3,4-dihydro-2H -Thiochromen-4-amine hydrochloride (3.86 g) was obtained.
  • Step 2 To a solution of 6-chloro-3,4-dihydro-2H-thiochromen-4-amine hydrochloride (3.8 g) obtained in Step 1 and triethylamine (3.26 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added di- tert-Butyl dicarbonate (4.57 g) was added at room temperature.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml), and m-chloroperbenzoic acid (9.13 g, water content: Wako Pure Chemical Industries) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was quenched with an aqueous sodium thiosulfate solution.
  • Example 31 5-Chloro-1- (6-fluoro-1,1-dioxide-3,4-dihydro-2H-thiochromen-4-yl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (process 1) 6-Fluoro-2,3-dihydro-4H-thiochromen-4-one (10.0 g) and o-methylhydroxylamine hydrochloride (5.5 g) in pyridine (50 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the separated aqueous layer was made basic with 8N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol, 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (20 ml) was added, and the resulting precipitate was filtered, washed with ethyl acetate, and 6-fluoro-3,4-dihydro-2H -Thiochromen-4-amine hydrochloride (4.52 g) was obtained.
  • Step 2 To a solution of 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-thiochromen-4-amine hydrochloride (4.4 g) obtained in Step 1 and triethylamine (4.05 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added di- tert-Butyl dicarbonate (5.68 g) was added at 0 ° C.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml), and m-chloroperbenzoic acid (10.86 g, water content: Wako Pure Chemical Industries) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was quenched with an aqueous sodium thiosulfate solution.
  • Step 3 2-Cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide and 6-fluoro-3,4-dihydro-obtained in Step 2
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 30 using 2H-thiochromen-4-amine 1,1-dioxide hydrochloride.
  • Example 32 5-chloro-1-[(1R) -1- (3-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ⁇ L-tartrate 5-chloro obtained in Example 23 -1-[(1R) -1- (3-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (1.2 g) is dissolved in ethanol and ethyl acetate to give 1N Sodium hydroxide (30 ml) was added and extracted with ethyl acetate.
  • Example 33 5-chloro-1-[(1R) -1- (3-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide sulphate 5-chloro-1 obtained in Example 23 -[(1R) -1- (3-cyanophenyl) ethyl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride (0.75 g) was dissolved in water and saturated sodium bicarbonate (50 ml) ) And extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 34 5-Chloro-1-[(1S, 2S) -2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride 2- Cyano-2- (3,4-dichloro-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl) acetamide (0.79 g), (1S, 2S) -1-amino-2,3-dihydro-1H- A solution of inden-2-ol (0.5 g) and diisopropylethylamine (1.7 ml) in ethanol (5 ml) was stirred at 70 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was poured into 1N sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by basic column chromatography. The obtained residue was dissolved in ethanol, and 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol and ethyl acetate to obtain the title compound (114 mg).
  • Test example 1 Measurement of ⁇ 1D Adrenergic Receptor Binding Inhibitory Activity
  • the genetic manipulation method described below is described in the method described in the book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the attached protocol of the reagent. Followed the method and so on.
  • (I) from the expression plasmid prepared human liver cDNA for human alpha 1D adrenergic receptor was cloned alpha 1D adrenergic receptor gene by the PCR method.
  • ⁇ 1D adrenergic receptor gene base reported by DEBRA A. et al.
  • the PCR fragment obtained above was digested with restriction enzymes NheI (Takara Shuzo) and Kpn I (Takara Shuzo), and then DNA fragments were recovered by agarose gel electrophoresis.
  • the DNA fragment was mixed with animal cell expression plasmid pcDNA3.1 / Zeo (Invitrogen) digested with NheI and KpnI, and DNA Ligation Kit Ver.
  • the plasmid pcDNA3.1 / Zeo-Adre ⁇ 1D was obtained by transforming competent cells of E. coli JM109 after ligation with 2 (Takara Shuzo).
  • a plurality of Zeocin resistant strains thus obtained were selected, each strain was cultured in a cell culture flask at 150 cm 2 until it became semi-confluent, and a cell membrane fraction was prepared as follows. Semiconfluent cells are detached with D-PBS (-) containing 0.02% EDTA, and the cells are collected by centrifugation and placed in a membrane preparation buffer (10 mM NaHCO 3 pH 7.4, protease inhibitor cocktail (Roche)). The suspension was suspended, and the cells were disrupted by treatment with a Polytron homogenizer (model PT-3100, KINEMATICA AG) at 20000 rpm for 3 seconds for 20 seconds.
  • a Polytron homogenizer model PT-3100, KINEMATICA AG
  • Membrane fraction (20 ⁇ g / well) diluted with binding assay buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl 2 , 0.5% BSA, protease inhibitor cocktail pH 7.5) and ligand [ 3 H] in a 96-well microplate Prazosin (2.5 nM, Perkin Elmer Life Science) was added and reacted at room temperature for 1 hour. For measurement of non-specific binding, phentolamine (Sigma) was further added to 10 ⁇ M.
  • binding assay buffer 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl 2 , 0.5% BSA, protease inhibitor cocktail pH 7.5
  • ligand [ 3 H] in a 96-well microplate Prazosin (2.5 nM, Perkin Elmer Life Science) was added and reacted at room temperature for 1 hour.
  • Prazosin 2.5 nM, Perkin Elmer Life Science
  • the membrane fraction was transferred to a unifilter GF / C (Perkin Elmer Life Science) by filtering the reaction solution using a cell harvester (Perkin Elmer Life Science), and ice-cooled 50 mM Tris buffer (pH 7.5). ) 3 times. After drying the filter, microcinch 0 (Perkin Elmer Life Science) was added to the filter, and the radioactivity was measured with a top count (Perkin Elmer Life Science). Using the strain that showed the most excellent S / B value (total bound radioactivity / non-specific bound radioactivity) in the binding measurement using the membrane fraction, the membrane fraction for compound evaluation shown below was It prepared by the same method and used for the following compound evaluation.
  • Unifilter GF / C Perkin Elmer Life Science
  • Example 1 (1) 10 mg of the compound of Example 1 (2) Lactose 60mg (3) Corn starch 35mg (4) Hydroxypropyl methylcellulose 3mg (5) Magnesium stearate 2mg A mixture of 10 mg of the compound obtained in Example 1, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch was granulated with 0.03 mL of 10 wt% hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution (3 mg as hydroxypropylmethylcellulose), and then dried at 40 ° C. Sift through. The obtained granules are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting uncoated tablets are coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
  • Formulation Example 2 (1) 10 mg of the compound of Example 1 (2) Lactose 70mg (3) Corn starch 50mg (4) Soluble starch 7mg (5) Magnesium stearate 3mg 10 mg of the compound obtained in Example 1 and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 mL of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 70 mg of lactose and 50 mg of corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
  • the compound of the present invention has an excellent selective ⁇ 1D adrenergic receptor antagonistic action and is useful as a preventive / therapeutic agent for lower urinary tract diseases and the like.

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Abstract

　本発明は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。 　本発明は、式(Ｉ) 〔式中の各記号は、明細書中と同意義である〕 またはその塩を提供する。

Description

イミノピリジン誘導体およびその用途
　本発明は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体（以下、単にα１Ｄ受容体という場合がある。）拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用なイミノピリジン誘導体に関する。
［発明の背景］
　α１アドレナリン受容体（以下α1受容体と略す）は心臓血管系や下部尿路などに広く分布し、交感神経反応活動に関与している。さらに高血圧、心肥大、排尿障害といった病態との関係も示唆されていることからα1受容体は以前から関心がもたれ、多くの治療薬の開発が試みられてきた。また最近になりα１遮断薬が前立腺肥大（ＢＰＨ）に伴う排尿障害に有効であることが明らかとなり、その市場性とあいまって再び、大きな関心となっている（非特許文献１）。
　１９８０年代後半から１９９０年代前半にかけてα１受容体の遺伝子がクローニングされ、その結果、α１Ａ、α１Ｂおよびα１Ｄの３つのサブタイプが存在することが明らかとなった。なかでもα１Ｄ受容体は、血管、脳、脊髄、消化管、膀胱、腎臓など数多くの組織で発現していることが確認されている。α１Ｄ受容体の生理的機能について詳細には解明されていないものの、その局在の広さからα１Ｄ受容体拮抗薬はさまざまな疾患の治療薬に成り得る可能性が考えられる。
　α１Ｄ受容体は膀胱や仙髄の副交感神経核などで他のサブタイプに比べ多く分布していることが確認されており（非特許文献２、３）、蓄尿症状に強く関わっていると示唆されている。実際、α１Ｄのノックアウトマウスでは、膀胱容量、１回排尿量が有意に増加すると報告されている（非特許文献４）。また最近になって、ＢＰＨ患者およびＢＰＨモデル動物の膀胱においてα１Ｄ受容体ｍＲＮＡの発現量が増加すること（非特許文献５および６）、ＢＰＨ患者の摘出膀胱筋はα１Ｄ受容体を介した収縮機能が亢進している可能性（非特許文献７）などが報告され、膀胱に発現するα１Ｄ受容体がＢＰＨの病態に関与する可能性が示唆されている。以上のことから、α１Ｄ受容体拮抗薬は下部尿路疾患予防・治療剤等として有望である。
　選択的α１Ｄ受容体拮抗作用を示す化合物としては、例えば、非特許文献８には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物、
　特許文献１には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される化合物、
　特許文献２には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される化合物、
　特許文献３には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物、
　非特許文献９には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物が記載されている。
　また、イミノピリジン誘導体としては、特許文献４～７および非特許文献１０～３２に記載されているものが知られている。
　特許文献８には式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される化合物が記載されている。
WO00/04012 US3997666 WO00/04027 DD 263759 EP47977 DD106377 特公昭48-40544 WO08/050732
薬学雑誌 126, 187-198, 2006 Molecular Brain Research 63, 254-261, 1999 J. Urol. 160: 937-943., 1998 J. Urol. 174: 370-4., 2005 J. Urol. 170: 649-653., 2003 J. Urol. 167: 1513-1521., 2002 J. Urol. 173: 657-61., 2005 Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6 Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29 Heteroatom Chemistry (2004), 15(4), 293-299 Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113 Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62 Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 181-7 Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72 Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8 Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8 Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5 Tetrahedron (1980), 36(6), 785-9 Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980), 35B(4), 490-3 Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3 Fette, Seifen, Anstrichmittel (1980), 82(2), 82-6 Tetrahedron (1979), 35(6), 809-12 日本化学会誌 (1978), (5)， 730-6 Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6 Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 705-30 Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13(9), 342-3 Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5 Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6 Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50 Ann. (1925), 443, 272-309
　本発明は、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記事情に鑑み鋭意検討した結果、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を、
Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよく、
Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある）またはその塩が、その特異な化学構造に基づいてα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有することを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
〔１〕式(Ｉ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を、
Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよく、
Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕
で表される化合物（ただし、5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを除く）またはその塩；
〔２〕環Ａが置換基を有していてもよいフェニル基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕Ｒ３がハロゲン原子である、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕式(Ｉ)の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、環Ａは上記〔１〕記載と同意義を示す〕
で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基である、上記〔４〕記載の化合物；
〔６〕環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基である、上記〔４〕記載の化合物；
〔７〕環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、かつＲ３が、ハロゲン原子である、上記〔４〕記載の化合物；
〔８〕環Ａが、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基であり、かつＲ３がハロゲン原子である、上記〔４〕記載の化合物；
〔９〕式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）から選ばれる置換基を、ｍは０～３の整数を、ｎは０～４の整数を示す。〕
で表される縮合環基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１０〕Ｒ４がヒドロキシ基であり、かつＲ５が、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、上記〔９〕記載の化合物；
