CN106083685A - 一种苯基吡拉西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种苯基吡拉西坦的制备方法，属于化合物制备领域，所述方法包括以下步骤：在碱存在下，肉桂酸烷基酯和硝基甲烷进行加成反应，得到4‑硝基‑3‑苯基丁酸烷基酯；用还原剂还原4‑硝基‑3‑苯基丁酸烷基酯的硝基后，再与羰基环合，得到4‑苯基‑2‑吡咯烷酮；在碱、卤乙酸烷基酯的存在下，与4‑苯基‑2‑吡咯烷酮进行烷基化反应，得到4‑苯基‑2‑吡咯烷酮‑1‑乙酸烷基酯；4‑苯基‑2‑吡咯烷酮‑1‑乙酸烷基酯与氨气进行反应，得到苯基吡拉西坦；该方法具有反应步骤短、原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及纯度高，利于实现工业化等特点。

Description

一种苯基吡拉西坦的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体说的是一种苯基吡拉西坦的制备方法。
背景技术
苯基吡拉西坦，化学名4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺，是吡拉西坦的苯基衍生物，1989年首次在俄罗斯上市，用于治疗脑血管相关疾病，以及有使航天员在太空保持清醒的作用。该药在临床上用于神经系统用药，临床效果好、适应范围广泛，而且显示出多种治疗潜力。
对于该化合物的合成，目前已有一些相关报道。公开号为LV10710B的发明专利《METHOD FORPREPARATION OF GAMMA-AMINO-BETA-PHENYLBUTIRIC ACID HYDROGENCHLORIDE》介绍了苯基吡拉西坦中间体的合成方法，该方法以苯甲醛为原料，采用两种方法进行制备。一种是以苯甲醛为原料，经与丙二酸二乙酯加成，在与硝基甲烷加成，经还原制得苯基吡拉西坦的关键中间体4-苯基-2-吡咯烷酮；另一种是以苯甲醛为原料，经与丙二酸二乙酯加成，在与丙酮氰醇加成，经还原制得苯基吡拉西坦的关键中间体4-苯基-2-吡咯烷酮。该方法分子利用率低，反应步骤长、操作复杂，因此该工艺没有市场竞争优势。
另外公开号为CN102351726的发明专利也介绍了类似苯基吡拉西坦中间体的合成方法，该方法以对氯苯甲醛为原料，经加成和成酯反应后，在与硝基甲烷加成，水解，硝基再经还原得到氨基，还需进一步还原到苯基吡拉西坦的关键中间体4-苯基-2-吡咯烷酮；该方法与上面类似，也存在分子利用率低，反应步骤长、收率低的缺点。
因此，研制开发一种反应步骤短、原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及纯度高的、适合工业化生产的苯基吡拉西坦的制备方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯基吡拉西坦的制备方法，该方法具有反应步骤短、原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及纯度高，利于实现工业化等特点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种苯基吡拉西坦的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱存在下，式I所示的肉桂酸烷基酯和硝基甲烷进行加成反应，得到式II所示的4-硝基-3-苯基丁酸烷基酯，
其中，式I和式II中的R1选自C1-C5的烷基；
(2)在有机溶剂中，用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基丁酸烷基酯的硝基后，再与羰基环合，得到4-苯基-2-吡咯烷酮；
(3)在有机溶剂中，在碱、式III所示的卤乙酸烷基酯的存在下，与4-苯基-2-吡咯烷酮进行烷基化反应，得到式IV所示的4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸烷基酯，
其中，式III和式IV中的R2选自C1-C5的烷基，式III中的R3选自氯、氟、溴、碘；
(4)在有机溶剂中，式IV所示的4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸烷基酯与氨气进行反应，得到苯基吡拉西坦；
