CN114230486A - 一种2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种2‑氟‑4‑氰基三氟甲苯的制备方法。通过活化锌粉，再制备催化剂——四(三苯基膦)镍，加入主反应物2‑氟‑4‑氯三氟甲苯进行反应即得2‑氟‑4‑氰基三氟甲苯。该方法采用的原料在市场中供应量较大，价格低。反应过程中可与制备的活化锌粉充分反应转换，从而保证充分转化，降低杂质的生成。提高转化收率与产品纯度。整个过程是不断的通入氮气保证反应中的易燃物在惰性气体保护下降温到安全状态，同时能够防止空气倒吸。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法。
背景技术
2-氟-4-氰基三氟甲苯是一种非常重要的医药中间体，被广泛应用，但是目前针对2-氟-4-氰基三氟甲苯产品制备却有着诸多问题，目前制备有以下几种方法：第一种：重氮化反应将卤素替换法，该反应是通过重氮盐在温度稍高或光照的作用下，特别是含有硝基的重氮盐极易分解，有的甚至在室温时亦能分解。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定，活性强，受热或摩擦、撞击等作用能发生分解甚至爆炸；重氮化生产过程所使用的亚硝酸钠是无机氧化剂，175℃时能发生分解、与有机物反应导致着火或爆炸；反应原料具有燃爆危险性。该反应属于危险工艺，，并且原料成本较高，市场供有量较少。第二种：空位上三氟甲基法，该反应缺点为工艺复杂，产生杂质异构体无法提纯。：其实原料为邻氟苯腈，光氯化反应通入氯气生成2-氟-4-氰基三氯苄。再与氟化氢反应生成2-氟-4-氰基三氟甲苯。杂质问题，由于光氯化反应过程中，还会有异构体2-氰基-4-氟三氯苄产生，而且不好分离。第三种：酸变三氟甲基法，该反应缺点为原料价格高于产品2倍以上。通过2-氟-4-氰基苯甲酸与氟化钾反应生成2-氟-4-氰基三氟甲苯。该原料2-氟-4-氰基苯甲酸为市场上需求量较大的医药中间体，成本极高。因此可见现有的方法制备过程存在原料贵、路线长、成本高，不易在工业上推广应用等诸多问题。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法。
为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：一种2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：反应化学式如下：
制备方法如下：首先活化锌粉，再制备催化剂——四(三苯基膦)镍，加入主反应物2-氟-4-氯三氟甲苯进行反应即得2-氟-4-氰基三氟甲苯。
活化锌粉是将丁酮和醋酸混合后搅拌均匀后加入锌粉，并对体系进行升温回流反应得到体系①。
所述制备催化剂——四(三苯基膦)镍是A:将无水氯化镍、三苯基膦、DMF混合后于168～172℃温度下反应，并将DMF部分蒸出，；B:在氮气保护下降温至T＝60～70℃，得体系②待用；C：搪瓷釜中抽入丁酮，在氮气保护下升温至25℃，得体系③；D：将体系②反应毕体系抽入体系③中，控T＝25℃搅拌1h；E：氮气保护下加入体系①活化锌粉；微放热反应后继续控T＝25～30℃保持2-3h。
所述体系②步骤A中无水氯化镍、三苯基膦、DMF的添加量按质量比计最适比例为7:62.5:130。
所述加入主反应物2-氟-4-氯三氟甲苯进行反应即得2-氟-4-氰基三氟甲苯的具体步骤为：氮气保护下加入500kg主原料2-氟-4-氯三氟甲苯搅拌1h后加入无水氰化钠，蒸汽加热至T＝35℃停热，自然放热后氮气保护下控T＝40～42℃并保持24h，反应结束体系降温至T＝20℃，向体系中补水，升温水汽蒸馏，蒸出溶剂并回收，再蒸出粗品，粗品再经精馏，于减压-0.09Mpa.采集100-120℃馏分。
所述产物2-氟-4-氰基三氟甲苯的气相/液相纯度均在99％以上。
本发明的主要优点是：2-氟-4-氯三氟甲苯作为初始原料，该原料在市场中供应量较大，价格低。反应过程中可与制备的活化锌粉充分反应转换，从而保证充分转化，降低杂质的生成。提高转化收率与产品纯度。整个过程是不断的通入氮气保证反应中的易燃物在惰性气体保护下降温到安全状态，同时能够防止空气倒吸。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明产品外观图。
图2是实施例一反应的检测图谱。
图3是实施例一正品的检测图谱。
图4是实施例二反应的检测图谱。
