CN101693694B - 咪唑甲酸酯及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域,具体涉及一种咪唑甲酸酯及其衍生物的制备方法。
背景技术
咪唑(imidazole)是具有规则的五边形的平面分子,有着良好的芳香性和碱性,环上的氮原子容易发生烷基化和酰基化反应,咪唑也是形成氢键良好的供体和受体;因此咪唑及其衍生物往往具有质子授-受性能、共轭酸碱性能、络和配位性能等,享有“生物催化剂”、“生物配体”的美誉。
咪唑类化合物广泛存在于生物碱和人体内的氨基酸中,是人体内重要的结构单元。在人体内主要存在于组氨酸中,对人体机能有重要的影响:如在酶中咪唑环可以根据需要起到Bronsted碱或Bronsted酸的作用,即作为缓冲试剂;它还与金属离子形成络合物,这个性质是其他蛋白原氨基酸所不具有的;组氨酸积极参与催化剂作用中的质子转移;另外组胺的结构与荷尔蒙相关,是血管扩张和影响神经的一个主要元素。咪唑类化合物在医药领域有着重要的用途,例如,新型第二代抗组胺药咪唑斯汀对于过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹有很好的疗效;左旋咪唑可用于治疗生殖器疮疹、慢性乙型肝炎、慢性再生障碍性贫血;咪唑安定具有药效强、心血管副作用小等优点,广泛用于各种情况的安全镇静,特别是手术镇静止痛和治疗癫痈;丙硫咪唑常用于人和动物体内的多种寄生虫的治疗等。
由此可见,含有咪唑环的组氨酸在医药合成上起着举足轻重的作用,可用于生产治疗心脏病、贫血、风湿关节炎和消化道溃疡等的药物;因此,近年来咪唑-4-甲酸及其衍生物的合成和应用的研究十分活跃。
已有咪唑-4-甲酸及其衍生物合成方法的报道如下:
Connell,J.F.等1988年在《Synthesis》期刊(Parquette,J.;Yelle,W.E.;etal.,1988,767.)上公开了了以肌氨酸为原料,通过酯化、N-甲酰化、关环、脱硫等反应,合成了咪唑羧酸及其衍生物。
另外现有技术中也公开了以二氨基丁烯二腈为原料,使用原甲酸三乙酯关环,然后经酯化、水解、选择性脱羧,合成了咪唑羧酸及其衍生物。
另一种合成途径是以溴乙酸甲酯为原料,合成了咪唑羧酸及其衍生物。
在以上几种合成方法中,普遍存在路线冗长复杂,操作困难等不足之处;在反应过程中还会使用剧毒药品或者管制药品,这给生产带来了很大的限制;同时以上几种合成方法的反应过程中产生的副反应往往较多,导致了产品不易纯化,反应应用得到极大的限制,因此这些合成方法均不适合工业化生产。
但鉴于咪唑-4-甲酸酯及其衍生物有着良好的药学价值和市场前景,寻找一种方便且易于控制成本的合成方法是非常有意义的。
发明内容
本发明目的在于提供一种咪唑-4-甲酸酯及其衍生物的制备方法,解决了现有技术中咪唑-4-甲酸酯及其衍生物制备时副反应往往较多,产物不易纯化,难以进行工业化应用等问题。
为了解决现有技术中的这些问题,本发明提供的技术方案是:
一种制备式(I)的化合物
及其衍生物的方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(1)甘氨酸在合适的温度和催化剂条件下,与适宜的醇发生酯化反应得到式(II)的化合物;
(2)式(II)的化合物发生酰化反应生成式(III)的化合物;
(3)在碱性环境下,式(III)的化合物与甲酸乙酯缩合后,在酸性环境下环化形成式(IV)的化合物;
(4)式(IV)的化合物与氧化剂氧化反应生成式(I)的化合物;
其中,R1选自C1-6的烷基和任选取代的芳香基,R2选自C1-4的烷基和任选取代的芳香基。
优选的,所述方法中式(I)的化合物的衍生物包括由式(I)的化合物生成的咪唑-4-甲酸、4-羟甲基咪唑或咪唑-4-甲醛。
优选的,步骤(1)中所述的反应温度范围在80-120℃;所述适宜的醇选自以下物质中的至少一种:甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇和任选取代的苄醇;所述催化剂选自硫酸、氯化氢、二氯亚砜、硫酸氢钠、强酸性离子交换树脂的一种或一种以上。
优选的,步骤(2)中所述的温度范围在80-120℃;溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃的一种或混合溶剂;所使用的催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)的至少一种。
优选的,步骤(3)中所述反应的温度范围在-20-50℃;所述的碱性环境选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠的至少一种;所使用的酸性环境选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的至少一种。
