CN101337911A

CN101337911A - 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法

Info

Publication number: CN101337911A
Application number: CNA2008100115334A
Authority: CN
Inventors: 刘春玉; 金尚德; 任自跃; 陈利
Original assignee: FUXIN CUSTCHEM FINE CHEMICAL Co Ltd
Current assignee: FUXIN CUSTCHEM FINE CHEMICAL Co Ltd
Priority date: 2008-05-22
Filing date: 2008-05-22
Publication date: 2009-01-07

Abstract

本发明涉及一种医药中间体———3－氟－4－三氟甲基苯腈的制备方法，该产品是对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体。该方法以邻氟三氟甲基苯为原料经五步进行：硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应。首先，邻氟三氟甲基苯经硝化和还原反应制得3－三氟甲基－4－氟苯胺；然后，再经溴素溴化和重氮化去胺反应制得3－氟－4－三氟甲基溴苯；最后，用氰基取代溴制得3－氟－4－三氟甲基苯腈。本发明方法工艺简单，反应条件温和，操作安全、方便，原料易得，产品收率和纯度高，宜于工业化生产。

Description

3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法

(二)背景技术

3-氟-4-三氟甲基苯腈是非常重要的医药化工中间体，尤其是对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体(例如WO2005/044784 A1)。

到目前为止，还未见有文献公开报道3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法。近年来，国际上很多医药公司为了研究开发含对腈基邻三氟甲苯类医药活性体，都在公司内自己合成3-氟-4-三氟甲基苯腈，技术都不公开；或者，有些公司干脆委托合成3-氟-4-三氟甲基苯腈。我公司为了适应市场需要，研究开发一条原料易得，路线较短、工业化过程简单、成本较低的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法。

(三)发明目的

本发明的目的是开发了一条原料易得、路线较短、工业化过程简单、成本较低的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法。

(四)发明内容

本发明是一种对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于该方法以邻氟三氟甲基苯为原料，经硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。首先邻氟三氟甲基苯经硝化和还原反应制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然后再经溴素溴化和重氮化去胺反应制得3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后用氰基取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。

上述的制备方法中硝化反应，即在一定温度范围内(0℃～150℃)邻氟三氟甲基苯在硫酸和硝酸的作用下进行硝化反应制得3-三氟甲基-4-氟硝基苯。

上述的制备方法中还原反应，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在还原剂作用下制得3-三氟甲基-4-氟苯胺。还原剂包括金属(Fe、Zn、SnCl₂)和酸(盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯化铵)的组合；也包括催化加氢，催化剂为钯碳(2％～15％)或金属镍。其中以铁粉和氯化铵的组合为最佳。反应中所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。

上述的制备方法中溴化反应，即3-三氟甲基-4-氟苯胺在溴和醋酸的作用下生成2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺。反应温度范围在0℃～60℃。

上述的制备方法中重氮化去胺反应，即首先2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺在酸性条件下与亚硝酸钠在一定的温度范围(-20℃～55℃)内进行反应制得重氮盐；然后，在还原剂的作用下重氮盐转化成3-氟-4-三氟甲基溴苯。还原剂包括次磷酸、乙醇、异丙醇和异丁醇。

上述的制备方法中取代反应，即3-氟-4-三氟甲基溴苯与金属氰化物反应制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。反应中金属氰化物包括氰化亚铜、氰化钾、氰化钠。反应温度范围在60℃～250℃，所用溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、DMSO和DMF。

(五)具体实施方式

下面结合实施例子进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式。这些实施例子仅仅是为了进一步阐述本发明而并非本发明的保护范围仅限于此。

实施例1：3-三氟甲基-4-氟硝基苯

将机械搅拌、温度计和滴液漏斗安装在两升的三口反应瓶上，然后加入540mL 98％硫酸和500.0g(3.049mol)邻氟三氟甲苯，体系温度变化不明显。用烧杯将144mL 98％硝酸(3.354mol)和180mL 98％硫酸配制成均匀的混酸，然后将其转入滴液漏斗中。在搅拌下，将混酸慢慢滴加到反应混合液中，滴加时升温较明显，控制反应体系温度在10～20℃之间，大约需要3小时滴完。滴完后继续搅拌0.5小时。将体系静置分层后，分出水层并用二氯甲烷萃取一次，此二氯甲烷溶液与有机上层淡黄色油状液体混合，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得3-三氟甲基-4-氟硝基苯522.8g，收率82％，纯度97.7％(GC)。