〔１１〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ４がヒドロキシ基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０または２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、上記〔９〕記載の化合物；
〔１２〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５がハロゲン原子であり、ｍが０であり、かつｎが１である、上記〔９〕記載の化合物；
〔１３〕式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１はアルキル基を、ｐ’は０～２の整数を示す）から選ばれる置換基を、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、ｍ’は０～３の整数を、ｎ’は０～４の整数を示す〕
で表される縮合環基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１４〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である、上記〔１３〕記載の化合物；
〔１５〕Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ＸがＳＯ２であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が１である、上記〔１３〕記載の化合物；
〔１６〕式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
〔式中、ｑは０～４の整数を、環Ａは上記〔１〕記載と同意義を示す〕
で表される基である、上記〔１〕記載の化合物；
〔１７〕5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１８〕5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔１９〕5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２０〕5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２１〕5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２２〕5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩；
〔２３〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔２４〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔２５〕α１Ｄアドレナリン受容体拮抗剤である、上記〔２４〕記載の医薬；
〔２６〕下部尿路疾患予防・治療剤である、上記〔２４〕記載の医薬；
〔２７〕哺乳動物に上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における下部尿路疾患予防・治療方法；
〔２８〕下部尿路疾患予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
　本発明の化合物（Ｉ）は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用である。
［発明の詳細な説明］
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書において、特段の断りがない限り、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　式（Ｉ）中、環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を示す。
　該「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３－８シクロアルキル基が挙げられる。
　該「５もしくは６員芳香族複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５もしくは６員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）が挙げられる。
　「フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６－１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７－１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１－ナフチルメチルオキシ、２－ナフチルメチルオキシ、２，２－ジフェニルエチルオキシ、３－フェニルプロピルオキシ、４－フェニルブチルオキシ、５－フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいアルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ）（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６－１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７－１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１－ナフチルメチルチオ、２－ナフチルメチルチオ、２，２－ジフェニルエチルチオ、３－フェニルプロピルチオ、４－フェニルブチルチオ、５－フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等）、（１５）モノ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等）、（２２）カルボキシ、（２３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいアルキルスルホニル（好ましくはＣ１－６アルキルスルホニル）（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６－１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、（３２）アルキルスルフィニル（好ましくはＣ１－６アルキルスルフィニル）（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６－１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ、ピペラジン－１－イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン－１－イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、２－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３－７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１－メチルアリル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル等）、（５２）Ｃ２－６アルキニル（例、プロパルギル、２－ブチニル、３－ブチニル、３－ペンチニル、３－ヘキシニル等）、（５３）モノ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環－カルボニル（例、４－モルホリノカルボニル等）等が挙げられる。置換基の数は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。
　当該置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）が好ましく、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）がより好ましく、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）がさらに好ましく、ハロゲン原子およびシアノ基が特に好ましく、ハロゲン原子が最も好ましい。
　Ｒ６で示される「アルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等のＣ１－６アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。
　環Ａは、好ましくは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）であり、より好ましくは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基またはピリジル基であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基である。
　具体的には、環Ａは、
好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
特に好ましくは、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
最も好ましくは、１ないし３個（好ましくは１個）のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である。
　あるいは、別の態様として、環Ａは、
好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基であり、
より好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、
特に好ましくは、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基である。
　Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよい。
　Ｒ１がメチル基である場合の好ましい態様としては、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、環Ａは前記と同意義を示す〕
で表される基であることが好ましい（この場合Ｒ２は水素原子である）。
　当該態様において、環Ａは、
好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
特に好ましくは、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
最も好ましくは、１ないし３個（好ましくは１個）のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である。
　あるいは、別の態様として、環Ａは、
好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基であり、
より好ましくは、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、
特に好ましくは、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基である。
　Ｒ１が環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成する場合の好ましい態様としては、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
〔式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）から選ばれる置換基を、ｍは０～３の整数を、ｎは０～４の整数を示す。〕
で表される基から選ばれる縮合環基であることが好ましい（この場合Ｒ２は水素原子である）。
　ここで、ｍが２以上の整数を示す場合（すなわち、置換可能な位置に複数個のＲ４を有する場合）、各々のＲ４は同一であっても異なっていてもよい。
　また、ｎが２以上の整数を示す場合（すなわち、置換可能な位置に複数個のＲ５を有する場合）、各々のＲ５は同一であっても異なっていてもよい。
　なお、Ｒ４は、結合手を有する環上の置換基を、Ｒ５は他方の環上の置換基を示す。
　上記した縮合環基の中でも、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕
で表される縮合環基が好ましい。
　当該態様において、以下の場合が好ましい。
　Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基である。
　Ｒ４は、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
　Ｒ５は、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子である。
　ｍおよびｎは、ｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）であり、好ましくは、ｍが０であり、かつｎが１である。
　あるいは、Ｒ１が環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成する場合の好ましい別の態様としては、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１はアルキル基を、ｐ’は０～２の整数を示す）から選ばれる置換基を、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、ｍ’は０～３の整数を、ｎ’は０～４の整数を示す〕
で表される縮合環基であることが好ましい（この場合Ｒ２は水素原子である）。
　Ｒ６１で示される「アルキル基」としては、Ｒ６で示される「アルキル基」と同様のものが挙げられ、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。
　当該態様において、以下の場合が好ましい。
　Ｘは、好ましくは、ＳＯ２である。
　Ｒ４１およびＲ５１は、好ましくは、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１－６アルキル基であり、かつｐ’が０～２の整数である）から選ばれる置換基である。
　Ｒ４１は、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
　Ｒ５１は、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１－６アルキル基であり、かつｐ’が０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、特に好ましくは、ハロゲン原子である。
　ｍ’およびｎ’は、ｍ’＋ｎ’＝１または２（但し、ｍ’およびｎ’が、同一または異なって、それぞれ０または１である）であり、好ましくは、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１（好ましくは、１）である。
　Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよい。
　該シクロアルカン環としては、Ｃ３－７シクロアルカン環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられ、このとき、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
〔式中、ｑは０～４の整数を、環Ａは前記と同意義を示す〕
で表される。
　当該態様において、環Ａは、
好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である。
　Ｒ２が、Ｒ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成する場合には、Ｒ１は、環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成しない構造であることが望ましい。
　ｑは、好ましくは０～３の整数であり、特に好ましくは０～２の整数である。
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す。
　Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
　上記アルキルとしては、例えば、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
　上記アルケニルとしては、例えば、Ｃ２－６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－２－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル等）等が挙げられる。
　上記アルキニルとしては、例えば、Ｃ２－６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ヘキシニル等）等が挙げられる。
　上記シクロアルキルとしては、例えば、Ｃ３－７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。
　上記アリールとしては、例えば、Ｃ６－１４アリール（例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリル等）等が挙げられる。
　上記アラルキルとしては、例えば、Ｃ７－１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル等のフェニル－Ｃ１－６アルキル；１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等のナフチル－Ｃ１－６アルキル；ジフェニルメチル、２，２－ジフェニルエチル等のジフェニル－Ｃ１－４アルキル等）等が挙げられる。
　上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６－１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７－１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１－ナフチルメチルオキシ、２－ナフチルメチルオキシ、２，２－ジフェニルエチルオキシ、３－フェニルプロピルオキシ、４－フェニルブチルオキシ、５－フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６－１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７－１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１－ナフチルメチルチオ、２－ナフチルメチルチオ、２，２－ジフェニルエチルチオ、３－フェニルプロピルチオ、４－フェニルブチルチオ、５－フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等）、（１５）モノ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等）、（２２）カルボキシ、（２３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等）、（３０）Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６－１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６－１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ、ピペラジン－１－イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン－１－イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、２－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３－７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　また、上記炭化水素基がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６－１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７－１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１－ナフチルメチルオキシ、２－ナフチルメチルオキシ、２，２－ジフェニルエチルオキシ、３－フェニルプロピルオキシ、４－フェニルブチルオキシ、５－フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６－１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７－１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１－ナフチルメチルチオ、２－ナフチルメチルチオ、２，２－ジフェニルエチルチオ、３－フェニルプロピルチオ、４－フェニルブチルチオ、５－フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等）、（１５）モノ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ－Ｃ６－１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等）、（２２）カルボキシ、（２３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６－１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１－６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６－１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン－１－イル、ピペリジノ、ピペラジン－１－イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン－１－イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、２－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１－３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３－７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２－６アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１－メチルアリル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル等）、（５２）Ｃ２－６アルキニル（例、プロパルギル、２－ブチニル、３－ブチニル、３－ペンチニル、３－ヘキシニル等）、（５３）モノ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環－カルボニル（例、４－モルホリノカルボニル等）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ３における「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数１ないし２０のアシル基が挙げられる。例えば、Ｃ１－７アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１－６アルキル－カルボニル等）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７－１９アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル－Ｃ１－４アルキル－カルボニル；ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル－Ｃ１－４アルキル－カルボニル等）、Ｃ７－１９アラルキル－オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル－Ｃ１－４アルキル－オキシカルボニル等）、５もしくは６員複素環－カルボニル基またはその縮合した複素環－カルボニル基（例、２－または３－ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル；３－，４－または５－ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル；２－，４－または５－イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル；１，２，３－トリアゾール－４－イルカルボニル、１，２，４－トリアゾール－３－イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル；１Ｈ－または２Ｈ－テトラゾール－５－イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル；２－または３－フリルカルボニルなどのフリルカルボニル；２－または３－チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル；２－，４－または５－オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル；３－，４－または５－イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル；１，２，３－オキサジアゾール－４－または５－イルカルボニル、１，２，４－オキサジアゾール－３－または５－イルカルボニル、１，２，５－オキサジアゾール－３－または４－イルカルボニル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル；２－，４－または５－チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル；３－，４－または５－イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル；１，２，３－チアジアゾール－４－または５－イルカルボニル、１，２，４－チアジアゾール－３－または５－イルカルボニル、１，２，５－チアジアゾール－３－または４－イルカルボニル、１，３，４－チアジアゾール－２－イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル；２－または３－ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル；２－，３－または４－ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル；２－，３－または４－ピリジル－Ｎ－オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル；３－または４－ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル；３－，４－，５－または６－ピリダジニル－Ｎ－オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニルカルボニル；２－，４－または５－ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル；２－，４－，５－または６－ピリミジニル－Ｎ－オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；２－，３－または４－ピペリジニルカルボニルなどのピペリジニルカルボニル；ピペラジニルカルボニル；３Ｈ－インドール－２－または３－イルカルボニルなどのインドリルカルボニル；２－，３－または４－ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル；２－，３－または４－チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル；３－，４－，５－，６－，７－または８－キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル；イソキノリルカルボニル；ピリド〔２，３－ｄ〕ピリミジニルカルボニル（例、ピリド〔２，３－ｄ〕ピリミジン－２－イルカルボニル）；１，５－，１，６－，１，７－，１，８－，２，６－または２，７－ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル（例、１，５－ナフチリジン－２－または３－イルカルボニル）；チエノ〔２，３－ｄ〕ピリジルカルボニル（例、チエノ〔２，３－ｄ〕ピリジン－３－イルカルボニル）；ピラジノキノリルカルボニル（例、ピラジノ〔２，３－ｂ〕キノリン－２－イルカルボニル）；クロメニルカルボニル（例、２Ｈ－クロメン－２－または３－イルカルボニル等）等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環－カルボニル基）、５もしくは６員複素環－アセチル基（例、２－ピロリルアセチル、３－イミダゾリルアセチル、５－イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環－アセチル基）等が用いられる。
