CN102952137A - 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 - Google Patents
一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102952137A CN102952137A CN2012103747474A CN201210374747A CN102952137A CN 102952137 A CN102952137 A CN 102952137A CN 2012103747474 A CN2012103747474 A CN 2012103747474A CN 201210374747 A CN201210374747 A CN 201210374747A CN 102952137 A CN102952137 A CN 102952137A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pteridine
- diamino
- reaction
- molecular sieve
- brooethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法，该反应以2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐为原料，酸性4A分子筛为催化剂，在氧气存在条件下和1，3-二羟基丙酮反应生成2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到产物2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶。该工艺操作简单，收率较高更易于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备，具体是2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备。
背景技术
甲氨喋呤(MTX)属抗叶酸代谢药物，能抑制体液免疫反应，因可影响叶酸还原酶，使嘌呤和嘧啶核甙酸的生物合成发生障碍，导致DNA缺乏，使免疫母细胞不能产生小淋巴细胞和浆细胞，因而抑制迟发超敏反应和体液抗体的产生，在抑制免疫所需的剂量下无明显抗炎作用。主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、自体免疫病。
2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶是合成甲氨喋呤的关键中间体，文献及专利报道多以双乙烯酮为原料，经过与溴加成、重氮化，然后与2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐环合制备。该路线繁琐，收率较低。且原料双乙烯酮为剧毒品，相关反应需在低温下用大量二氯甲烷做溶剂，难以放大，最终所得产物纯度只有65％左右。
发明内容
本发明的目的是开发一种新的方法制备2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶。原专利路线一般用双乙烯酮做原料，路线繁琐，收率较低，产物纯度不高。本发明用1，3-二羟基丙酮与2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐在酸性分子筛催化下环合直接一步得到纯度较高的2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶。反应完毕后直接过滤即可得到产物，操作工艺简单，成本较低。。
实现上述目的本发明的技术方案为，一种改良的2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备，所述反应以2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐为原料，酸性4A分子筛为催化剂，在氧气存在条件下和1，3-二羟基丙酮反应生成2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到产物2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶。
该反应包括以下步骤：
(1)以甲醇和水为溶剂，2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐与1，3-二羟基丙酮在酸性分子筛和氧气存在下环合生成2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶；
(2)以四氯化碳为溶剂，低温下以NBS和三苯基膦为溴代试剂，得到2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶粗品；
(3)水和DMF混合溶剂重结晶得到含量98％以上的2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶。
其中，反应的完全与否是通过TLC或高效液相色谱来确定。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：(1)以酸性分子筛催化环合反应，后处理简单，绿色环保，同时产物纯度较高；(2)以NBS和三苯基膦为溴代试剂，低温下即可实现溴代反应，避免了产物由于高温而变质的情况。
具体实施方式
为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。
操作工艺：
实施例1：
在1L四口瓶中加入28.6g 2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐，500mL甲醇和水混合溶液(v∶v＝1∶1)，搅拌使溶解。加入酸性4A分子筛50g，剧烈搅拌下通入空气，反应12h。过滤除去分子筛，用碳酸氢钠调节滤液pH＝8，析出棕色固体，过滤，烘干得到2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶14g，收率：73％。MS m/z 192(M+H)+
实施例2：
在1L四口瓶中加入28.6g 2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐，500mL甲醇和水混合溶液(v∶v＝1∶1)，搅拌使溶解。加入酸性4A分子筛50g，剧烈搅拌下通入氧气，反应12h。过滤除去分子筛，用碳酸氢钠调节滤液pH＝8，析出棕色固体，过滤，烘干得到2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶17.5g，收率：91％。MS m/z 192(M+H)+
实施例3：
在500mL四口瓶中加入26g三苯基膦，18gNBS，200mL四氯化碳剧烈搅拌降温至0度。分批加入10g 2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶，完毕后搅拌反应过夜。过滤，得产物粗品。用100mL水和DMF混合溶剂重结晶得12.8g2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶，棕色针状结晶，收率96％。MS m/z254(M+H)+1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：9.10(s，1H)，8.65(s，2H)，8.01(s，2H)，4.94(s，2H).
