CN116026966A - 一种hplc测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，它涉及化学检测领域，本发明要解决噁拉戈利钠原料中不能准确控制杂质的量的问题，本发明采用HPLC方法测定噁拉戈利钠。本发明提供的高效液相色谱条件，可有效分离噁拉戈利钠原料中工艺杂质及其降解杂质，确保了其相关杂质的准确定量，为噁拉戈利钠的安全性、质量可控性提供了保障。经过高效液相色谱法的分析及方法学验证，建立噁拉戈利钠有关物质的检测方法，以确保有关物质检测方法的准确性。
Description
技术领域
本发明属于化学检测领域，具体涉及一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法。
背景技术
噁拉戈利是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，用于治疗子宫内膜异位相关的中度至重度疼痛的主要成分。噁拉戈利通过与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体，快速地抑制垂体性腺轴，阻断内源性LH和FSH，从而降低激素分泌，达到治疗子宫内膜异位症的目的。本品化学名为4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，其分子量：653.57，属于低分子化合物，可以采用高效液相方法对其有关物质进行质量控制。
杂质如下：
目前，该品种未收录于各国药典，专利WO202023459中公开的有关物质检测方法检测，其工艺杂质及其相关降解杂质无法有效分离，进而无法对其相关杂质定量控制。CN112763598B专利采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液和乙腈为A流动相，乙腈和甲醇混合液为B流动相，进行梯度洗脱，进入检测器进行检测噁拉戈利钠关键中间体及其相关杂质。该专利的方法存在已知杂质与降解杂质分离效果差，各物质出峰时间较为集中，不能准确控制杂质的量。
发明内容
本发明的目的是为了解决噁拉戈利钠原料中不能准确控制杂质的量的问题，而提供一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法。
本发明的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，它是按照以下步骤进行的：
一、供试品溶液制备：取噁拉戈利钠供试品，精密称定，加稀释剂溶解并定容，摇匀，制成浓度为0.8～1.2mg/mL的噁拉戈利钠溶液；
二、对照品溶液制备：
精密量取步骤一的供试品溶液，按照供试品溶液与稀释剂体积比为1:10的比例加入稀释剂定容，摇匀，得定容后供试品溶液；取定容后供试品溶液与稀释剂按照体积比为1:100的比例加入稀释剂定容，摇匀，得对照溶液；
三、高效液相色谱分析
色谱柱：Agilent XDB C8，150×4.6mm，3.5μm，以浓度为0.02～0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇溶液作为流动相A，以浓度为0.02～0.05mol/L醋酸铵-乙腈-甲醇-四氢呋喃溶液作为流动相B，采用如下方式进行梯度洗脱：
从0～40min，流动相B的体积百分含量为40％～46％，流动相A的体积百分含量为60％～44％；从40～80min，流动相B的体积百分含量为46％～100％，流动相A的体积百分含量为44％～0％；从80.1～85min，流动相B的体积百分含量为40％，流动相A的体积百分含量为60％；
流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为270nm，进样量为15μL。
进一步地，所述有关物质为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和降解杂质。
进一步地，所述的杂质A为5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，杂质B为(R)-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)–基)-1-苯乙基)氨基)正丁酸乙酯，杂质C为3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，杂质D为(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，降解杂质为(R)-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)(羟基)氨基)丁酸和5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-氧代-2-苯乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
进一步地，所述的稀释剂为乙腈与水按照等体积混合而成。
进一步地，所述的醋酸铵溶液与甲醇的体积比为90:10。
进一步地，所述的醋酸铵、乙腈、甲醇和四氢呋喃的体积比为25:45:15:15。
本发明包含以下有益效果：
本发明提供的高效液相色谱条件，可有效分离噁拉戈利钠原料中工艺杂质及其降解杂质，确保了其相关杂质的准确定量，为噁拉戈利钠的安全性、质量可控性提供了保障。经过高效液相色谱法的分析及方法学验证，建立噁拉戈利钠有关物质的检测方法，以确保有关物质检测方法的准确性。
附图说明
图1为系统适用性试验空白溶剂液相色谱谱图；
图2为系统适用性试验杂质混合溶液液相色谱谱图；
图3为系统适用性试验杂质A溶液液相色谱谱图；
图4为系统适用性试验杂质B溶液液相色谱谱图；
图5为系统适用性试验杂质C溶液液相色谱谱图；
图6为系统适用性试验杂质D溶液液相色谱谱图；
