CN114814038A - 艾拉戈克钠原料药及其有关物质的hplc检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，本发明能够实现多种杂质的有效分离及定量检测，实现了各色谱峰之间的有效分离，能够准确定性及定量艾拉戈克钠及其有关物质情况，该法简便易行；其专属性、检测限与定量限、线性范围、准确度、精密度、重复性、耐用性、稳定性等试验均良好，表明其可用于艾拉戈克钠原料药及其有关物质的常规分析及定量检测，满足研发及生产的需求。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析领域，具体涉及一种艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法。
背景技术
艾拉戈克钠(Orilissa)，化学名称4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-基]-1-苯乙基}氨基)丁酸钠，分子式：C32H29F5N3O5Na，分子量：653.57，其化学结构式为：
艾拉戈克钠(Orilissa)是一种GnRH受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。艾拉戈克钠的给药导致黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的剂量依赖性抑制，使卵巢性激素，雌二醇和黄体酮的血液浓度降低。艾拉戈克钠是美国FDA2018年7月23日批准的首款也是唯一一款治疗子宫内膜异位症相关疼痛的药物。
艾拉戈克钠是原料药生产过程中最主要的组成部分，有关物质能够直接影响到产品的质量及用药安全。目前国内外对艾拉戈克钠原料药有关物质分析方法研究并不充分，因此建立一套全面，有效，稳定分析艾拉戈克钠原料药有关物质方法，对艾拉戈克钠原料药进行质量控制，提高艾拉戈克钠产品质量，提高药品的疗效、降低药品的毒副作用显得尤为重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法。该方法通过控制流动相pH及柱温，可有效解决艾拉戈克钠及其有关物质色谱峰裂分问题，该方法操作简便，通用性强，可用于艾拉戈克钠原料药的质量控制与评价。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液配制；
(2)对照溶液配制；
(3)系统适用性溶液配制；
(4)空白溶液：乙腈：水(v/v)＝55∶45
(5)测定法：分别取上述空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按加校正因子的自身对照法计算杂质；
所述艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，柱长为100～150mm；
柱温：58～70℃；流速：0.3～0.5ml/min；进样量：1～5μl；
UV检测器：240～300nm；
稀释液v/v：乙腈-水＝50∶50；
样品盘温度：5～10℃；
流动相A：v/v0.01～0.025mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；
流动相B：乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比进行梯度洗脱；
所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质分别是4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-基]-1-苯乙基}氨基)丁酸钠、4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-基]-1-苯乙基}氨基)二丁酸钠、3-[(2R)-2-氧代吡咯烷-1-基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、3-[2-肟基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
本发明所检测的艾拉戈克钠原料药有关物质化学名称及结构如下：
进一步的，所述步骤(1)具体为取自制艾拉戈克钠原料药50mg，加乙腈5ml溶解，用稀释液溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
进一步的，所述步骤(2)具体为精密量取供试品溶液适量，用稀释液稀释制成浓度为1μg/ml的溶液，作为对照溶液。
进一步的，所述步骤(3)具体为分别精密取艾拉戈克钠对照品与各有关物质对照品适量，加适量乙腈溶解，用稀释液制成含艾拉戈克钠为1mg/ml，有关物质为1.5μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。
进一步的，所述梯度洗脱程序为：0-1min，68％A，32％B；1-20min，68％-60％A，32％-40％B；20-35min，60％-15％A，40％-85％B；35-40min，15％A，85％B；40-40.1min，15％-68％A，85％-32％B。
进一步的，所述梯度洗脱程序为：0-1min，67％A，33％B；1-20min，67％-60％A，33％-40％B；20-35min，60％-15％A，40％-85％B；35-40min，15％A，85％B；40-40.1min，15％-68％A，85％-32％B。
进一步的，所述梯度洗脱程序为：0-1min，69％A，31％B；1-20min，69％-60％A，31％-40％B；20-35min，60％-15％A，40％-85％B；35-40min，15％A，85％B；40-40.1min，15％-68％A，85％-32％B。
进一步的，所述色谱条件为，柱温为58-62℃；流速为0.40-0.44ml/min，UV检测器检测波长为273-277nm。
