CN115703726A - 一种三氟甲基苯硫醚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三氟甲基苯硫醚化合物，应用于五氟磺草及其中间体2‑（2,2‑二氟乙氧基）‑6‑三氟甲基苯磺酰氯和2‑卤代‑6‑三氟甲基苯磺酰氯的合成，其结构式见通式（I）：并提供通式（I）化合物制备方法以及以通式（I）化合物为起始原料制备2‑（2,2‑二氟乙氧基）‑6‑三氟甲基苯磺酰氯和2‑卤代‑6‑三氟甲基苯磺酰氯进而制备五氟磺草胺的合成方法。

Description

一种三氟甲基苯硫醚化合物
技术领域
本发明属于有机合成领域，公开了一种三氟甲基苯基硫醚化合物的制备方法，进一步公开了以这种化合物为起始原料合成农用除草剂以及该除草剂中间体的方法。具体涉及到2-卤代-4-硝基-6-三氟甲基苯基硫醚化合物的制备以及以这种化合物为起始原料合成除草剂五氟磺草胺以及中间体2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯和2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法。
背景技术
五氟磺草胺是一种应用比较广泛的农用除草剂，2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯以及2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯是合成它的两个关键中间体，合成2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的中间体主要原料有：3-三氟甲基苯酚、2-三氟甲基苯胺、2,3-二氯三氟甲苯和2-氯-3-硝基三氟甲苯；合成2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯主要原料有2-氯-6-氟三氟甲基苯胺、2-氟-6-三氟甲基苯胺、2-氟-6-三氟甲基苯胺以及2,3-二氯-三氟甲苯。
以3-三氟甲基苯酚为原料的合成路线是制备2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的最初始路线。文献DE10019291，US6005108，CN104557800、CN108530323公开了以间三氟甲基苯酚为原料，先进行羟基保护，然后与强碱正丁基锂作用后再与二丙基二硫发生反应得到2-丙硫醚化合物，再脱保护生成苯酚，与2,2-二氟乙醇成醚，再经氯气氧化酰氯化生成苯磺酰氯。这些方法都需要用到保护基，且不能回收导致合成成本上升。更为主要的是，引入硫醚时只能用正丁基锂或者更强的碱，正丁基锂需要在超低温反应条件和无水无氧的操作环境，不仅成本较高，而且正丁基锂容易燃烧，生产安全性也得不到保障（合成过程见反应式（一））。
Figure 99573DEST_PATH_IMAGE001
反应式（一）
CN104693080B公开了用2,3-二氯三氟甲苯通过氟化、硫醚化，然后与2,2-二氟乙醇醚化，再氯气氧化氯化制备2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯，由于2,3-二氯三氟甲苯的原料不容易得到，成本还是非常高，这限制了以它为原料合成2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯的工业化应用（合成过程见反应式（二））。
Figure 80168DEST_PATH_IMAGE002
反应式（二）
CN105801454B公开了用3-硝基-2-氯-三氟甲苯为原料，通过烷基硫醚化、还原、重氮化、氟化、醚化、氯化制备2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯（合成过程见反应式（三））。2-氯-3-硝基三氟甲苯原料制备起来路线长，不容易得到。
Figure 43444DEST_PATH_IMAGE003
反应式（三）
CN112939818A公开了 2-溴三氟甲苯通过硝化、溴化、还原、重氮化脱氨基、格氏反应、甲硫醚化、醚化氯氧化制备（合成过程见反应式（四））。由于邻溴三氟甲苯价格较贵，而且以它为原料的合成路线要用到格氏反应，成本高，风险大。
Figure 996357DEST_PATH_IMAGE004
反应式（四）
CN201610769458.2公开了一种用2-氯-6三氟甲基苯胺重氮化磺酰氯化氟化制备2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的方法（合成过程见反应式（五））。 其中2-氯-6-三氟甲基苯胺制备比较困难，不容易得到，即使能够合成制备成本较高，现阶段该反应路线还仅仅在实验室阶段。
Figure 386887DEST_PATH_IMAGE005
反应式（五）
2002年美国专利US6433169报道了以2-氟-6-三氟甲基苯胺为原料，经氨基重氮化反应再在氯化亚铜和二氧化硫作用下制备2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，（合成过程见反应式（六））。该方法虽然合成路线短，但原料成本高。
Figure 323619DEST_PATH_IMAGE006
反应式（六）
中国专利CN104693080A报道了以2,3-二氯三氟甲苯为原料，经氟置换、烃巯基取代而形成6-氟-2-三氟甲基苯硫醚，（合成过程见反应式（七））然后经氯气氧化而制得产品。该方法合成步骤较多，氟置换后需要蒸馏分离出产物，增加了能耗更为主要的是2,3-二氯三氟甲苯制备比较困难。
Figure 825007DEST_PATH_IMAGE007
反应式（七）
中国专利CN201510993472.6以邻三氟甲基苯胺为原料，经过酰化、烷基化、硝化、脱烷基、还原、重氮化氟化、水解、磺酰化反应合成中间体2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯（合成过程见反应式（八））。这种方法合成步骤较多，经过10步反应，不利于工业生产。
Figure 163585DEST_PATH_IMAGE008
反应式（八）
因此，找到一种廉价易得的化合物，并以该化合物为起始原料合成出2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯，最终制备出除草剂五氟磺草胺就显得尤为重要。
发明内容
为了生产安全和降低五氟磺草胺的生产成本，发明人经过研究发现一种三氟甲基硫醚化合物，并研究出一种以该化合物为起始原料合成2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-卤代-6三氟甲基苯磺酰氯的合成方法，进而用2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-卤代-6三氟甲基苯磺酰氯制备出五氟磺草胺。
本发明提供了如下的技术方案：
一种三氟甲基苯硫醚化合物，该化合物应用于农用除草剂五氟磺草胺的合成以及化合物2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯或者2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成， 其结构式见通式（I）：
Figure 459437DEST_PATH_IMAGE009
通式化合物（I）
在通式（I）中，R选自C1-C6烷基、C2-C5烯基、苄基、C3-C8环烷基；
X选自卤素。
在本发明所提供的技术方案中，作为优选R 上的氢可以用以下基团任意取代：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氨基羰基、C3-C8环烷基、苯环、萘环、五元或者六元杂环、五元或者六元杂芳环； X选自氟、氯、溴。
通式化合物的I的合成路线主要有两条：
第一条，1）当X为氯元素或者溴元素的时候，通式化合物（I）通过2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯或者2-氯-3-溴-5-硝基-三氟甲苯与R硫醇的碱金属和/或碱土金属盐在溶剂中反应制备（反应过程见反应式（九）（X选自氯、溴））；2)当X为氟元素的时候，是通过2,3-二氟-5-硝基三氟甲苯与R硫醇碱金属和/或碱土金属盐在溶剂中反应制备（反应过程见反应式（十））。
Figure 883465DEST_PATH_IMAGE010
反应式（九）（反应式中：R与通式（I）的基团完全相同、M为碱土金属或者碱金属）
Figure 657386DEST_PATH_IMAGE011
反应式（十）（反应式中：R与通式（I）的基团完全相同、M为碱土金属或者碱金属）
