MX2007007416A - Derivados de 1-aminociclohexano para el tratamiento de esclerosis multiple, inestabilidad emocional y afectacion pseudobulbar. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona al tratamiento de individuos diagnosticados con esclerosis multiple, inestabilidad emocional o afectacion pseudobulbar que comprende la administracion al individuo de una cantidad efectiva de un derivado de 1-aminociclohexano, principalmente memantina o neramexano.

Description

DERIVADOS DE 1-AMINOCICLOHEXANO PARA EL TRATAMIENTO DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE. INESTABILIDAD EMOCIONAL Y AFECTACIÓN PSEUDOBULBAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al tratamiento de individuos diagnosticados con esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar que comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de un derivado de 1 -aminociclohexano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a métodos para el tratamiento de pacientes que sufren de esclerosis múltiple (MS por sus siglas en inglés) o problemas emocionales que ocurren con relación a enfermedades neurodegenerativas o a daño de cerebro tal como el provocado por apoplejía o lesión de la cabeza. La esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema nervioso y resulta en la pérdida progresiva de ciertas funciones del cuerpo y capacidades físicas. La MS es una enfermedad progresiva y usualmente fluctuante con exacerbación (pacientes que se sienten peor) y remisiones (pacientes que se sienten mejor) durante muchas décadas. Eventualmente, en la mayoría de los pacientes, las remisiones no alcanzan niveles de línea base y discapacidad permanente y algunas veces ocurre la muerte. La causa de la MS es desconocida. La inestabilidad emocional (EL) es una enfermedad del sistema nervioso central por la cual el paciente experimenta cambios de humor rápidos y considerables que pueden ser provocados fácilmente y pueden desaparecer rápidamente. Se cree que resulta de un defecto esencial en el control voluntario (cognitivo) de reacciones emocionales. La afectación pseudobulbar (PBA) es una forma más severa de inestabilidad emocional en la cual existen episodios incontrolables de risas y/o llanto que son impredecibles y significan que tiene poca o ninguna relación con eventos presentes o los sentimientos presentes del individuo. Varias metodologías terapéuticas se han usado en el tratamiento de MS. Los inmunomoduladores, que incluyen acetato de glatiramero, han demostrado ser efectivos en el mejoramiento de síntomas asociados con MS.