图7为系统适用性试验降解杂质1溶液液相色谱谱图；
图8为系统适用性试验降解杂质2溶液液相色谱谱图；
图9为专属性高温条件液相色谱谱图；
图10为专属性光照条件液相色谱谱图；
图11为专属性碱性条件液相色谱谱图；
图12为专属性酸性条件液相色谱谱图；
图13为专属性氧化条件液相色谱谱图；
图14为定量限与检测限噁拉戈利钠、杂质A的检测限液相色谱谱图；
图15为定量限与检测限杂质B、杂质C、杂质D的检测限液相色谱谱图；
图16为定量限与检测限杂质A、杂质B、杂质C、杂质D的定量限液相色谱谱图；
图17为定量限与检测限降解杂质1的检测限液相色谱谱图；
图18为定量限与检测限降解杂质2的检测限液相色谱谱图；
图19为定量限与检测限降解杂质1、降解杂质2的定量限液相色谱谱图；
图20为线性与范围a线性溶液1的液相色谱谱图；
图21为线性与范围a线性溶液2的液相色谱谱图；
图22为线性与范围a线性溶液3的液相色谱谱图；
图23为线性与范围a线性溶液4的液相色谱谱图；
图24为线性与范围a线性溶液5的液相色谱谱图；
图25为线性与范围a线性溶液6的液相色谱谱图；
图26为线性与范围a线性溶液7的液相色谱谱图；
图27为线性与范围b线性溶液1的液相色谱谱图；
图28为线性与范围b线性溶液2的液相色谱谱图；
图29为线性与范围b线性溶液3的液相色谱谱图；
图30为线性与范围b线性溶液4的液相色谱谱图；
图31为线性与范围b线性溶液5的液相色谱谱图；
图32为回收率与精密度a的样品溶液液相色谱谱图；
图33为回收率与精密度a杂质A、B、C和D的对照品溶液液相色谱谱图；
图34为回收率与精密度a的100％限度样品溶液液相色谱谱图；
图35为回收率与精密度b的样品溶液液相色谱谱图；
图36为回收率与精密度b降解杂质1的对照品溶液液相色谱谱图；
图37为回收率与精密度b降解杂质2的对照品溶液液相色谱谱图；
图38为回收率与精密度b的100％限度样品溶液液相色谱谱图；
图39为溶液稳定性的样品溶液液相色谱谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法如下：
一、样品溶液制备：
空白溶剂(稀释剂)：乙腈-水(50:50)
1)各杂质溶液配制：取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、降解杂质1和降解杂质2对照品各10mg，精密称定，分别置于100mL量瓶中，加入稀释剂稀释至刻度，作为各杂质对照品贮备液。
2)系统适用性溶液：噁拉戈利钠样品50mg，精密称定，置50mL量瓶中，向内加入杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、降解杂质1和降解杂质2对照品贮备液1mL，精密移取，置同一量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1mL溶液中约含噁拉戈利钠1mg、杂质A 2ug、杂质B 2ug、杂质C 2ug、杂质D 2ug、降解杂质1 2ug和降解杂质2 2ug的混合溶液，作为系统适用性溶液。
3)对照溶液：精密量取供试品溶液5mL，置于50mL容量瓶中，用稀释剂定容至刻度，摇匀；再精密量取该溶液1mL，置于100mL量瓶中，用稀释剂定容至刻度，摇匀，即得。
4)供试品溶液：取噁拉戈利钠供试品50mg，精密称定，置于50mL量瓶中，加稀释剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
2.1系统适用性试验
取噁拉戈利钠样品50mg，精密称定，置于50mL量瓶中，再精密移取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、降解杂质1和降解杂质2对照品贮备液1mL，置于同一量瓶中，加稀释剂溶解定容至刻度，制成1mL中约含噁拉戈利钠1mg、杂质A 2ug、杂质B 2ug、杂质C 2ug、杂质D 2ug、降解杂质1 2ug和降解杂质2 2ug的混合溶液，作为系统适用性溶液。
单个杂质定位溶液：分别精密移取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、降解杂质1和降解杂质2对照品贮备液1mL，分置于4支50mL量瓶中，加稀释剂至刻度，分别制成1mL中约含杂质A 2ug、杂质B 2ug、杂质C 2ug、杂质D 2ug、降解杂质1 2ug和降解杂质2 2ug的溶液。作为各杂质定位溶液。
系统适用性试验结果显示，各色谱峰之间的分离度大于1.5，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、降解杂质1、降解杂质2拖尾因子分别为1.1、1.1、1.4、1.3、1.1、1.0，溶剂峰不干扰样品检测。
2.2专属性试验
取噁拉戈利钠样品10mg，置10mL量瓶中，稀释剂5mL，在60℃水浴放置48h，放冷，加稀释剂溶解稀释至刻度，摇匀，即得。
取本品10mg，置10mL量瓶中，于4500LX±500LX条件下放置30天，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
取本品10mg，置10mL量瓶中，加2mL稀释剂溶解后加1mol/L氢氧化钠2mL，水浴60℃放置24h后，加1mol/L盐酸溶液2mL中和，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
取本品10mg，置10mL量瓶中，加2mL稀释剂溶解后加1mol/L盐酸2mL，水浴60℃放置24h后，加1mol/L氢氧化钠溶液2mL中和，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
取本品10mg，置10mL量瓶中，加1mL稀释剂溶解后加3％过氧化氢1mL，于室温放置20min，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(现配现进)。
