CN111398442A - 一种检测盐酸溴己新吸入溶液中n-(2-硝基苄)–n-甲基环己胺的方法 - Google Patents

一种检测盐酸溴己新吸入溶液中n-(2-硝基苄)–n-甲基环己胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种检测盐酸溴己新吸入溶液中N‑(2‑硝基苄)–N‑甲基环己胺的方法，包括以下步骤：配制供试品溶液和对照品储备液；取供试品溶液和一定浓度梯度的对照品储备液分别进样，用高效液相色谱仪进行检测，记录色谱图；对照品储备液的各质量浓度及色谱图峰面积进行线性回归分析，得回归方程和相关系数，制作出标准曲线；利用供试品溶液的色谱图中N‑(2‑硝基苄)–N‑甲基环己胺的峰面积，按外标法计算获得N‑(2‑硝基苄)–N‑甲基环己胺的含量。本发明提供的检测方法，样品处理过程操作简单，检测结果准确，灵敏度高，稳定性好。

Description

一种检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己 胺的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法。
背景技术
N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺，化学名N-cyclohexyl-N-methyl-o-nitrobenzylamine，是一种典型的氮氧自由基，主要作为盐酸溴己新的医药中间体。盐酸溴己新是由植物中提取出的鸭咀花碱半合成而得，这种药物成分可以断裂和减少人体痰液中粘多糖纤维，降低人体痰液的粘度，使得患者容易咳出痰液。N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺结构如下：
Figure BDA0002404070330000011
但是，基于结构毒性相关性理论，N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺属于潜在的基因毒性杂质，根据国际药品协调会议(ICH)关于基因毒性杂质的指导原则要求，基因毒性杂质严重威胁人类健康，一般使用被定义为毒理学关注阈值(TTC)的方法来评估基因毒性杂质在原料药中的可接受限度，而一个1.5μg/day的TTC值，即相当于每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险(一生中致癌风险小于十万分之一)。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出原料药中可接受的基因毒性杂质水平。因此如果某种可能含有N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的药品的日剂量为12mg，那么其TTC水平为125ppm,如果日剂量更高，那么TTC水平更低，因此需要建立一种快速、高效且高灵敏度的方法测定药品中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺残留。目前尚未见文献报道该化合物的相关检测方法，急需建立一种操作简单，结果准确，灵敏度高，可用于盐酸溴己新吸入溶液中基因毒性杂质N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺残留含量的测定方法。
基于结构毒性相关性理论，N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺属于潜在的基因毒性杂质，根据国际药品协调会议(ICH-M7)关于基因毒性杂质的指导原则要求，基因毒性杂质严重威胁人类健康。由于此类杂质检测在灵敏度、选择性、待测物稳定性、基质复杂性等方面呈现特殊要求，因此在分析方法的开发和选择上具有与其他药物杂质检测不同的特点。目前尚未见文献报道该化合物的相关检测方法，因此急需建立一种操作简单，结果准确，灵敏度高，可用于盐酸溴己新吸入溶液中基因毒性杂质N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺残留含量的测定方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术的缺陷，提供一种具有操作简单、精密度好、回收率高、检测限低等特点的测定N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺含量的液相色谱方法，可用于溴己新吸入溶液中基因毒性杂质N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺残留的质量控制。
为解决上述技术问题，本发明提供一种检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，用高效液相色谱进行检测，采用外标法定量法分析，具体包括以下步骤：
配制供试品溶液和对照品储备液；
取供试品溶液和一定浓度梯度的对照品储备液分别进样，用高效液相色谱仪进行检测，记录色谱图；
对照品储备液的各质量浓度及色谱图峰面积进行线性回归分析，得回归方程和相关系数，制作出标准曲线；利用供试品溶液的色谱图中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的峰面积，按外标法计算获得N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的含量。
进一步的，高效液相色谱仪测定时采用梯度洗脱。
进一步的，流动相A为含有0.01～0.03mol/L的甲酸铵水溶液，流动相B为纯乙腈。
进一步的，梯度洗脱程序为：0～10分钟，流动相A从体积分数95％降至60％，流动相B从体积分数5％升至40％；10～20分钟，流动相A保持为60％，流动相B保持为40％；20～25分钟，流动相A从60％升至95％，流动相B从40％降至5％；25～30分钟，流动相A保持为95％，流动相B保持为5％。
进一步的，色谱条件中，流速为0.5～1.5mL/min，柱温为30～35℃，进样量为1～5μL。
进一步的，回归方程为y＝5.16846x+0.06754，相关系数R为0.99998。
进一步的，配制供试品溶液和对照品储备液时，以乙腈和水混合液为溶剂，对待测样品进行溶解和定容，获得供试品溶液；以乙腈和水的混合液为溶剂，对N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺标准品进行溶解和定容，配制得到一定浓度梯度的对照品储备液。
进一步的，乙腈和水的体积比为(0.5～3):1。
进一步的，乙腈和水的体积比为1.5:1。
进一步的，所述供试品溶液的药品浓度为2mg/mL；所述对照品储备液的浓度分别为，204.9mg/L。
有益效果