在所述步骤(1)-(4)中，所述的有机溶剂选自卤代烷，醇类，腈类，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中的一种或几种；所述的醇类选自C1-C4的一元醇，所述的腈类选自乙腈或丙腈，所述的卤代烷选自二氯甲烷；在所述步骤(3)中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷；所述的肉桂酸烷基酯选自肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丙酯、肉桂酸丁酯、肉桂酸戊酯、肉桂酸异丙酯、肉桂酸异丁酯中的一种或几种；所述的卤乙酸烷基酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯、氯乙酸戊酯、氯乙酸异丙酯、氯乙酸异丁酯，氟乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、碘乙酸甲酯；在所述步骤(1)、(3)中，所述的碱选自无机碱或有机碱中的一种或几种，所述的无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH中的一种或几种，所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、t-BuOK、CH3ONa、CH3OK、CH3CH2ONa、CH3CH2OK中的一种或几种；在所述步骤(2)中，所述用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基丁酸烷基酯的硝基的还原方法选自硼氢化钠还原法、硼氢化钾还原法、催化氢化法、金属还原法、氢化锂铝法中的一种；所述的硼氢化钠还原法的还原剂为硼氢化钠和六水合氯化镍；所述的硼氢化钾还原法的还原剂为硼氢化钾和六水合氯化镍；所述的4-硝基-3-苯基丁酸乙酯、六水合氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:1-5:1-5，优选的摩尔比为1:1-2:3-5，更优选的摩尔比为1:1-2:5；所述4-硝基-3-苯基丁酸乙酯用所述有机溶剂溶解后，一定温度下缓慢加入六水合氯化镍和分批加入硼氢化钠，升温后进行计时搅拌反应，所述一定温度下缓慢加入六水合氯化镍和分批加入硼氢化钠的温度为-20～0℃，所述计时搅拌反应的温度为0-50℃，优选的所述计时搅拌反应的温度为20-30℃；在所述步骤(1)中，所述的肉桂酸烷基酯、硝基甲烷、碱的摩尔比为1:1-5:1-5，优选的摩尔比为1:1:1；所述加成反应的反应温度为0-50℃，优选反应温度为20-30℃；在所述的步骤(3)中，所述的4-苯基-2-吡咯烷酮、卤乙酸烷基酯、碱的摩尔比为1:1-5:1-5，优选摩尔比为1:2:2；所述的4-苯基-2-吡咯烷酮、卤乙酸烷基酯、碱的加料顺序为先加入4-苯基-2-吡咯烷酮，后分次加入碱，反应1-3小时，优选反应2-3小时，再加入卤乙酸烷基酯，继续反应1-3小时，优选继续反应2-3小时；加入所述碱和卤乙酸烷基酯时的温度为-20～0℃，加入所述碱和卤乙酸烷基酯后继续反应的温度为-10～30℃，优选的加入所述碱和卤乙酸烷基酯后继续反应的温度为-10～0℃；在所述的步骤(4)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述的氨气为饱和氨气甲醇溶液；所述与氨气进行反应的温度为0-40℃，优选温度为20-30℃。
本发明的要点在于一种苯基吡拉西坦的制备方法。其原理是，(1)用叔丁醇钾代替氢钠进行烷基化反应没有氢气产生，操作安全。(2)用氯化镍/硼氢化钠体系还原硝基，替代高压釜催化氢化法，安全系数高，利于实现工业化。(3)终产品苯基吡拉西坦纯度HPLC测定含量在99％以上。
一种苯基吡拉西坦的制备方法与现有技术相比，具有反应步骤短、原子利用率高、更加环保、操作安全、反应收率及纯度高等特点，将广泛的应用于化学制药领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是本发明制备方法流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例一
4-硝基-3-苯基丁酸乙酯的制备
(1)采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：
向三口瓶中加入200mL无水甲醇，肉桂酸乙酯，硝基甲烷，0℃以下缓慢滴加冷的30％NaOH水溶液，所述原料的不同摩尔比例的选择情况见表1，20-30℃反应24h，得到反应液；将反应液于40-50℃下减压浓缩蒸出有机溶剂，加100ml水，分别用80ml二氯甲烷提取水相两次，合并二氯甲烷层，用40ml 1N盐酸洗涤一次，再用40ml水洗涤一次后得到有机相提取液；有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2h后，过滤、减压蒸出溶剂，得到淡黄色油，即4-硝基-3-苯基丁酸乙酯，得量及收率情况见表1：
表1：原料的不同摩尔比例的选择情况及4-硝基-3-苯基丁酸乙酯的得量与收率