实施例2：3-三氟甲基-4-氟苯胺

将机械搅拌、回流冷凝管、温度计和滴液漏斗安装在两升的四口反应瓶上，然后加入1087毫升水，333.7g铁粉(5.958mol)和42.8g氯化铵(0.793mol)，加热升温至回流。回流后停止加热，向体系中缓慢滴加425g(2.03mol)3-三氟甲基-4-氟硝基苯，并保持体系仍缓慢回流，2.0小时后滴加完毕。继续回流3.5小时。改回流装置为水蒸气蒸馏装置，从水中分出有机层，得无色液体3-三氟甲基-4-氟苯胺421.3g，收率超过100％，纯度99.12％(GC)。

实施例3：2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺

将机械搅拌、温度计和滴液漏斗安装在5升的三口反应瓶上，然后将2450mL醋酸和490.0g(2.737mol)3-三氟甲基-4-氟苯胺加入反应瓶中。在搅拌下，通过滴液漏斗滴加481.0g(3.0mol)溴素，控制体系温度10～20℃。滴加完毕后(大约2小时)，室温继续搅拌2小时。将体系倒入5L水中，可见有棕色油状物出现，用饱和碳酸钠水溶液将体系pH调至7左右，出现固体，抽滤，得棕黄色固体2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺600g，收率85％，纯度93.35％(GC)。

实施例4：3-氟-4-三氟甲基溴苯的制备

将机械搅拌、温度计和滴液漏斗安装在5升的三口反应瓶上，然后在搅拌下加入993g(7.523mol)50％次磷酸和265.0g(1.03mol)2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺，缓慢升温至30℃。保温搅拌约15分钟后，向体系中加入1L水，将体系降温至0～5℃，然后再通过滴液漏斗滴加141.7g(2.054mol)亚硝酸钠的饱和水溶液，并控制温度不高于5℃。滴加完毕后(大约1.0小时)，0℃继续搅拌1小时，再将体系缓慢升温至30℃，保温搅拌1.5小时。用10％氢氧化钠水溶液将体系的pH调至8～9，水蒸气蒸馏，从水中分出油状物，得黄色液体3-氟-4-三氟甲基溴苯169.7g，收率68％，纯度94.1％(GC)。

实施例5：3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备

将机械搅拌、回流冷凝管和温度计安装在一升的三口反应瓶上，然后加入166g(0.683mol)3-氟-4-三氟甲基溴苯，92.2g(1.02mol)氰化亚铜和664mL DMF。在氮气保护下，搅拌加热回流7小时。降至室温后，将体系倒入2L水中，用水蒸气蒸馏得白色固体3-氟-4-三氟甲基苯腈70g，收率54％，纯度98.2％(GC)。

Claims

1.一种对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于该方法以邻氟三氟甲基苯为原料，经硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。

2.根据权利要求1所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于上述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法分五步进行：硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应。首先，邻氟三氟甲基苯经硝化和还原反应制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然后，再经溴素溴化和重氮化去胺反应制得3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后，用氰基取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。

3.根据权利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于硝化反应，即在一定温度范围内(0℃～150℃)，邻氟三氟甲基苯在硫酸和硝酸的作用下进行硝化反应制得3-三氟甲基-4-氟硝基苯。

4.根据权利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于还原反应，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在还原剂作用下制得3-三氟甲基-4-氟苯胺。还原剂包括金属(Fe、Zn、SnCl₂)和酸(盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯化铵)的组合；也包括催化加氢，催化剂为钯碳(2％～15％)或金属镍。其中以铁粉和氯化铵的组合为最佳。反应中所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。

5.根据权利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于溴化反应，即3-三氟甲基-4-氟苯胺在溴和醋酸的作用下生成2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺。反应温度范围在0℃～60℃。

6.根据权利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于重氮化去胺反应，即首先2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺在酸性条件下与亚硝酸钠在一定的温度范围(-20℃～55℃)内进行反应制得重氮盐；然后在还原剂的作用下重氮盐转化成3-氟-4-三氟甲基溴苯。还原剂包括次磷酸、乙醇、异丙醇和异丁醇。

7.根据权利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于取代反应，即3-氟-4-三氟甲基溴苯与金属氰化物反应制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。反应中金属氰化物包括氰化亚铜、氰化钾和氰化钠。

8.根据权利要求1和2所述的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于取代反应，即上述3-氟-4-三氟甲基溴苯与金属氰化物反应中，反应温度范围在60℃～250℃，所用溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、DMSO和DMF。