本发明提供的液相检测方法，样品处理过程操作简单，检测结果准确，灵敏度高，稳定性好，可检测溴己新吸入溶液中的N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺。根据前述ICH对基因毒性杂质限度的指导原则以及欧洲药典、美国药典中列出的基因毒性杂质的一般允许限制范围，本发明提供的方法完全达到了上述检测指标，因此可用于基因毒性杂质N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺残留的质量控制。
本发明提供的液相色谱检测N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，是本领域首次开发出的N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的检测方法，能够用于有效检测溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺含量。
本发明提供的液相检测方法，样品处理过程操作简单，检测结果准确，灵敏度高，稳定性好，可检测到溴己新吸入溶液中含有的20ppm的N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺。根据前述ICH对基因毒性杂质限度的指导原则以及欧洲药典、美国药典中列出的基因毒性杂质的一般允许限制范围，本发明提供的方法完全达到了上述检测指标，因此可用于基因毒性杂质N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺残留的质量控制。
附图说明
图1是N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺供试品溶液标准曲线；
图2是空白溶液样品典型图谱；
图3是N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺供试品溶液典型图谱；
图4是含有限度浓度N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺制剂样品溶液典型图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细的说明。
本发明提供一种液相色谱检测N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，用高效液相色谱进行检测，采用外标法定量法分析，具体包括以下步骤：
步骤1)配制供试品溶液和对照品储备液：以乙腈和水混合液为溶剂，对待测样品进行溶解和定容，获得供试品溶液；以乙腈和水的混合液为溶剂，对N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺标准品进行溶解和定容，配制得到一定浓度梯度的对照品储备液；
步骤2)取供试品溶液和一定浓度梯度的对照品储备液分别进样，用高效液相色谱仪进行检测，记录色谱图；其中，
色谱条件为：色谱柱为Waters Xbridge Phenyl 250×4.6mm，3.5μm；
流动相A为含有0.01～0.03mol/L的甲酸铵水溶液；流动相B为纯乙腈；采用梯度洗脱程序：0～10分钟，流动相A从体积分数95％降至60％，流动相B从体积分数5％升至40％；10～20分钟，流动相A保持为60％，流动相B保持为40％；20～25分钟，流动相A从60％升至95％，流动相B从40％降至5％；25～30分钟，流动相A保持为95％，流动相B保持为5％。柱温为30～35℃；流速为0.5～1.5mL/min；进样量为1～5μL。
步骤3)将一定浓度梯度的对照品储备液的各浓度数据及色谱图峰面积进行线性回归分析，得回归方程和相关系数，制作出标准曲线；利用供试品溶液的色谱图中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的峰面积，按外标法计算获得N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的含量。
具体的，所述步骤1)中，乙腈和水的体积比为(0.5～3):1。
优选地，所述步骤1)中，乙腈和水的体积比为1.5:1。
优选地，所述步骤1)中，所述供试品溶液的药品浓度为2mg/mL。优选地，所述步骤1)中，所述对照品储备液的浓度为，204.9mg/L。
优选地，所述步骤2)中，色谱条件的流动相A为含有0.01～0.03mol/L的甲酸铵水溶液，流动相B为纯乙腈。
优选地，所述色谱条件中，流速为0.5～1.5mL/min，柱温为30～35℃，进样量为1～5μL。。
具体的，所述步骤3)中，回归方程为y＝5.16846x+0.06754，相关系数R为0.99998。
本发明提供的液相色谱检测N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，是本领域首次开发出的N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的检测方法，能够用于有效检测溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺含量。
实施例
1.实验部分
1.1溶液配制
空白溶液配制：量取750mL纯化水和500mL乙腈，超声混匀，作为空白溶液。
供试品溶液配制：吸入用盐酸溴己新溶液。
对照品储备液：取2.049mg N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺标准品至10mL容量瓶中，用空白溶液溶解，定容至刻度，摇匀，作为N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺储备液。
1.2方法学考察
1.2.1专属性实验
取空白溶液，供试品溶液，对照品储备液，分别进样采集色谱图，结果见图1～图3。试验结果表明，空白溶液无干扰，供试品溶液中其他峰对N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺色谱峰无干扰，方法专属性较好。
1.2.2精密度试验
将对照品储备液稀释至2.049mg/L(100％)，在高效液相色谱检测条件下，连续进样6次，进样体积1～5μL，注入色谱仪，记录保留时间和峰面积，并对结果进行评价，结果见表1。
表1系统精密度试验结果
Figure BDA0002404070330000061
结果显示，保留时间RSD％为0.012，峰面积RSD％为0.22，说明该方法系统精密度很好，完全符合药品分析测试要求。
1.2.3检出限与定量限试验