图5是实施例三反应的检测图谱。
图6是实施例四反应的检测图谱。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
所采用的的原料购买如下：
| 原料 | 规格 | 供应商名称 |
| 锌粉 | 325目 | 阜新那氏化学有限公司 |
| 丁酮 | >99％ | 辽宁美隆科技有限公司 |
| 醋酸 | >99％ | 辽宁美隆科技有限公司 |
| 无水氯化镍 | 六水 | 天津市龙胜化工有限公司 |
| 三苯基膦 | >99％ | 西安凯立化工有限公司 |
| DMF | >99％ | 济宁圣荣化工有限公司 |
| 2-氟-4-氯三氟甲苯 | >98％ | 阜新鑫凯达氟化学责任有限公司 |
| 无水氰化钠 | >99％ | 河北诚信集团有限公司 |
采用的设备厂家型号如下：
| 设备 | 规格 | 供应商名称 |
| 四口瓶 | 20L四口玻璃瓶 | 北京北玻龙腾玻璃制品有限公司 |
| 油浴釜 | 200L搪瓷 | 天津市同济化工设备有限公司 |
| 反应釜 | 1000L搪瓷釜 | 天津市同济化工设备有限公司 |
| 蒸馏釜 | 1000L搪瓷釜 | 天津市同济化工设备有限公司 |
| 精馏釜 | 500L搪瓷釜 | 天津市同济化工设备有限公司 |
实施例一
一种2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，按以下方法制备：反应化学式如下
制备方法如下：
(一)制备活化锌粉(为制备四(三苯基膦)镍使用)
向20L四口瓶中加入10L丁酮、1kg醋酸，开动搅拌，加入10kg锌粉，利用加热套将体系升温回流至75℃，2h后降温至T<40℃，制备出的活化锌粉体系倒入50L桶得体系①中待用。
(二)制备四(三苯基膦)镍(主反应催化剂)
1，于干燥洁净的200L油浴釜中加入7kg无水氯化镍、62.5kg三苯基膦、130kg DMF，利用油浴釜夹套将体系升温至T＝168～172℃，约2小时蒸出80kg DMF即可，随后向油浴釜内通入氮气，氮气保护下降温至T＝60～70℃，得体系②待用。反应过程中制备所得三苯基磷镍易燃，因此降温过程中需用惰性气体保护下降温，防止空气倒吸。
2，于洁净、干燥的1000L搪瓷釜中抽入400kg丁酮，利用反应釜循环水夹套升温至25℃(氮气保护)；将体系②抽入该1000L搪瓷釜中，控T＝25℃搅拌1小时；
3，氮气保护下加入体系①15kg，微放热至T＝27～29℃；随后控T＝25～30℃保持2-3小时。
(三)制备主产品
1：氮气保护下向1000L搪瓷釜中加入500kg主原料，加毕搅拌1h后加入125kg无水氰化钠(粉末)，加毕搅拌1h；
2：利用反应釜夹套蒸汽加热至T＝35℃停热，自然放热至T＝40℃，夹套开循环水降温，控T＝40～42℃保持24h，氮气保护。
3：反应结束体系降温至T＝20℃，将1000L釜中体系倒入2000L釜中，向2000L搪瓷釜中补水1000L，升温水汽蒸馏，蒸出600L溶剂(回收)，再蒸出粗品约440～460kg，送精馏；
步骤4：粗品加入500L精馏釜中减压精馏得450kg(减压-0.09Mpa.采集100-120℃馏分)。
实施例二
与实施例一的区别点在于：于干燥洁净的200L油浴釜中加入7kg无水氯化镍、52.5kg三苯基膦、150kg DMF，利用油浴釜夹套将体系升温至T＝168～172℃，约2小时蒸出80kg DMF即可，随后向油浴釜内通入氮气，氮气保护下降温至T＝60～70℃，得体系②待用。
实施例三
与实施例一的区别点在于：于干燥洁净的200L搪瓷釜中加入7kg无水氯化镍、62.5kg三苯基膦、130kg DMF，利用搪瓷釜夹套将体系升温至T＝120～130℃，约2小时蒸出80kg DMF即可，随后向油浴釜内通入氮气，氮气保护下降温至T＝60～70℃，得体系②待用。实施例四
与实施例一的区别点在于：氮气保护下向1000L搪瓷釜中加入500kg主原料，加毕搅拌1h后加入100kg无水氰化钠(粉末)，加毕搅拌1h；(通过减少氰化钠加入量，，验证氰化钠最佳使用量)
通过质检部检测各实施例并分析气相/液相纯度如下：
| 具体实施方式 | 气相纯度-反应 | 液相纯度 |
| 实施例一 | 产品96.4％；原料：1.0％；三苯基膦：1.1％ | 未检测 |
| 实施例二 | 产品30.9％；原料：63.1％；三苯基膦：3.6％ | 未检测 |
| 实施例三 | 产品58.8％；原料：6.1％；三苯基膦：20.5％ | 未检测 |