　アシル基の置換基に関し、例えば、上記アシル基が、Ｃ１－７アルカノイル基またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基の場合、該アシル基は、アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１－４アルキルチオなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ヘキシルオキシ等のＣ１－６アルコキシなど）、ニトロ、アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニルなど）、アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ－（ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（ｎ－ブチル）アミノ等のモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノなど）、アルコキシイミノ（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ－プロポキシイミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシイミノ、ｎ－ヘキシルオキシ－イミノ等のＣ１－６アルコキシイミノなど）、ヒドロキシイミノ等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　また、上記アシル基が、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１９アラルキル－カルボニル基、Ｃ７－１９アラルキルオキシ－カルボニル基、５もしくは６員複素環－カルボニル基または５もしくは６員複素環－アセチル基の場合、該アシル基は、アルキル（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１－６アルキル、シクロヘキシルなどのＣ３－６シクロアルキルなど）、アルケニル（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１－メチルアリル、２－ペンテニル、２－ヘキセニルなどのＣ２－６アルケニルなど）、アルキニル（例、プロパルギル、２－ブチニル、３－ブチニル、３－ペンチニル、３－ヘキシニルなどのＣ２－６アルキニルなど）、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ヘキシルオキシなどのＣ１－６アルコキシなど）、アシル［例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ１－７アルカノイル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ６－１４アリール－カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル；フェノキシカルボニルなどのＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル；フェニル－Ｃ１－４アルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど）などのＣ７－１９アラルキル－カルボニル；フェニル－Ｃ１－４アルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などのＣ７－１９アラルキルオキシ－カルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソブチルチオなどのＣ１－４アルキルチオなど）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ３における「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３～８員複素環基（好ましくは５～６員複素環基）；
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３～８員複素環（好ましくは５～６員複素環）とベンゼン環または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３～８員複素環（好ましくは５～６員複素環）とが縮合して形成する縮合環から誘導される基、好ましくは、該５～６員複素環と窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５～６員環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基；
等が挙げられる。
　具体的には、アジリジニル（例、１－または２－アジリジニル）、アジリニル（例、１－または２－アジリニル）、アゼチル（例、２－，３－または４－アゼチル）、アゼチジニル（例、１－，２－または３－アゼチジニル）、パーヒドロアゼピニル（例、１－，２－，３－または４－パーヒドロアゼピニル）、パーヒドロアゾシニル（例、１－，２－，３－，４－または５－パーヒドロアゾシニル）、ピロリル（例、１－，２－または３－ピロリル）、ピラゾリル（例、１－，３－，４－または５－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－，２－，４－または５－イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－１－，４－または－５－イル、１，２，４－トリアゾール－１－，３－，４－または５－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－，２－または５－イル）、フリル（例、２－または３－フリル）、チエニル（例、２－または３－チエニル）、硫黄原子が酸化されたチエニル（例、２－または３－チエニル－１，１－ジオキシド）、オキサゾリル（例、２－，４－または５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３－，４－または５－イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３－オキサジアゾール－４－または５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－または５－イル、１，２，５－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアゾリル（例、２－，４－または５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－，４－または５－イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾール－４－または５－イル、１，２，４－チアジアゾール－３－または５－イル、１，２，５－チアジアゾール－３－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、ピロリジニル（例、１－，２－または３－ピロリジニル）、ピリジル（例、２－，３－または４－ピリジル）、窒素原子が酸化されたピリジル（例、２－，３－または４－ピリジル－Ｎ－オキシド）、ピリダジニル（例、３－または４－ピリダジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル（例、３－，４－，５－または６－ピリダジニル－Ｎ－オキシド）、ピリミジニル（例、２－，４－または５－ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル（例、２－，４－，５－または６－ピリミジニル－Ｎ－オキシド）、ピラジニル、ピペリジニル（例、１－，２－，３－または４－ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１－または２－ピペラジニル）、インドリル（例、３Ｈ－インドール－２－，３－，４－，５－，６－または７－イル）、ピラニル（例、２－，３－または４－ピラニル）、チオピラニル（例、２－，３－または４－チオピラニル）、硫黄原子が酸化されたチオピラニル（例、２－，３－または４－チオピラニル－１，１－ジオキシド）、モルホリニル（例、２－，３－または４－モルホリニル）、チオモルホリニル、キノリル（例、２－，３－，４－，５－，６－，７－または８－キノリル）、イソキノリル、ピリド〔２，３－ｄ〕ピリミジニル（例、ピリド〔２，３－ｄ〕ピリミジン－２－イル）、１，５－，１，６－，１，７－，１，８－，２，６－または２，７－ナフチリジニルなどのナフチリジニル（例、１，５－ナフチリジン－２－または３－イル）、チエノ〔２，３－ｄ〕ピリジル（例、チエノ〔２，３－ｄ〕ピリジン－３－イル）、ピラジノキノリル（例、ピラジノ〔２，３－ｄ〕キノリン－２－イル）、クロメニル（例、２Ｈ－クロメン－２－または３－イル）、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニルなどが用いられる。
　該複素環基の「置換基」としては、上記Ｒ３で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。
　Ｒ３における「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、－ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
　Ｒ７およびＲ８における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ７およびＲ８における「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ７およびＲ８における「アシル基」としては、上記Ｒ３における「アシル基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ３における「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、－ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
　Ｒ９における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ９における「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ９における「アシル基」としては、上記Ｒ３における「アシル基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ３における「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、－ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示す。）で表される基を挙げることができる。
　Ｒ１０における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１０における「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記Ｒ３における「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１０における「アシル基」としては、上記Ｒ３における「アシル基」と同様の基が挙げられる。
　Ｒ３としては、ハロゲン原子が好ましい。
　本発明化合物（Ｉ）の好ましい態様を以下に示す。
（１）部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
〔式中、環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がアルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である〕
で表される基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である、
化合物。
　好ましくは、
環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　より好ましくは、
環Ａが、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　さらに好ましくは、
環Ａが、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　特に好ましくは、
環Ａが、１ないし３個（好ましくは１個）のハロゲン原子をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　あるいは、別の態様として、好ましくは、
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　より好ましくは、
環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　特に好ましくは、
環Ａが、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
（２）部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
〔式中、Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がアルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、ｍが０～３の整数であり、かつｎが０～４の整数である〕
で表される基から選ばれる縮合環基であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である、
化合物。
　当該化合物において、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕
である。
　また、当該化合物において、好ましくは、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、
ｍおよびｎが、ｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍが０であり、かつｎが１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。
　より好ましくは、
Ｒ４が、ヒドロキシ基であり、
Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基（好ましくは、ハロゲン原子）であり、
ｍおよびｎが、ｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍが０であり、かつｎが１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。
　（３）部分構造式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
〔式中、Ｒ４１およびＲ５１が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１がアルキル基であり、かつｐ’が０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、Ｘが、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍ’は０～３の整数であり、かつｎ’は０～４の整数である〕
で表される縮合環基であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である、
化合物。
　当該化合物において、好ましくは、
Ｘが、ＳＯ２であり、
Ｒ４１およびＲ５１が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１－６アルキル基であり、かつｐ’が０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、
ｍ’およびｎ’が、ｍ’＋ｎ’＝１または２（但し、ｍ’およびｎ’が、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。
　より好ましくは、
Ｘが、ＳＯ２であり、
Ｒ４１が、ヒドロキシ基であり、
Ｒ５１が、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１がＣ１－６アルキル基であり、かつｐ’が０～２の整数である）から選ばれる置換基（好ましくは、ハロゲン原子）であり、
ｍ’およびｎ’が、ｍ’＋ｎ’＝１または２（但し、ｍ’およびｎ’が、同一または異なって、それぞれ０または１である）（好ましくは、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である）であり、かつ
Ｒ３が、ハロゲン原子である。
（４）部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
〔式中、ｑが０～４の整数を、環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がアルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）である〕
で表される基であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である、
化合物。
　好ましくは、
環Ａが、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
ｑが０～３の整数であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　より好ましくは、
環Ａが、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基（好ましくはフリル基、チエニル基、ピリジル基）（好ましくはフェニル基、チエニル基、ピリジル基、特に好ましくはフェニル基）であり、
ｑが０～３の整数であり、かつ
Ｒ３がハロゲン原子である。
　化合物（Ｉ）の中でも特に、
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２）、
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(チオフェン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例５）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルシクロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１５）、
5-クロロ-1-(6-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１９）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２３）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例３０）、
およびそれらの塩などが好ましい。
　中でも、
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１２）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例１４）、
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例２３）、
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（実施例３０）、
およびそれらの塩などが特に好ましい。
　なお、化合物（Ｉ）には、5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドは包含されない。
　該「5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド」に関し、化合物（Ｉ）には、5-クロロ-1-[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-1-[(1S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドもまた包含されないものとする。
　該「5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド」に関し、化合物（Ｉ）には、5-クロロ-2-イミノ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-[(1R)-1-フェニルエチル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドもまた包含されないものとする。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。化合物（Ｉ）は重水素変換体であってもよい。
　化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマー等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も化合物（Ｉ）に含まれる。
　次に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物は、以下に示すＡ法［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］あるいはこれらに準ずる方法により製造することが出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。また、以下の製造法の説明において、反応生成物は反応に支障とならない塩を形成していてもよい。
　また、式（I-A）で表される化合物（以下、化合物（I-A）と略称する）は化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３がハロゲン原子を有する化合物を示す。
〔Ａ法〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す〕
　本法において原料として用いる式（II）で表される化合物（以下、化合物（II）と略称する）および式（V）で表される化合物（以下、化合物（V）と略称する）は、市販品をそのままあるいは単離精製して用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
　また、本法において原料として用いる式（III）で表されるアルデヒド類（以下、化合物（III）と略称する）は、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することができる。例えばJ.Am.Chem.Soc., 1953, 75, 1909に記載された方法等に準じて製造できる。
（工程１）
　本工程は、化合物（II）を塩基存在下、化合物（III）と反応させることにより、式（IV）で表される化合物（以下、化合物（IV）と略称する）を生成させる工程である。
　本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（III）を反応させることにより行うことができる。
　本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
　これら塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常約１～約２０モル程度、好ましくは特に約１～約３モル程度である。
　化合物（III）の使用量は、例えば、化合物（II）１モルに対して、通常約１～約５モル、好ましくは約１～約３モル程度である。
　本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　本反応は通常約－５０℃～約２００℃、好ましくは約－１０℃～約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．５時間～約６０時間である。
　このようにして得られる化合物（IV）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
（工程２）
　本工程は、化合物（IV）を不活性な溶媒中、塩基存在下、式(V)で表されるアミン類（以下、化合物（V）と略称する）との環化反応に付すことにより、式（VI）で表される化合物（以下、化合物（VI）と略称する）を生成させる工程である。
　化合物（V）の使用量は、例えば、化合物（IV）１モルに対して、通常約１～約１０モル、好ましくは約１～約３モル程度である。
　本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの有機金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