优选的,步骤(4)中所述的温度范围在0-50℃;所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水的至少一种。
优选的,所述方法还包括式(I)的化合物在合适的试剂、温度和溶剂下,水解反应得到咪唑-4-甲酸;所述的反应温度范围在0-50℃;所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水的至少一种;所使用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的至少一种。
优选的,所述方法还包括咪唑-4-甲酸在合适的试剂、温度和溶剂下,还原反应得到4-羟甲基咪唑;所述反应的温度范围控制在-10-80℃;所述的溶剂选自二氯甲烷,甲苯,四氢呋喃、三氟甲基苯、正己烷的至少一种;所使用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠、金属钠、硼烷-乙醚溶液、硼烷-二甲硫醚溶液、硼烷-四氢呋喃溶液的至少一种;所述催化剂选自三氟化硼、三氯化铝、氯化锌、氯化铁、碘、浓硫酸的至少一种。
优选的,所述方法还包括4-羟甲基咪唑在合适的试剂、温度和溶剂下,氧化反应得到咪唑-4-甲醛;所述反应的温度范围在-10-20℃;所述的溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)、苯、甲苯、三氟甲基苯、正己烷、二氯甲烷的至少一种;所使用的催化剂选自高锰酸钾、二氧化锰、双氧水、臭氧、硝酸铈铵(CAN)、吡啶氯铬酸盐(PCC)、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)的至少一种。
优选的,所述方法还包括式(IV)的化合物在温度和溶剂下,还原反应得到咪唑-4-甲醛。
本发明所采用的咪唑-4-甲酸及其衍生物合成路线如下:
本发明通过利用甘氨酸为原料,通过酯化、酰化、环化、氧化等反应,高产率获得咪唑-4-甲酸酯,咪唑-4-甲酸酯在一定的温度、溶剂条件下,进行不同的反应,获得咪唑-4-甲酸的不同衍生物:咪唑-4-甲酸、4-羟甲基咪唑、咪唑-4-甲醛等医药中间体。本发明所采用的原料来源广泛方便,价格便宜,生产成本低,生产过程操作简便,绿色环保。在整个工艺中,所有使用的原料易得,反应简单,合成条件温和可控,所得产品产率高,污染较小,适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解,这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1咪唑-4-甲酸酯的制备
1)甘氨酸乙酯的制备
在甘氨酸(75克,1摩尔)和乙醇(450毫升)中,然后加入催化量的硫酸氢钠,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,抽滤,除去有机溶剂,得到目标产物98克(95%)。
2)N-乙酰化甘氨酸乙酯的制备
把甘氨酸乙酯(103克,1摩尔)溶解于600毫升乙酸乙酯中,加入催化量的DMAP,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,饱和食盐水洗涤多次,无水硫酸钠干燥,除去有机溶剂,得到目标产物135克(93%)。
3)巯基取代的咪唑羧酸化合物的制备
把乙醇钠(102克,1.5摩尔)悬浮于1.5升甲苯中,控制一定的温度,然后慢慢加入N-乙酰化甘氨酸乙酯(145克,1摩尔)的600毫升甲酸乙酯的混合液,室温搅拌过夜;加入2升水,搅拌1小时,分出有机层,再用水洗涤两次。
合并水层,冷却,加入硫氰酸钾(146克,1.5摩尔),然后慢慢加入浓盐酸400毫升,并在此温度下反应半小时。升温,在一定温度下反应3-6小时。反应体系中有大量黄色小颗粒固体析出,静置冷却过夜。过滤,获得目标产物75克(44%)。
4)咪唑-4-甲酸酯的制备
把巯基取代的咪唑羧酸(50毫摩尔)溶解于150毫升30%的双氧水中,加热到一定温度,反应2-6小时;冷却到室温,用饱和碳酸钠水溶液中和至pH=7,析出白色固体,冷冻过夜,抽滤,固体用水进行重结晶得到目标产物。
实施例2咪唑-4-甲酸的制备
1)甘氨酸甲酯的制备
在甘氨酸(75克,1摩尔)和甲醇(500毫升)中,然后通入氯化氢气体至饱和,加热,剧烈回流搅拌2~4小时;把反应混合物冷却到室温,抽滤,除去有机溶剂,得到目标产物86克。
2)N-乙酰化甘氨酸甲酯的制备