进一步的，使用的色谱柱尺寸3.0×150mm，1.7μm，柱温为60℃；流速为0.42ml/min，进样量为3μl，UV检测器检测波长为275nm；流动相A为0.01mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；流动相B为乙腈。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：本发明提供了艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，通过对色谱条件和进样程序进行反复优化筛选，确定本发明的分析方法。该方法能够实现多种杂质的有效分离及定量检测，实现了各色谱峰之间的有效分离，首次将艾拉戈克钠原料药和4种有关物质在一个分析体系中完成，能够准确定性及定量成品及其有关物质情况，该法简便易行。同时该方法通过控制流动相pH及柱温，可有效解决艾拉戈克钠及其有关物质色谱峰裂分问题。其专属性、检测限与定量限、线性范围、准确度、精密度、重复性、耐用性等试验均良好，可用于艾拉戈克钠成品及其有关物质的常规分析及定量检测，满足研发及生产的需求。
附图说明
图1为实施例1艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图；
图2为实施例2艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图；
图3为实施例3艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图；
图4为实施例4艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图；
图5为实施例5艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图；
图6为实施例6艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)实验仪器：Waters UPLC Acquity H-Class，配紫外检测器；
色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱，3.0×150mm，1.7μm
流速：0.42ml/min
检测波长：275nm
稀释液v/v：乙腈-水(50：50)
样品盘温度：5℃
柱温：60℃
进样量3μl
流动相A:v/v0.01mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；流动相B:乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比，按下表1进行梯度洗脱，流动相pH为6.8：
表1：梯度洗脱程序
| 时间，分钟 | 0 | 1 | 20 | 35 | 40 | 40.1 | 48 |
| A％ | 68 | 68 | 60 | 15 | 15 | 68 | 68 |
| B％ | 32 | 32 | 40 | 85 | 85 | 32 | 32 |
(2)实施步骤；
空白溶液：乙腈：水(v/v)＝55∶45
供试品溶液配制：取艾拉戈克钠原料药50mg，加乙腈5ml溶解，用稀释液溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用稀释液稀释制成浓度为1μg/ml的溶液，作为对照溶液；
系统适用性溶液：分别精密取艾拉戈克钠对照品与有关物质对照品适量，加适量乙腈溶解，用稀释液制成含艾拉戈克钠为1mg/ml，有关物质为1.5μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液；
测定法：分别取上述空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液3μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按加校正因子的自身对照法计算杂质；
系统适用性：艾拉戈克钠成品及其有关物质各峰间的分离度均大于1.5，结果如下表2所示，系统适用性满足要求，图1为艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图；
表2：艾拉戈克钠及其有关物质系统适用性
| 名称 | 保留时间 | 相对保留时间 | 理论板数 | 分离度 |
| 有关物质Ⅰ | 6.194 | 0.52 | 16461 | / |
| 艾拉戈克钠 | 11.826 | 1.00 | 42636 | 26.7 |
| 有关物质Ⅲ | 22.745 | 1.92 | 95581 | 41.7 |
| 有关物质Ⅳ | 25.243 | 2.13 | 336046 | 10.7 |
| 有关物质Ⅱ | 27.714 | 2.34 | 341003 | 13.6 |
检测限、定量限与进样精密度：分别精密称取艾拉戈克钠及有关物质适量，加适量乙腈溶解，用稀释液逐级稀释，以信噪比约10∶1作为定量限，约3∶1为检测限，检测限浓度进样2针，定量限连续进样6针，结果如下表3所示，定量限其浓度水平均小于供试品浓度的0.05％，该水平溶液的进样精密度(峰面积的RSD)均小于10.0％。
表3：艾拉戈克钠及其有关物质检测限、定量限与进样精密度
线性范围与校正因子：艾拉戈克钠及各有关物质在LOQ～0.30％的限度范围内选择8个点，结果见下表4，艾拉戈克钠及其杂质在该浓度范围内呈线性，相关系数均大于0.99；杂质校正因子在0.2-5之间，通过加校正因子的自身对照法计算方式，能有效控制各已知杂质。
表4：艾拉戈克钠及其有关物质线性范围与校正因子
| 名称 | 浓度(μg/ml) | 相关系数R | 校正因子 |
| 有关物质Ⅰ | 0.3709～2.8446 | 0.9999 | 1.52 |
| 艾拉戈克钠 | 0.3899～2.9165 | 1.0000 | 1.00 |
| 有关物质Ⅲ | 0.4108～3.0287 | 0.9996 | 0.93 |
| 有关物质Ⅳ | 0.3421～2.6636 | 1.0000 | 0.84 |
| 有关物质Ⅱ | 0.3785～2.8296 | 1.0000 | 0.94 |
