CN110501446B - 一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法 - Google Patents
一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其特征在于使用高效液相色谱法分析噁拉戈利钠原料及其合成中间体。供试品溶液为噁拉戈利钠,起始物料SM1、SM2、SM3、SM4以及中间体M1、M2、M3的混合溶液;选用Kromasil‑Eternity‑5‑C18色谱柱,以磷酸盐缓冲溶液和乙腈为流动相,选用紫外检测器,检测波长为200‑230nm,分析噁拉戈利钠原料以及合成中间体。其解决了噁拉戈利钠及其合成中间体的分离检测问题,确保了噁拉戈利钠原料或制剂的质量可控性。
Description
技术领域
本发明涉及了一种分析方法,具体的是一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法。
背景技术
噁拉戈利(elagolix)是由艾伯维(Abbvie)与合作伙伴Neurocrine Biosciences共同研发的一种口服GnRH拮抗剂,通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体,最终降低血循环中性腺激素水平。目前,艾伯维正在调查噁拉戈利治疗一些由性腺激素介导的疾病,如子宫肌瘤、子宫内膜异位症。到目前为止,噁拉戈利的临床试验超过40个,涉及患者总数超过3000例。另外,噁拉戈利已于2018年7月23日在美国上市,其治疗子宫肌瘤的Ⅲ期临床试验也正在进行中,极具市场前景。
噁拉戈利钠为生产噁拉戈利的原料,噁拉戈利钠分子式为:C32H29F5N3O5Na。
化学名为:
4-{2-[5-(2-fluoro-3-methoxy-phenyl)-3-(2-fluoro-6-trifluoromethyl-benzyl)-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]-1-phenyl-ethylamino}-butyrate。
结构式为:
目前由于噁拉戈利(elagolix)上市不久,其质量标准还未收录于最新版美国药典中。在公开发表的文献或者专利中,也未发现有噁拉戈利(elagolix)的含量或者杂质的分析检测方法。这使得该产品在现阶段没有可参考的分析标准,阻碍了该产品的应用与推广。
因此,对于噁拉戈利(elagolix)及其合成中间体建立稳定、有效地分析方法是非常必要的。
以下为此分析方法中所需使用的各起始物料与中间体:
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷,本发明实施例提供了一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其能够在线跟踪反应的进程,以便最大收率的合成噁拉戈利钠,提高产品的合成转化率。
为实现上述目的,本申请实施例公开了一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,包括:
供试品溶液为噁拉戈利钠,起始物料SM1、SM2、SM3、SM4以及中间体M1、M2、M3的混合溶液,其中噁拉戈利钠的浓度为0.5-1.5mg/mL,各起始物料的浓度为0.05-0.15mg/mL,各中间体的浓度为0.05-0.15mg/mL;
选用Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱,以磷酸盐缓冲溶液和乙腈为流动相,所述磷酸盐缓冲溶液与所述乙腈的体积比为(90-95):(5-10);限定流动速度在0.9-1.0ml/min范围内,选用紫外检测器,检测波长为200-230nm,分析噁拉戈利钠原料以及合成中间体。
优选的,所述Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂。
优选的,所述Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱的长度为250mm,直径为4.6mm,粒径为5μL。
优选的,进样量为10μL,所述色谱柱的柱温为30-40℃。
优选的,所述磷酸盐缓冲溶液中加入一定量的碱性试剂,用酸调节pH。
优选的,所述的磷酸盐缓冲溶液浓度为0.005-0.02mol/L,所述的磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠;所述的碱性试剂为二乙胺、三乙胺,其浓度为0.02-0.1%;所述的酸为磷酸、冰醋酸。
优选的,所述的磷酸缓冲盐溶液pH的范围为2.0-6.0。
本发明的有益效果如下:
1、本发明采用通过优化流动相组分、流动相流速、色谱柱柱温及进样体积等参数,提高了色谱峰的响应与对称性,实现了简单、快速、准确地分离检测噁拉戈利钠及其合成中间体,解决了噁拉戈利钠及其合成中间体的分离检测问题,能对各合成中间体进行有效地杂质检测,从而确保了噁拉戈利钠原料的质量可控性;
2、本发明所用色谱柱为常规的十八烷基硅烷键合硅胶柱,其为实验室常用色谱柱且厂家供货期较短。所用的试剂试液均为实验室常用试剂,能有效地降低检测成本,提高检测效率;
3、本发明能对合成反应过程进行准确地过程监控,能够准确确认反应终点,中间体的收率较为平稳。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂,下文特举较佳实施例,并配合所附图式,作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1条件下噁拉戈利钠及其合成中间体、起始物料的HPLC图谱。
图2为实施例2条件下噁拉戈利钠及其合成中间体、起始物料的HPLC图谱。
图3为实施例3条件下噁拉戈利钠及其合成中间体、起始物料的HPLC图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的,本发明提供一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,包括:
供试品溶液为噁拉戈利钠,起始物料SM1、SM2、SM3、SM4以及中间体M1、M2、M3的混合溶液,其中噁拉戈利钠的浓度为0.5-1.5mg/mL,各起始物料的浓度为0.05-0.15mg/mL,各中间体的浓度为0.05-0.15mg/mL;
选用Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱,以磷酸盐缓冲溶液和乙腈为流动相,所述磷酸盐缓冲溶液与所述乙腈的体积比为(90-95):(5-10);限定流动速度在0.9-1.0ml/min范围内,选用紫外检测器,检测波长为200-230nm,分析噁拉戈利钠原料以及合成中间体。