第二条，通式化合物（I）通过2-三氟甲基-4-硝基苯基硫醚与卤代剂直接卤化制备（反应过程见反应式（十一）），其中X选自氯、溴。
Figure 850470DEST_PATH_IMAGE012
反应式（十一） ，X选自氯、溴，R与通式（I）的基团完全相同。
作为对第一条路线的优化，1）当X为Cl的时候，2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯按如下合成路线制备：2-氯-三氟甲苯首先用硝酸硝化制备出2-氯-5-硝基三氟甲苯，然后再将2-氯-5-硝基三氟甲苯通过氯化反应制备出2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯；2) 当X为者Br的时候，2-氯-3-溴-5-硝基-三氟甲苯按如下合成路线制备：2-氯-三氟甲苯首先用硝酸硝化制备出2-氯-5-硝基三氟甲苯，然后再将2-氯-5-硝基三氟甲苯通过溴化反应制备出2-氯-3-溴-5-硝基-三氟甲苯（1）2）反应过程见反应式（十二））；3）当X为F的时候， 2,3-二氟-5-硝基三氟甲苯按如下合成路线制备：首先2-氯-三氟甲苯用硝酸二硝化制备出2-氯-3,5-二硝基三氟甲苯，然后用氟化钾置换2-位的Cl和3位的硝基制备出2,3-二氟-5硝基三氟甲苯（反应过程见反应式（十三））。
Figure 317223DEST_PATH_IMAGE013
反应式（十二）X为氯或者溴
Figure 962968DEST_PATH_IMAGE014
反应式（十三）
作为对于第一条合成路线中的3-卤代-2-氯-5-硝基三氟甲苯的合成过程的进一步优化：1）当X为氯的时候，a)选择用氯气与2-氯-5-硝基三氟甲苯在催化剂催化下直接氯化反应，所述的催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、五氯化锑的一种或者两种以上；b)用 N-氯化丁二酰亚胺或者1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲在溶剂中氯化，所述溶剂包括硫酸、磷酸、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环戊烷、乙腈或者苯甲腈中一种或者两种以上；2）当X为溴的时候，a)用溴素与2-氯-5-硝基三氟甲苯在催化剂催化下直接溴化反应，所述催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三溴化铝、三溴化铁、五溴化锑中一种或者两种以上；b）用N-溴化丁二酰亚胺和/或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲与2-氯-5-硝基三氟甲苯在溶剂中溴化，所述溶剂包括硫酸、磷酸、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环戊烷、乙腈和苯甲腈中的一种或者两种以上。
作为对于第一条合成路线中2-卤代-4-硝基-6-三氟甲基硫醚合成反应的进一步优化，硫醚化反应用催化剂催化反应，所述催化剂为相转移催化剂，所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中一种或者两种以上；所述反应的反应温度在20-120℃，优选40-80℃，所述反应的反应时间在2-48小时；所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡络烷酮（NMP）、二甲基亚砜（DMSO）中的一种或两种以上；所述的硫醇碱金属和/或碱土金属盐用R硫醇与碱金属和/或者碱土金属的碳酸盐或者磷酸盐原位反应合成。
作为对于第二条路线中2-三氟甲基-4-硝基苯硫醚合成的进一步优化，2-三氟甲基-4-硝基苯硫醚按照如下过程合成：1）2-氯三氟甲苯通过硝酸硝化制备2-氯-5-硝基三氟甲苯；2)2-氯-5-硝基三氟甲苯通过与R硫醇的碱金属和/或碱土金属盐在溶剂中反应制备（合成过程见反应式（十四））。
Figure 275001DEST_PATH_IMAGE015
反应式（十四）
作为对于第二条路线中2-三氟甲基-4-硝基苯硫醚与卤化剂制备通式化合物（I）（其中X选自氯或者溴）的进一步优化：当X为氯的时候，a)选择用氯气与2-氯-5-硝基三氟甲苯在催化剂催化下直接氯化反应，所述的催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、五氯化锑的一种或者两种以上；b)用 N-氯化丁二酰亚胺或者1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲在溶剂中氯化，所述溶剂包括硫酸、磷酸、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环戊烷、乙腈或者苯甲腈中一种或者两种以上；2）当X为溴的时候，a)用溴素与2-氯-5-硝基三氟甲苯在催化剂催化下直接溴化反应，所述催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三溴化铝、三溴化铁、五溴化锑中一种或者两种以上；b）用N-氯化丁二酰亚胺（NBS）和/或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲与2-氯-5-硝基三氟甲苯在溶剂中溴化，所述溶剂包括硫酸、磷酸、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环戊烷、乙腈和苯甲腈中的一种或者两种以上。
以本发明公开的三氟甲基苯硫醚化合物（通式化合物（I））为原料，能够制备出两个五氟磺草胺中间体2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯和2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯，进而可以制备出五氟磺草胺。
其技术方案分别如下：
a）一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法（合成过程见反应式（十五））按照如下过程进行：
1）还原该化合物的方法将硝基还原成氨基；
2）氨基化合物重氮化去除氨基制备出2-卤代-6三氟甲基苯基硫醚；
3)2-卤代-6三氟甲基苯基硫醚与2,2-二氟乙醇的碱金属和/或者碱土金属盐缩合得到2-硫醚基-3-三氟甲基苯基-2,2二氟乙基醚；
4) 2-硫醚基-3-三氟甲基苯基-2,2二氟乙基醚通氯氧化氯化制备出2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
反应式（十五）
对于一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法的进一步优化：在反应过程1）中，硝基还原用如下方法还原：a）还原铁粉和盐酸进行还原；b）用氯化亚锡进行还原；c）用含硫化合物还原，所述含硫化合物包括硫化钠、多硫化钠、硫氢化钠、连二亚硫酸钠的一种或者两种以上；d）含磷化合物还原，所述含磷化合物包括次磷酸、亚磷酸亚磷酸钠、次磷酸钠的一种或者两种以上；此外， e）三氯化铁活性炭为催化剂催化水合肼进行还原；f)用催化剂催化加氢还原，所述催化剂包括含有副催化剂硫脲、亚磷酸钠的雷尼镍催化剂、负载的贵金属催化剂，所述负载的贵金属催化剂包括Pt/C, Pd/C、Pt/Al2O3, Pd/ Al2O3的一种或者两种以上。
对于一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法的进一步优化，在反应过程2）中，用如下反应体系去除氨基：a)亚硝酸钠/盐酸体系还有异丙醇、异丁醇等醇类进行脱氨基；b）亚硝酸酯氨基化，所述的亚硝酸酯包括亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸仲丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯的一种或者两种以上。c）用气体一氧化氮/醇、一氧化氮、氧和醇进行去除氨基。
对于一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法的进一步优化，在反应过程3）中，a）2,2-二氟乙醇碱金属和碱土金属盐通过2,2-二氟乙醇与碱金属和/或碱土金属的氢化物制备，所述碱金属包括钠、钾、锂、铯的一种或者两种以上，所述的碱土金属包括钙、镁、铍、钡的一种或者两种以上b) 2,2-二氟乙醇碱金属和碱土金属盐通过2,2-二氟乙醇与碱金属和/或碱土金属的氨基化物制备，所述碱金属包括钠、钾、锂、铯，所述碱土金属包括钙、镁、铍、钡。
一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法（合成过程见反应式（十六））按照如下过程进行：