　これら塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常約１～約１０モル程度であり、好ましくは約１～約３モル程度である。
　本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　本反応は通常約－５０℃～約２００℃、好ましくは約－１０℃～約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間～約６０時間である。
　このようにして得られる化合物（VI）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VI）は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程３）に用いてもよい。
（工程３）
　本工程は、化合物（VI）を脱炭酸反応に付すことにより、化合物（I-A）を生成させる工程である。
　本脱炭酸反応においては、公知の脱炭酸反応を用いることが出来る。例えば、加熱反応に付す、または酸もしくは塩基を用いて必要により加熱反応に付す等の反応が用いられる。
　本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　塩基または酸の使用量は、例えば、化合物（VI）１モルに対して、通常約１～約１００モル、好ましくは約１～約１０モル程度である。
　本反応は通常約－５０℃～約２００℃、好ましくは約－１０℃～約１００℃で行われる。本反応の反応時間は、通常約０．１時間～約６０時間である。
　このようにして得られる化合物（I-A）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
（工程４）
　本工程は、化合物（I-A）を公知の置換反応に付すことにより、化合物（I）を生成させる工程である。ここで用いる置換反応としては、遷移金属触媒を用いた一酸化炭素の挿入反応あるいは鈴木カップリング反応、またシアン化亜鉛等を用いたシアノ化反応等が挙げられる。
　本工程は、必要に応じて、化合物（I-A）を一般的に用いられるような保護基で保護して使用しても良い。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル　レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁など］あるいはそれに準ずる方法により行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）などが挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしてもよい。
　触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１～約１モル、好ましくは約０．０１～約０．５モル程度、リガンドの使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１～約４モル、好ましくは約０．０１～約２モル程度、共触媒の使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１～約４モル、好ましくは約０．０１～約２モル程度である。
　用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。
　塩基の使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．１～約１０モル、好ましくは約１～約５モル程度である。
　用いる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１０～約２００℃、好ましくは約０～約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約１６時間程度である。
　シアノ化反応としては、それ自体公知の方法［例、Synth. Commun., 24. 6. 1994. 887-890など］あるいはそれに準ずる方法が挙げられ、該反応は、例えば、必要に応じ遷移金属触媒および塩基の存在下、シアノ化剤を加えることで反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　ここで用いるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアン等が挙げられる。
　シアノ化剤の使用量は、シアノ化剤の種類により異なるが、化合物（I-A）１モルに対して、通常約１～約１０モル、好ましくは約１～約５モル程度である。
　用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）などが挙げられる。
　触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．０００１～約１モル、好ましくは約０．０１～約０．５モル程度である。
　用いる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。
　塩基の使用量は、化合物（I-A）１モルに対して、通常約０．１～約１０モル、好ましくは約１～約５モル程度である。
　用いる溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、該溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常、約－１０～約２００℃、好ましくは約０～約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約１６時間程度である。
　このようにして得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
　目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１－６アルキル－オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１～４個程度である。
　保護基の除去は、公知またはWiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著）などに記載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
　上記の方法において化合物（I）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
　また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
　このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独であるいはこれらを混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
　本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　以下、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグをまとめて、「本発明化合物」と略記する。
　本発明化合物は優れたα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する。特に、本発明化合物は、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する。また、本発明化合物のなかでも、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物が好ましい。ここで選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用とは、少なくとも、α１Ａアドレナリン受容体に対して１０倍以上、α１Ｂアドレナリン受容体に対して１０倍以上の拮抗活性を有することを意味する。本発明化合物は、選択的なα１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有することによって、α１Ａアドレナリン受容体あるいはα１Ｂアドレナリン受容体への拮抗作用に基づくと考えられる血圧低下作用等が低減されることから、副作用の少ない薬剤になりうると考えられる。
　また本発明化合物は、毒性（例、心毒性（例、human ether‐a‐go‐go related gene（HERG）阻害活性）、ホスホリピドーシス（PLsis）、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等）が低く、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に安全に投与できる。
　さらに本発明化合物は、薬物動態（例、吸収性、消失性等）に優れる。
　本発明化合物は、α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用に基づき、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対する総てのα１Ｄアドレナリン受容体関連疾患、例えば、（1）下部尿路疾患（下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む）、蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下および欠如等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（尿管、尿道）等、
（2）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前立腺肥大症、性的機能不全等〕、
（3）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期認知症、健忘症、脳血管認知症等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕、睡眠障害、
（4）性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕、
（5）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕、
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕、
（7）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕、
（8）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕、
（9）感染症〔ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕、
（10）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕、
（11）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕、
（12）疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕、
（13）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕、
（14）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕、
（15）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕、
（16）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕、
（17）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕、
（18）その他の疾患
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕、
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、多発性骨髄症等〕、
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱（Pelvic Organ Prolapse）（例、膣前壁脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱等）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出する他の疾患（例、直腸脱等）等〕、
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕、
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕、
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕、
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕、
（ｈ）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症、
（ｉ）慢性疲労症候群、
（ｊ）乳児突然死症候群、
（ｋ）吃逆（しゃっくり）、
（ｌ）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
　これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、前立腺肥大症等の下部尿路疾患改善剤やこれらの下部尿路疾患の予防、治療薬として有用である。
　本発明化合物を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
　本発明の予防・治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９－２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
　本発明の製剤において、本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度である。
　本発明化合物を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明化合物は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）等として投与することもできる。
　例えば、注射剤とするには、本発明化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ－６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
　本発明の予防・治療剤は、他の薬剤と共に用いることもできる。
　本発明化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）その他の下部尿路疾患（下部尿路症状に代表される症状を有するすべての疾患を含む）の予防・治療剤、α１アドレナリン受容体遮断薬（例、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン、ドキサゾシン、アルフゾシン等）、抗コリン薬（例、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、ソリフェナシン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはこれらの塩等）、NK－１受容体拮抗薬（例、アプレピタント、カソピタント、ＬＹ６８６０１７等）、β３アドレナリン受容体作動薬（例、ソラベグロン、ＹＭ－１７８、ＫＲＰ－２０４、ＫＵＣ－７４８３、ＭＮ－２４６、ＣＬ－３１６２４３等）、TRPV1受容体作動薬（例、レジニフェラトキシン、カプサイシン製剤等）、TRPV1受容体拮抗薬（例、ＳＢ－７０５４９８、ＮＧＤ－８２４３等）、ボツリヌストキシン製剤（例、ＢＴＸ－Ａ等）、α１アドレナリン受容体作動薬（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、β２アドレナリン受容体作動薬（例、クレンブテロール等）、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、平滑筋刺激薬（例、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
（２）糖尿病治療剤
　インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ－１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＹＭ－４４０、ＧＩ－２６２５７０、ＫＲＰ－２９７、ＦＫ－６１４、ＣＳ－０１１等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ－１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ－ＤＰＰ－２７８、ＰＴ－１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ－１０９５等）等。
（３）糖尿病性合併症治療剤
　アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ－８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ－５０９）、ＣＴ－１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ－９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ－７６６）、ＥＸＯ－２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（４）抗高脂血剤
　コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（５）降圧剤
　アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン　シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（６）抗肥満剤
　中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９等）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬（例、ＡＰＤ－３５６、ＳＣＡ－１３６、ＡＴＨＸ－１０５、ＷＡＹ－１６３９０９、ＹＭ－３４８）等。
（７）利尿剤
　キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
　アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（９）免疫療法剤
　微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等。
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
　プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３～２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４～３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
　ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
　糖化阻害剤（例、ＡＬＴ－７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２アドレナリン受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ－３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１アドレナリン受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ－ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ－１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ－２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
　抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等も使用することができる。
　ＮＫ－２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ－７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ－１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ－１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ－４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ－２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ－６５９８７７、ＰＤ－１４７７１４（ＣＡＭ－２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ－２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、またはそれらの塩等が挙げられる。
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は、本発明化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明化合物として約０．００５～５０ｍｇ、好ましくは約０．０５～１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２～４ｍｇを１～３回程度に分割投与できる。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１から約１００ｍｇの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
　以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
（LC-MS測定条件）
　下記の実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
　測定機器：マイクロマス社　Quattro Microおよびアジレントテクノロジー社HP1100、あるいは島津製作所　高速液体クロマトグラフ質量分析計LCMS-2010A、あるいはウォーターズ社　MUXシステム（マイクロマス社　ZQ）
　カラム：資生堂　Capcelpak C18 UG-120, 1.5 X 35 mm、あるいは野村化学　Develosil Combi-RP-5, 2.0 X 35 mm
　溶媒：A液；5mM酢酸アンモニウム/2%アセトニトリル/水、B液；5mM酢酸アンモニウム/95%アセトニトリル/水
　グラジエントサイクル：0.00分（A液100%）, 2.00分（B液100%）, 3.00分（B液100%）,3.01分（A液100%）, 3.80分（A液100%）
　流速：0.5 ml/min
　検出法：UV 220nm
　イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization: ESI）
（分取HPLC条件）
　下記の実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
　機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
　カラム：資生堂　Capcelpak C18 UG-120, S-5 μM, 20 x 50 mm、あるいはYMC　CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 μM, 20 x 50 mm
　溶媒：Ａ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　グラジエントサイクル：0.00分（A液/B液＝95/5）, 1.10分（A液/B液＝95/5）, 5.00分（A液/B液＝0/100）, 6.40分（A液/B液＝0/100）, 6.50分（A液/B液＝95/5）
　流速：20 ml/min
　検出法：UV 220nm
（その他の条件）
　1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製AV-400M（400MHz）、AVANCE300（300MHz）、AVANCEII300（300MHz）、Varian社製 VNMRS-400（400MHz）で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本明細書中における室温（常温）とは、約10℃から約35℃の温度を表す。
　また、参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または、ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ社製のＴＬＣ（ＮＨ）を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０－２３０メッシュ）また塩基性シリカゲルとしては、ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ社製のシリカゲル（クロマトレックスＮＨ）を用いた。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl３：重クロロホルム
１H NMR：プロトン核磁気共鳴
参考例１
2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド
　ムコクロロ酸（15.1 g）および2-シアノアセトアミド（7.53 g）をメタノール（53.6 ml）に溶解し、攪拌しながら氷冷下で2.5規定水酸化ナトリウム水溶液（53.6 ml）を滴下した。室温まで昇温し、室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を氷水を含む1規定塩酸に注ぎ、メタノールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。エタノール-ジイソプロピルエーテルより結晶化して、標題化合物（3.74 g）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 4.84 (1 H, d, J=3.2 Hz), 5.91 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.85 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.).