Los antagonistas de receptor de NMDA potencialmente tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas en numerosos trastornos del SNC tales como neurodegeneración aguda asociada con apoplejía y trauma, neurodegeneración crónica asociada con enfermedades de Parkinson tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, dependencia de fármaco, depresión, ansiedad, y dolor crónico (ver: Parsons y colaboradores, Drug News Perspect, 1998, 1 1 :523-533 ; Parsons y colaboradores, 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1 999, 20: 201 -205; Doble, Therapie, 1995, 50: 3 19-337). Muchos antagonistas del receptor de NMDA identificados actualmente producen efectos colaterales altamente indeseables en dosis dentro de su intervalo terapéutico supuesto. Así, las pruebas clínicas fallan en soportar la buena utilidad terapéutica debido a numerosos efectos colaterales para los antagonistas de receptor NMDA como Dizocilpina ((+)MK-801 ; (+)-S-metil-10, l l-dihidro-5H-dibenzociclohepten-5, 10-imina maleato), Cerestat (CNS- 1 102), Licostinel (ACEA 1021 ), Selfotel (CGS- 19755), y D-CPP-ene (Leppik, Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5):2-6; Sveinbjornsdottir y colaboradores, Epilepsia, 1993, 34 :493-521 ; SCRIP 2229/30, 1997, p. 21 ). La memantina ( l -amino-3 ,5-dimetil adamantano) y neramexano ( 1 -amino- l ,3 ,3,5,5-pentametilciclohexano), dos antagonistas de receptor de NMDA y análogos de 1 -aminociclohexano, previenen la activación patológica de receptores NMDA pero permiten su actividad fisiológica. Ambos, la memantina y el neramexano, además de algunos otros 1 -aminoalquil-ciclohexanos, son antagonistas de receptor de NMDA no competitivos activos sistémicamente que tienen afinidad moderada para el receptor. Muestran características dependientes de voltaje fuerte y una rápida cinética de bloqueo/desbloqueo (Parsons y colaboradores, 1999, supra; Winblad y colaboradores, Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14: 135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133 -49; Danysz y colaboradores, Curr. Pharm. Des., 2002, 8 : 835-43 ; Jirgensons y colaboradores, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35 : 555-565). Estos compuestos se disocian de los canales de receptor NMDA mucho más rápidamente que los antagonistas de receptor NMDA de alta afinidad tales como (+)MK-801 y trastorno atenuado de plasticidad neuronal producido por sobreestimulación tónica de receptores NMDA probablemente mediante la provocación de un incremento de la relación de señal a ruido. Debido a su afinidad relativamente baja para el receptor, la dependencia de voltaje fuerte y la rápida cinética de desbloqueo de receptor, estos compuestos esencialmente están carentes de los efectos colaterales de otros antagonistas de receptor de NMDA en dosis dentro del intervalo terapéutico. La memantina, neramexano además de otros 1 -aminoalquilciclohexanos han sido sugeridos para ser útiles en el alivio de varios trastornos neurodegenerativos progresivos tales como demencia en AD, enfermedad de Parkinson, y espasmicidad (ver Patente de EUA No. 5,061 ,703 ; 5 ,614,560; y 6,034, 134; Parsons y colaboradores, 1999, supra; Móbius, ADAD, 1999, 13 : S 172- 178 ; Danysz y colaboradores, Neurotox. Res., 2000, 2 : 85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14: 135- 146; Gortelmeyer y colaboradores, 1992, supra; Danysz y colaboradores, Curr. Pharm. Des., 2002, 8 :835-843 ; Jirgensons y colaboradores, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35 : 555-565). Estas enfermedades resultan de trastornos de transmisión glutamatérgica, esto es, el influjo excesivo de calcio a través de canales de receptor de NMDA, que lleva a la destrucción de células de cerebro en áreas del cerebro específicas (Choi, J. Neurobiol., 23 : 1261 - 1276, 1 992; Rothman and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987; Kemp y colaboradores, Trends Pharmacol. Sci., 8 : 414, 1987). El tratamiento de ratas adultas con memantina ha demostrado mejorar la formación de potenciación a largo plazo de hipocampal, aumenta la durabilidad de la plasticidad sináptica, mejora las capacidades de memoria espacial, e invierte la lesión de memoria producida por agonistas del receptor NMDA (Barnes y colaboradores, Eur. J. Neurosci., 1996; 8 :65-571 ; Zajaczkowski y colaboradores, Neuropharm, 1997, 36:961 -971 ). Los derivados de 1 -aminociclohexano, y específicamente memantina, también se han sugerido que son útiles en el tratamiento de demencia por el SIDA (Patente de EUA No. 5,506,231 ), dolor neuropático (Patente de EUA No. 5,334,61 8), isquemia cerebral (Patente de EUA No. 5,061 ,703), epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, apoplejía, y disquinesia tardía (Parsons y colaboradores, 1999, supra). Más aún, dosis relativamente altas de memantina y neramexano fueron mostradas para hiperalgesia térmica de bloque selectivo y alodinia mecánica en algunos modelos de dolor crónico y neuropático sin efectos obvios en reflejos motores. Los derivados de 1 -aminociclohexano también demostraron poseer actividades de virus anti-Borna, antipalúdicos, inmunomoduladores, y actividades anti Hepatitis C (ver, por ejemplo, Patente de EUA No. 6,034, 134 y referencias citadas en la presente). La Patente de EUA No. 5,206,248 ('248) describe el tratamiento de inestabilidad emocional mediante administración de un análogo no adictivo de morfina, dextrometorfano o dextrorfano, como una monoterapia o en combinación con quinina. Un mecanismo conocido de acción para Dextrometorfano incluye como un antagonista del receptor NMDA. La Solicitud de Patente PCT 2004/006930 ('930) describe el tratamiento de trastornos neurológicos que incluyen esclerosis múltiple, inestabilidad emocional y afectación pseudobulbar que usan una terapia de combinación de un análogo no adictivo de morfina, dextrometorfano o dextrorfano, en combinación con quinina. La memantina se ha investigado para tratar deficiencias neurológicas en encefalomielitis autoinmune experimental de rata de Lewis (EAE). (Bolton, J. Pharmacol Exp Ther. 2002, Jui; 302( 1 ): 50-57; Wallstrom, J. Neurol. Sci. 1996, 137, 89-96). Aunque la EAE es el modelo animal típico de MS, no es esclerosis múltiple, ni es la EAE una enfermedad única en una especie única. Las formas diferentes de EAE solamente se asemejan a las diferentes formas, síntomas y etapas de MS. Aquellas formas y síntomas varían grandemente dependiendo de las especies de roedores usados. Adicionalmente, los experimentos en ratas de Lewis solamente estudian memantina solamente en una extensión limitada. El estudio de Bolton solamente fue observado en síntomas motores e histología del cerebelo, médula espinal, y médula. Considerando que el estudio de Wallstrom solamente sugiere el efecto terapéutico de memantina en el modelo EAE no fue debido a inflamación amortiguada del SNC secundaria para inmunizar la activación de células. El efecto de la memantina en la corteza frontal o circuito de estructuras supranucleares no fue evaluado. Además, estos experimentos de EAE no son apropiados para evaluación de afectación pseudobulbar el cual ocurre en las etapas posteriores de la MS. Los animales fueron sacrificados después de solamente 2 días. Más aún, un modelo de EAE generalmente no es aplicable para evaluación de síntomas de inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar el cual debe incluir notablemente expresiones emocionales incontrolables. La memantina ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de nistagmus pendular adquirido, un síntoma físico de la condición esencial de esclerosis múltiple. (Curr. Treat Options Neurol. 1999 Mar; l(l):68-73). Todavía esta invención demuestra por primera vez que la administración clínica de memantina, un derivado de 1 -aminociclohexano, es efectiva para el tratamiento de disfunción cognitiva asociada con esclerosis múltiple. Esto demostrará que los pacientes con MS con lesión cognitiva tratados con memantina demuestran mejoramiento inesperado en el desempeño de una batería de prueba neuropsicológica comparada con pacientes tratados con placebo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al tratamiento de individuos diagnosticados con esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar que comprende la administración al individuo de un derivado de 1 -aminociclohexano. En una modalidad específica de la invención actual, el 1 -aminociclohexano se selecciona de memantina, neramexano, y derivados de estos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables y análogos de estos agentes activos. Un aspecto más de la invención se relaciona con el tratamiento de individuos diagnosticados con esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar que comprende la administración al individuo de un derivado de 1 -aminociclohexano y un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de MS, EL y PBA. Un aspecto más de la invención se relaciona con el tratamiento de individuos diagnosticados con esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar que comprende la administración al individuo de un derivado de 1 -aminociclohexano y un inmunomodulador. En una modalidad específica de la invención actual el 1 -aminociclohexano se selecciona de memantina, neramexano, y derivados de éstos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables y análogos de estos agentes activos, y el inmunomodulador se selecciona de acetato de glatiramero y derivados de éstos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables y análogos de éstos agentes activos. Un aspecto más de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un 1 -aminociclohexano, sola o en combinación con otras terapias para MS, El y PBA y, opcionalmente, por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto más de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un 1 -aminociclohexano, un inmunomodulador y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables. Un aspecto más de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -aminociclohexano en una formulación de liberación inmediata o modificada. Un aspecto adicional de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -aminociclohexano y un inmunomodulador en una formulación de liberación inmediata o modificada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras Í A y I B representan el protocolo para inducir EAE y progreso sintomático en modelos animales. La Figura 2 es una gráfica de la resistencia a la flexión (N) durante el tiempo posterior a la inyección (minutos). Los puntos de los datos reflejan la dosis de neramexano a 3.1 mg/kg. La Figura 3 es una gráfica de la resistencia a la flexión (N) durante el tiempo posterior a la inyección (minutos). Los puntos de los datos reflejan la dosis de neramexano a 6.2 mg/kg. La figura 4 es una gráfica de la resistencia a la flexión (N) durante el tiempo posterior a la inyección (minutos). Los puntos de los datos reflejan la dosis de neramexano a 12.3 mg/kg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "tratar" se usa en la presente para mitigar o aliviar por lo menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" también denota detener, retardar el comienzo (por ejemplo, el período anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reduce el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término "análogo" o "derivado" se usa en la presente en el sentido farmacéutico convencional, para referirse a una molécula que se parece estructuralmente a una molécula de referencia (tal como 1 -aminociclohexano), pero ha sido modificada de una manera dirigida y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes específicos de la molécula referente con un sustituyente alternativo, generando de esa manera una molécula la cual es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y separación por exclusión de análogos (por ejemplo, usando análisis estructural y/o bioquímico), para identificar versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido el cual puede tener características mejoradas o desviadas (tal como mayor potencia y/o selectividad en un tipo de receptor dirigido específico, capacidad mayor para penetrar barreras de cerebro de sangre mamífera, efectos colaterales menores, etc.) es un planteamiento de diseño de fármaco que es bien conocido en la química farmacéutica. El término "derivado de 1 -aminociclohexano" se usa en la presente para describir un compuesto el cual se deriva de 1 -aminociclohexano (o un derivado disponible de éste, tal como neramexano o memantina) en el proceso usado para crear una funcionalidad similar pero fármaco ligeramente diferente estructuralmente. Los derivados de 1 -aminociclohexano de la presente invención pueden estar representados por la fórmula general (I): en donde: R* es -(A)n-(CR' R2)m-NR3R4, n, m = enteros desde 0 hasta 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior lineal o ramificado (C? -C ), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C ), alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o juntos forman alquileno (C2-C10) o alquenileno (C2-C10) o junto con el N forman un azacicloalcano o azacicloalquino de 3-7 miembros, que incluye azacicloalcano o azacicloalqueno de 3-7 miembros (alquilo (C? -C6), alquenilo (C2-C6)) sustituido; o independientemente R o R pueden unirse con Rp, Rq, Rr, o R5 para formar una cadena de alquileno -CH(R6)-(CH2)t-, En donde t=0 ó 1 y el lado izquierdo de la cadena de alquileno se acopla a U ó Y y el lado derecho de la cadena de alquileno se acopla a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R5 para formar una cadena de alquileno representada por la fórmula -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena de alquenileno representada por la fórmula -CH=CH-CH2-(CH2),., -CH=C=CH-(CH2)t- o -CH2-CH=CH-(CH2)t-, en donde t = 0 ó 1 , y el lado izquierdo de la cadena de alquileno o alquenileno se acopla a W y el lado derecho del anillo de alquileno se acopla a N; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o R5 se combina con el carbón al cual está acoplado y el siguiente carbón del anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr, y Rs, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr, y Rs, independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o con el cual esté acoplado o Rp, Rq, Rr, y Rs, se pueden combinar juntos para representar un alquileno menor (CH2)?- o un puente de alquenileno menor en donde x es 2-5, inclusive, cuyo puente de alquileno puede, a su vez, combinar con R5 para formar un alquileno menor adicional -(CH2)y- o un puente de alquenileno menor, en donde y es 1 -3 , inclusive, los símbolos U, W, e Y representan átomos de carbono, los símbolos V, X y Z representan -(CH2)-, e incluye isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I). El anillo definido por U-V-W-X-Y-Z preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de ciciohexano, ciclohex-2-eno, ciclohex-3-eno, ciclohex-l,4-dieno, ciclohex-l,5-dieno, ciclohex-2,4-dieno, y ciclohex-2,5-dieno, Ejemplos sin limitación de derivados de 1 -aminociclohexano usados de acuerdo con la invención incluyen los derivados de 1 -aminociclohexano seleccionados del grupo que consiste de: l -amino- 1 ,3 , 5 -trimetilciclohexano, l-amino-l(trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, l-amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, l-amino-l,3,3,5-tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano(neramexano), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, l-amino-(lS,5S)cis-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino- l-etil-3, 3, 5, 5 -tetrametilciclohexano, l-amino-l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-metil- l-amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, l-amino-l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 amino-l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial), 3-propil-l,3,5,5-tetrametilciclohexilamina semihidrato, l-amino-l,3,5,5-tetrametil-S-etilciclohexano, l-amino- 1,3,5 -trimetilciclohexano, 1 -amino- 1, 3 -dimetil-3 -propi lciclohexano, l-amino- 1,3 (trans), 5 (trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano, l-amino- 1,3 -dimetil-3 -etilciclohexano, l-amino- 1,3, 3 -trimeti Ici clohexano, cis-3-etil-l(trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, l-amino-l,3(trans)-dimetilciclohexano, 1,3, 3 -trimetil -5, 5 -dipropilciclohexi lamina, 1 -amino- 1 -metil-3 (trans)-propilciclohexano, 1 -metil-3 (cis)-propilciclohexilamina, 1 -amino- 1 -metil-3 (trans)-etilciclohexano, l-amino- 1,3, 3 -trimetil-5 (cis)-etilciclohexano, l-amino- 1,3, 3 -trimetil-5 (trans)-etilciclohexano, ci s-3 -propil- 1 ,5, 5 -trimeti Ici cío hexi lamina, trans -3 -propil- 1 ,5, 5 -trimetil ciciohexilamina, N-etil-l,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil- l-amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, 1-amino-l-metilciclohexano, N,N-dimetil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-etilamina semihidrato, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, l-amino- 1,3 (trans), 5 (trans)-trimetilciclohexano, l-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-(lS,5S)cis-5 -etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l -amino- 1 ,5, 5 -trimeti 1-3 (cis)-isopropil-ciclohexano, l-amino-l,5 ,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3 (cis)-etil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3 (cis)-metil-ciclohexano, l-amino-5 ,5-dietil-l,3,3-trimetil-ciclohexano, l-amino- 1 ,3,3,5 ,5-pentametilciclohexano, l-amino- l ,5,5-trimetil-3 ,3-dietilciclohexano, l -amino- l -etil-3 ,3 ,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil- l -amino- 1 ,3 ,3 , 5, 5 -pentametil ciciohexano, N-(l,3 ,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[ l ,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3 ,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3 ,3 ,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l, 3, 3 -trimetil -cis-5 -etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(lS,5 S)cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina, N-(l,3 ,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(lR,5S)trans-5-etil,3 ,3-trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina, N-(l-etil-3 ,3 ,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l-propil-3 ,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-( l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, Sus isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de éstos. El neramexano (l-amino-l,3 ,3,5,5-pentametilciclohexano) se describe en la Patente de EUA No. 6,034, 134 la cual está incorporada en la presente por referencia. Ciertos derivados de 1 -aminociclohexano de la fórmula general (I) que incluyen el caso cuando tres sustituyentes de alquilo axial, por ejemplo, Rp, Rr y R5 juntos forman un puente para producir compuestos (así llamados 1 -aminoadamantanos) ilustrados por las fórmulas Ilb-IId a continuación: Il pc Üd Ciertos derivados de 1 -aminociclohexano de la fórmula (I) en donde n + m = 0, U, V, W, X, Y y Z forman un anillo de ciciohexano, y uno o ambos de R3 y R4 se unen independientemente con el anillo de ciciohexano vía puentes de alquileno formados a través de Rp, Rq, Rr, Rs o R5 se representan por la siguiente fórmula IIIa-IHc: ma mb pic Donde Rq, Rr, Rs, Rr y R5 se definen como anteriormente por la fórmula (I), R6 es hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C ), arilo, arilo sustituido o arilalquilo. Y está saturado o se puede combinar con R6 para formar un enlace de carbono-hidrógeno con el carbono del anillo al cual se acopla, 1 =0 o l y k=0, 1 ó 2 y representa un enlace sencillo o doble. Ejemplos sin limitación de derivados de 1 -aminociclohexano usados de acuerdo con la invención incluyen l -amino adamantano y sus derivados seleccionados del grupo que consiste de: l-amino-3-fenil adamantano, 1 -amino-metil adamantano, l-amino-3 ,5-dimetil adamantano (memantina), l-amino-3-etil adamantano, l-amino-3 -isopropil adamantano, l-amino-3-n-butil adamantano, l-amino-3 ,5-dietil adamantano, l -amino-3 , 5 -diisopropil adamantano, l-amino-3 ,5-di-n-butil adamantano, l -amino-3 -metil-5 -etil adamantano, 1 -N-met i lam i no-3 , 5 -dimetil adamantano, l-N-etilamino-3, 5 -dimetil adamantano, l-N-isopropil-amino-3, 5 -dimetil adamantano, l-N,N-dimetil-amino-3, 5 -dimetil adamantano, l -N-metil-N-isopropil-amino-3 -metil -5 -etil adamantano, l -amino-3 -butil -5 -fenil adamantano, l-amino-3-pentil adamantano, l-amino-3 ,5-dipentil adamantano, l-amino-3-pentil-5 -hexil adamantano, l -amino-3 -pentil -5 -ciciohexil adamantano, l-amino-3-pentil-5 -fenil adamantano, l -amino-3-hexil adamantano, l-amino-3 ,5-dihexil adamantano, l -amino -3 -hexil -5 -ciciohexil adamantano, l-amino-3-hexil-5-fenil adamantano, l-amino-3 -ciclohexil adamantano, l -amino-3 ,5-diciclohexil adamantano, l -amino-3-ciclohexil-5 -fenil adamantano, l-amino-3 ,5-difenil adamantano, l-amino-3 ,5,7-trimetil adamantano, l-amino-3 , 5 -dimeti 1-7-etil adamantano, l-amino-3 ,5-dietil-7-metil adamantano, derivados de 1 -N-pirrolidina y 1 -N-piperidina, l-amino -3 -metil-5 -propil adamantano, l -amino-3 -metil -5 -butil adamantano, l-amino-3 -metil-5 -pentil adamantano, l-amino-3 -metil-5-hexil adamantano, 1 -amino-S-metil-S-ciclohexil adamantano, l -amino-3 -metil-5 -fenil adamantano, l-amino-3 -etil-5 -propil adamantano, l -amino-3 -etil-5 -butil adamantano, l -amino-3-etil-5-pentil adamantano, l -amino-3 -etil-5 -hexil adamantano, l-amino-3-etil-5-ciclohexil adamantano, l -amino-3 -etil- 5 -fenil adamantano, l-amino-3 -propil- 5 -butil adamantano, l -amino-3-propil-5-pentil adamantano, l -amino-3-propil-5 -hexil adamantano, l -amino-3 -propil- 5 -ciciohexil adamantano, l-amino-3 -propil-5 -fenil adamantano, l-amino-3 -butil -5 -pentil adamantano, l-amino-3-butil-5 -hexil adamantano, l -amino-3-butil-5 -ciciohexil adamantano, Sus isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, derivados de N-metil, N,N-dimetil, N-etil, N-propil, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de éstos. La memantina ( l -amino-3,5-dimetil adamantano), por ejemplo, es la materia objeto de las Patentes de EUA Nos. 4, 122, 193, 4,273,774, 5,061 ,703 , y 5,614,560. Los derivados de l -amino adamantano de fórmula Ilb y lid, que incluyen memantina, generalmente se preparan por alquilación de adamantanos halogenados, preferiblemente bromo- ó cloroadamantanos. Los adamantanos di- o tri-sustituidos se obtienen por halogenación adicional y procedimientos de alquilación. El grupo amino se introduce ya sea por oxidación con trióxido de cromo y bromación con HBr o bromación con bromo y reacción con formamida seguida por hidrólisis. La función amino puede ser alquilada de acuerdo con métodos aceptados generalmente. La mutilación puede, por ejemplo, ser efectuada por reacción con formato de clorometilo y reducción subsiguiente. El grupo etilo se puede introducir por reducción de la acetamida respectiva. Para más detalles sobre la síntesis ver, por ejemplo, las Patentes de EUA Nos. 5,061 ,703 y 6,034, 134. Técnicas sintéticas adicionales para los compuestos anteriores se pueden encontrar en las Solicitudes Publicadas de EUA Nos. 20030166634 y 20040034055 , todas incorporadas por referencia. Varias sales e isómeros (que incluyen estereoisómeros y enantiómeros) de los fármacos listados en la presente se pueden usar. El término "sales" puede incluir sales de ácidos libres o bases libres. Ejemplos de ácidos los cuales se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, maléico, succínico, o cítrico, etc. Todas estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La naturaleza de la sal o isómero no es crítica, considerando que no sea tóxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacológica deseada. El término "terapéuticamente efectiva" aplicado a dosis o cantidades se refiere a aquella cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para resultar en una actividad deseada en la administración a un mamífero en necesidad de éste. Como se usa en la presente con respecto a las composiciones farmacéuticas que comprende un derivado de 1 -aminociclohexano, el término "cantidad/dosis terapéuticamente efectiva" se usa intercambiablemente con el término "cantidad/dosis neurológicamente efectiva" y se refiere a la cantidad/dosis de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para producir una respuesta neurológica efectiva durante la administración a un mamífero. La frase "farmacéuticamente aceptable", como se usa en conexión con composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de las composiciones que son tolerables fisiológicamente y comúnmente no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, humano). Preferiblemente, como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora Federal o de un gobierno de estado o listado en la Farmacopea de EUA u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en mamíferos, y más particularmente en humanos. El término "portador" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo con el cual se administra un compuesto activo (por e, un derivado de 1 -aminociclohexano). Los portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa acuosa, soluciones de glicerol acuosas, y aceites, que incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los portadores farmacéuticos apropiados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 1 8a Edición. El término "alrededor" o "aproximadamente" usualmente significa dentro del 20%, más preferiblemente dentro del 10%, y más preferiblemente todavía dentro del 5% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, especialmente en sistemas biológicos, el término "alrededor" significa dentro de alrededor de un registro (esto es, un orden de magnitud) preferiblemente dentro de un factor de dos de un valor dado. En conjunto con los métodos de la presente invención, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -aminociclohexano. Las composiciones de la invención además pueden comprender un portador o excipiente (todos farmacéuticamente aceptables). Las composiciones se pueden formular para administración una vez al día o administración dos veces al día. Los derivados de 1 -aminociclohexano preferidos son memantina y neramexano. La memantina (NAMENDA™) está disponible comercialmente como la sal de clorhidrato en tabletas recubiertas de película de 5 ó 10 mg. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, la forma de dosificación de la memantina puede ser una formulación sólida, semisólida o líquida de acuerdo con lo siguiente. El derivado de 1 -aminociclohexano se puede administrar oralmente, cutáneamente, parenteralmente, o a través de mucosas (por ejemplo, bucalmente, por inhalación, o rectalmente) en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En una modalidad para la administración a sujetos pediátricos, la memantina se formula como un líquido de sabor, por ejemplo, sabor a menta. El derivado de 1 -aminociclohexano se puede administrar oralmente en la forma de una cápsula, una tableta, o similares, o como una formulación semisólida o líquida (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). Para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el derivado de 1 -aminociclohexano se puede combinar con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o metilcelulosa de hidroxipropilo); rellenos (por ej emplo, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azúcares de reducción o no reducción, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, o sílice, ácido estérico, fumarato de estearilo de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio, y similares); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes de humectación (por ejemplo, sulfato de laurilo de sodio), agentes de coloración y de sabor, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tal como de acacia, tragacanto o alginatos), sales de solución amortiguadora, carboximetilcelulosa, polietilénglicol, ceras, y similares. Las tabletas se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, las tabletas se puede recubrir con un polímero que se disuelve en un solvente orgánico volátil fácilmente o mezcla de solventes orgánicos. En modalidades específicas, la memantina se formula en tabletas para liberación inmediata (IR) o para liberación modificada (MR). Las formas de dosificación sólida de liberación inmediata permiten la liberación de la mayoría o todo el ingrediente activo en un período de tiempo corto, tal como 60 minutos o menos, y hace absorción rápida del fármaco posible. Las formas de dosificación oral sólida de liberación modificada permiten la liberación sostenida del ingrediente activo durante un período de tiempo prologado en un esfuerzo por mantener los niveles de plasma terapéuticamente efectivos en intervalos de tiempo prolongados similarmente y/o para modificar otras propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo. Para la formulación de cápsulas de gelatina suave, las sustancias activas se pueden mezclar con por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener granulos de las sustancias activas que usan cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para tabletas por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz, o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También se pueden llenar cápsulas de gelatina duras con líquidos o semisólidos del fármaco. Las composiciones de la invención también se pueden introducir en microesferas o microcápsulas, por ejemplo, fabricadas de ácido poliglicólico/ácido láctico (PGLA) (ver, por ejemplo, las Patentes de EUA Nos. 5,814,344; 5, 100,669 y 4,849,222; Publicaciones PCT Nos. WO 95/1 1010 y WO 93/07861 ). Los polímeros biocompatibles se pueden usar en la obtención de liberación controlada de un fármaco, que incluye por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliepsilón, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de reticulación o amfipáticos de hidrogeles. Las perlas o semillas incomparables recubiertas con memantina también se pueden usar de acuerdo con la presente invención (ver Huang y colaboradores, Drug Dev Ind Pharm. 2002; 28(5):593-9; y Ganesan y colaboradores, Boíl Chim Farm. 2003 ; 142(7):290-4). También se puede usar la formulación del derivado de 1 -aminociclohexano es una forma semisólida o líquida en donde el ingrediente activo, esto es, el 1 -aminociclohexano, es altamente soluble en medio acuoso. El ingrediente activo puede constituir entre 0.1 y 99% en peso de la formulación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para formulaciones proyectadas para inyección y entre 0.2 y 50% en peso para formulaciones apropiadas para administración oral. En una modalidad de la invención, el derivado de 1 -aminociclohexano se administra en una formulación de liberación modificada. Las formas de dosificación de liberación modificada proporcionan un medio para mejorar la comodidad del paciente y para asegurar una terapia efectiva y segura mediante la reducción de la incidencia de reacciones del fármaco adversas. Comparado con formas de dosificación de liberación inmediata, las formas de dosificación de liberación modificada se pueden usar para prolongar la acción farmacológica después de administración, y para reducir la variabilidad en la concentración de plasma de un fármaco a través del intervalo de dosificación, eliminando o reduciendo de esa manera los picos agudos. Las formas de dosificación de liberación modificada como se describen en la Solicitud de Patente de EUA 1 1 /155,330, están incorporadas por referencia. Una dosificación de forma de liberación modificada puede comprender un núcleo ya sea recubierto o que contiene un fármaco. El núcleo es luego recubierto con un polímero que modifica la liberación dentro del cual el fármaco se dispersa. El polímero que modifica la liberación se desintegra gradualmente, al liberar el fármaco durante el tiempo. Así, la capa más exterior de la composición disminuye de forma efectiva y regula de esa manera la difusión del fármaco a través de la capa de recubrimiento cuando la composición se expone a un ambiente acuoso, esto es, el tracto gastrointestinal. La velocidad neta de difusión del fármaco es dependiente principalmente de la capacidad del fluido gástrico para penetrar la capa de recubrimiento o la matriz y en la solubilidad del fármaco por sí mismo. En otra modalidad de la invención, el derivado de 1 -aminociclohexano se formula en una formulación líquida oral. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o pueden estar presentes como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo apropiado antes de uso. Las preparaciones para administración oral pueden ser formuladas apropiadamente para dar liberación controlada o pospuesta del compuesto activo. Un ejemplo particular de una formulación farmacéutica oral de liberación controlada en el tiempo se describe en la Patente de EUA No. 5,366,738. Para la administración oral en forma líquida, el derivado de 1 -aminociclohexano se puede combinar con portadores inertes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (por ej emplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (por ejemplo, j arabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes de emulsificación (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres aceitosos, alcohol de etilo o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico), y similares. Los agentes de estabilización tales como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) también pueden ser agregados para estabilizar las formas de dosificación. Por ejemplo, las soluciones pueden contener desde alrededor de 0.2% hasta alrededor de 20% en peso de memantina, con el balance que es azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente las formulaciones líquidas pueden contener agentes de coloración, agentes de sabor, sacarina y celulosa de carboximetilo como un agente espesante u otros excipientes. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de 1 -aminociclohexano se administra en una solución oral que contiene un conservador, un edulcorante, un solubilizador, y un solvente. La solución oral puede incluir una o más soluciones amortiguadoras, agentes de sabor, o excipientes adicionales. En una modalidad más, una menta u otro agente de sabor se agrega a la formulación líquida oral de derivado de 1 -aminociclohexano. Para administración por inhalación, el derivado de 1 -aminociclohexano puede ser suministrado convenientemente en la forma de una presentación de rocío de aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada mediante proporcionar una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón. Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de las sustancias activas, preferiblemente en una concentración de desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes de estabilización y/o agentes de solución amortiguadora y pueden convenientemente ser proporcionadas en varias ampolletas de unidades de dosificación.

Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en la forma de supositorios o enemas de retención que comprenden el derivado de 1 -aminociclohexano en una mezcla con una base de grasa natural, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden las sustancias activas en adición con aceite vegetal o aceite de parafina. Las formulaciones de la invención pueden ser administradas parenteralmente, esto es, por administración intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i. c.v.), subcutánea (s.c.), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdermal (s.d.), o intradermal (i.d.), y por inyección directa, vía, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden estar presentes en forma de dosificación de unidad, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiple, con un conservador agregado. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo apropiado, por ej emplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de uso. Para administración parenteral, la velocidad de infusión debe ser controlada cuidadosamente debido a la vida media relativamente larga de la memantina derivada de 1 -aminociclohexano en el torrente sanguíneo. La invención también proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen el derivado de 1 -aminociclohexano y, opcionalmente, más de los ingredientes de la formulación. En una modalidad específica, la memantina se proporciona como una solución oral (2 mg/ml) para administración con el uso de una jeringa de capacidad de 2 cucharadas de té (dosificación KORC®). Cada jeringa oral tiene marcas de incisión de color azul para medición, con líneas en el lado derecho de la j eringa (extremo inferior) que representan unidades en tsp, y aquellos en el izquierdo que representan unidades en ml. La cantidad terapéuticamente efectiva óptima debe ser determinada experimentalmente, tomando en consideración el modo exacto de administración, por el cual el fármaco se administra, la indicación hacia la cual la administración se dirige, el sujeto involucrado (por ejemplo, peso corporal, salud, edad, sexo, etc.), y la preferencia y experiencia del médico o veterinario en el cargo. La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales, por ejemplo, por determinación de LD50 (la dosis letal a 50% de la población), y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresado como la relación ED50/LD50. Se prefieren las composiciones que exhiben índices terapéuticos grandes. Las dosis diarias apropiadas de los compuestos activos de la invención en tratamiento terapéutico de humanos son alrededor de 0.01 - 10 mg/kg de peso corporal en administración peroral y 0.001 - 10 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. Para adultos, las dosis diarias apropiadas de memantina o neramexano están dentro del intervalo de desde alrededor de 1 .25 mg hasta alrededor de 100 mg por día, preferiblemente, desde alrededor de 20 hasta alrededor de 40 mg por día. Para sujetos pediátricos de edad entre 4- 14, se prefiere que la memantina se administre como una forma de dosificación líquida oral, en alrededor de 0.5 mg/día, hasta una dosis máxima de 10 mg/día. La titulación de la dosis máxima durante alrededor de 4 semanas desde una dosis inicial menor, por ejemplo, alrededor de 1 .25 mg/día, con incrementos semanales por alrededor de 1 .25 mg/día, es altamente recomendada. Para administración oral líquida, la memantina se disuelve en alrededor de una mitad del equivalente líquido de la dosis. Por ejemplo, 12.5 mg de memantina serán disueltos en 10 ml de la formulación líquida para administración. La duración del tratamiento puede ser a corto plazo, por ejemplo, varias semanas (por ejemplo, 8- 14 semanas), o un período largo hasta que el médico que atiende considere no necesaria más administración no prolongada. El derivado de 1 -aminociclohexano se puede administrar como una monoterapia, o en combinación con otro agente prescrito para el tratamiento de MS, El o PBA. El derivado de 1 -aminociclohexano se puede administrar en combinación con un inmunomodulador, que incluye acetato de glatiramero.