1）还原该化合物的方法将硝基还原成氨基；
2）氨基化合物重氮化去除氨基制备出2-卤代-6三氟甲基苯基硫醚；
3）2-卤代-6三氟甲基苯基硫醚通氯氧化氯化制备出2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯。
Figure 384908DEST_PATH_IMAGE017
反应式（十六）
对于一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法的进一步优化：在反应过程1）中，硝基还原用如下方法还原：a）还原铁粉和盐酸进行还原；b）用氯化亚锡进行还原；c）用含硫化合物还原，所述含硫化合物包括硫化钠、多硫化钠、硫氢化钠、连二亚硫酸钠的一种或者两种以上；d）含磷化合物还原，所述含磷化合物包括次磷酸、亚磷酸亚磷酸钠、次磷酸钠的一种或者两种以上；此外， e）三氯化铁活性炭为催化剂催化水合肼进行还原；f)用催化剂催化加氢还原，所述催化剂包括含有副催化剂硫脲、亚磷酸钠的雷尼镍催化剂、负载的贵金属催化剂，所述负载的贵金属催化剂包括Pt/C,Pd/C、Pt/Al2O3, Pd/ Al2O3的一种或者两种以上。
对于一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法的进一步优化，在反应过程2）中，用如下反应体系去除氨基：a)亚硝酸钠/盐酸体系还有异丙醇、异丁醇等醇类进行脱氨基；b）亚硝酸酯氨基化，所述的亚硝酸酯包括亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸仲丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯的一种或者两种以上。c）用气体一氧化氮/醇、一氧化氮、氧和醇进行去除氨基。
本发明还分别公开了以通式（I）化合物制备2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯和2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯后用这两个化合物合成五氟磺草胺的合成方法。
其技术方案如下：
1）一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备的2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的合成方法，按照如下过程：2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯与5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2-胺在溶剂中用缚酸剂作用下缩合制备出五氟磺草胺（合成过程见反应式（十七））。
Figure 780421DEST_PATH_IMAGE018
反应式（十七）
2）一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备的2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的合成方法，按照如下过程：1）2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯与5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2-胺在溶剂中用缚酸剂作用下缩合制备出N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰胺；2）N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺与（2,2）-二氟乙醇反应制备出五氟磺草胺（合成过程见反应式（十八））。
Figure 179042DEST_PATH_IMAGE019
反应式（十八）
本发明的有益效果：
1、找到一种新的通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物；
2、 以通式（I）一种三氟甲基苯硫醚化合物制备出两个五氟磺草胺中间体；
3、 找到以通式化合物制备五氟磺草胺的新路线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对于本发明进行说明，当然不应认为本发明仅仅局限在具体实施例的范围。
第一部分：通式化合物（I）三氟甲基苯硫醚化合物的合成
路线1：
实施例1:2,3-二氯-5硝基三氟甲苯的合成
步骤1:2-氯-5-硝基三氟甲苯的合成
反应式：
Figure 560344DEST_PATH_IMAGE020
反应式（十九）
操作过程：54.2g2-氯三氟甲苯（0.3mol）、75ml93%浓硫酸加入250ml含有机械搅拌、温度计的三口瓶中，并在5-10℃2小时内滴加65%浓硝酸45ml（0.45mol），滴加结束后，在1小时内升温到室温，继续反应1小时，然后在40-50℃继续反应2小时，用气相色谱跟踪，当2-氯三氟甲苯含量小于1%的时候，中止反应，反应液加入250ml锥形分液漏斗。上层有机相分离后，用水溶液洗涤两次。产生43g2-氯-5硝基三氯甲苯（含量94.2%）;
步骤2：2,3-二氯-5硝基三氟甲苯
Figure 993600DEST_PATH_IMAGE021
反应式（二十）
将上述制备的2-氯-5-硝基三氟甲苯34g（94.6%，0.14mol）加入到含有温度计、回流冷凝器、搅拌装置的100ml三口瓶中。将五氯化锑5g加入到反应体系中，升温到100℃，并在48小时内通入氯气10g，反应气相色谱跟踪，待反应体系中2-氯5硝基三氟甲苯原料小于1%后，用氮气吹出剩余的氯气，在10mmHg116-118℃减压蒸馏蒸出30g2,3-二氯-5硝基三氟甲苯（纯度95%，收率78.5%）。
实施例2：2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯合成
步骤1按照实施例1步骤1的操作过程。
步骤2、
Figure 536577DEST_PATH_IMAGE021
反应式（二十一）
操作过程：在带有机械搅拌的500mL四口烧瓶中加入200ml98%浓硫酸、44g(0.195mol)2-氯-5硝基三氟甲苯，保温30℃，在该温度下分批加入28g(0.14mol)二氯二甲基海因，保温反应48小时。当GC检测原料完全转化后，降温至25℃将其倒入到300g碎冰中，用100ml二氯甲烷萃取三次，脱除二氯甲烷得到50.0g2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯，收率96％。
实施例3： 2-氯-3-溴-5-硝基三氟甲苯
步骤1按照实施例1的步骤一进行；
步骤2：
反应式：
Figure 422493DEST_PATH_IMAGE022
反应式（二十二）
将制备的2-氯-5-硝基三氟甲苯34g（0.14mol, 94.6%）加入到含有温度计、回流冷凝器、搅拌装置的100ml三口瓶中。将五氯化锑5g加入到反应体系中，升温到60℃，并在48小时内滴入液溴20g，反应气相色谱跟踪，待反应体系中2-氯5硝基三氟甲苯原料小于1%后，用氮气吹出剩余的溴素，在5mmHg126-168℃减压蒸馏蒸出40.0g 2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯（纯度95%，收率85%）。
实施例4：2-氯-3-溴-5-硝基三氟甲苯
步骤1按照实施例步骤1的方法进行操作
步骤2
反应式：
Figure 607487DEST_PATH_IMAGE022
反应式（二十三）
操作过程：在带有搅拌的500mL四口烧瓶中加入200mL浓硫酸、44g(0.2mol)2-氯-5硝基三氟甲苯，保温30℃，在该温度下分批加入28g(0.2mol)二溴二甲基海因，并在该温度下保温48小时。当GC检测原料完全转化后，降温至0-5℃将其倒入到300g碎冰中，用100ml二氯甲烷萃取三次，脱除二氯甲烷得到58g2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯，收率96％。
实施例5：2,3-二氟-5硝基三氟甲苯
步骤1，2-氯三氟甲苯硝化制备2-氯-3，5-二硝基三氟甲苯
反应式
Figure 364090DEST_PATH_IMAGE023
反应式（二十四）
操作过程：在有机械搅拌器、温度计的250mol四口瓶中，装入98%硫酸50g，96%发烟硝酸25g，在2小时内滴加2-氯-三氟甲苯36.2g。滴加结束后分出下层混酸，上层有机相滴加到一个含有机械、温度计的250ml的四口瓶中，加入20%发烟硫酸50g，96% 硝酸25g，在90-100℃反应8小时，GC跟踪，待一硝化产物<1%后，在80℃左右分相，有机相用碳酸氢钠5%100ml洗涤一次，并再用100ml水洗涤两次，待有机相pH值在6-7左右，分相得到2-氯-3,5-二硝基三氟甲苯46.2g，含量95%，收率85.3%。