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法，其特征在于，该反应以2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐为原料，酸性4A分子筛为催化剂，在氧气存在条件下和1，3-二羟基丙酮反应生成2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到产物2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶。
2.根据权利要求1所述的反应，其特征在于，所述反应为酸性分子筛催化环合制备羟甲基蝶啶。
3.根据权利要求1、2或3所述的反应，其特征在于，所述反应包括以下步骤：
(1)以甲醇和水为溶剂，2，4，5，6-四氨基嘧啶盐酸盐与1，3-二羟基丙酮在酸性分子筛和氧气存在下环合生成2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶；
(2)以四氯化碳为溶剂，低温下以NBS和三苯基膦为溴代试剂，得到2，4-二氨基-6-溴甲基蝶啶粗品；
(3)水和DMF混合溶剂重结晶得到含量98％以上的2，4-二氨基-6-羟甲基蝶啶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012103747474A CN102952137A (zh) | 2012-10-08 | 2012-10-08 | 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012103747474A CN102952137A (zh) | 2012-10-08 | 2012-10-08 | 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102952137A true CN102952137A (zh) | 2013-03-06 |
Family
ID=47761576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012103747474A Pending CN102952137A (zh) | 2012-10-08 | 2012-10-08 | 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102952137A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080325A (en) * | 1976-11-17 | 1978-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis of methotrexate |
| WO1998024789A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | PROCESS FOR MAKING η-METHYLENE-10-DEAZAAMINOPTERIN (MDAM) |
| CN101597264A (zh) * | 2008-06-03 | 2009-12-09 | 上海普渡生化科技有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
-
2012
- 2012-10-08 CN CN2012103747474A patent/CN102952137A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080325A (en) * | 1976-11-17 | 1978-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis of methotrexate |
| WO1998024789A1 (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | PROCESS FOR MAKING η-METHYLENE-10-DEAZAAMINOPTERIN (MDAM) |
| CN101597264A (zh) * | 2008-06-03 | 2009-12-09 | 上海普渡生化科技有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 吴警等: "N － 溴代丁二酰亚胺在有机反应中的研究进展", 《广州化工》 * |
| 张炜桢: "叶酸拮抗剂PT523的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）工程科技I辑》 * |
| 李建生等: "固体酸催化合成3-甲氧基-4-羟基苯乙醇酸", 《精细与专用化学品》 * |
| 黄枕亚: "关于含有叶酸"碎片"物质的合成Ⅲ 某些蝶环衍生物之合成", 《南药译丛》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3476837B1 (en) | Method for preparing azoxystrobin intermediates | |
| Tran | One-pot multicomponent synthesis of thieno [2, 3-b] indoles catalyzed by a magnetic nanoparticle-supported [urea] 4 [ZnCl 2] deep eutectic solvent | |
| Xie et al. | Aza-Michael addition reactions between nitroolefins and benzotriazole catalyzed by MCM-41 immobilized heteropoly acids in water | |
| Cai et al. | Enantioselective and regioselective aza-Friedel–Crafts reaction of electron-rich phenols with isatin-derived ketimines | |
| CN107540678B (zh) | 一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法 | |
| CN101693694B (zh) | 咪唑甲酸酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN103788010B (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
| CN104326988B (zh) | 一种2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法 | |
| CN103664845A (zh) | 一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法 | |
| CN107954919A (zh) | 一种Rucaparib关键中间体的制备方法 | |
| CN102952137A (zh) | 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法 | |
| Ghosh et al. | γ-Maghemite-silica nanocomposite: a green catalyst for diverse aromatic N-heterocycles | |
| CN103265428B (zh) | 4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制备方法 | |
| CN102924473A (zh) | 一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法 | |
| CN105061467A (zh) | 一种帕克替尼的制备方法 | |
| Tang et al. | Silver (i)-catalyzed addition of pyridine-N-oxides to alkynes: a practical approach for N-alkenoxypyridinium salts | |
| CN104370953B (zh) | 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法 | |
| CN103030641B (zh) | 一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法 | |
| CN102070644B (zh) | 喜树碱衍生物及其中间体的制备方法 | |
| CN105175412A (zh) | 一种2-氨基-1,10-邻菲罗啉的合成方法 | |
| CN103694168A (zh) | 一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法 | |
| US20120165532A1 (en) | One-Step Synthesis Method of 2,9-Dimethyl-4,7-Diphenyl-1,10- Phenanthroline | |
| CN103772479A (zh) | 一种用丹参酮粗提物制备丹参酮iia磺酸钠的方法 | |
| CN106749067A (zh) | 一种药物中间体2‑芳基取代四唑化合物的合成方法 | |
| CN105440023A (zh) | Epz-6438的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130306 |