実施例１
5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶液に、1-(3-クロロフェニル)エタンアミン・塩酸塩（0.62 g）とトリエチルアミン（0.64 g）のテトラヒドロフラン懸濁液（3 ml）を氷冷下加え、室温に昇温後18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、結晶をろ取した。得られた結晶をジメチルスルホキシド（5 ml）-水（5 ml）の混合液に加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（40 mg）を得た。
HPLC純度97%
MS m/z 310 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (3 H, d, J=6.8 Hz), 5.32 (1 H, br. s.), 5.79 (1 H, br. s.), 6.35 (1 H, br. s.), 7.08-7.12 (1 H, m), 7.19 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.33-7.38 (2 H, m), 8.16 (1 H, br. s.), 10.94 (1 H, br. s.).
実施例２
5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
　実施例１の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに、6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
HPLC純度96%
MS m/z 322 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06-2.22 (1 H, m), 2.68-2.81 (1 H, m), 2.95-3.16 (2 H, m), 5.61 (1 H, br. s.), 5.85 (1 H, br. s.), 6.53 (1 H, br. s.), 6.77 (1 H, br. s.), 7.18 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.35-7.39 (1 H, m), 8.14 (1 H, br. s.), 11.07 (1 H, br. s.).
実施例３
5-クロロ-1-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
　実施例１の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに、7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
HPLC純度94%
MS m/z 336 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89 (2 H, m), 2.01-2.21 (2 H, m), 2.79-2.97 (2 H, m), 5.39 (1 H, d, J=4.6 Hz), 5.82 (1 H, br. s.), 6.72 (1 H, s), 6.84 (1 H, br. s.), 6.97 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.16-7.20 (1 H, m), 8.14 (1 H, d, J=2.4 Hz), 10.65 (1 H, br. s.). 
実施例４
5-クロロ-1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のエタノール（10 ml）溶液に1-(3-フルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩（0.75 g）とトリエチルアミン（0.85 g）を室温で加え、50℃に昇温後18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、ジメチルスルホキシド（5 ml）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液を加えて、析出した結晶をろ取して標題化合物（45 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.25 (1 H, q, J=6.4 Hz), 7.22-7.31 (2 H, m), 7.39 (1 H, d, J=10.3 Hz), 7.45-7.55 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.73 (1 H, s), 9.88 (2 H, br. s.).
実施例５
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(チオフェン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のメタノール（5 ml）懸濁液に1-(チオフェン-3-イル)エタンアミン・塩酸塩（1.06 g）とトリエチルアミン（0.65 g）のメタノール（3 ml）溶液を室温で加え、50℃に昇温後終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、DMSO(5 ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（23 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.93 (3H, m), 6.00-6.20 (1H, m), 7.13-7.25 (1H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.24-8.32 (1H, m), 8.51-8.58 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.65-9.87 (2H, m).
実施例６
5-クロロ-2-イミノ-1-[1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エチル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタノン（5.0 g）と(アミノオキシ)メタン・塩酸塩（2.88 g）をピリジン（20 ml）溶液で室温下、3時間攪拌した。反応混合物を水にてクエンチし酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液に、テトラヒドロフラン-ボラン（90 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を4時間加熱還流後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（150 ml）を加えた。90℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、得られた析出物をろ取、酢酸エチルにて洗浄し1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩(3.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (3 H, d, J=6.78 Hz), 4.49-4.68 (1 H, m), 7.60-7.74 (1 H, m), 7.84-8.02 (1 H, m), 8.76 (3 H, s).
（工程２）実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに工程１で得た1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78-1.90 (3H, m), 6.27-6.43 (1H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 7.82-7.96 (1H, m), 8.24 (2H, d, J= 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.70 (1H, s), 9.97 (2H, s).
実施例７
5-クロロ-1-[1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに1-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.95 (3H, m), 6.16-6.32 (1H, m), 7.20-7.39 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.40-8.45 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.78-9.99 (2H, m).
実施例８
5-クロロ-1-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18-2.36 (1H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 6.23 (1H, t, J= 6.6 Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.83 (2H, br.s).
実施例９
5-クロロ-1-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3H, d, J= 6.8 Hz), 6.05-6.19 (1H, m), 7.23-7.37 (2H, m), 7.51 (2H, dd, J= 8.7, 5.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.36 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.49-8.67 (2H, m), 9.60-9.83 (2H, m).
実施例１０
5-クロロ-1-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (3H, d, J= 6.4 Hz), 6.31 (1H, q, J= 6.4 Hz), 7.29-7.46 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 8.20-8.29 (2H, m), 8.55 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.65 (1H, s), 9.89 (2H, br.s).
実施例１１
5-クロロ-1-[1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに3-(1-アミノエチル)ベンゾニトリル・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (3H, d, J= 6.7 Hz), 6.19 (1H, q, J= 6.7 Hz), 7.61-7.69 (1H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.97 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.43 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.59 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.65 (1H, s), 9.79 (2H, br.s).
実施例１２
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エタンアミン（1.78 g）とトリエチルアミン（1.31 g）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃に昇温後終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、DMSO(10 ml)を加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝1:0→19:1）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（388 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (3H, d, J= 6.4 Hz), 6.19 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.55-8.74 (2H, m), 9.80 (2H, br.s). 
[α]25 D= +128.1 (c 0.5, MeOH).
実施例１３
5-クロロ-1-[1-(4-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　実施例５の方法に準じて、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドに4-(1-アミノエチル)ベンゾニトリル・塩酸塩を反応させて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (3H, d, J= 6.4 Hz), 6.14-6.41 (1H, m), 7.60 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.46 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.56-8.78 (2H, m), 9.67-9.97 (2H, m).
実施例１４
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン（2.01 g）とトリエチルアミン（1.31 g）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃に昇温後終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、DMSO(10 ml)を加え、80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝1:0→19:1）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（338 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3H, d, J= 6.8 Hz), 6.12-6.28 (1H, m), 7.21-7.38 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.39-8.45 (1H, m), 8.58-8.64 (1H, m), 8.69 (1H, s), 9.87 (2H, br.s). 
[α]25 D= +108.3 (c 1.0, MeOH).
実施例１５
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルシクロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5g）のメタノール(10 ml)懸濁液に1-フェニルシクロプロピルアミン・塩酸塩（1.1 g）とトリエチルアミン（0.89 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと重曹水で分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物を分取HPLCで精製し、得られた画分をPL-HCO3 MP（200 mgカートリッジ、ポリマーラボラトリー社）で処理して標題化合物（2.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03-2.15 (4 H, m), 5.86 (1 H, br. s.), 6.92 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.29-7.50 (4 H, m), 8.26 (1 H, d, J=2.7 Hz), 10.98 (1 H, br. s.).
実施例１６
5-クロロ-2-イミノ-1-{1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタノール(22.0 g)、トリフェニルフォスフィン(43.2 g)、フタルイミド(24.3 g)のテトラヒドロフラン(440 mL)溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(32 ml)を0℃で加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと2規定塩酸で分液した。有機層を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル(250 ml)に溶解し、40℃で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで再結晶することにより2-{1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(21.0 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (3 H, d, J=7.6 Hz), 3.06 (3 H, s), 5.64 (1 H, q, J=7.2 Hz), 7.55 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.70-7.75 (2 H, m), 7.79-7.87 (4 H, m), 8.07 (1 H, t, J=1.4 Hz).