(2)采用不同的反应温度对反应收率的影响：
向三口瓶中加入200mL无水甲醇，17.6g(0.1mol)肉桂酸乙酯，6.1g(0.1mol)硝基甲烷，0℃以下缓慢滴加10.5mL冷的30％NaOH(0.1mol)水溶液(4gNaOH/9.5gH2O)，一定温度反应24h，得到反应液，所述一定温度的选择情况见表2；将反应液于40-50℃下减压浓缩蒸出有机溶剂，加100ml水，分别用80ml二氯甲烷提取水相两次，合并二氯甲烷层，用40ml 1N盐酸洗涤一次，再用40ml水洗涤一次后得到有机相提取液；有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2h后，过滤、减压蒸出溶剂，得到淡黄色油，即4-硝基-3-苯基丁酸乙酯，得量及收率情况见表2：
表2：反应温度的选择情况及4-硝基-3-苯基丁酸乙酯的得量与收率
序号 反应温度℃ 得量g 摩尔收率％
1 10-20 15.6 66
2 20-30 16.6 70
3 30-40 15.4 65
4 40-50 14.2 60
(3)采用不同的碱对反应收率的影响：
向三口瓶中加入200mL无水甲醇，17.6g(0.1mol)肉桂酸乙酯，6.1g(0.1mol)硝基甲烷，0℃以下缓慢滴加冷的碱溶液，20-30℃反应24h，得到反应液，所述碱的选择情况见表3；将反应液于40-50℃下减压浓缩蒸出有机溶剂，加100ml水，分别用80ml二氯甲烷提取水相两次，合并二氯甲烷层，用40ml 1N盐酸洗涤一次，再用40ml水洗涤一次后得到有机相提取液；有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2h后，过滤、减压蒸出溶剂，得到淡黄色油，即4-硝基-3-苯基丁酸乙酯，得量及收率情况见表3：
表3：碱的选择情况及4-硝基-3-苯基丁酸乙酯的得量与收率
实施例二
4-苯基-2-吡咯烷酮的制备
(1)采用不同的还原方法对反应收率的影响：
将4-硝基-3-苯基丁酸乙酯16.6g(0.07mol)用250mL二氯甲烷溶解，搅拌降温至-10℃，缓慢加入0.35mol还原剂，加毕，升至15-30℃，计时搅拌反应5h，得到反应液，所述还原剂的选择情况见表1；将反应液降温至0℃，加入550mL10％稀盐酸，550mL二氯甲烷，20-30℃搅拌淬灭，澄清分层即可，用二氯甲烷90mL×2萃取水层，合并二氯甲烷层，用20％氯化钠水溶液220mL×3洗三次；有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2h后，过滤、减压蒸除二氯甲烷，得到米黄色固体4-苯基-2-吡咯烷酮，得量及收率情况见表1：
表1：还原剂的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮的得量与收率
(2)采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：
将4-硝基-3-苯基丁酸乙酯用250mL二氯甲烷溶解，搅拌降温至-10℃，加入六水合氯化镍，搅拌降温至-10℃，分批加入硼氢化钠，加毕，升至15-30℃，计时搅拌反应5h，得到反应液，所述原料的不同摩尔比例的选择情况见表2；将反应液降温至0℃，加入550mL10％稀盐酸，550mL二氯甲烷，20-30℃搅拌淬灭，澄清分层即可，用二氯甲烷90mL×2萃取水层，合并二氯甲烷层，用20％氯化钠水溶液220mL×3洗三次；有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2h后，过滤、减压蒸除二氯甲烷，得到米黄色固体4-苯基-2-吡咯烷酮，得量及收率情况见表2：
表2：原料的不同摩尔比例的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮的得量与收率
(3)采用不同的反应温度对反应收率的影响：
将4-硝基-3-苯基丁酸乙酯16.6g(0.07mol)用250mL二氯甲烷溶解，一定温度下缓慢加入16.6g(0.07mol)六水合氯化镍和分批加入13.2g(0.35mol)硼氢化钠，加毕，升至15-30℃，计时搅拌反应5h，得到反应液，所述一定温度下缓慢加入和计时搅拌反应的温度的选择情况见表3；将反应液降温至0℃，加入550mL10％稀盐酸，550mL二氯甲烷，20-30℃搅拌淬灭，澄清分层即可，用二氯甲烷90mL×2萃取水层，合并二氯甲烷层，用20％氯化钠水溶液220mL×3洗三次；有机相提取液中加入8g无水硫酸镁干燥1-2h后，过滤、减压蒸除二氯甲烷，得到米黄色固体4-苯基-2-吡咯烷酮，得量及收率情况见表3：