步骤二：2,3-二氟-5硝基三氟甲苯
反应式：
Figure 77968DEST_PATH_IMAGE024
反应式（二十五）
操作过程：在有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1000ml四口瓶中，四丁基氟化胺5g，450g环丁砜、94g喷雾干燥氟化钾（SDKF）加热到160℃，减压蒸出50g环丁砜，2-氯-3,5-二硝基三氟甲苯（109g，0.4mol）、邻苯二甲酰氯(165.6g,0.82mol)滴加到反应体系中，并在130℃反应6小时。反应液过滤，滤液减压15-20mmHg57-60的馏分65.1g2,3二氟5-硝基-三氟甲苯（GC纯度95%，收率68.0%）
实施例6 ：2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 185602DEST_PATH_IMAGE025
反应式（二十六）
操作过程：将2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯30.3g（0.1mol）溶于200ml二甲基甲酰胺（DMF），0.1g四丁基溴化铵、15.2g丙硫醇（0.20mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）加入到该反应液中，升温到 60℃下并在60℃反应8小时，用GC跟踪，待2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到32.3g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率89.7%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ0.965（t，3H）；1.580-1.604（m，2H）；2.882（t，2H）；7.982（s，1H），8.120（s，1H）；
实施例7： 2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基乙基硫醚
反应式
Figure 643128DEST_PATH_IMAGE026
反应式（二十七）
操作过程：将2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯30.3g（0.1mol）溶于200ml二甲基甲酰胺（DMF），0.1g四丁基溴化铵、16.8.g乙硫醇钠（纯度98%，0.20mol）加入到该反应液中，在80℃下反应8小时，用GC跟踪，待2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到30.0g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率87.5%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ1.402（t，3H）； 2.882（q，2H）；8.112（s，1H），8.320（s，1H）。
实施例8： 2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基甲基硫醚
反应式：
Figure 254238DEST_PATH_IMAGE027
反应式（二十八）
操作过程：将2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯30.3g（0.1mol）溶于200mlDMF，0.1g四丁基溴化铵、14.0g固体甲硫醇钠（纯度98%，0.20mol）加入到该反应液中，升温到60℃并保温反应8小时，用GC跟踪，待2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到30.0g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率90.5%）；1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ 2.642（s，3H）；8.002（s，1H），8.220（s，1H）。
实施例9 ：2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基苯甲基硫醚
反应式：
Figure 404596DEST_PATH_IMAGE028
反应式（二十九）
操作过程：将2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯30.3g（0.1mol）溶于200mlDMF，0.1g四丁基溴化铵、18.6g苄硫醇（0.15mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）加入到该反应液中，在60℃下反应1小时，用GC跟踪，待2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到37.9g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率91.2%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ4.182（s，2H）；7.12-7.60（m，5H），8.101（s，1H），8.250（s，1H）。
实施例10： 2-氯-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 733946DEST_PATH_IMAGE029
反应式（三十）
操作过程：将2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯25.9g（0.1mol）溶于200ml二甲基甲酰胺（DMF），0.1g四丁基溴化铵、15.2g丙硫醇（0.20mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）加入到该反应液中，在60℃下反应8小时，用GC跟踪，待2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到28.3g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率89.9%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ0.985（t，3H）；1.560-1.584（m，2H）；2.982（t，2H）；8.182（s，1H），8.320（s，1H）。
实施例9：2-氟-4-硝基6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 995163DEST_PATH_IMAGE030
反应式（三十一）
操作过程：在有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的250ml四口瓶中，加入 22.7g2,3-二氯三氟甲苯（0.10mol）、15.2g丙硫醇（0.20mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）、二甲基亚砜（DMSO）200mol和四丁基溴化铵0.1g，在80℃反应8小时，用GC跟踪，待2,3-二氟三氟-5硝基三氟甲苯含量小于1%，过滤，将滤液加入200ml水，并用100ml×3二氯甲烷萃取，有机相蒸干后得到27.2g2-氟-4-硝基-6三氟甲基苯基正丙基硫醚（95%，收率91.3%）。
路线2:
实施例11：2-三氟甲基-4-硝基-6-溴苯基正丙基硫醚
步骤1：按照实施例1所述的2-氯-5-硝基三氟甲苯制备方法制备
步骤2：2-三氟甲基-4-硝基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 460780DEST_PATH_IMAGE031
反应式（三十二）
操作过程：将2-氯-5-硝基三氟甲苯22.5g（0.1mol）溶于200ml二甲基甲酰胺（DMF），0.1g四丁基溴化铵、15.2g丙硫醇（0.20mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）加入到该反应液中，在60℃下反应8小时，用GC跟踪，待2-氯-5-硝基三氟甲苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到24.8g2-三氟甲基-4-硝基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率88.9%）。