专属性试验结果显示，高温条件下产生9个杂质，包括杂质A、杂质B、杂质C、降解杂质2；光照条件下产生9个杂质，包括杂质A、杂质B、杂质C、降解杂质1、降解杂质2，酸性条件下产生1个，为杂质C，氧化条件下产生4个杂质，包括降解杂质1，碱性条件下稳定。主峰与各降解杂质能有效分离，主峰纯度符合规定。
2.3线性与范围
2.3.1线性与范围a
精密量取各杂质对照品贮备溶液0.25、0.5、0.8、1、1.2、2和3mL分别置于7支100mL量瓶中，用稀释剂定容至刻度。将峰面积作为浓度的函数做线性回归，求得回归方程，见表1；
2.3.2线性与范围b
精密量取各杂质对照品贮备溶液0.25、0.8、1、1.2、2和3mL分别置于6支100mL量瓶中，用稀释剂定容至刻度。将峰面积作为浓度的函数做线性回归，求得回归方程，见表1。
2.4定量限与检测限
将杂质对照品贮备液逐级向下稀释，直至信噪比S/N为10-20，即为定量限，见表1。定量限浓度逐级向下稀释，S/N≥3，为检测限，见表1。
表1噁拉戈利钠相关杂质线性方程、相关系数、线性范围、定量限和检测限
2.5回收率与精密度
精密称定噁拉戈利钠原料药50mg，置于50mL量瓶中，加入0.75mL杂质对照品贮备液，加入稀释剂溶解稀释至刻度，平行配置6份，按杂质外标法计算各杂质的回收率(100％)和RSD，考察该方法的重复性和准确性，结果见表2。
表2噁拉戈利钠相关杂质回收率(100％)和精密度
2.6溶液稳定性
精密称定噁拉戈利钠原料药50mg，置于50mL量瓶中，加入稀释剂溶解稀释至刻度，置于室温条件下，分别考察0、3、6、9、12、16、20、24h溶液稳定性。杂质峰面积于24h变化率为102.7％，且无新增杂质。结果显示，供试品溶液于24h内稳定。
本发明的方法适用于噁拉戈利钠有关物质的检测，并不仅限于使用本发明进行其他杂质检测。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (6)
1.一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的：
一、供试品溶液制备：取噁拉戈利钠供试品，精密称定，加稀释剂溶解并定容，摇匀，制成浓度为0.8～1.2mg/mL的噁拉戈利钠溶液；
二、对照品溶液制备：
精密量取步骤一的供试品溶液，按照供试品溶液与稀释剂体积比为1:10的比例加入稀释剂定容，摇匀，得定容后供试品溶液；取定容后供试品溶液与稀释剂按照体积比为1:100的比例加入稀释剂定容，摇匀，得对照溶液；
三、高效液相色谱分析
色谱柱：Agilent XDB C8，150×4.6mm，3.5μm，以浓度为0.02～0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇溶液作为流动相A，以浓度为0.02～0.05mol/L醋酸铵-乙腈-甲醇-四氢呋喃溶液作为流动相B，采用如下方式进行梯度洗脱：
从0～40min，流动相B的体积百分含量为40％～46％，流动相A的体积百分含量为60％～44％；从40～80min，流动相B的体积百分含量为46％～100％，流动相A的体积百分含量为44％～0％；从80.1～85min，流动相B的体积百分含量为40％，流动相A的体积百分含量为60％；
流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为270nm，进样量为15μL。
2.根据权利要求1所述的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，其特征在于所述有关物质为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和降解杂质。
3.根据权利要求1所述的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，其特征在于所述的杂质A为5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，杂质B为(R)-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)–基)-1-苯乙基)氨基)正丁酸乙酯，杂质C为3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，杂质D为(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，降解杂质为(R)-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)(羟基)氨基)丁酸和5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-3-(2-氧代-2-苯乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
4.根据权利要求1所述的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，其特征在于所述的稀释剂为乙腈与水按照等体积混合而成。
5.根据权利要求1所述的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，其特征在于所述的醋酸铵溶液与甲醇的体积比为90:10。
6.根据权利要求1所述的一种HPLC测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法，其特征在于所述的醋酸铵、乙腈、甲醇和四氢呋喃的体积比为25:45:15:15。
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