（工程２）工程１で得た2-{1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(21.0 g)のエタノール溶液 (300 ml) にヒドラジン1水和物(27.2 ml)を室温で加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと水で分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル(30 ml)に溶解し、氷冷下4規定塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(31.8 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタンアミン・塩酸塩(12.8 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (3 H, d, J=6.82 Hz), 3.25 (3 H, s), 4.57 (1 H, m), 7.73 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.58 (3 H, br.s.).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）と炭酸カリウム（1.8 g）のエタノール(10 ml)溶液に工程２で得た1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エタンアミン・塩酸塩（2.1 g）を室温で加え、70℃で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（350 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (3 H, d, J=6.6 Hz), 3.27 (3 H, s), 6.31 (1 H, q), 7.63-7.79 (2 H, m), 7.88-8.02 (1 H, m), 8.05 (1 H, br. s.), 8.23 (1 H, br. s.), 8.48 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1 H, br. s.), 9.88 (2 H, br. s.)
実施例１７
5-クロロ-1-[1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.0 g）、1-(2-フルオロフェニル)エタンアミン（1.42 g）、炭酸カリウム（1.76 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で12時間攪拌した。反応液を1規定塩酸でクエンチ、酢酸エチルにて分液した。水層を8規定水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3 H, d, J=6.78 Hz), 6.22-6.42 (1 H, m), 7.22-7.45 (2 H, m), 7.49-7.61 (1 H, m), 7.65-7.76 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.66 (1 H, s), 9.88 (2 H, s).
実施例１８
5-クロロ-2-イミノ-1-[6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(17.2g)をメタノール（250 ml）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(1.99 g)をゆっくり室温で加え、1時間攪拌した。アセトン(10 ml)でクエンチし、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンと2規定塩酸で分液した後、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(15.6 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98-2.09 (1 H, m), 2.12 (1 H, d, J=6.4 Hz), 2.53-2.64 (1 H, m), 2.85-2.96 (1 H, m), 3.06 (3 H, s), 3.14 (1 H, ddd, J=16.8, 8.6, 4.4 Hz), 5.32 (1 H, q, J=6.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.99 (1 H, s).
（工程２）工程１で得られた6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(15.6 g)、トリフェニルフォスフィン (28.8 g)、フタルイミド(16.2 g)のテトラヒドロフラン(340 ml)溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(21.4 ml)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと2規定塩酸で分液した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(50 ml)、ジイソプロピルエーテル(250 ml)、ヘキサン(300 ml)に懸濁させ、1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を酢酸エチル(100 ml)に懸濁させ、50℃で1時間撹拌した。室温に戻した後、固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより2-[6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(13.0 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (2 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.02-3.14 (1 H, m), 3.45 (1 H, ddd, J=16.8, 9.2, 4.8 Hz), 5.88-5.95 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.72-7.78 (2 H, m), 7.80-7.88 (3 H, m).
（工程３）工程２で得られた2-[6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(13.0 g)のエタノール懸濁液(260 ml)にヒドラジン1水和物(15.3 ml)を室温で加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンと水で分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、氷冷下4規定塩酸-1,4ジオキサン(9.54 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩(8.42 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99-2.13 (1 H, m), 2.54 (1 H, dd, J=6.76, 3.59 Hz), 2.92-3.04 (1 H, m), 3.11-3.19 (1 H, m), 3.20 (3 H, s), 4.81 (1 H, t, J= 6.8 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.53 (3 H, s).
（工程４）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）と工程３で得られた6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン・塩酸塩（0.69 g）のエタノール(10 ml)懸濁液に炭酸カリウム（0.88 g）を室温で加え、70℃で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（161 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16-2.39 (1 H, m), 2.80-3.12 (2 H, m), 3.12-3.30 (1 H, m), 3.19 (3 H, s), 6.39 (1 H, br. s.), 7.71 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1 H, br. s.), 7.99 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.24 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, br. s.), 8.73 (1 H, br. s.), 9.97 (2 H, br. s.).
実施例１９
5-クロロ-1-(6-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）と炭酸カリウム（0.88 g）のエタノール(10 ml)懸濁液に3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル・塩酸塩（0.99 g）を室温で加え、70℃で終夜攪拌した。反応を1規定塩酸でクエンチし、酢酸エチルで洗った。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（122 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16-2.37 (1 H, m), 2.79-3.12 (2 H, m), 3.19-3.29 (1 H, m), 6.25-6.44 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.84-7.94 (3 H, m), 8.24 (1 H, br. s.), 8.60 (1 H, br. s.), 8.73 (1 H, br. s.), 9.93 (2 H, br. s.).
実施例２０
5-クロロ-1-[(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.81 g）、(1R)-1-(2-フルオロフェニル)エタンアミン（2.0 g）、炭酸カリウム（2.48 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で8時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液でクエンチ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3 H, d, J=6.78 Hz), 6.30-6.36 (1 H, m), 7.23-7.33 (1 H, m), 7.34-7.44 (1 H, m), 7.48-7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=7.63 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.56 (1 H, dd, J=3.39, 2.07 Hz), 8.67 (1 H, s), 9.89 (2 H, s).
[α]20 D= +188.7 (c 0.50, MeOH). 
実施例２１
5-クロロ-1-[(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.49 g）、(1R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタンアミン（2.0 g）、炭酸カリウム（2.2 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で18時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液でクエンチ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(2.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (3 H, d, J=6.59 Hz), 6.33 (1 H, s), 7.22-7.44 (2 H, m), 7.70-7.84 (1 H, m), 8.19 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.53-8.61 (1 H, m), 8.69 (1 H, s), 9.93 (2 H, s).
[α]20 D= +153.6 (c 0.43, MeOH).
実施例２２
5-クロロ-1-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（2.81 g）、(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン（2.0 g）、炭酸カリウム（2.48 g）をエタノール(30 ml)溶液中、70℃で14時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液でクエンチ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液(3 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶して標題化合物(1.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (3 H, d, J=6.78 Hz), 6.25 (1 H, s), 7.23-7.38 (2 H, m), 7.45-7.63 (2 H, m), 8.22 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.61 (1 H, d, J=6.03 Hz), 8.72 (1 H, d, J=6.03 Hz), 9.88 (2 H, s).
[α]20 D= +127.6 (c 0.45, MeOH).
実施例２３
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.49 g）のメタノール（10 ml）懸濁液に、(1R)-1-(3-シアノフェニル)エタンアミン（0.45 g）、トリエチルアミン（0.58 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル、重曹水と1規定水酸化ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液(1 ml)を加えたのち、酢酸エチルを加えて結晶化させた。析出した結晶をろ取し、再結晶した。さらにn-ヘプタン中60℃で3時間撹拌後、ろ過、乾燥を行い標題化合物(0.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (3 H, d, J=6.82 Hz), 6.11-6.26 (1 H, m), 7.65 (1 H, t, J=7.76 Hz), 7.71-7.79 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J=7.57 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.65 (1 H, s), 9.78 (2 H, s).
[α]20 D= +146.8 (c 0.45, MeOH).
実施例２４
5-クロロ-1-[1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）窒素雰囲気下3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル(10.0 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(50.0 ml, 3.0 M エーテル溶液) を0℃で加えた。室温に昇温後1.5時間攪拌し、再び0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム (5.69 g)を加え、10分攪拌した後、水でクエンチした。塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=15:1)にて精製し、1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタンアミン(5.23 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.10 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.03 (1 H, dt, J=9.6, 1.6 Hz), 7.11 (1 H, dt, J=8.0, 2.2 Hz), 7.30 (1 H, s).
（工程２）工程１で得られた1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタンアミン(5.23 g)の塩化メチレン(30 ml)溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(5.23 g)とトリエチルアミン (6.69 ml)を0℃で加えた。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート(7.10 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (3 H, s), 1.42 (9 H, s), 4.73 (1 H, br. s.), 4.79 (1 H, br. s.), 6.95 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.12 (1 H, dt, J=8.0, 2.0 Hz), 7.23 (1 H, s).
（工程３）工程２で得られたtert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート (5.2 g)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(30 mL)溶液にシアノ化亜鉛 (0.89 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)- ジパラジウム (0) (0.600 g)、1,1'-ビス (ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(0.73 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下溶液を120℃で3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、ろ過後、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート(3.20 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (9 H, s), 1.44 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.81 (1 H, br. s.), 4.86 (1 H, br. s.), 7.23-7.29 (2 H, m), 7.41 (1 H, s).
（工程４）工程３で得られたtert-ブチル [1-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)エチル]カルバマート (3.90 g)の塩化メチレン(20 ml)溶液に4規定塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(2 ml)を0℃で加えた。室温で18時間攪拌後、固体をろ取し3-(1-アミノエチル)-5-フルオロベンゾニトリル・塩酸塩(2.20 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.52 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.85-7.93 (3 H, m), 8.67 (3 H, br. s.).
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.5 g）のメタノール(10 ml)懸濁液に、工程４で得られた3-(1-アミノエチル)-5-フルオロベンゾニトリル・塩酸塩（0.7 g）とトリエチルアミン（1.2 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル、重曹水と1規定水酸化ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（310 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.17 (1 H, q), 7.76 (1 H, dd, J=10.1, 1.4 Hz), 7.83 (1 H, br. s.), 7.89-7.97 (1 H, m), 8.20 (1 H, br. s.), 8.41 (1 H, br. s.), 8.57 (1 H, br. s.), 8.65 (1 H, br. s.), 9.79 (2 H, br. s.).
実施例２５
5-クロロ-1-[1-(3-クロロ-5-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）窒素雰囲気下3-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(15.0 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に臭化メチルマグネシウム(69.3 ml, 3.0 M エーテル溶液)を0℃で加えた。室温に昇温後1.5時間攪拌し、再び0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム (5.69 g)を加え、10分攪拌した後、水でクエンチした。塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=15:1)にて精製し、1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エタンアミン(5.6 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (3 H, d, J=6.8 Hz), 4.07 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.29 (1 H, t, J=1.6 Hz), 7.37 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.41 (1 H, m). 
（工程２）工程１で得られた1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エタンアミン(5.6 g)の塩化メチレン(30 ml)溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(6.8 g)とトリエチルアミン (6.7 ml)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンと水で分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート (6.08 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (9 H, s), 1.42 (3 H, s), 4.71 (1 H, br. s.), 4.79 (1 H, br. s.), 7.22 (1 H, t, J=1.4 Hz), 7.32 (1 H, t, J=1.4 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.8 Hz).