步骤3：
反应式：
Figure 782040DEST_PATH_IMAGE032
反应式（三十三）
操作过程：27.8g（95%，0.10mol）2-三氟甲基-4-硝基苯基正丙基硫醚溶于150ml环己烷，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因（二溴海因）20.0g（0.07mol），在60℃反应14小时，过滤，蒸出溶剂得到32.8g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率90.8%）。
实施例12：2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基苯甲基硫醚
步骤1：按照实施例1所述的2-氯-5硝基三氟甲苯制备方法制备
步骤2：
反应式：
Figure 598686DEST_PATH_IMAGE033
反应式（三十四）
操作过程：将2-氯5-硝基三氟甲苯22.5g（0.1mol）溶于二甲基甲酰胺200mlDMF，0.1g四丁基溴化铵、18.6g苄硫醇（0.15mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）加入到该反应液中，在60℃下反应8小时，用GC跟踪，待2-氯-3-三氟甲基-5-硝基溴苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到27.9g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基苯甲基硫醚（含量95%，收率84.9%）。
步骤3：
反应式：
Figure 398015DEST_PATH_IMAGE034
反应式（三十五）
操作过程：32.9g（95%，0.10mol）2-三氟甲基-4-硝基苯基苯甲基硫醚溶于150ml环己烷，加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因（二溴海因）20.0g（0.07mol），在60℃反应14小时，过滤，蒸出溶剂得到37.8g2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率92.0%）。
实施例13：2-氯-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
步骤1：按照实施例1所述的2-氯-5硝基三氟甲苯制备方法制备
步骤2：2-三氟甲基-4-硝基苯基正丙基硫醚
Figure 249296DEST_PATH_IMAGE031
反应式（三十六）
操作过程：将2-氯-5-硝基三氟甲苯22.5g（0.1mol）溶于200ml二甲基甲酰胺（DMF），0.1g四丁基溴化铵、15.2g丙硫醇（0.20mol）、27.6g碳酸钾（0.20mol）加入到该反应液中，在60℃下反应8小时，用GC跟踪，待2-氯-5-硝基三氟甲苯小于1%的时候，将反应液倾入到500ml水中。用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水清洗，减压蒸除溶剂得到24.8g2-三氟甲基-4-硝基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率88.9%）。
步骤3：
反应式：
Figure 7037DEST_PATH_IMAGE035
反应式（三十七）
操作过程：27.8g（95%，0.10mol）2-三氟甲基-4硝基苯基正丙基硫醚溶于150ml环己烷，加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因（二氯海因）13.72g（0.07mol），在60℃反应14小时，过滤，蒸出溶剂得到28.8g2-氯-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚（含量95%，收率91.5%）。
第二部分：2-（2,2-二氟乙基）-6-三氟甲基苯磺酰氯制备
步骤1：
实施例14： 2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 45400DEST_PATH_IMAGE036
反应式（三十八）
将上述68.6g(0.20mol)2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于130mL乙醇、130mL水，加入 5g氯化铵后升温至回流，然后分批加入53.2(0.95mol)铁粉。保温3小时，用GC检测，待原料完全转化后，降温，抽滤，回收铁粉。用3×100mL甲苯萃取水层后，合并有机相水洗至中性，脱溶得57g（95）2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，收率86％。
实施例15： 2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 648419DEST_PATH_IMAGE036
反应式（三十九）
操作过程：将68.6g(0.20mol)2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚加入到200g质量分数为10％的盐酸中，升温至45℃，然后分批加入36g(0.558mol)锌粉，保温5小时，用GC检测，待原料完全转化后，降温，用30％氢氧化钠调pH至8-9。抽滤析出的固体得56.4g2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，纯度95%，收率84％。
实施例16 ：2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 354207DEST_PATH_IMAGE036
反应式（四十）
操作过程：将68.6g(0.20mol)2-溴-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于130mL乙醇、130mL水，加入5g氯化铵后升温至回流，然后分批加入39(0.6mol)锌粉。保温3小时，用GC检测，待原料完全转化后，降温，抽滤，回收锌粉。用3×100mL甲苯萃取水层后，合并有机相水洗至中性，脱溶得58.4g2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，收率88.2％。
实施例17：
反应式：
Figure 17270DEST_PATH_IMAGE037
反应式（四十一）
操作过程：将68.6g(0.20mol)2-溴-4-6-硝基-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于130mL异丙醇、0.5g活性炭和0.1g无水三氯化铁，在2小时内80-85℃滴加45.0g水合肼（80%，0.72mol）然后保温3小时，用GC检测，待原料完全转化后，加入200mol水，用3×100mL甲苯萃取水层后，合并有机相水洗至中性，脱溶得59.5g2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，收率89.2％，纯度95%。
实施例18：
反应式：
Figure 808508DEST_PATH_IMAGE038
反应式（四十二）
操作过程：将68.6g(0.20mol)2-溴-4-6-硝基-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于130mL甲醇，在60-65℃加入44.8g硫氢化钠（0.80mol）保温3小时，用GC检测，待原料完全转化后，加入200mol水，用3×100mL甲苯萃取水层后，合并有机相水洗至中性，脱溶得55.4g2-溴-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，纯度95%（GC），收率80.2％。
步骤2：
实施例19：2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 215219DEST_PATH_IMAGE039
反应式（四十三）
操作过程：将62.6g(0.20mol)2-溴-4-氨基-6三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于168g80％硫酸中，降温至-5℃，在该温度下滴加75g 20％的亚硝酸钠水溶液，滴毕，保温2h。缓慢加入150g异丙醇醇，在该温度下搅拌10h，用GC检测，待原料完全转化后，升温至25℃，用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并脱溶42.1g得2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，纯度95%收率67％。