El término "combinación" aplicado a ingredientes activos se usa en la presente para definir una composición farmacéutica única (formulación) que comprende dos agentes activos (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -aminociclohexano y un inmunomodulador) o dos composiciones farmacéuticas separadas, cada una que comprende un agente activo (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -aminociclohexano o un inmunomodulador), para ser administrado conjuntamente. Dentro del significado de la presente invención, el término "administración conjunta" se usa para referirse a administración del 1 -aminociclohexano y un segundo agente activo (por ejemplo, un inmunomodulador) simultáneamente en una composición, o simultáneamente en diferentes composiciones, o secuencialmente. Para la administración secuencial a ser considerada "conjunta", sin embargo, el derivado de 1 -aminociclohexano y el segundo agente activo deben ser administrados por separado por un intervalo de tiempo el cual todavía permite el efecto benéfico resultante para tratar MS, El o PBA en un mamífero.

EJEMPLOS El siguiente ejemplo ilustra la invención sin limitar su alcance. Ejemplo 1 : Prueba Piloto de Memantina Controlada con Placebo Ciego Doble para Daño Cognitivo en Esclerosis Múltiple. El objetivo de este proyecto piloto es conducir una prueba clínica para evaluar la eficacia de la memantina como un tratamiento para disfunción cognitiva en esclerosis múltiple (MS). Tenemos la hipótesis de que los pacientes de MS con daño cognitivo tratados con memantina mostrarán una mejoría en el desempeño en una batería de prueba neuropsicológica comparados con pacientes tratados con placebo. La disfunción cognitiva es una causa importante de discapacidad en esclerosis múltiple. La preponderancia estimada de disfunción cognitiva en la población con MS es de 45% hasta 65%. Los pacientes con MS con disfunción cognitiva tienen interacciones sociales menores, mayor disfunción sexual, mayor dificultad con tareas del hogar y mayor desempleo que aquellos con cognición normal. En la actualidad, no existe tratamiento sintomático farmacológico efectivo para la disfunción cognitiva de la MS . Un agente que puede tener algún beneficio en el tratamiento de esta condición es la memantina antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato (MDA). La memantina es una antagonista de NMDA que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La toxicidad del glutamato se ha implicado en la patogénesis de una variedad de enfermedades neurológicas, que incluyen MS. La activación de receptor de glutamato puede estar involucrada en ambas, la mediación de lesión neuronal y en la disfunción neuronal. Mediante el bloqueo de receptores de NMDA, la memantina puede hacer ambas cosas, mejorar la función neuronal, explicando el mejoramiento sintomático en algunos pacientes con Alzheimer, y disminuir la muerte neuronal progresiva, que resulta potencialmente en una disminución de la declinación cognitiva en pacientes de Alzheimer. La patogénesis de disfunción cognitiva en MS se relaciona por lo menos en parte con extensión de desmielinización cerebral, pérdida axonal y atrofia. Alguna disfunción cognitiva es reversible. La reducción en la inflamación puede resultar en el mej oramiento en el desarrollo cognitivo. Esta investigación mostrará el papel de los receptores de NMDA y la toxicidad del glutamato que puede jugar en el tratamiento de disfunción cognitiva en MS.

Diseño del Estudio. Un estudio piloto de grupo paralelo, aleatorio, de doble ciego controlado con placebo de 21 semanas de duración se planea para pacientes de MS con daño cognitivo. Habrá 20 pacientes por sección de tratamiento. La sección de intervención recibirá 20 mg de memantina por día. La aleatoriedad en cada sección de tratamiento será estratificada por edad. Una prueba controlada de placebo de doble ciego es crítica para el desempaño aún para prueba piloto. Tanto el aprendizaj e como el efecto del placebo son probablemente para mejorar el desempeño cognitivo de algunos sujetos. Una prueba etiquetada abierta podría probablemente mostrar alguna mejoría en los pacientes pero los resultados podrían no ser interpretables.

Procedimientos Estadísticos y Poblaciones para Análisis. Las visitas agendadas serán como siguen: Visita 1 : El sujeto recibirá la forma de consentimiento. Después de firmar, se evaluará la agudeza visual. Recibirán la primera mitad de la batería de prueba neurológica, la cual incluye la Prueba de Adición en Serie Auditiva en Etapas (PASAT por sus siglas en inglés) y la Prueba de Aprendizaje Verbal II de California (CVLT-II). También recibirán el Inventario de Depresión Beck (BDI). Las mujeres con potencial para criar un bebé se les pedirá que proporcionen una muestra de orina para una evaluación de embarazo (beta HCG). En este punto, los pacientes serán informados si ellos han tenido los criterios completos para ser enrolados. Si ellos cualifican entonces recibirán la segunda mitad de las pruebas neuropsicológicas (Prueba de Asociación de Palabras Orales Controladas, Prueba de Asociación de Palabras y de Color Stroop, Prueba de Modalidades de Dígitos de Símbolos y Prueba de Campo Útil de Visión). Esta visita tomará aproximadamente 1 l? horas si el paciente no cualifica para el estudio y 2 horas si cualifica. Visita 2 : Los sujetos recibirán la Escala de Severidad de Fatiga (FSS) y la Escala de Impacto de Fatiga Modificada (MFIS), examen físico y un examen neurológico. Esta visita tardará 1 hora. Visita 3 : Se realizará la batería de la prueba neuropsicológica completa. Se administrarán la Encuesta de Salud de Forma Corta de 36 Preguntas del Estudio de Resultados Médicos (SF-36) y el Cuestionario de Deficiencias Percibidas (PDQ) del Inventario de Calidad de Vida para la Esclerosis Múltiple (MSQLI). Esta visita tardará 2 horas.

Visita 4: Se administrará nuevamente la batería de prueba neurológica completa. Serán dispensadas la memantina y las pildoras de placebo. La dosis de inicio de memantina será de 5 mg una vez al día. La dosis será incrementada en 5 mg que incrementa a 10 mg/día (5 mg dos veces al día), 1 5 mg/día (5 mg y 10 mg como dosis separadas), y 20 mg/día ( 10 mg dos veces por día) durante 4 semanas y luego continúa en 20 mg por el resto del estudio. Esta visita tardará alrededor de 1 '? horas. Las visitas de seguimiento por teléfono se llevarán a cabo para todos los sujetos enrolados cuatro y ocho semanas después de la visita No. 4. Estas llamadas revisarán procedimientos de estudio, verificarán el estado y reportes de los efectos colaterales. El tiempo total para la visita por teléfono será de 15 minutos. Visita 5 : Los sujetos regresarán a la clínica para la evaluación final 4 semanas después de la segunda visita de seguimiento por teléfono. En esta visita, los sujetos completarán la batería de evaluación neurológica completa. Se administrarán los SF-36 y PDQ, BDI, FSS, y MFIS. Se realizará un examen neurológico y físico repetido. Esta visita tardará 2 Vi horas. Resultado Primario: Batería de Prueba Neuropsicológica: Cada prueba incluirá la batería de prueba neuropsicológica la cual es una medición cognitiva usada comúnmente de validez y formalidad establecida. Esta batería será ajustada para evaluar aquellos dominios cognitivos que más frecuentemente se afectan en la MS. Las pruebas para ser incluidas en la batería son: 1. Prueba de Adición en Serie Auditiva en Etapas: Una medición de velocidad de procesamiento de información auditiva. 2. Prueba de Aprendizaje Verbal II de California: Una medición de aprendizaje verbal/memoria. 3. Prueba de Asociación de Palabras Orales Controladas: Una medición de fluencia fonética. 4. Prueba de Palabras y de Color Stroop: Una prueba de concentración y atención. 5. Prueba de Modalidades de Dígitos de Símbolos: Una medición de velocidad de procesamiento de información y registro visual. 6. Prueba de Campo Útil de Visión: Una prueba de procesamiento de información visual y atención dividida.