把甘氨酸甲酯(89克,1摩尔)溶解于600毫升乙酸甲酯中,加入催化量的三乙胺,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,饱和食盐水洗涤多次,无水硫酸钠干燥,除去有机溶剂,得到目标产物111克。
3)巯基取代的咪唑羧酸化合物的制备
把乙醇钠(102克,1.5摩尔)悬浮于1.5升甲苯中,控制一定的温度,然后慢慢加入N-乙酰化甘氨酸甲酯(145克,1摩尔)的600毫升甲酸甲酯的混合液,室温搅拌过夜;加入2升水,搅拌1小时,分出有机层,再用水洗涤两次。
合并水层,冷却,加入硫氰酸钾(146克,1.5摩尔),然后慢慢加入硝酸400毫升,并在此温度下反应半小时。升温,在一定温度下反应3-6小时。反应体系中有大量黄色小颗粒固体析出,静置冷却过夜。过滤,获得目标产物60克。
4)咪唑-4-甲酸酯的制备
把巯基取代的咪唑羧酸(50毫摩尔)溶解于150毫升30%的双氧水中,加热到一定温度,反应2-6小时;冷却到室温,用饱和碳酸钠水溶液中和至pH=7,析出白色固体,冷冻过夜,抽滤,固体用水进行重结晶得到目标产物。
5)咪唑-4-甲酸的制备
咪唑-4-甲酸酯(10毫摩尔)和6M氢氧化钠(2.5毫升,15毫摩尔),在室温下搅拌过夜,冰浴下用12M氢溴酸调节体系为酸性,冰水冷却,抽滤,用少量冰水洗涤,产物烘干。
母液减压除去水,用氯仿萃取出产物,去掉氯仿得第二部分产物,总产量0.92克(89%)。
1HNMR(400MHz,D2O):8.52(s,1H),7.66(s,1H);13C NMR(100MHz,D2O):164.53,134.30,130.39,121.31。
实施例34-羟甲基咪唑的制备
1)甘氨酸乙酯的制备
在甘氨酸(75克,1摩尔)和乙醇(450毫升)中,然后加入催化量的二氯亚砜,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,抽滤,除去有机溶剂,得到目标产物97克。
2)N-乙酰化甘氨酸乙酯的制备
把甘氨酸乙酯(103克,1摩尔)溶解于600毫升乙酸乙酯中,加入催化量的吡啶,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,饱和食盐水洗涤多次,无水硫酸钠干燥,除去有机溶剂,得到目标产物120克(90%)。
3)巯基取代的咪唑羧酸化合物的制备
把乙醇钠(102克,1.5摩尔)悬浮于1.5升甲苯中,控制一定的温度,然后慢慢加入N-乙酰化甘氨酸乙酯(145克,1摩尔)的600毫升甲酸乙酯的混合液,室温搅拌过夜;加入2升水,搅拌1小时,分出有机层,再用水洗涤两次。
合并水层,冷却,加入硫氰酸钾(146克,1.5摩尔),然后慢慢加入磷酸400毫升,并在此温度下反应半小时。升温,在一定温度下反应3-6小时。反应体系中有大量黄色小颗粒固体析出,静置冷却过夜。过滤,获得目标产物72.8克(40%)。
4)咪唑-4-甲酸酯的制备
把巯基取代的咪唑羧酸(50毫摩尔)溶解于150毫升30%的双氧水中,加热到一定温度,反应2-6小时;冷却到室温,用饱和碳酸钠水溶液中和至pH=7,析出白色固体,冷冻过夜,抽滤,固体用水进行重结晶得到目标产物。
5)咪唑-4-甲酸的制备
咪唑-4-甲酸酯(10毫摩尔)和6M氢氧化钠(2.5毫升,15毫摩尔),在室温下搅拌过夜,冰浴下用12M盐酸调节体系为酸性,冰水冷却,抽滤,用少量冰水洗涤,产物烘干。
母液减压除去水,用氯仿萃取出产物,去掉氯仿得第二部分产物,总产量0.94克(89%)。
1HNMR(400MHz,D2O):8.52(s,1H),7.66(s,1H);13C NMR(100MHz,D2O):164.53,134.30,130.39,121.31。
6)4-羟甲基咪唑的制备
咪唑-4-甲酸酯(10毫摩尔)溶解于50毫升四氢呋喃中,冷却下,分批加入四氢铝锂(10毫摩尔),得白色乳浊液,升至室温,继续搅拌1-4小时,然后加入10毫升水,搅拌0.5小时,抽滤,固体用甲醇洗涤多次,合并有机溶液,无水硫酸钠干燥,过滤;滤液用冰水冷却,通入氯化氢气体至酸性,除去溶剂,剩余物用乙醇重结晶得目标产物,65%产率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):4.54(s2H)5.88(s,1H),7.58(s,1H),9.14(s,1H),14.55(s,1H)。
实施例4咪唑-4-甲醛的制备
1)甘氨酸苯甲酯的制备
在甘氨酸(75克,1摩尔)和苯甲醇(600毫升)中,然后加入催化量的硫酸,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,抽滤,除去有机溶剂,得到目标产物143克(93%)。
2)N-乙酰化甘氨酸苯甲酯的制备