实施例20：2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 41092DEST_PATH_IMAGE039
反应式（四十四）
操作过程：将62.6g(0.20mol)2-溴-4-氨基-6三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于50g四氢呋喃中，将亚硝酸钠 15.7g(0.23mol)溶于30g水中，分别将二者缓慢滴加到温度为-5℃的100g60％硫酸中，滴毕，保温1小时，然后缓慢加入次磷酸59.4g，在该温度下搅拌8小时，待GC中控原料完全转化，用3×100mL乙酸乙酯萃取后脱溶得2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚45.6g，收率76.5％。
实施例21：2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 875056DEST_PATH_IMAGE040
反应式（四十五）
操作过程：将62.6g(0.20mol)2-溴-4-氨基-6三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于200g四氢呋喃中，向该溶液中滴加26.2亚硝酸异丁酯（0.254mol），在60-65℃反应8小时，蒸出溶剂，52.6g得到2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，纯度95%，收率84.3%。
实施例22：
反应式：
Figure 684749DEST_PATH_IMAGE041
反应式（四十六）
操作过程：将62.6g(0.20mol)2-溴-4-氨基-6三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于200g四氢呋喃中，用氮气鼓泡将空气置换，向该溶液中鼓泡通入120g一氧化氮气体（0.254mol），在60-65℃反应8小时，然后蒸出溶剂，得到54.6g 2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，纯度95%，收率86.9%。
步骤3：
实施例22：
反应式：
Figure 895151DEST_PATH_IMAGE042
反应式（四十七）
操作过程：将9.76g(0.250mol)NaNH2悬浮于200mLDMF中，降温至0-5℃，加入50.5g(0.205mol) 二氟乙醇，升温至25℃，搅拌2小时。然后缓慢滴加59.6g(0.20mol) 2-溴-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚，滴毕反应12小时。待2-溴-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚完全转化，将反应液倒入200mL冰水中，用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相水洗至中性，脱溶得55.9g2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚，95%收率88.5％。
实施例23：
Figure 575531DEST_PATH_IMAGE043
反应式（四十八）
将6.05g(0.250mol)NaH悬浮于200mLDMF中，降温至0-5℃，加入50.5g(0.205mol)二氟乙醇，升温至25℃，搅拌2小时。然后缓慢滴加59.6g(0.20mol) 2-溴-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚，滴毕反应12小时。待2-溴-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚完全转化，将反应液倒入200mL冰水中，用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相水洗至中性，脱溶得54.2g g2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚，95%收率85.8％。
实施例24
Figure 580396DEST_PATH_IMAGE043
反应式（四十九）
将6.05g(0.250mol)NaH悬浮于200mLDMA中，降温至0-5℃，加入50.5g(0.205mol)二氟乙醇，升温至25℃，搅拌2小时。然后缓慢滴加59.6g(0.20mol) 2-溴-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚，滴毕反应12小时。待2-溴-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚完全转化，将反应液倒入200mL冰水中，用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相水洗至中性，脱溶得54.2g g2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚，95%收率85.8％。
步骤4：
实施例25
反应式：
Figure 346227DEST_PATH_IMAGE044
反应式（五十）
将30.0g(0.1mol)2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-苯基正丙基硫醚溶于100mL醋酸和10mL 水中，升温至45℃。通入氯气(49.7g，0.7mol)后，升温至55℃，在该温度下保温2小时。将反应体系倒入到200mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取后，合并脱溶得白色固体2-(2,2- 二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯31.2g，纯度95%收率91.2％。
第三部分：2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯制备
步骤1：
实施例26： 2-氯-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 563581DEST_PATH_IMAGE045
反应式（五十一）
操作过程：将59.8g(0.20mol) 2-氯-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于130mL异丙醇、0.5g活性炭和0.1g无水三氯化铁，在2小时内80-85℃滴加45.0g水合肼（80%，0.72mol）然后保温3小时，用GC检测，待原料完全转化后，加入200mol水，用3×100mL甲苯萃取水层后，合并有机相水洗至中性，脱溶得49.5g2-氯-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，收率87.4％，纯度95%。
实施例27：2-氟-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚
反应式：
Figure 98468DEST_PATH_IMAGE046
反应式（五十二）
操作过程：操作过程：将56.6g(0.20mol) 2-氟-4-硝基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于130mL异丙醇、0.5g活性炭和0.1g无水三氯化铁，在2小时内80-85℃滴加45.0g水合肼（80%，0.72mol）然后保温3小时，用GC检测，待原料完全转化后，加入200mol水，用3×100mL甲苯萃取水层后，合并有机相水洗至中性，脱溶得46.5g2-氟-4-氨基-6-三氟甲基苯基硫氰酸酯，收率87.4％，纯度95%。
步骤2：
实施例28
反应式：
Figure 8655DEST_PATH_IMAGE047
反应式（五十三）
操作过程：将53.8g(0.20mol) 2-氯-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于200g四氢呋喃中，向该溶液中滴加26.2亚硝酸异丁酯（0.254mol），在60-65℃反应8小时，蒸出溶剂，得到44.6g 2-氯-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚，纯度95%，收率83.4%.