准确度：考察艾拉戈克钠各有关物质在0.05％、0.12％、0.15％和0.18％水平的回收率，每个浓度平行3份，各杂质在0.05％水平的回收率均在60％～140％之间，RSD％均小于30％，各杂质在0.12％、0.15％和0.18％水平的回收率均在70％～130％之间，RSD％均小于20％，说明该方法数据准确可靠。
重复性：平行配制6份供试品溶液和加标供试品溶液，其中加标供试品中加入的各杂质为0.15％水平，结果6份本底供试品及加标供试品溶液中各杂质含量的RSD均小于20％，6份加标供试品各杂质的回收率均在70％～130％之间，RSD均小于20.0％。
耐用性：取系统适用性溶液，分别在不同的波长(273nm和277nm)；不同的流速(0.40ml/min和0.44ml/min)；不同的柱温(58℃和62℃)；不同的流动相初始比例(流动相A:流动相B为67:33和69:31)，结果各峰间的分离度均大约1.5，耐用性良好。
稳定性：考察系统适用性溶液、供试品溶液、加标供试品溶液(杂质限度0.15％)和对照溶液在不同时间内放置，艾拉戈克钠及各有关物质的稳定性，结果显示上述溶液在10℃放置48小时稳定。
实施例2：
本实施例仅检测条件和梯度程序与实施例1存在差异，其它材料及方法均同实施例1，具体如下：
(1)实验仪器：Waters UPLC Acquity H-Class，配紫外检测器；
色谱柱：Agilent Infinitylab Proshell 120SB-Aq，2.1×100mm，1.9μm
流速：0.40ml/min
检测波长：275nm
稀释液v/v：乙腈-水(50：50)
柱温：45℃
进样量1μl
流动相A:v/v0.01mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；流动相B:乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比，按下表5进行梯度洗脱，流动相pH为6.8，图2为艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图：
表5：梯度洗脱程序
| 时间，分钟 | 0 | 1 | 7 | 12 | 20 | 20.1 | 25 |
| A％ | 70 | 70 | 60 | 15 | 15 | 70 | 70 |
| B％ | 30 | 30 | 40 | 85 | 85 | 30 | 30 |
实施例3：
方法开发，本实施例仅检测条件和梯度程序与实施例1存在差异，其它材料及方法均同实施例1，具体如下：
(1)实验仪器：Waters UPLC Acquity H-Class，配紫外检测器；
色谱柱：Waters CORTES UPLC C18+柱，2.1×100mm，1.6μm
流速：0.40ml/min
检测波长：275nm
稀释液v/v：乙腈-水(50：50)
柱温：45℃
进样量1μl
流动相A:v/v0.01mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；流动相B:乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比，按下表6进行梯度洗脱，流动相pH为6.8，图3为艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图。
表6：梯度洗脱程序
| 时间，分钟 | 0 | 1 | 7 | 12 | 20 | 20.1 | 25 |
| A％ | 70 | 70 | 60 | 15 | 15 | 70 | 70 |
| B％ | 30 | 30 | 40 | 85 | 85 | 30 | 30 |
实施例4：
方法开发，本实施例仅检测条件和梯度程序与实施例1存在差异，其它材料及方法均同实施例1，具体如下：
(1)实验仪器：Waters UPLC Acquity H-Class，配紫外检测器；
色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱，2.1×50mm，1.7μm
流速：0.4ml/min
检测波长：275nm
稀释液v/v：乙腈-水(50：50)
柱温：55℃
进样量1μl
流动相A:0.1％三氟乙酸溶液；流动相B:乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比，按下表7进行梯度洗脱，流动相pH为2.0。图4为艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图。
表7：梯度洗脱程序
| 时间，分钟 | 0 | 10 | 14 | 15 | 20 |
| A％ | 90 | 80 | 80 | 90 | 90 |
| B％ | 10 | 20 | 20 | 10 | 10 |
实施例5：
方法开发，本实施例仅检测条件和梯度程序与实施例1存在差异，其它材料及方法均同实施例1，具体如下：
(1)实验仪器：Waters UPLC Acquity H-Class，配紫外检测器；
色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱，2.1×50mm，1.7μm
流速：0.4ml/min
检测波长：275nm
稀释液v/v：乙腈-水(50：50)
柱温：55℃
进样量1μl
流动相A:乙腈；流动相B:0.025mol/L醋酸铵缓冲液；流动相C:0.2％NH3H2O溶液；流动相A、流动相B和流动相C以不同的体积比，按下表8进行梯度洗脱，流动相pH为8.7，图5为艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图。
表8：梯度洗脱程序
| 时间，分钟 | 0 | 10 | 14 | 15 | 20 |
| A％ | 10 | 80 | 80 | 10 | 10 |
| B％ | 72 | 16 | 16 | 72 | 72 |
| C％ | 18 | 4 | 4 | 18 | 18 |
实施例6：
方法开发，本实施例仅检测条件和梯度程序与实施例1存在差异，其它材料及方法均同实施例1，具体如下：
具体如下：
(1)实验仪器：Waters UPLC Acquity H-Class，配紫外检测器；
色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱，2.1×50mm，1.7μm