Resultados Secundarios: 1 . Escala de Severidad de Fatiga: una escala de severidad de fatiga que se ha usado en pruebas clínicas de MS. 2. Escala de Impacto de Fatiga Modificado: la escala de fatiga alterna con puntos específicos de MS. 3. Calidad de la MS del Inventario de Vida: Una calidad relacionada con la salud específica de MS de instrumento de vida.

Solamente el cuestionario de revisión de salud (SF-36) y el Cuestionario de Déficit Percibido se usarán del MSQLI. 4. Inventario de Depresión Beck: Una medición usada frecuentemente de depresión.

Criterio de Inclusión: 1 . Un diagnóstico de esclerosis múltiple como se define por el criterio de McDonald. Serán elegibles pacientes con formas de MS de remitir recaída, progreso secundario y progreso primario. 2. Edad entre 1 8 y 60 años. 3. Disfunción cognitiva demostrada en una selección definida como una marca en el intervalo de 0.5 hasta 2.5 desviaciones estándar por debajo del promedio en el PASAT y el CVLT-II.

Criterio de Exclusión: 1 . Una historia de mayor depresión, psicosis, o una marca de > 19 en el Inventario de Depresión de Beck. 2. Agudeza visual binocular corregida peor que 20/50; cualquier daño de la visión de color binocular. 3. Pacientes que no hablan Inglés como una lengua primaria (la fluencia puede impactar el desarrollo). 4. Una exacerbación de MS clínicamente importante dentro de los 30 días de selección. 5. Embarazo. 6. Insuficiencia renal. 7. Historial de ataques. 8. Pacientes que usan acetazolamida (Diamox, Ak-sol, Storzolamide), diclorfenamida (Daranide), metazolamida (Neptazane) o topiramato (Topamax), dextrometorfan (Robitussin DM y otros remedios fríos), amantadina (Symmetrel).

Análisis de Datos. Los dos grupos (memantina y placebo) serán comparados por inequidad aleatoria para factores de severidad demográfica y de enfermedad. Debido a los posibles efectos de aprendizaje, la tercera batería será considerada como línea base. El análisis primario usará una medición repetida de ANOVA que compara la respuesta en los dos grupos. Un valor alfa de dos lados de 0.05 se define como importancia estadística. Todos los resultados primarios y las variables secundarias serán analizados. Discusión. Es anticipado que el grupo tratado con memantina mostrará un mejoramiento en el desempaño de la batería de prueba cognitiva comparado con el grupo tratado con placebo.

EJEMPLO 2 : Uso de neramexano en el modelo EAE en ratones. Inducción de EAE. La inducción de EAE en modelos animales es bien conocida en la técnica. (Raine, Capítulo 16, Handbook of Clinical Neurology, vol. 3(47): Demyelinating Diseases, Koetsier, ed., (Elsevier Science Publishers 1985). En el presente protocolo, ratones ABH de 6-8 semanas se inmunizan con homogeneizado de la médula espinal del ratón en adyuvante completo de Freund el día 0 y 7. (Baker y colaboradores,. 1990. J. Neuroimmunol 28 :261 O'Neill y colaboradores, 1992. J. Neuroimmunol. 38 :53). Los animales desarrollarán episodios de remisión de recaída de parálisis en intervalos de 3 -4 semanas aproximadamente. Estos serán monitoreados diariamente desde el día 1 1 hacia adelante para asegurar niveles de severidad de parálisis y mantenerlos con límites humanos de acuerdo con la Home Office, Animáis (Scientific Procedures) Act ( 198 1 ). Espasticidad (extremidades posteriores rígidas) después de episodios de 2-3 recaídas (aproximadamente 80- 120 días después de inducción) será permitido el desarrollo. Los animales con miembros espásticos visualmente serán seleccionados para evaluarlos del compuesto TEST. La resistencia a flexionar contra un calibrador de fuerza será la evaluación primaria (Baker y colaboradores, 2000. Nature), las mediciones de resultados secundarios será la presencia o ausencia de colas espásticas. Ver Figuras Í A y I B. Espasticidad. La "rigidez" de los miembros espásticos se mide usando un indicador de fuerza construido a propósito, y evaluado mediante la fuerza de resistencia contra la flexión de la extremidad trasera. La extremidad se extiende manualmente dos veces antes de medir a cada extremidad. Las extremidades que muestran cruce severo o flexión no serán analizadas. La señal se amplía y digitaliza usando la tarjeta DAS 16 (Amplicon, Brighton UK.) y se adquiere usando el software Dacquire VIO y se analiza usando el software Spike 2 (Baker y colaboradores, 2000). Las extremidades torcidas izquierda y derecha se analizan alternativamente y comúnmente 5-8 lecturas por extremidad fueron medidas en cada momento en el tiempo. Los valores promedio serán calculados y convertidos a fuerzas en Newtons. Los datos serán analizados usando análisis de varianza de mediciones repetidas en un sentido (ANOVA) que incorpora prueba de posthoc de Student-Newman-Keuls. Las diferencias en la línea base también serán comparadas usando las pruebas apareadas de t. Administración del compuesto. Los compuestos de PRUEBA se disuelven en vehículo (para se suministrados por el PATROCINADOR-preferiblemente será una solución salina) usando dosis (para ser suministradas por el PATROCINADOR). Estas serán administradas por la vía intravenosa, intraperitoneal u oral (para ser suministradas por el PATROCINADOR). La resistencia para flexionar será evaluada a los 10 minutos, 30 minutos y 60 minutos después de la inyección intravenosa, intraperitoneal, 30, 60 y 90 minutos después de administración oral. (Se pueden usar dosis de escalamiento (hasta tres) en el mismo grupo de animales después del lavado para permitir comparación directa de la respuesta de la dosis). Esto se puede repetir en animales sin tratamiento de fármaco y la longevidad del efecto evaluado en intervalos de horas hasta X horas más en las 24 horas después de administración. Resultados - 3.1 mg/kg. Ver Figura 2. Análisis de Varianza de Mediciones Repetidas en Un Sentido. Prueba de Normalidad: Aprobada (P=0.043) Prueba de Varianza Igual: Aprobada (P=0.448) Nombre del N Pérdida Promedio Desviación EM Tratamiento Estándar S OminN 13 0 0.593 0.186 0.05 17 l OminN 13 0 0.422 0.171 0.0475 30minN 13 0 0.45 1 0.141 0.0392 60minN 13 0 0.374 0.143 0.0398 Fuente de DF SS MS Variación Entre Sujetos 12 0.906 0.0755 Entre 3 0.345 0. 1 1 5 1 1 .844 <0.001 Tratamientos Residual 36 0.349 0.00970 Total 5 1 1 .599 Las diferencias en los valores promedio entre los grupos de tratamiento son mayores de lo que se podría esperar como oportunidad; existe una diferencia estadística importante (P=<0.001 ). Para aislar el grupo o grupos que difieren de los otros se usa un procedimiento de comparación múltiple. Fuerza de la prueba realizada con alfa = 0.050:0.999 Todos los Procedimientos de Comparación Múltiple en Forma de Par (Método Student-Newman-Keuls): Comparaciones por factor: Comparación Diferencia P<0.050 de Promedios OminN vs. 60minN 0.21 8 7.997 <0.001 Si OminN vs. l OminN 0.1 71 6.262 <0.001 Si OminN vs. 30minN 0.142 5.1 88 <0.001 Si 30minN vs. 60minN 0.0767 2.808 0.130 No 30minN vs. l OminN 0.0293 1.074 0.453 No Prueba l OminN vs. 60minN 0.0474 1 .734 0.228 NO Prueba Un resultado de "No Prueba" ocurre para una comparación cuando no se encuentra una diferencia importante entre dos promedios que encierran esa comparación. Por ej emplo, si usted obtiene cuatro promedios clasificados en orden, y no encuentra diferencia entre los promedios 4 vs. 2, entonces puede no evaluar 4 vs. 3 y s vs. 2, pero todavía evalúa 1 vs. 1 y 3 vs. 1 (4 vs. 3 y 3 vs. 2 se encierran mediante 4 vs. 1 : 4 3 2 1 ). Se observa que no evaluar los promedios cerrados es una regla de procedimiento, y un resultado de NO PRUEBA debe ser tratado como si no existiera diferencia importante entre los promedios, aún a pesar de que uno pueda aparecer para existir. Resultado-6.2 mg/kg. Ver Figura 3.