实施例29：
反应式：
Figure 792940DEST_PATH_IMAGE048
反应式（五十四）
操作过程：将50.6g(0.20mol) 2-氟-4-氨基-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于200g四氢呋喃中，向该溶液中滴加26.2亚硝酸异丁酯（0.254mol），在60-65℃反应8小时，蒸出溶剂，得到44.2g 2-氟-6-三氟甲基苯基硫氰酸酯，纯度95%，收率88.2%.
步骤3：
实施例23
反应式：
Figure 610723DEST_PATH_IMAGE049
反应式（五十五）
将25.4g(0.1mol) 2-氯-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于100mL醋酸和10mL 水中，升温至45℃。通入氯气(49.7g，0.7mol)后，升温至55℃，在该温度下保温2小时。将反应体系倒入到200mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取后，合并脱溶得白色固体2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯26.9g，纯度95%收率91.8％。
实施例30
反应式：
Figure 531275DEST_PATH_IMAGE050
反应式（五十六）
将23.8g(0.1mol) 2-氟-6-三氟甲基苯基正丙基溶于100mL醋酸和10mL 水中，升温至45℃。通入氯气(49.7g，0.7mol)后，升温至55℃，在该温度下保温2小时。将反应体系倒入到200mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取后，合并脱溶得白色固体2-溴氟-6-三氟甲基苯磺酰氯25.2g，纯度95%收率91.2％。
实施例31
反应式：
Figure 877943DEST_PATH_IMAGE051
反应式（五十七）
将29.9g(0.1mol) 2-溴-6-三氟甲基苯基正丙基硫醚溶于100mL醋酸和10mL 水中，升温至45℃。通入氯气(49.7g，0.7mol)后，升温至55℃，在该温度下保温2小时。将反应体系倒入到200mL水中，用3×50mL乙酸乙酯萃取后，合并脱溶得白色固体2-溴氟-6-三氟甲基苯磺酰氯32.2g，纯度95%收率95.0％。
第四部分：五氟磺草胺的合成
路线一：
实施例32：
反应式
Figure 618366DEST_PATH_IMAGE018
反应式（五十八）
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的550ml四口瓶中，加入2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯32.4g（0.10mol），3,5-二甲基吡啶214g（2mol，溶剂），5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2-胺19.5g（0.1mol），升温到80℃，并在80℃反应8小时。HPLC分析，待2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯含量<1%，降温至25℃，将反应液加入到1000ml烧杯中，向反应液加入300ml水，搅拌30分钟。过滤，滤液用100ml×3萃取，蒸干萃取液，滤饼和蒸干的残余物合并后干燥得到43.8g五氟磺草胺（纯度90%，收率82%）。
路线二：
实施例25：用2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯制备五氟磺草胺
步骤1：
反应式：
Figure 443102DEST_PATH_IMAGE052
反应式（五十九）
操作过程：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的550ml四口瓶中，加入2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯26.2g（0.10mol），3,5-二甲基吡啶214g（2mol，溶剂），5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2-胺19.5g（0.1mol），升温到80℃，并在80℃反应8小时。HPLC分析，待2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯含量<1%，降温至25℃，将反应液加入到1000ml烧杯中，向反应液加入300ml水，搅拌30分钟。过滤，滤液用100ml×3萃取，蒸干萃取液，滤饼和蒸干的残余物合并后干燥得到39.8gN-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺。
步骤二：
反应式：
Figure 483739DEST_PATH_IMAGE053
反应式（六十）
在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中，加入氢化钠2.5g（0.12mol），四氢呋喃100ml，降温到0-5℃下，向该溶液中滴加N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺粗品46.2g（含量90%，0.98mol）、2,2-二氟乙醇9.84g（1.2mol）300ml四氢呋喃溶液，待滴加结束有继续在0-5℃反应6小时，升温至25℃，并保温16小时，用HPLC跟踪，待N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺<1%，向反应液中滴加盐酸，当溶液pH值在6-8的时候，过滤干燥得到N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-（2,2-二氟乙氧基） -6-三氟甲基苯磺酰胺（五氟磺草胺）46g（纯度85%，收率81%）。
实施例26 用2-氯-6三氟甲基苯磺酰氯制备五氟磺草胺
步骤一：
反应式：
Figure 266888DEST_PATH_IMAGE054
反应式（六十一）
操作过程：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的550ml四口瓶中，加入2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯27.8g（0.10mol），3,5-二甲基吡啶214g（2mol，溶剂），5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2-胺19.5g（0.1mol），升温到80℃，并在80℃反应8小时。HPLC分析，待2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯含量<1%，降温至25℃，将反应液加入到1000ml烧杯中，向反应液加入300ml水，搅拌30分钟。过滤，滤液用100ml×3萃取，蒸干萃取液，滤饼和蒸干的残余物合并后干燥得到41.8gN-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺。
步骤二
反应式
Figure 229027DEST_PATH_IMAGE055
反应式（六十二）
在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中，加入氢化钠2.5g（0.12mol），四氢呋喃100ml，降温到0-5℃下，向该溶液中滴加N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺粗品48.5g（含量90%，0.98mol）、2,2-二氟乙醇9.84g（1.2mol）300ml四氢呋喃溶液，待滴加结束有继续在0-5℃反应6小时，升温至25℃，并保温32小时，用HPLC跟踪，待N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-氯-6-三氟甲基苯磺酰胺<1%，向反应液中滴加盐酸，当溶液pH值在6-8的时候，过滤干燥得到N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-（2,2-二氟乙氧基） -6-三氟甲基苯磺酰胺（五氟磺草胺）45.2g（纯度85%，收率80%）。
实施例27：用2-溴-6三氟甲基苯磺酰氯制备五氟磺草胺
步骤一：
Figure 857455DEST_PATH_IMAGE056
反应式（六十三）
操作过程：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的550ml四口瓶中，加入2-溴-6-三氟甲基苯磺酰氯32.2g（0.10mol），3,5-二甲基吡啶214g（2mol，溶剂），5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2-胺19.5g（0.1mol），升温到80℃，并在80℃反应8小时。HPLC分析，待2-溴-6-三氟甲基苯磺酰氯含量<1%，降温至25℃，将反应液加入到1000ml烧杯中，向反应液加入300ml水，搅拌30分钟。过滤，滤液用100ml×3萃取，蒸干萃取液，滤饼和蒸干的残余物合并后干燥得到44.8gN-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-溴-6-三氟甲基苯磺酰胺（粗品含量90%）。