表3：反应温度的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮的得量与收率
实施例三
4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯的制备
(1)采用不同的有机溶剂对反应收率的影响：
将4-苯基-2-吡咯烷酮9.6g(0.06mol)溶于100mL有机溶剂中，所述有机溶剂的选择情况见表1，降温至内温-10℃，搅拌，分次加入13.5g(0.12mol)叔丁醇钾，加毕于-10—0℃继续搅拌2h，降温至内温-10℃，滴加13.0g(0.12mol)氯乙酸甲酯，于-10—0℃继续反应2h，反应结束，加入160mL乙酸乙酯，65mL饱和氯化铵/65mL水，搅拌静置分层，水层用80mL×2乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化铵40mL×2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸镁干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，得量及收率情况见表1：
表1：有机溶剂的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯的得量与收率
(2)采用原料的不同摩尔比例对反应收率的影响：
将4-苯基-2-吡咯烷酮溶于100mL DMF中，降温至内温-10℃，搅拌，分次加入叔丁醇钾，加毕于-10—0℃继续搅拌2h，降温至内温-10℃，滴加氯乙酸甲酯，所述原料的不同摩尔比例的选择情况见表2；于-10—0℃继续反应2h，反应结束，加入160mL乙酸乙酯，65mL饱和氯化铵/65mL水，搅拌静置分层，水层用80mL×2乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化铵40mL×2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸镁干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，得量及收率情况见表2：
表2：原料的不同摩尔比例的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯的得量与收率
(3)采用不同的加入叔丁醇钾和氯乙酸甲酯的温度(第一温度)和反应温度(第二温度)对反应收率的影响：
将4-苯基-2-吡咯烷酮9.6g(0.06mol)溶于100mL DMF中，搅拌，于第一温度分次加入13.5g(0.12mol)叔丁醇钾，加毕于第二温度继续搅拌反应2h，降温至内温-10℃，于第一温度滴加13.0g(0.12mol)氯乙酸甲酯，于第二温度继续反应2h，所述第一温度和第二温度的选择情况见表3；反应结束，加入160mL乙酸乙酯，65mL饱和氯化铵/65mL水，搅拌静置分层，水层用80mL×2乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化铵40mL×2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸镁干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-吡咯烷酮，得量及收率情况见表3：
表3：第一温度和第二温度的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮的得量与收率
序号 第一温度、第二温度℃ 得量g 摩尔收率％
1 -10～0、-10～0 11.7 84
2 -20～-10、-10～0 11.2 80
3 -10～0、0～10 10.5 75
4 -10～0、10-20 8.8 63
5 -10～0、20-30 8.4 60
(4)采用不同的反应时间对反应收率的影响：
将4-苯基-2-吡咯烷酮9.6g(0.06mol)溶于100mL DMF中，降温至内温-10℃，搅拌，分次加入13.5g(0.12mol)叔丁醇钾，加毕于-5—0℃继续搅拌反应一定时间，降温至内温-10℃，滴加13.0g(0.12mol)氯乙酸甲酯，于-5—0℃继续反应一定时间，所述反应时间的选择情况见表4；反应结束，加入160mL乙酸乙酯，65mL饱和氯化铵/65mL水，搅拌静置分层，水层用80mL×2乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化铵40mL×2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸镁干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-吡咯烷酮，得量及收率情况见表4：