| 实施例四 | 产品79.8％；原料：5.3％；三苯基膦：6.2％ | 未检测 |
检测效果对比：
一，实施例二与实施例一对比，通过添加不同的催化剂投料配比，同时减少三苯基膦量，发现减少三苯基膦投料量，增大溶剂投料量。最终仅有产品30.9％；原料剩余：63.1％；三苯基膦剩余：3.6％，结果会导致催化剂纯度不足，影响下一步主原料转化物稳定性。
二，实施例三与实施例一对比，通过改变反应升温温度，选取常规蒸汽夹套搪瓷釜，最终产品58.8％；原料：6.1％；三苯基膦：20.5％，发现降低反应温度，使用常规蒸汽夹套反应釜做该反应，结果导致催化剂未反应完全，体系中残留少量三苯基膦，对于下一步反应带来危险性。
三，实施例四与实施例一对比，通过减少氰化钠加入量，最终产品79.8％；原料：5.3％；三苯基膦：6.2％，发现减少氰化钠投料量后结果主反应不完全，生成脱氰杂质较多。
原理：为了更好的提纯，考虑到杂质去除与原材料的选择是有密不可分的关系：首先根据合成路线推断可能产生的杂质或异构体。
以上仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (7)
1.一种2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：反应化学式如下：
2.按权利要求1所述2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：制备方法如下：首先活化锌粉，再制备催化剂——四(三苯基膦)镍，加入主反应物2-氟-4-氯三氟甲苯进行反应即得2-氟-4-氰基三氟甲苯。
3.按权利要求2所述2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：活化锌粉是将丁酮和醋酸混合后搅拌均匀后加入锌粉，并对体系进行升温回流反应得到体系①。
4.按权利要求2或3所述2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述制备催化剂——四(三苯基膦)镍是A:将无水氯化镍、三苯基膦、DMF混合后于168～172℃温度下反应，并将DMF部分蒸出，；B:在氮气保护下降温至T＝60～70℃，得体系②待用；C：搪瓷釜中抽入丁酮，在氮气保护下升温至25℃，得体系③；D：将体系②反应毕体系抽入体系③中，控T＝25℃搅拌1h；E：氮气保护下加入体系①活化锌粉；微放热反应后继续控T＝25～30℃保持2-3h。
5.按权利要求4所述2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述体系②步骤A中无水氯化镍、三苯基膦、DMF的添加量按质量比计最适比例为7:62.5:130。
6.按权利要求4所述2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述加入主反应物2-氟-4-氯三氟甲苯进行反应即得2-氟-4-氰基三氟甲苯的具体步骤为：氮气保护下加入500kg主原料2-氟-4-氯三氟甲苯搅拌1h后加入无水氰化钠，蒸汽加热至T＝35℃停热，自然放热后氮气保护下控T＝40～42℃并保持24h，反应结束体系降温至T＝20℃，向体系中补水，升温水汽蒸馏，蒸出溶剂并回收，再蒸出粗品，粗品再经精馏，于减压-0.09Mpa.采集100-120℃馏分。
7.按权利要求4所述2-氟-4-氰基三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述产物2-氟-4-氰基三氟甲苯的气相/液相纯度均在99％以上。
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| SAKAKIBARA, YASUMASA ET.AL: "The cyanation of aromatic halides catalyzed by nickel(0) complexes generated in situ. III. Kinetic and mechanistic aspects", 《BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN》, vol. 77, no. 5, pages 1013 - 1019 * |
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