步骤二：
反应式：
Figure 221440DEST_PATH_IMAGE057
反应式（六十四）
在装有机械搅拌、温度计的1000ml四口瓶中，加入氢化钠2.5g（0.12mol），四氢呋喃100ml，降温到0-5℃下，向该溶液中滴加N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-溴-6-三氟甲基苯磺酰胺粗品51.2.2g（含量90%，0.10mol）、2,2-二氟乙醇9.84g（1.2mol）300ml四氢呋喃溶液，待滴加结束有继续在0-5℃反应6小时，升温至25℃，并保温48小时，用HPLC跟踪，待N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-溴-6-三氟甲基苯磺酰胺<1%，向反应液中滴加盐酸，当溶液pH值在6-8的时候，过滤干燥得到N-（5,8-二甲氧基-(1,2,4)三氮唑并-（1,5-c）嘧啶-2）基-2-（2,2-二氟乙氧基） -6-三氟甲基苯磺酰胺（五氟磺草胺）46.1g（纯度85%，收率81.1%）。

Claims (10)

1.一种三氟甲基苯硫醚化合物，应用于五氟磺草及其中间体2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯和2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成， 其结构式见通式（I）：
Figure 338668DEST_PATH_IMAGE001
通式（I）
通式（I）中，R选自C1-C6烷基、C2-C5烯基、苄基、C3-C8环烷基；
X选自卤素。
2.根据权利要求1所述的一种三氟甲基苯硫醚化合物，R 可以用以下基团任意取代：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氨基羰基、C3-C8环烷基、苯环、萘环、五元或者六元杂环、五元或者六元杂芳环；
X选自氟、氯、溴。
3.一种权利要求1所述的三氟甲基苯硫醚化合物的制备方法，当通式（I）X为氯的时候，所述化合物通过 2,3-二氯-5-硝基三氟甲苯与R硫醇碱金属和/或碱土金属盐缩合制备，反应式如下：
Figure 960142DEST_PATH_IMAGE002
反应式中R与权利要求1或者2中所述的R完全相同。
4.一种权利要求1所述的三氟甲基苯硫醚化合物的制备方法，当通式（I）X为溴的时候，所述化合物通过2-氯-3-溴-5-硝基三氟甲苯与R硫醇碱金属和/或碱土金属盐缩合制备，反应式如下：
Figure 469621DEST_PATH_IMAGE003
反应式中R与权利要求1或者2中所述的R完全相同。
5.一种权利要求1所述的三氟甲基苯硫醚化合物的制备方法，当通式（I）X为氟的时候，所述化合物通过2,3-二氟-5-硝基三氟甲苯与R硫醇碱金属和/或碱土金属盐缩合制备，反应式如下：
Figure 252769DEST_PATH_IMAGE004
反应式中R与权利要求1或者2中所述的R完全相同。
6.一种权利要求1所述的三氟甲基苯硫醚化合物的制备方法，通式化合物（I）为氯或者溴的时候，所述化合物分别通过2-三氟甲基-4-硝基苯基硫醚与卤代剂直接卤化制备（X选自氯、溴），反应式如下：
Figure 214909DEST_PATH_IMAGE005
反应式中R与权利要求1或者2中所述的R完全相同，X为Cl或者Br。
7.一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法按照如下过程进行：
1）还原该化合物的方法将硝基还原成氨基；
2）氨基化合物重氮化去除氨基制备出2-卤代-6-三氟甲基苯基硫醚；
3)2-卤代-6-三氟甲基苯基硫醚与2,2-二氟乙醇的碱金属和/或者碱土金属盐缩合得到2-硫醚基-3-三氟甲基苯基-2,2二氟乙基醚；
4) 2-硫醚基-3-三氟甲基苯基-2,2二氟乙基醚通氯氧化氯化制备出2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯；
反应式如下：
Figure 843337DEST_PATH_IMAGE006
反应式中R与权利要求1或者2中所述的R完全相同。
8.一种以通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法按照如下过程进行：
1）还原该化合物的方法将硝基还原成氨基；
2）氨基化合物重氮化去除氨基制备出2-卤代-6-三氟甲基苯基硫醚；
3）2-卤代-6三氟甲基苯基硫醚通氯氧化氯化制备出2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯；
反应式如下：
Figure 207322DEST_PATH_IMAGE007
反应式中R与权利要求1或者2中所述的R完全相同。
9.一种以权利要求1或者2所述的通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备的2-（2,2-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的合成方法。
10.一种以权利要求1或者2所述的通式（I）三氟甲基苯硫醚化合物制备的2-卤代-6-三氟甲基苯磺酰氯合成五氟磺草胺的合成方法。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101337911A (zh) * 2008-05-22 2009-01-07 阜新奥瑞凯精细化工有限公司 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法
CN102001979A (zh) * 2010-11-18 2011-04-06 上海工程技术大学 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法
CN103044431A (zh) * 2012-10-22 2013-04-17 中国药科大学 制备五氟磺草胺的新方法
CN105073726A (zh) * 2013-01-23 2015-11-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒三唑衍生物
CN105294520A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 大连九信生物化工科技有限公司 一种2-（2’,2’-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺
CN106518738A (zh) * 2016-10-17 2017-03-22 天津市津绿宝农药制造有限公司 一种五氟磺草胺中间体的制备方法
CN108148067A (zh) * 2018-01-24 2018-06-12 邯郸市赵都精细化工有限公司 一种五氟磺草胺的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101337911A (zh) * 2008-05-22 2009-01-07 阜新奥瑞凯精细化工有限公司 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方法
CN102001979A (zh) * 2010-11-18 2011-04-06 上海工程技术大学 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法
CN103044431A (zh) * 2012-10-22 2013-04-17 中国药科大学 制备五氟磺草胺的新方法
CN105073726A (zh) * 2013-01-23 2015-11-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒三唑衍生物
CN105294520A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 大连九信生物化工科技有限公司 一种2-（2’,2’-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺
CN106518738A (zh) * 2016-10-17 2017-03-22 天津市津绿宝农药制造有限公司 一种五氟磺草胺中间体的制备方法
CN108148067A (zh) * 2018-01-24 2018-06-12 邯郸市赵都精细化工有限公司 一种五氟磺草胺的制备方法

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