Análisis de Varianza de Mediciones Repetidas en Un Sentido. Prueba de Normalidad: Aprobada (P>0.200) Prueba de Varianza Igual: Aprobada (P=0. 1 15) Nombre del N Pérdida Promedio Desviación SEM Tratamiento Estándar S OminN 1 1 0 0.567 0.278 0.0837 1 OminN 1 1 0 0.567 0.253 0.0763 30minN 1 1 0.450 0.201 0.0607 60minN 1 1 0.395 0. 127 0.0384 Fuente de Variación DF SS MS P Entre Suj etos 10 1 .735 0.173 Entre Tratamientos 3 0.246 0.0819 10.146 <0.001 Residual 30 0.242 0.00807 Total 43 2.223 La diferencia en los valores promedio entre los grupos de tratamiento son mayores de lo que podría esperarse por oportunidad; existe una diferencia estadística importante (P=<0.001 ). Para aislar el grupo o grupos que difieren de los otros se usa un procedimiento de comparación múltiple.

Fuerza de la prueba realizada con alfa = 0.050:0.994.

Todos los Procedimientos de Comparación Múltiple en Forma de Par (Método Student-Newman-Keuls): Comparaciones para factor: Comparación Diferencia de P<0.050 Promedios Omin vs. 60min 0.172 6.342 <0.001 Si Omin vs. 30min 0.1 1 7 4.3 16 0.013 SI Omin vs. l Omin 0.0000691 0.00255 0.999 NO l Omin vs. 60min 0.172 6.340 <0.001 Si l Omin vs. 30min 0.1 17 4.314 0.005 Si 30min vs. 60min 0.0549 2.026 0. 162 NO Resultado-12.3 mg/kg. Ver Figura 4.

Análisis de Varianza de Mediciones Repetidas en Un Sentidlo. Prueba de Normalidad: Pasado (P=0.013) Prueba de Varianza Igual: Pasado (P=0.928) Nombre del N Pérdida Promedio Desviación SEM Tratamiento Estándar S Omin 14 0 0.453 0.214 0.0572 l Omin 14 0 0.339 0.165 0.0441 30min 14 0.350 0.154 0.0412 60min 14 0.263 0.0892 0.0238 Fuente de Variación DF SS MS P Sujetos Entre 13 1 .168 0.0898 Tratamientos Entre 3 0.255 0.0849 17.160 <0.001 Residual 39 0.193 0.00495 Total 55 1.615 La diferencia en los valores promedio entre los grupos de tratamiento son mayores de lo que podría esperarse por oportunidad; existe una diferencia estadística importante (P=<0.001 ). Para aislar el grupo o grupos que difieren de los otros se usa un procedimiento de comparación múltiple.

Fuerza de la prueba realizada con alfa = 0.050: 1 .000. Todos los Procedimientos de Comparación Múltiple en Forma de Par (Método Student-Newman-Keuls): Comparaciones para factor: Comparación Diferencia de P P<0.050 Promedios Omin vs. 60min 0.1 89 4 10.079 <0.001 Si Omin vs. l Omin 0.1 14 6.050 <0.001 Si Omin vs. 30min 0.103 5.487 <0.001 Si 30min vs. 60min 0.0863 4.592 0.007 Si 30min vs. l Omin 0.0106 0.564 0.693 No l Omin vs. 60min 0.0757 4.028 0.007 Si Todas las 3 dosis de Neramexano usadas en el estudio redujeron el nivel de espasticidad de extremidad posterior presente en los ratones afectados. La presente invención no estará limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. De hecho, varias modificaciones de la invención adicionales a aquellas descritas en la presente se verán palpables para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Las modificaciones están proyectadas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de prueba, literatura, y otros materiales citados en la presente están incorporados en la presente por referencia.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para el tratamiento de esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un derivado de 1 -aminociclohexano en un portador farmacéuticamente aceptable.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se administra en un intervalo desde alrededor de 1 .25 mg hasta alrededor de 100 mg/día.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se administra en un intervalo desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 40 mg/día.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se administra en alrededor de 10 mg/día.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el sujeto que sufre de esclerosis múltiple además sufre de daño cognitivo.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se representa por la fórmula general (I) : en donde: R* es -(A)n-(CR1R2)m.NR3R4, n, m = enteros desde 0 hasta 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (d -Cß), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o junto forma alquileno (C2-C 10) o alquenileno (C2-C 10) o junto con el N forma un azacicloalcano o azacicloalquino de 3-7 miembros, que incluyen azacicloalcano o azacicloalqueno de 3-7 miembros (alquilo (C? -C ), alquenilo (C2-C6)) sustituido; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con Rp, Rq, Rr, o R5 para formar una cadena de alquileno -CH(R6)-(CH2)t-, En donde t=0 ó 1 y el lado izquierdo de la cadena de alquileno se acopla a U ó Y y el lado derecho de la cadena de alquileno se acopla a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R5 para formar una cadena de alquileno representada por la fórmula -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena de alquenileno representada por la fórmula -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2),. o -CH2-CH=CH-(CH2)t-, en donde t = 0 ó 1 , y el lado izquierdo de la cadena de alquileno o alquenileno se acopla a W y el lado derecho del anillo de alquileno se acopla a N; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o R se combina con el carbón al cual está acoplado y el siguiente carbono del anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr, y Rs, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C ), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr, y Rs, independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o con el cual esté acoplado o Rp, Rq, Rr, y Rs, se pueden combinar juntos para representar un alquileno menor (CH2)?- o un puente de alquenileno menor en donde x es 2-5, inclusive, cuyo puente de alquileno puede, a su vez, combinar con R para formar un alquileno menor adicional -(CH2)y- o un puente de alquenileno menor, en donde y es 1 -3 , inclusive, los símbolos U, W, e Y representan átomos de carbono, los símbolos V, X y Z representan -(CH2)-, e incluye isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I).