把甘氨酸苯甲酯(151克,1摩尔)溶解于600毫升乙酸乙酯中,加入催化量的DMAP,加热,剧烈回流搅拌2~5小时;把反应混合物冷却到室温,饱和食盐水洗涤多次,无水硫酸钠干燥,除去有机溶剂,得到目标产物162克(73%)。
3)巯基取代的咪唑羧酸化合物的制备
把乙醇钠(102克,1.5摩尔)悬浮于1.5升甲苯中,控制一定的温度,然后慢慢加入N-乙酰化甘氨酸苯甲酯(208克,1摩尔)的600毫升甲酸乙酯的混合液,室温搅拌过夜;加入2升水,搅拌1小时,分出有机层,再用水洗涤两次。
合并水层,冷却,加入硫氰酸钾(146克,1.5摩尔),然后慢慢加入浓盐酸400毫升,并在此温度下反应半小时。升温,在一定温度下反应3-6小时。反应体系中有大量黄色小颗粒固体析出,静置冷却过夜。过滤,获得目标产物69克(40%)。
4)咪唑-4-甲酸酯的制备
把巯基取代的咪唑羧酸(50毫摩尔)溶解于150毫升30%的双氧水中,加热到一定温度,反应2-6小时;冷却到室温,用饱和碳酸钠水溶液中和至pH=7,析出白色固体,冷冻过夜,抽滤,固体用水进行重结晶得到目标产物。
5)咪唑-4-甲酸的制备
咪唑-4-甲酸酯(10毫摩尔)和6M氢氧化钠(2.5毫升,15毫摩尔),在室温下搅拌过夜,冰浴下用12M盐酸调节体系为酸性,冰水冷却,抽滤,用少量冰水洗涤,产物烘干。
母液减压除去水,用氯仿萃取出产物,去掉氯仿得第二部分产物,总产量1.01克(90%)。
1HNMR(400MHz,D2O):8.52(s,1H),7.66(s,1H);13C NMR(100MHz,D2O):164.53,134.30,130.39,121.31。
6)4-羟甲基咪唑的制备
咪唑-4-甲酸酯(10毫摩尔)溶解于50毫升四氢呋喃中,冷却下,分批加入硼氢化钠(10毫摩尔),得白色乳浊液,升至室温,继续搅拌1-4小时,然后加入10毫升水,搅拌0.5小时,抽滤,固体用甲醇洗涤多次,合并有机溶液,无水硫酸钠干燥,过滤;滤液用冰水冷却,通入氯化氢气体至酸性,除去溶剂,剩余物用乙醇重结晶得目标产物,70%产率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):4.54(s2H)5.88(s,1H),7.58(s,1H),9.14(s,1H),14.55(s,1H)。
7)咪唑-4-甲醛的制备
把PCC(15毫摩尔)悬浮于50毫升二氯甲烷中,冰水冷却;搅拌下,然后慢慢把4-羟甲基咪唑(10毫摩尔)的20毫升二氯甲烷溶液滴加其中,在此温度搅拌1小时,通过硅胶层抽滤,用二氯甲烷多次洗涤,合并有机溶剂,除去溶剂,剩余物用柱层析得目标产物,54%产率。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种制备式I的化合物
的方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(1)甘氨酸在合适的温度和催化剂条件下,与适宜的醇发生酯化反应得到式II的化合物;其中合适的反应温度范围在80-120℃;所述适宜的醇选自以下物质中的至少一种:甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇和苄醇;所述催化剂选自硫酸、氯化氢、二氯亚砜、硫酸氢钠的一种以上;
(2)式II的化合物发生酰化反应生成式Ⅲ的化合物;其中反应温度范围在80-120℃;溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃的一种或混合溶剂;所使用的催化剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的至少一种;
(3)在碱性环境下,式Ⅲ的化合物与甲酸乙酯缩合后,在酸性环境下环化形成式Ⅳ的化合物;其中反应温度范围在-20-50℃;
(4)式Ⅳ的化合物与氧化剂氧化反应生成式I的化合物;其中反应温度范围在0-50℃;使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水的至少一种;
以上各式中,R1选自C1-6烷基,R2选自C1-4烷基。
2.一种制备咪唑-4-甲酸的方法,其特征在于所述方法按照权利要求1的方法获得式I的化合物后,将式I的化合物在合适的试剂、温度和溶剂下,水解反应得到咪唑-4-甲酸;其中反应温度范围在0-50℃;所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水的至少一种;所使用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的至少一种。
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