调节仪器灵敏度，取N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺储备液逐步稀释进样，进样体积1～5μL，使N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺色谱峰的信噪比在在10以内，记录色谱图，得N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的最小检测限为0.041mg/L(2％)。
调节仪器灵敏度，取N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺储备液逐步稀释进样，进样体积1～5μL，使N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺色谱峰的信噪比在10～20之间，记录色谱图，得N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的定量限为0.082mg/L(4％)。
1.2.4线性与范围试验
精密移取适量的N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺对照品储备液，用空白溶液稀释至浓度为0.082mg/L(4％)，0.410mg/L(20％)，1.025mg/L(50％)，2.049mg/L(100％)，和4.098mg/L(200％)。分别将上述溶液注入高效液相色谱，进样体积1～5μL，以质量浓度及峰面积进行线性回归，得到回归方程为y＝5.16846x+0.06754，相关系数R为0.99998，结果见表2。
表2 N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺线性与范围试验结果
Figure BDA0002404070330000062
结果表明，在0.082mg/L～4.098mg/L范围内，N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的线性良好，在此范围内线性回归系数R为0.99998。
1.2.5回收率试验
供试品溶液：吸入用盐酸溴己新溶液。
回收率溶液：分别精密量取50μL、100μL和150μL的对照品储备液，置于10mL容量瓶中，用供试品溶液定容，摇匀，平行制备三份。其中，N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的浓度分别为50％、100％和150％。
取上述供试品溶液和回收率溶液，注入高相液相色谱仪，进样体积1～5μL，按外标法计算回收率溶液中各N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺色谱峰的浓度，试验结果见表3。
表3回收率试验结果
Figure BDA0002404070330000071
结论：在三个浓度下，N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的平均回收率分别为96.5％、99.8％和100.7％，每个浓度3份样品回收率的RSD％分别为0.21％、0.16％、和0.13％，证实该方法具有良好的准确度。
1.2.6溶液稳定性试验
取精密度溶液(100％)于室温条件下放置3天，考察其溶液稳定性。按照高效液相色谱条件，分别于0，1，3天注入高效液相色谱仪，进样体积1～5μL，记录色谱图，结果见表4。
表4回收率溶液稳定性试验
Figure BDA0002404070330000081
结果表明，精密度溶液(100％)室温条件下放置3天，测试溶液含量分别为103.7％和101.7％，溶液稳定性良好。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
配制供试品溶液和对照品储备液；
取供试品溶液和一定浓度梯度的对照品储备液分别进样，用高效液相色谱仪进行检测，记录色谱图；
对照品储备液的各质量浓度及色谱图峰面积进行线性回归分析，得回归方程和相关系数，制作出标准曲线；利用供试品溶液的色谱图中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的峰面积，按外标法计算获得N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的含量。
2.根据权利要求1所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，高效液相色谱仪测定时采用梯度洗脱。
3.根据权利要求2所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，流动相A为含有0.01～0.03mol/L的甲酸铵水溶液，流动相B为纯乙腈。
4.根据权利要求3所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，梯度洗脱程序为：0～10分钟，流动相A从体积分数95％降至60％，流动相B从体积分数5％升至40％；10～20分钟，流动相A保持为60％，流动相B保持为40％；20～25分钟，流动相A从60％升至95％，流动相B从40％降至5％；25～30分钟，流动相A保持为95％，流动相B保持为5％。
5.根据权利要求1所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，色谱条件中，流速为0.5～1.5mL/min，柱温为30℃～35℃，进样量为1～5μL。
6.根据权利要求1所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，回归方程为y＝5.16846x+0.06754，相关系数R为0.99998。
7.根据权利要求1所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，配制供试品溶液和对照品储备液时，以乙腈和水的混合液为溶剂，对待测样品进行溶解和定容，获得供试品溶液；以乙腈和水的混合液为溶剂，对N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺标准品进行溶解和定容，配制得到一定浓度梯度的对照品储备液。
8.根据权利要求7所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，乙腈和水的体积比为(0.5～3):1。
9.根据权利要求8所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，乙腈和水的体积比为1.5:1。
10.根据权利要求1所述的检测盐酸溴己新吸入溶液中N-(2-硝基苄)–N-甲基环己胺的方法，其特征在于，所述供试品溶液的药品浓度为2mg/mL；所述对照品储备液的浓度为204.9mg/L。
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