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano es l -amino adamantano o uno de sus derivados seleccionados del grupo que consiste de: l-amino-3-fenil adamantano, 1 -amino-metil adamantano, l-amino-3 ,5-dimetil adamantano (memantina), l-amino-3-etil adamantano, l-amino-3-isopropil adamantano, l-amino-3-n-butil adamantano, l-amino-3 ,5-dietil adamantano, l -amino-3, 5 -diisopropil adamantano, l-amino -3, 5 -di -n-butil adamantano, -amino-3 -metil-5 -etil adamantano, -N-metilamino-3 , 5 -dimetil adamantano, -N-etilamino-3 , 5 -dimetil adamantano, -N-isopropil-amino-3, 5 -dimetil adamantano, -N,N-dimetil-amino-3, 5 -dimetil adamantano, -N-metil-N-isopropil-amino-3 -metil-5 -etil adamantano, -amino-3-butil-5 -fenil adamantano, -amino-3-pentil adamantano, -amino-3 ,5-dipentil adamantano, -amino-3-pentil-5 -hexil adamantano, -amino- 3 -pentil-5 -ciciohexil adamantano, -amino-3 -pentil- 5 -fenil adamantano, -amino-3-hexil adamantano, -amino-3 ,5-dihexil adamantano, -amino-3-hexil-5 -ciciohexil adamantano, •amino-3-hexil-5 -fenil adamantano, -amino-3-ciclohexil adamantano, -amino-3 ,5-diciclohexil adamantano, -amino-3-ciclohexil-5 -fenil adamantano, -amino-3 ,5-difenil adamantano, -amino-3 ,5,7-trimetil adamantano, -amino-3 , 5 -dimetil- 7-etil adamantano, -amino-3 ,5-dietil-7-metil adamantano, derivados de 1 -N-pirrolidina y 1 -N-piperidina, -amino-3 -metil-5 -propil adamantano, -amino-3 -metil-5 -butil adamantano, l-amino-3 -metil-5 -pentil adamantano, -amino-3 -metil-5 -hexil adamantano, -amino-3 -metil-5 -ciciohexil adamantano, -amino-3 -metil-5 -fenil adamantano, l-amino -3 -etil-5 -propil adamantano, -amino-3 -etil-5 -butil adamantano, l -amino-3-etil-5-pentil adamantano, -amino -3 -etil-5 -hexil adamantano, -amino -3 -etil-5 -ciciohexil adamantano, -amino-3 -etil-5 -fenil adamantano, -amino-3-propil-5 -butil adamantano, l -amino-3-propil-5-pentil adamantano, -amino-3 -propi 1-5 -hexil adamantano, -amino- 3 -propil-5 -ciciohexil adamantano, -amino-3-propil-5 -fenil adamantano, -amino-3-butil-5 -pentil adamantano, l-amino-3-butil-5-hexil adamantano, -amino-3-buti 1-5 -ciciohexil adamantano, Sus isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, derivados de N-metilo, N,N-dimetilo, N-etilo, N-propilo, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de éstos.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano se selecciona del grupo que consiste de memantina y profármacos, sales, isómeros, análogos y derivados de éstos.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano es memantina.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de 1-aminociclohexano se selecciona del grupo que consiste de: l-amino- 1,3, 5 -trimetilciclohexano, l-amino-l(trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, l-amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, l-amino-l,3,3,5-tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano(neramexano), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, l-amino-(lS,5S)cis-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino- l-etil-3, 3, 5, 5 -tetrametilciclohexano, 1 -amino- 1 -propi 1-3, 3, 5, 5 -tetrameti lciclohexano, N-metil- l-amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3, 3, 5, 5 -tetrameti lciclohexilmeti lamina, l-amino-l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 amino-l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial), 3-propil-l ,3,5,5-tetrametilciclohexilamina semihidrato, 1-amino-l ,3,5,5-tetrametil-S-etilciclohexano, l-amino- 1,3, 5 -trimetilciclohexano, l-amino- 1,3 -dimetil-3 -propil ciciohexano, l-amino -1,3 (trans), 5 (trans) -trimetil- 3 (c i s)-propilciclohexano, l-amino- 1,3 -dimeti 1-3 -etilciclohexano, l-amino- 1,3, 3 -trimetilciclohexano, cis-3-etil-l(trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, l-amino-l,3(trans)-dimetilciclohexano, 1,3, 3 -trimetil-5, 5 -dipropilciclohexilamina, 1 -amino- 1 -metil-3 (trans)-propilciclohexano, 1 -metil-3 (cis)-propilciclohexilamina, l-amino- 1-metil -3 (trans)-etilciclohexano, l-amino- 1,3, 3 -trimetil-5 (cis)-etilciclohexano, l-amino- 1,3, 3 -trimetil-5 (trans)-etilciclohexano, cis-3 -propil- 1,5, 5 -trimetilciclohexilamina, trans-3 -propil- 1,5, 5 -trimetilciclohexilamina, N-etil-l,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil -l-amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, 1-amino-l-metilciclohexano, N,N-dimetil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-etilamina semihidrato, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, l-amino- 1,3 (trans), 5 (trans) -trimetil ciciohexano, l-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-(lS,5S)cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino- 1,5, 5 -trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3 (cis)-etil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3 (cis)-metil-ciclohexano, l-amino-5,5-dietil-l,3,3-trimetil-ciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, l-amino- 1,5, 5 -trimeti 1-3, 3 -dietilciclohexano, l-amino- l-etil-3, 3, 5, 5 -tetrametilciclohexano, N-etil- l-amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, N-(l,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[ l ,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3 ,3 ,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-( l ,3,5 ,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3 ,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(lS,5S)cis-5-etil-l,3 ,3-trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina, N-(l,3 ,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(lR,5S)trans-5-etil,3,3-trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina, N-(l-etil-3 ,3 ,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l-propil-3 ,3 ,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-( l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, Sus isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de éstos.

1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se selecciona del grupo que consiste de neramexano y profármacos, sales, isómeros, análogos y derivados de éstos.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano es neramexano.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se administra una vez al día o dos veces al día (b.i.d.).

14. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se administra en una formulación de liberación modificada.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se administra en una formulación líquida, oral, con sabor.

16. Un método de tratamiento de esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un derivado de 1 -aminociclohexano y un inmunomodulador.

1 7. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano y el inmunomodulador se administran conjuntamente.

1 8. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano y el inmunomodulador se administran en una formulación única.

19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el 1 -aminociclohexano se representa por la fórmula general (I) : en donde: R* es -(A)n-(CR'R2)m.NR3R4, n, m = enteros desde 0 hasta 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C ), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o junto forma alquileno (C2-C ?0) o alquenileno (C2-C 10) o junto con el N forma un azacicloalcano o azacicloalquino de 3-7 miembros, que incluyen azacicloalcano o azacicloalqueno de 3-7 miembros (alquilo (C ? -C6), alquenilo (C2-C6)) sustituido; o independientemente R o R pueden unirse con Rp, Rq, Rr, o R5 para formar una cadena de alquileno -CH(R6)-(CH2)t-, En donde t=0 ó 1 y el lado izquierdo de la cadena de alquileno se acopla a U ó Y y el lado derecho de la cadena de alquileno se acopla a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C; -C ), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R5 para formar una cadena de alquileno representada por la fórmula -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena de alquenileno representada por la fórmula -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- o -CH2-CH=CH-(CH2),-, en donde t = 0 ó 1 , y el lado izquierdo de la cadena de alquileno o alquenileno se acopla a W y el lado derecho del anillo de alquileno se acopla a N; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C ), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o R5 se combina con el carbón al cual está acoplado y el siguiente carbono del anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr, y Rs, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr, y Rs, independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o con el cual esté acoplado o Rp, Rq, Rr, y Rs, se pueden combinar juntos para representar un alquileno menor (CH2)?- o un puente de alquenileno menor en donde x es 2-5 , inclusive, cuyo puente de alquileno puede, a su vez, combinar con R5 para formar un alquileno menor adicional -(CH2)y- o un puente de alquenileno menor, en donde y es 1 -3, inclusive, los símbolos U, W, e Y representan átomos de carbono, los símbolos V, X y Z representan -(CH2)-, e incluye isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I).

20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se selecciona de memantina y profármaco, sales, isómeros, análogos derivados del mismo.

21 . El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano se selecciona de neramexano y profármacos, sales, isómeros, análogos derivados del mismo.

22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inmunomodulador se selecciona de acetato de glatiramero y profármacos, sales, isómeros, análogos derivados del mismo.

23. Una composición para el tratamiento de esclerosis múltiple, inestabilidad emocional o afectación pseudobulbar, que comprende un derivado de 1 -aminociclohexano, un inmunomodulador y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el derivado de 1 -aminociclohexano y el inmunomodulador están presentes en dosis terapéuticamente efectivas.

24. La composición farmacéutica de la Reivindicación 23 , caracterizada porque el 1 -aminociclohexano se representa por la fórmula general (I): en donde : R* es -(A)n-(CR1R2)m.NR3R4, n, m = enteros desde 0 hasta 2, A se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ¡. -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o junto forma alquileno (C2-C 10) o alquenileno (C2-C ?0) o junto con el N forma un azacicloalcano o azacicloalquino de 3-7 miembros, que incluyen azacicloalcano o azacicloalqueno de 3-7 miembros (alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C )) sustituido; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con Rp, Rq, Rr, o R5 para formar una cadena de alquileno -CH(R6)-(CH2)t-, en donde t=0 ó 1 y el lado izquierdo de la cadena de alquileno se acopla a U ó Y y el lado derecho de la cadena de alquileno se acopla a N y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), arilo, arilo sustituido y arilalquilo; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con R5 para formar una cadena de alquileno representada por la fórmula -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena de alquenileno representada por la fórmula -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- o -CH2-CH=CH-(CH2)t-, en donde t = 0 ó 1 , y el lado izquierdo de la cadena de alquileno o alquenileno se acopla a W y el lado derecho del anillo de alquileno se acopla a N; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), o R5 se combina con el carbón al cual está acoplado y el siguiente carbono del anillo adyacente para formar un enlace doble, Rp, Rq, Rr, y Rs, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado (C ? -C6), alquenilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), y alquinilo inferior lineal o ramificado (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) y arilo, arilo sustituido y arilalquilo o Rp, Rq, Rr, y Rs, independientemente pueden formar un enlace doble con U o con Y o con el cual esté acoplado o Rp, Rq, Rr, y Rs, se pueden combinar juntos para representar un alquileno menor (CH2)?- o un puente de alquenileno menor en donde x es 2-5, inclusive, cuyo puente de alquileno puede, a su vez, combinar con R para formar un alquileno menor adicional -(CH2)y- o un puente de alquenileno menor, en donde y es 1 -3 , inclusive, los símbolos U, W, e Y representan átomos de carbono, los símbolos V, X y Z representan -(CH2)-, e incluye isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I).

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el derivado de 1 -aminociclohexano se selecciona de memantina y profármacos, sales, isómeros, análogos derivados de ésta.

26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el derivado de 1 -aminociclohexano se selecciona de neramexano y profármacos, sales, isómeros, análogos derivados del mismo.

27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizada porque el inmunomodulador se selecciona de acetato de glatiramero y profármacos, sales, isómeros, análogos derivados del mismo.