进一步的,所述Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂。
进一步的,所述Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱的长度为250mm,直径为4.6mm,粒径为5μm。
进一步的,进样量为10μL,所述色谱柱的柱温为30-40℃。
进一步的,所述磷酸盐缓冲溶液中加入一定量的碱性试剂,用酸调节pH。
进一步的,所述的磷酸盐缓冲溶液浓度为0.005-0.02mol/L,所述的磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠;所述的碱性试剂为二乙胺、三乙胺,其浓度为0.02-0.1%;所述的酸为磷酸、冰醋酸。
进一步的,所述的磷酸缓冲盐溶液pH的范围为2.0-6.0。
实施例1
1、仪器和条件:
高效液相色谱仪:Agilent 1260Ⅱ;
色谱柱:Kromasil-Eternity-5-C18 250*4.6mm;
流动相A:0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(含有三乙胺0.05%,用磷酸调节pH=6.0);
流动相B:乙腈;
流动相A:流动相B=95:5(v:v);
流速:1.0mL/min;
柱温:30℃;
检测波长:210nm;
进样体积:10μL;
2、实施步骤:
称取噁拉戈利钠100mg、各中间体和起始物料分别10mg置100mL量瓶中,溶解并定容,作为供试品溶液。将10μL上述溶液注入高效液相色谱仪中,记录色谱图,结果如图1。
由图1可知:SM1的保留时间为25.05min、SM2的保留时间为7.43min、SM3的保留时间为29.42min、SM4的保留时间为20.32min、M1的保留时间为31.13min、M2的保留时间为34.36min、M3的保留时间为43.67min和API的保留时间为26.80min。
实施例2
1、仪器和条件:
高效液相色谱仪:Agilent 1260Ⅱ;
色谱柱:Kromasil-Eternity-5-C18 250*4.6mm;
流动相A:0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(含有三乙胺0.05%,用磷酸调节pH=6.0);
流动相B:乙腈;
流动相A:流动相B=95:5(v:v);
流速:1.0mL/min;
柱温:30℃;
检测波长:210nm;
进样体积:10μL;
2、实施步骤:
称取噁拉戈利钠100mg、各中间体和起始物料分别10mg置100mL量瓶中,溶解并定容,作为供试品溶液。将10μL上述溶液注入高效液相色谱仪中,记录色谱图,结果如图2。
由图2可知:SM1的保留时间为25.34min、SM2的保留时间为7.61min、SM3的保留时间为29.69min、SM4的保留时间为20.62min、M1的保留时间为31.35min、M2的保留时间为33.50min、M3的保留时间为43.26min和API的保留时间为27.00min。
实施例3
1、仪器和条件:
高效液相色谱仪:Agilent 1260Ⅱ;
色谱柱:Kromasil-Eternity-5-C18 250*4.6mm;
流动相A:0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(含有三乙胺0.05%,用磷酸调节pH=6.0);
流动相B:乙腈;
流动相A:流动相B=95:5(v:v);
流速:1.0mL/min;
柱温:40℃;
检测波长:210nm;
进样体积:10μL;
2、实施步骤:
称取噁拉戈利钠100mg、各中间体和起始物料分别10mg置100mL量瓶中,溶解并定容,作为供试品溶液。将10μL上述溶液注入高效液相色谱仪中,记录色谱图,结果如图3。
由图3可知:SM1的保留时间为23.75min、SM2的保留时间为6.89min、SM3的保留时间为28.12min、SM4的保留时间为19.69min、M1的保留时间为30.30min、M2的保留时间为34.80min、M3的保留时间为43.28min和API的保留时间为26.84min。
本发明采用通过优化流动相组分、流动相流速、色谱柱柱温及进样体积等参数,提高了色谱峰的响应与对称,解决了噁拉戈利钠及其合成中间体的分离检测问题,从而确保了噁拉戈利钠原料或制剂的质量可控性。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其特征在于:
供试品溶液为噁拉戈利钠,起始物料SM1、SM2、SM3、SM4以及中间体M1、M2、M3的混合溶液,其中噁拉戈利钠的浓度为0.5-1.5mg/mL,各起始物料的浓度为0.05-0.15mg/mL,各中间体的浓度为0.05-0.15mg/mL;
选用Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱,以磷酸盐缓冲溶液和乙腈为流动相,所述磷酸盐缓冲溶液与所述乙腈的体积比为(90-95):(5-10);限定流动速度在0.9-1.0ml/min范围内,选用紫外检测器,检测波长为200-230nm,分析噁拉戈利钠原料以及合成中间体;
所述的磷酸盐 缓冲溶液pH的范围为2.0-6.0。
2.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其特征在于,所述Kromasil-Eternity-5-C18色谱柱的长度为250mm,直径为4.6mm,粒径为5μm。
3.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其特征在于,进样量为10μL,所述色谱柱的柱温为30-40℃。
4.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其特征在于,所述磷酸盐缓冲溶液还含有碱性试剂,用酸调节所述磷酸盐缓冲溶液的pH。
5.如权利要求4所述的一种噁拉戈利钠原料及其合成中间体的分析方法,其特征在于,所述的磷酸盐缓冲溶液浓度为0.005-0.02mol/L,所述的磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠;所述的碱性试剂为二乙胺、三乙胺,其浓度为0.02-0.1%;所述的酸为磷酸、冰醋酸。
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