CN102285925A

CN102285925A - 2-氯-4,6-二丁氧基嘧啶的合成方法

Info

Publication number: CN102285925A
Application number: CN2010102025325A
Authority: CN
Inventors: 凌云; 吴清来; 李敬东
Original assignee: INSIGHT FINECHEM CO Ltd
Current assignee: INSIGHT FINECHEM CO Ltd
Priority date: 2010-06-18
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2011-12-21

Abstract

本发明涉及2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的合成方法，它是以丙二腈做原料，经过醇解成盐、氰胺取代、氯化环合等反应，高收率合成高含量的2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶，所有的步骤无苛刻条件，操作简单，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

Description

2-氯-4,6-二丁氧基嘧啶的合成方法

发明领域

本发明涉及医药和农药重要中间体2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的合成方法和生产工艺，本发明的方法是以丙二腈做原料，经过醇解成盐、氰胺取代、氯化环合等反应合成2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶，产品纯度大于99％，总收率64％以上，本发明的合成方法具有无苛刻条件，操作简单，对环境友好，溶剂易回收套用的特点，适合应用于工业生产。

发明背景

2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶是重要农药中间体，随着嘧啶类农药和医药的深入开发，2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶作为中间体得到越来越广泛的应用。因此，针对2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶研发具有重要的意义。

目前关于2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的合成主要有三种方法：

其一：以2-氨基-4，6-二丁氧基嘧啶为原料，经过重氮化、氯化等反应合成，该类方法路线简短，但是原料成本较高，重氮化反应存在操作安全问题。

其二：以2-巯基-4，6-二丁氧基嘧啶为原料，经过甲基化、氧化反应合成，该方法存在原料反应2-巯基-4，6-二丁氧基嘧啶制备困难、成本高、大量废酸污染环境的问题。

其三：以丙二腈为原料，经过醇解成盐、氰胺取代、氯化环合等反应合成。

由于二丁氧基丙二脒盐酸盐及取代氰氨酸碱及温度不稳定，容易分解和聚合等问题，此方法目前存在收率较低(47％)，成本较高的问题，无法工业化。

发明内容

本发明在认真分析此类化合物合成方法的优缺点基础上，设计、完善了以丙二腈为原料制备嘧啶类化合物的方法，目的是提供一种原料易得、操作简便、三废少、高收率地制备2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶，该方法采用国内易得的丙二腈做原料，经过醇解成盐、氰胺取代、氯化环合反应，高收率地合成高含量的2- 氯-4，6-二丁氧基嘧啶，所有的步骤无苛刻条件，操作简单，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供的一种2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的合成方法包括以下步骤：

2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的结构式如下：

其合成路线为：

具体操作步骤如下：

步骤一：在温度为-20～30℃的条件下，向饱和的HCl溶液中滴加丙二腈丁醇溶液，滴加完毕，搅拌4～6小时，然后过滤、烘干得二丁氧基丙二脒盐酸盐。

本发明所述步骤一中，溶剂可为甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、1，4-二氧六环等中的一种，或两种、两种以上的混合溶剂，用量为丙二腈的3～5倍。

本发明所述步骤一中，反应优选在-20～30℃的温度范围内进行，尤其是0～20℃，特别是10～15℃。

步骤二：在温度为-20～30℃的条件下，向碱的水溶液中加入单氰胺，然后在pH为6～14下，加入二丁氧基丙二脒盐酸盐，加料完毕，搅拌4～6小时，然后过滤、洗涤、烘干得3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒。

本发明所述步骤二中，碱可为碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等。

本发明所述步骤二中，反应优选在6～14的pH范围内进行，9～10最佳。

本发明所述步骤二中，反应优选在-20～30℃的温度范围内进行，尤其是-5～25℃，特别是0～20℃。

步骤三：在温度为-20～30℃的条件下，向3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒的溶剂悬浮液中加入一定量的催化剂，然后通入干燥氯化氢气体，然后搅拌反应4～6小时，加入冰水，分出油层，脱溶剂，得粗品，用醇重结晶，过滤，干燥得2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶白色晶体。

本发明所述步骤三中，溶剂可为甲苯、氯苯、二甲苯、环己烷等。用量为3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒的6～10倍。

本发明所述步骤三中，催化剂可为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，用量为3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒摩尔量的10％～100％，其中20～50％最佳。