流速：0.4ml/min
检测波长：275nm
稀释液v/v：乙腈-水(50：50)
柱温：55℃
进样量1μl
流动相A::0.025mol/L醋酸铵缓冲液；流动相B:乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比，按下表9进行梯度洗脱，流动相pH为6.8。图6为艾拉戈克钠原料药有关物质的系统适用性谱图。
表9：梯度洗脱程序
| 时间，分钟 | 0 | 10 | 14 | 15 | 20 |
| A％ | 90 | 80 | 80 | 90 | 90 |
| B％ | 10 | 20 | 20 | 10 | 10 |
实施例7：
6个不同批次生产的产品作为供试品测定及影响因素结果，本实施例色谱条件同实施例1，具体结果见表10与表11：
表10：供试品结果
表11：影响因素实验结果
本方法开发过程中，实施例2～实施例6在它们的色谱条件中，艾拉戈克钠主峰及杂质均出现不同程度的裂分，色谱峰峰形较差，而采用实施例1的方法，通过控制流动相pH及柱温，艾拉戈克钠主峰及杂质峰形良好，能够准确定性及定量艾拉戈克钠及其有关物质情况，该方法操作简便，通用性强，可用于艾拉戈克钠原料药的质量控制与评价。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)供试品溶液配制；
(2)对照溶液配制；
(3)系统适用性溶液配制；
(4)空白溶液：乙腈：水(v/v)＝55∶45
(5)测定法：分别取上述空白溶液、系统适用性溶液、对照溶液、供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按加校正因子的自身对照法计算杂质；
所述艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，柱长为100～150mm；
柱温：58～70℃；流速：0.3～0.5ml/min；进样量：1～5μl；
UV检测器：240～300nm；
稀释液v/v：乙腈-水＝50∶50；
样品盘温度：5～10℃；
流动相A：v/v0.01～0.025mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；
流动相B：乙腈；流动相A和流动相B以不同的体积比进行梯度洗脱；
所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质分别是4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-基]-1-苯乙基}氨基)丁酸钠、4-({(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-基]-1-苯乙基}氨基)二丁酸钠、3-[(2R)-2-氧代吡咯烷-1-基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮、3-[2-肟基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。
2.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为取自制艾拉戈克钠原料药50mg，加乙腈5ml溶解，用稀释液溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
3.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述步骤(2)具体为精密量取供试品溶液适量，用稀释液稀释制成浓度为1μg/ml的溶液，作为对照溶液。
4.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述步骤(3)具体为分别精密取艾拉戈克钠对照品与各有关物质对照品适量，加适量乙腈溶解，用稀释液制成含艾拉戈克钠为1mg/ml，有关物质为1.5μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。
5.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序为：0-1min，68％A，32％B；1-20min，68％-60％A，32％-40％B；20-35min，60％-15％A，40％-85％B；35-40min，15％A，85％B；40-40.1min，15％-68％A，85％-32％B。
6.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序为：0-1min，67％A，33％B；1-20min，67％-60％A，33％-40％B；20-35min，60％-15％A，40％-85％B；35-40min，15％A，85％B；40-40.1min，15％-68％A，85％-32％B。
7.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序为：0-1min，69％A，31％B；1-20min，69％-60％A，31％-40％B；20-35min，60％-15％A，40％-85％B；35-40min，15％A，85％B；40-40.1min，15％-68％A，85％-32％B。
8.根据权利要求5-7任一项所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述色谱条件为，柱温为58-62℃；流速为0.40-0.44ml/min，UV检测器检测波长为273-277nm。
9.根据权利要求5-7任一项所述的艾拉戈克钠原料药及其有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，使用的色谱柱尺寸3.0×150mm，1.7μm，柱温为60℃；流速为0.42ml/min，进样量为3μl，UV检测器检测波长为275nm；流动相A为0.01mol/L醋酸铵缓冲液∶乙腈＝100∶5；流动相B为乙腈。
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