表4：反应时间的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮的得量与收率
(5)采用不同的卤乙酸烷基酯对反应收率的影响：
将4-苯基-2-吡咯烷酮9.6g(0.06mol)溶于100mL DMF中，降温至内温-10℃，搅拌，分次加入13.5g(0.12mol)叔丁醇钾，加毕于-5—0℃继续搅拌2h，降温至内温-10℃，滴加(0.12mol)卤乙酸酯，所述卤乙酸酯的选择情况见表5；于-5—0℃继续反应1.5h，反应结束，加入160mL乙酸乙酯，65mL饱和氯化铵/65mL水，搅拌静置分层，水层用80mL×2乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化铵40mL×2洗2次，40mL水洗1次，8g无水硫酸镁干燥30min，过滤，得淡黄色油状物，即4-苯基-2-吡咯烷酮，得量及收率情况见表5：
表5：卤乙酸酯的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮的得量与收率
实施例四
苯基吡拉西坦的制备
(1)采用不同的有机溶剂对反应收率的影响：
将11.7g(0.05mol)4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯转移至500mL耐压反应瓶中，加入250mL溶剂，所述溶剂的选择情况见表1，通入氨气，达到饱和，20-30℃反应12h，打开反应瓶塞，放出氨气，外浴40℃减压蒸除溶剂至无液滴流出，加入40mL溶剂带至无液滴流出，所述溶剂的选择情况见表1，异丙醇精制得到白色固体4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺，得量及收率情况见表1：
表1：有机溶剂的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺的得量与收率
序号 有机溶剂 得量g 摩尔收率％
1 甲醇 8.8 81
2 乙醇 8.5 78
3 异丙醇 7.6 70
(2)采用不同的氨气浓度对反应收率的影响：
将11.7g(0.05mol)4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯转移至500mL耐压反应瓶中，加入250mL甲醇，通入氨气，达到一定浓度，所述氨气浓度的选择情况见表2，20-30℃反应12h，打开反应瓶塞，放出氨气，外浴40℃减压蒸除甲醇至无液滴流出，加入40mL甲醇带至无液滴流出，异丙醇精制得到白色固体4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺，得量及收率情况见表2：
表2：氨气浓度的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺的得量与收率
序号 氨气的浓度％ 得量g 摩尔收率％
1 5 4.9 45
2 半饱和 7.1 65
3 饱和 8.8 81
(3)采用不同的反应温度对反应收率的影响：
将11.7g(0.05mol)4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯转移至500mL耐压反应瓶中，加入250mL氨甲醇(饱和)，一定温度下反应12h，所述一定温度的选择情况见表3，打开反应瓶塞，放出氨气，外浴40℃减压蒸除甲醇至无液滴流出，加入40mL甲醇带至无液滴流出，异丙醇精制得到白色固体4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺，得量及收率情况见表3：
表3：一定温度的选择情况及4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酰胺的得量与收率
序号 反应温度℃ 得量g 摩尔收率％
1 0-10 7.2 66
2 10-20 8.3 76
3 20-30 8.8 81
4 30-40 7.0 64
图1中，R1选自C1～C5的烷基，R2选自C1～C5的烷基，R3选自氯、氟、溴、碘。

Claims (9)

1.一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱存在下，式I所示的肉桂酸烷基酯和硝基甲烷进行加成反应，得到式II所示的4-硝基-3-苯基丁酸烷基酯，
其中，式I和式II中的R1选自C1-C5的烷基；
(2)在有机溶剂中，用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基丁酸烷基酯的硝基后，再与羰基环合，得到4-苯基-2-吡咯烷酮；