（工程３）工程２で得られたtert-ブチル [1-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート (6.08 g)のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド(30 ml)溶液にシアノ化亜鉛 (0.99 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)- ジパラジウム (0) (0.67 g)、1,1'-ビス (ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(0.81 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下溶液を120℃で3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、ろ過後、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、tert-ブチル [1-(3-シアノ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート(3.9 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (9 H, s), 1.44 (3 H, s), 4.75 (1 H, br. s.), 4.83 (1 H, br. s.), 7.49 (1 H, s), 7.52 (2 H, m).
（工程４）工程３で得られたtert-ブチル [1-(3-シアノ-5-クロロフェニル)エチル]カルバマート (3.90 g)の塩化メチレン(20 ml)溶液に4規定塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(2 ml)を0℃で加えた。室温で18時間攪拌後、固体をろ取し3-(1-アミノエチル)-5-クロロベンゾニトリル・塩酸塩(2.39 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (3 H, d, J=7.0 Hz), 4.50 (1 H, q, J=7.0 Hz), 8.03 (2 H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.58 (3 H, br. s.). 
（工程５）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.65 g）のメタノール(10 ml)懸濁液に、工程４で得られた3-(1-アミノエチル)-5-クロロベンゾニトリル・塩酸塩（1.0 g）とトリエチルアミン（1.5 ml）のメタノール（5 ml）溶液を室温で加え、50℃で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、酢酸(5 ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル、重曹水と1規定水酸化ナトリウム水溶液で分液した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ取し、再結晶を行い標題化合物（374 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (3 H, d, J=6.6 Hz), 6.18 (1 H, q), 7.94 (2 H, d, J=1.5 Hz), 8.11 (1 H, t, J=1.7 Hz), 8.22 (1 H, br. s.), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.61 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.68 (1 H, br. s.), 9.84 (2 H, br. s.).
実施例２６
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・2塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.00 g）、1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン（0.68 g）、炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール(10 ml)溶液中、70℃で終夜攪拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（88 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (3H, d, J=6.4 Hz), 6.52 (1H, q, J=6.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.3, 5.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.84 (2H, d, J=5.3 Hz), 9.00 (1H, s), 10.12 (2H, br. s.).
実施例２７
5-クロロ-1-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピリジン（30 ml）中、2,3-ジヒドロ-4H-チオクロメン-4-オン（13.0 g）と塩酸o-メチルヒドロキシルアミン（7.93 g）を室温にて4時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（150 ml）に、テトラヒドロフラン-ボラン（200 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を90℃にて3時間攪拌後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（300 ml）を加えた。90℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（20 ml）を加え、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(6.16 g)を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.12-2.27 (1H, m) 2.36-2.48 (1H, m) 2.96-3.29 (2H, m) 4.52 (1H, d, J=3.41 Hz) 7.09-7.31 (3H, m) 7.53 (1H, d, J=7.95 Hz) 8.66 (3H, s).
（工程２）工程１で得られた3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(5.3 g)とトリエチルアミン(5.85 g)のテトラヒドロフラン（200 ml）溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(6.88 g)を室温にて加えた。同温にて3時間攪拌後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(18.1 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で6時間攪拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝2:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（30 ml）に溶解後、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し、3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン1,1-ジオキシド塩酸塩（5.3 g）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.60-2.80 (2H, m) 3.66-3.86 (2H, m) 4.79 (1H, s) 7.64-7.90 (4H, m) 8.98 (3H, s).
（工程３）工程２で得られた3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン1,1-ジオキシド塩酸塩（2.0 g）、2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール（10 ml）中、70℃で終夜撹拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製した。得られた黄色油状物に2規定塩化水素－メタノール溶液を室温で加え、析出した結晶をろ取、再結晶を行い標題化合物（62 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.69-2.89 (1H, m) 2.91-3.07 (1H, m) 3.68-3.83 (1H, m) 3.84-3.98 (1H, m) 6.44 (1H, dd, J= 4.5, 9.1 Hz) 7.17-7.28 (1H, m) 7.60-7.77 (2H, m) 7.98 (1H, dd, J= 1.5, 7.6 Hz) 8.26 (2H, s) 8.60 (1H, d, J= 1.9 Hz) 8.68 (1H, s) 9.83-10.25 (2H, m).
実施例２８
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・2塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン（0.77 g）、炭酸カリウム（1.18 g）をエタノール(10 ml)中、70℃で終夜攪拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（610 mg）を得た。 
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (3H, d, J=6.8 Hz), 6.37 (1H, q), 7.42 (1H, dd, J=6.4, 4.9 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.94 (1H, td, J=7.8, 1.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.75 (1H, br. s.), 9.79 (2H, br. s.).
実施例２９
5-クロロ-2-イミノ-1-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・2塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（1.0 g）、1-(ピリジン-4-イル)エタンアミン・2塩酸塩（1.08 g）、炭酸カリウム（1.76 g）をエタノール(10 ml)中、70℃で終夜攪拌した。反応溶媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い標題化合物（160 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 6.37 (1H, d), 7.57 - 7.88 (2H, m), 8.25 (1H, br. s.), 8.51 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.68 (1H, s), 8.71 - 8.78 (1H, m), 8.81 (2H, d, J=4.7 Hz), 9.93 (2H, br. s.).
実施例３０
5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピリジン（50 ml）中、6-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-チオクロメン-4-オン（10.0 g）と塩酸o-メチルヒドロキシルアミン（5.47 g）を室温にて16時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（200 ml）に、テトラヒドロフラン-ボラン（125 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を70℃にて3時間攪拌後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（200 ml）を加えた。70℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（25 ml）を加え、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(3.86 g)を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.05-2.44 (2H, m) 2.89-3.28 (2H, m) 4.56 (1H, s) 7.16-7.26 (1H, m) 7.28-7.37 (1H, m) 7.62 (1H, s) 8.58 (3H, s).
（工程２）工程１で得られた6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(3.8 g)とトリエチルアミン(3.26 g)のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(4.57 g)を室温にて加えた。同温にて16時間攪拌後、反応溶液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(9.13 g, 水分含有：和光純薬)を室温で加えた。同温で1時間攪拌後、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（50 ml）に溶解後、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（10 ml）を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、メタノール-酢酸エチルより固化させ、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩（3.54 g）を得た。 
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.56-2.84 (2H, m) 3.65-3.92 (2H, m) 4.81 (1H, br. s.) 7.76 (1H, d, J=8.48 Hz) 7.92 (1H, d, J=8.48 Hz) 8.03 (1H, s) 8.94 (3H, br. s.).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.70 g）、工程２で得られた6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩（1.6 g）、炭酸カリウム（0.83 g）をエタノール(7 ml)中、80℃で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝7:3→1:0）で精製した。得られた黄色油状物に4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（1 ml）を加え、析出した結晶をろ過し、再結晶して標題化合物（54 mg）を得た。 
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.67-3.03 (2H, m) 3.68-3.99 (2H, m) 6.39-6.51 (1H, m) 7.55 (1H, d, J= 1.5 Hz) 7.77 (1H, dd, J= 2.1, 8.5 Hz) 7.99 (1H, d, J= 8.7 Hz) 8.20-8.33 (2H, m) 8.53-8.62 (1H, m) 8.67 (1H, s) 9.95-10.23 (2H, m).
実施例３１
5-クロロ-1-(6-フルオロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
（工程１）ピリジン（50 ml）中、6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4H-チオクロメン-4-オン（10.0 g）と塩酸o-メチルヒドロキシルアミン（5.5 g）を室温にて16時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液（300 ml）に、テトラヒドロフラン-ボラン（137 ml, １Mテトラヒドロフラン溶液）を0℃にて加えた。反応液を70℃にて4時間攪拌後、反応液を氷にてクエンチ、1規定塩酸（250 ml）を加えた。70℃にて2時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加えた。分離した水層を、8規定水酸化ナトリウム溶液にて塩基性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（20  ml）を加え、得られた析出物をろ過、酢酸エチルにて洗浄し、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(4.52 g)を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.07-2.44 (2H, m) 2.96-3.28 (2H, m) 4.54 (1H, s) 7.01-7.30 (2H, m) 7.47 (1H, d, J=10.22 Hz) 8.66 (3H, s).
（工程２）工程１で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン・塩酸塩(4.4 g)とトリエチルアミン(4.05 g)のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート(5.68 g)を0℃にて加えた。室温にて14時間攪拌後、反応溶液を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（200 ml）に溶解後、m-クロロ過安息香酸(10.86 g, 水分含有：和光純薬)を0℃で加えた。室温で4時間攪拌後、反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液にてクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン＝1:1）で精製した。得られた残渣をメタノール（100 ml）に溶解後、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液（15 ml）を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩（4.35 g）を固体として得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.55-2.84 (2H, m) 3.61-3.91 (2H, m) 4.81 (1H, s) 7.43-7.64 (1H, m) 7.79 (1H, s) 7.99 (1H, dd, J=8.85, 5.65 Hz) 8.95 (3H, s).
（工程３）2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミドと工程２で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-アミン 1,1-ジオキシド塩酸塩とを用いて実施例３０の工程３と同様の手法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.68-3.04 (2H, m) 3.69-3.98 (2H, m) 6.41-6.54 (1H, m) 7.33 (1H, dd, J= 2.3, 9.8 Hz) 7.56 (1H, td, J= 2.7, 8.5 Hz) 8.06 (1H, dd, J= 5.5, 8.9 Hz) 8.24 (1H, s) 8.31 (1H, s) 8.59 (1H, d, J=1.9 Hz) 8.67 (1H, br.s.) 9.91-10.25 (2H, m).
実施例３２
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・L-酒石酸塩
　実施例２３で得られた5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩（1.2 g）をエタノールと酢酸エチルで溶解させ、１規定水酸化ナトリウム（30 ml）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣（0.25 g）にL-(+)-酒石酸（0.13 g）を加え、エタノール（4 ml）と水（1 ml）の混合溶媒中室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、水、酢酸エチルで再結晶化して標題化合物（220 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (3H, d, J= 6.8 Hz) 3.94 (2H, s) 6.14 (1H, q, J= 6.9 Hz) 7.55-7.74 (2H, m) 7.78-7.99 (3H, m) 8.11-8.23 (2H, m) 8.38-8.67 (1H, m).
実施例３３
5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・硫酸塩
　実施例２３で得られた5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩（0.75 g）を水で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（50 ml）を加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（10 ml）に溶解させ、濃硫酸（142 μl）を室温で加え、終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、水、酢酸エチルで再結晶化して標題化合物（0.81 g）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (3H, d, J= 6.8 Hz) 6.06 (1H, q, J= 6.8 Hz) 7.58-7.78 (2H, m) 7.85-7.97 (2H, m) 8.22 (1H, s) 8.43 (1H, d, J= 2.3 Hz) 8.50-8.64 (2H, m) 9.42-9.86 (3H, m).