本发明所述步骤三中，反应优选在-20～30℃的温度范围内进行，尤其是-15～0℃，特别是-10～-5℃。

本发明的2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶合成方法，技术要点是：

(1)在二丁氧基丙二脒盐酸盐的合成中加入单一合适溶剂，此溶剂具有对HCl气体较大溶解度，便于溶剂的回收套用。

(2)采用将丙二腈丁醇溶液向溶剂的饱和HCl溶液中滴加的加料方式，使反应过程醇与腈近等摩尔反应，控制过量的醇与脒的进一步反应，提高了收率；

(3)在3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒的合成中采取选用恰当的碱，通过控制二丁氧基丙二脒盐酸盐加料速度的方式来控制反应液的pH值，减少中间体脒盐的分解，提高了收率；

(4)在2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的环合过程中选择适当溶剂，使得对中间体氰基亚氨取代物有较好的溶解性能，同时有利于合环反应。加入一定量的催化剂，提高了环合收率。

本发明通过对丙二腈路线的仔细优化，探索了一条可工业化的制备2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶路线，其总收率64％以上，产品纯度大于99％，所有步骤无苛刻条件、操作简单、对环境友好、溶剂易回收套用，具有实际意义。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下文中采用非限定性实施例作进一步说明。

实施例一：

(1)二丁氧基丙二脒盐酸盐(ADPX01)的合成

于2L的四口烧瓶中加入1000ml乙酸乙酯，冰盐浴降温，降至0～10℃；通干燥的氯化氢气体(292.0g，8.0mol)通约60分钟，滴加丙二腈(132g，2.0mol)的丁醇(155g，2.1mol))溶液，滴加完毕后，保温10～15℃反应4小时，过滤，产品于60度下烘干，得产品406.0g。

(2)3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒(ADPX02)的合成

于2L的四口烧瓶中加入NaHCO₃(181.0g，2.2mol)和水1000ml，搅拌，冰盐浴降温至-0℃以下，加入50％NH₂CN水溶液(214.0g，2.55mol)，加入二丁氧基丙二脒盐酸盐(ADPX01)(406.0g，)，通过pH监控加料速度，过程pH控制在9～10；后保温20℃左右反应4小时，抽滤；滤饼用清水淋洗，抽干后烘干，得到产品377.7g，两步收率79.2％。

(3)2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的合成

于2L的四口烧瓶中加入(155.0g，0.66mol)3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒(ADPX02)、甲苯1000ml及DMF20g，搅拌，冰盐浴降温至0℃以下；通入干燥氯化氢气体(146.0g，4.0mol)，控温0℃以下反应4～6小时，加入冰水，分出油层，水层用100ml*2甲苯萃取2遍；油层脱溶剂，用200ml甲醇重结晶，过滤，烘干得白色晶体135.5g，产率81％，HPLC含量99.6％。

Claims

1.要求保护一种2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶的合成方法，反应如下：

所述方法包括以下三个步骤：

步骤一：在温度为-20～30℃的条件下，向溶剂的饱和HCl溶液中滴加丙二腈丁醇溶液，滴加完毕，搅拌4～6小时，然后过滤、烘干得二丁氧基丙二脒盐酸盐。步骤二：在温度为-20～30℃的条件下，向碱的水溶液中加入单氰胺，然后在PH为5～8下，加入二丁氧基丙二脒盐酸盐，加料完毕，搅拌4～6小时，然后过滤、洗涤、烘干得3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒。

步骤三：在温度为-20～30℃的条件下，向3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒的溶剂悬浮液中加入一定量的催化剂，然后通入干燥氯化氢气体，然后搅拌反应4～6小时，加入冰水，分出油层，脱溶剂，得粗品，用甲醇重结晶，过滤，干燥得2-氯-4，6-二丁氧基嘧啶白色晶体。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤一中，溶剂可为甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、1，4-二氧六环等中的一种，或两种、两种以上的混合溶剂，用量为丙二腈的3～5倍；反应优选在-20～30℃的温度范围内进行，尤其是0～20℃，特别是10～15℃。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤二中，碱可为碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤二中，反应优选在8～10的pH范围内进行，9～10最佳。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤二中，反应优选在-20～30℃的温度范围内进行，尤其是-5～25℃，特别是0～20℃。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤三中，溶剂可为甲苯、氯苯、二甲苯、环己烷等。用量为3-氨基-3-丁氧基-N-氰基-2-丙脒的6～10倍。