(3)在有机溶剂中，在碱、式III所示的卤乙酸烷基酯的存在下，与4-苯基-2-吡咯烷酮进行烷基化反应，得到式IV所示的4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸烷基酯，
其中，式III和式IV中的R2选自C1-C5的烷基，式III中的R3选自氯、氟、溴、碘；
(4)在有机溶剂中，式IV所示的4-苯基-2-吡咯烷酮-1-乙酸烷基酯与氨气进行反应，得到苯基吡拉西坦。
2.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)-(4)中，所述的有机溶剂选自卤代烷，醇类，腈类，丙酮，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺中的一种或几种；所述的醇类选自C1-C4的一元醇，所述的腈类选自乙腈或丙腈，所述的卤代烷选自二氯甲烷；在所述步骤(3)中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，所述的肉桂酸烷基酯选自肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丙酯、肉桂酸丁酯、肉桂酸戊酯、肉桂酸异丙酯、肉桂酸异丁酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，所述的卤乙酸烷基酯选自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯、氯乙酸戊酯、氯乙酸异丙酯、氯乙酸异丁酯，氟乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、碘乙酸甲酯。
5.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)、(3)中，所述的碱选自无机碱或有机碱中的一种或几种，所述的无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH中的一种或几种，所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、t-BuOK、CH3ONa、CH3OK、CH3CH2ONa、CH3CH2OK中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述用还原剂还原式II所示的4-硝基-3-苯基丁酸烷基酯的硝基的还原方法选自硼氢化钠还原法、硼氢化钾还原法、催化氢化法、金属还原法、氢化锂铝法中的一种；所述的硼氢化钠还原法的还原剂为硼氢化钠和六水合氯化镍；所述的硼氢化钾还原法的还原剂为硼氢化钾和六水合氯化镍；所述的4-硝基-3-苯基丁酸乙酯、六水合氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:1-5:1-5，优选的摩尔比为1:1-2:3-5，更优选的摩尔比为1:1-2:5；所述4-硝基-3-苯基丁酸乙酯用所述有机溶剂溶解后，一定温度下缓慢加入六水合氯化镍和分批加入硼氢化钠，升温后进行计时搅拌反应，所述一定温度下缓慢加入六水合氯化镍和分批加入硼氢化钠的温度为-20～0℃，所述计时搅拌反应的温度为0-50℃，优选的所述计时搅拌反应的温度为20-30℃。
7.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述的肉桂酸烷基酯、硝基甲烷、碱的摩尔比为1:1-5:1-5，优选的摩尔比为1:1:1；所述加成反应的反应温度为0-50℃，优选反应温度为20-30℃。
8.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的4-苯基-2-吡咯烷酮、卤乙酸烷基酯、碱的摩尔比为1:1-5:1-5，优选摩尔比为1:2:2；所述的4-苯基-2-吡咯烷酮、卤乙酸烷基酯、碱的加料顺序为先加入4-苯基-2-吡咯烷酮，后分次加入碱，反应1-3小时，优选反应2-3小时，再加入卤乙酸烷基酯，继续反应1-3小时，优选继续反应2-3小时；加入所述碱和卤乙酸烷基酯时的温度为-20～0℃，加入所述碱和卤乙酸烷基酯后继续反应的温度为-10～30℃，优选的加入所述碱和卤乙酸烷基酯后继续反应的温度为-10～0℃。
9.根据权利要求1所述的一种苯基吡拉西坦的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述的氨气为饱和氨气甲醇溶液；所述与氨气进行反应的温度为0-40℃，优选温度为20-30℃。
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