実施例３４
5-クロロ-1-[(1S,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド・塩酸塩
　2-シアノ-2-(3,4-ジクロロ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)アセトアミド（0.79 g）、（1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール（0.5 g）、ジイソプロピルエチルアミン（1.7 ml）のエタノール（5 ml）溶液を70℃で終夜撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣をエタノールで溶解させ、4規定塩化水素－酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶をろ取し、エタノールと酢酸エチルで再結晶して標題化合物（114 mg）を得た。
1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (1H, dd, J= 7.2, 15.4 Hz) 3.30 (1H, dd, J= 7.2, 15.4 Hz) 4.81 (1H, q, J= 7.0 Hz) 6.03-6.31 (2H, m) 7.19-7.26 (1H, m) 7.27-7.36 (1H, m) 7.36-7.46 (2H, m) 8.03 (1H, br.s.) 8.26 (1H, s) 8.74 (1H, br.s.) 9.60-10.15 (2H, m).
　以下、実施例の化合物の構造式を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
試験例１
α１Ｄアドレナリン受容体結合阻害活性の測定
　以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法などに従った。
（ｉ）ヒトα１Ｄアドレナリン受容体の発現プラスミド作製
　ヒト肝臓ｃＤＮＡから、ＰＣＲ法でα１Ｄアドレナリン受容体遺伝子のクローニングを行った。２００ｎｇのヒト脳海馬ｃＤＮＡライブラリー（宝酒造）を鋳型とし、DEBRA A.ら（J.Pharamacol.Exp.Ter., 272, 134-142 (1995)）が報告しているα１Ｄアドレナリン受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット　５’－ＣＣＧＡＣＧＧＣＣＧＣＴＡＧＣＧＡＧＡＴＧＡＣＴＴＴＣＣＧＣＧＡＴＣＴＣＣＴＧＡＧＣＧＴＣ－３’〔配列番号１〕と５’－ＧＣＴＣＴＧＧＧＴＡＣＣＴＴＡＡＡＴＡＴＣＧＧＴＣＴＣＣＣＧＴＡＧＧＴＴＧＣ－３’〔配列番号２〕を各５０ｐｍｏｌずつ添加し、ＴａＫａＲａ　ＬＡ－ＴａｑＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＧｅｎｅ　Ａｍｐ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍ　９７００（Applied Biosystems）にて行った（反応条件：９４℃で１５秒間、６８℃で３分３０秒間を４５サイクル）。
　上記で得られたＰＣＲ断片を制限酵素ＮｈｅＩ（宝酒造）とＫｐｎ　Ｉ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動してＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＮｈｅＩとＫｐｎ　Ｉで消化した動物細胞用発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（Invitrogen）を混合し、ＤＮＡ　Ｌｉｇａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　Ｖｅｒ．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセルを形質転換することでプラスミドｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ－Ａｄｒｅα１Ｄを得た。
（ｉｉ）ヒトα１Ｄアドレナリン受容体発現用プラスミドのＣＨＯ－Ｋ１細胞への導入と膜画分の調製
　１０％ウシ胎児血清（TRACE SCIENCETIFIC）を含むハムＦ１２培地（Invitrogen）を用いて１５０ｃｍ２培養フラスコ（Corning Coaster）で継代培養しておいたＣＨＯ－Ｋ１細胞を０．５ｇ／Ｌ　トリプシン－０．２ｇ／Ｌ　ＥＤＴＡ（Invitrogen）で剥がした後、細胞をＤ－ＰＢＳ（－）（Invitrogen）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）した。次に、ジーンパルサーII（BioRad）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベット（BioRad）にＤ－ＰＢＳ（－）７００μｌで懸濁した１ｘ１０７個の細胞と１０μｇのｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ－Ａｄｒｅα１Ｄを加え、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションを実施した。１０％ウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍＬ　Ｚｅｏｃｉｎ（Invitrogen）を含むハムＦ１２培地で培養することにより、Ｚｅｏｃｉｎ耐性株を選択した。
　このようにして得られたＺｅｏｃｉｎ耐性株を複数株選択し、各株をセルカルチャーフラスコ１５０ｃｍ２にセミコンフルエントになるまで培養し、細胞膜画分を次の要領で調製した。
　セミコンフルエントになった細胞を０．０２％ＥＤＴＡ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）で剥がし、遠心分離で細胞を回収し、膜調製用バッファー（10 mM NaHCO3 pH 7.4、プロテアーゼインヒビターカクテル(ロシュ)）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ－３１００，KINEMATICA AG）にて２００００ｒｐｍで２０秒間を３回処理することで細胞を破砕した。細胞破砕後、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。その上清を超遠心機（モデルＬ８－７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベックマン）にて３００００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。得られた各クローンの膜画分を次に示す結合実験に供した。
　９６ウェルマイクロプレートに結合アッセイバッファー(50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5% BSA, プロテアーゼインヒビターカクテル pH7.5)で希釈した膜画分（２０μｇ／ウェル）およびリガンドである［３Ｈ］プラゾシン（２．５ｎＭ，パーキンエルマーライフサイエンス）を添加し、室温で１時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにフェントールアミン（Sigma）を１０μＭになるように添加した。次に、セルハーベスター（パーキンエルマーライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマーライフサイエンス）に移し、氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パーキンエルマーライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマーライフサイエンス）で放射活性を計測した。膜画分を用いた結合測定で最も優れたＳ／Ｂ値（全結合放射活性／非特異的結合放射活性）を示した株を用いて、次に示す化合物評価用の膜画分を上記と同様の方法にて調製し、以下の化合物評価に用いた。
（ｉｉｉ）実施例化合物の評価
　９６ウェルマイクロプレートに結合アッセイバッファーで希釈した膜画分（２０μｇ／well）、化合物および［３Ｈ］－プラゾシン（２．５ｎＭ，パーキンエルマーライフサイエンス）を添加し、室温で１時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにｃｏｌｄのリガンドであるフェントールアミン（Sigma）を1０μＭになるように添加した。次に、セルハーベスター（パーキンエルマーライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマーライフサイエンス）に移し、冷却した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パーキンエルマーライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマーライフサイエンス）で放射活性を計測した。
　［３Ｈ］－プラゾシンの膜画分への結合量を５０％にまで減少させるのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）をＧｌａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ　Ｖｅｒ３．２（GlaphPad Software）にて算出した。
　上記の方法で測定した結果（１μＭにおけるα１Ｄアドレナリン受容体結合阻害率）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
製剤例１
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２ｍｇ
　実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物　　　　　　　１０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　３ｍｇ
　実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
　本発明化合物は、優れた選択的α１Ｄアドレナリン受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防・治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－１１３１３０を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (28)

  1. 　式(Ｉ)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、フェニル基、シクロアルキル基または５もしくは６員芳香族複素環基を、
    Ｒ１は、メチル基を示すか、または環Ａとともに、置換基を有していてもよい縮合環基を形成してもよく、
    Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示すか、またはＲ１とともに、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルカン環を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕
    で表される化合物（ただし、5-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、5-クロロ-2-イミノ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよび5-クロロ-2-イミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを除く）またはその塩。
  2. 　環Ａが置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｒ３がハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
  4. 　式(Ｉ)の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、環Ａは請求項１記載と同意義を示す〕
    で表される基である、請求項１記載の化合物。
  5. 　環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）置換基を有していてもよいピリジル基、または（３）置換基を有していてもよいチエニル基である、請求項４記載の化合物。
  6. 　環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基である、請求項４記載の化合物。
  7. 　環Ａが、（１）（a）ハロゲン原子、（b）シアノ基および（c）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有するフェニル基、（２）ピリジル基、または（３）チエニル基であり、かつＲ３が、ハロゲン原子である、請求項４記載の化合物。
  8. 　環Ａが、（a）ハロゲン原子および（b）シアノ基から選ばれる置換基を１または２個有するフェニル基であり、かつＲ３がハロゲン原子である、請求項４記載の化合物。
  9. 　式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６はアルキル基を、ｐは０～２の整数を示す）から選ばれる置換基を、ｍは０～３の整数を、ｎは０～４の整数を示す。〕
    で表される縮合環基である、請求項１記載の化合物。
  10. 　Ｒ４がヒドロキシ基であり、かつＲ５が、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０～２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、請求項９記載の化合物。
  11. 　Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ４がヒドロキシ基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｒ６（式中、Ｒ６がＣ１－６アルキル基であり、かつｐが０または２の整数である）から選ばれる置換基であり、かつｍ＋ｎ＝１または２（但し、ｍおよびｎが、同一または異なって、それぞれ０または１である）である、請求項９記載の化合物。
  12. 　Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５がハロゲン原子であり、ｍが０であり、かつｎが１である、請求項９記載の化合物。
  13. 　式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、Ｒ４１およびＲ５１は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基および－Ｓ（Ｏ）ｐ’－Ｒ６１（式中、Ｒ６１はアルキル基を、ｐ’は０～２の整数を示す）から選ばれる置換基を、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、ｍ’は０～３の整数を、ｎ’は０～４の整数を示す〕
    で表される縮合環基である、請求項１記載の化合物。
  14. 　Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が０または１である、請求項１３記載の化合物。
  15. 　Ｒ３がハロゲン原子であり、Ｒ５１がハロゲン原子であり、ＸがＳＯ２であり、ｍ’が０であり、かつｎ’が１である、請求項１３記載の化合物。
  16. 　式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、ｑは０～４の整数を、環Ａは請求項１記載と同意義を示す〕
    で表される基である、請求項１記載の化合物。
  17. 　5-クロロ-1-[1-(3-クロロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
  18. 　5-クロロ-1-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
  19. 　5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
  20. 　5-クロロ-1-[(1R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
  21. 　5-クロロ-1-[(1R)-1-(3-シアノフェニル)エチル]-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
  22. 　5-クロロ-1-(6-クロロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-4-イル)-2-イミノ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
  23. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  24. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  25. 　α１Ｄアドレナリン受容体拮抗剤である、請求項２４記載の医薬。
  26. 　下部尿路疾患予防・治療剤である、請求項２４記載の医薬。
  27. 　哺乳動物に請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における下部尿路疾患予防・治療方法。
  28. 　下部尿路疾患予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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