KR20110050739A

KR20110050739A - 이명에서 인지 장애의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체

Info

Publication number: KR20110050739A
Application number: KR1020117008126A
Authority: KR
Inventors: 탄야 로젠베르크; 하겐 크뤼거; 바바라 엘러즈-렌츠; 로만 괴르텔마이어; 미카엘 알타우스
Original assignee: 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Priority date: 2008-09-10
Filing date: 2009-09-02
Publication date: 2011-05-16
Also published as: RU2011113733A; IL211641A0; EP2344144A1; CA2731660A1; CN102123703A; AU2009291244A1; ZA201101174B; BRPI0918726A2; US20110178179A1; MX2011002481A; WO2010028769A1; JP2012501304A

Abstract

본 발명은 이명과 관련된 인지 장애를 앓는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 이명과 관련된 인지 장애를 앓는 개체의 치료에 관한 것이다.

Description

이명에서 인지 장애의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체{1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE IMPAIRMENT IN TINNITUS}

본 발명의 분야

본 발명의 배경기술

본 발명은 이명과 관련된 인지 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

이명은 흔히 '귀에서 울리는' 것 (음향 신호의 외부 공급원의 부재 하에서 소리의 지각)을 나타낸다. 이명은 "와우 내의 어떠한 상응하는 기계적 진동 활성 없이 오로지 신경계 내의 활성으로부터만 기인하는 소리의 지각, 즉 환청 지각으로서의 이명"이라고 정의되었다 (문헌 [Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177]).

자각 이명의 병태생리학은 불충분하게 이해되고, 이명의 명확한 발병기전은 알려져 있지 않다. 많은 환경 및 물질-유도 인자가 이명을 유발할 수 있다. 그 중에서도 가장 흔히 인용되는 인자는 급성 음향 외상, 직업성 소음, 및 레크리에이션 음악이다. 일반적으로, 이명은 청각 경로 내의 뉴런 기능장애의 결과인 것으로 보인다. 이 기능장애는 더 높은 청각 중추에 의해 소리로서 지각되어 오해하게 만들고, 청신경계 내의 기능 변화를 초래할 수 있다. 피질 구조물의 부적응 기능 변화는 흥분성 신경전달 및 억제성 신경전달 간의 균형 변화를 초래할 수 있고, 더 중증인 이명에 이르게 할 수 있다. 모든 경우에, 청각 경로 및 청각 피질에서의 잠재적 기능부전은 전전두엽 피질 및 변연계의 활성과 관련된다.

대부분의 경우에 (95％), 지각된 이명은 사실상 순전히 주관적이고, 예를 들어 음향 신호의 물리적 공급원이 확인될 수 없으므로 외부에서는 들릴 수 없다. 신체 검사를 수행하여 타각 이명을 배제하고, 예를 들어 환자의 소리 지각은 음파의 실제 공급원, 예를 들어 혈관 내의 난류로부터 와우에 도달하는 소리에 의해 유발된다. 이명은 이명의 지속시간 및 이명 발현 정도에 따라 분류될 수 있다 (예를 들어, 이명의 중증도 또는 성가심) (문헌 [McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393] 및 [Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p. 1-23]). 이명의 영향에 관하여, 이명은 환자에게 심하게 괴로울 수 있고, 사회적 및 심리적 합병증이 동반될 수 있다.

이명을 앓는 환자는 흔히 인지 기능장애를 호소한다 (유병률이 90％까지의 범위인 것으로 알려짐) (문헌 [Hallam et al., Int J Audiol. 2004 Apr;43(4):218-26]; [Rossiter et al., Speech Lang Hear Res. 2006 Feb;49(1):150-60]; [Andersson et al., Acta Otolaryngol Suppl. 2006 Dec;(556):39-43]). 이명 환자에서 인지 기능, 예컨대 집중력, 주의력, 작업 기억력 및 에피소드 기억력 (문헌 [Rossiter et al., Speech Lang Hear Res. 2006 Feb;49(1):150-60])이 영향을 받는 것으로 보고되었다. 중증의 경우에는, 이명이 주의력 원천의 전반적인 고갈과 관련이 있을 수 있으며, 환자들은 그들의 이명이 더 큰 중증도를 나타낸다고 보고한다. 반대로, 많은 이명 환자들은 인지 기능, 예컨대 집중력 및/또는 주의력이 향상되면 감소된 이명 중증도를 보고한다 (문헌 [Zenner, Otolaryngol Pol. 2006;60(4):485-9]).

그와 같은 발견은 이명과 관련된 인지 장애 치료의 중요성을 강조한다. 현재까지, 이명에서 인지 기능장애의 치료를 위한 구체적인 치료법이 없었다. 일부 환자를 위해, 소리 발생기 또는 차폐 장치와 같은 장치가 이명의 특정한 완화 및 인식의 경미한 개선을 제공할 수 있다. 약물, 예컨대 수면제, 항불안제, 항우울제가 때때로 이명 및 이명-관련 증상을 치료하는데 사용되었으나, 이러한 수많은 물질, 예컨대 벤조디아제핀 부류의 항불안제는 이명에서 인지 기능장애를 악화시킬 수 있다. 이명, 및 이명을 가진 환자에서 인지 장애 둘 다의 치료를 위해 승인된 요법은 없었다. 따라서, 이명과 관련된 인지 장애를 치료하는데 효과적인 제약 생성물이 요구된다.

1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산이라고도 공지됨)은 다양한 질병, 특히 특정 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 신경병증성 통증의 요법에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산은 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 상세히 개시되어 있으며, 상기 특허들의 대상은 본원에 참고로 포함된다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산의 치료 작용은 신경 세포의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에서 과도한 글루타메이트의 영향의 억제와 관련된 것으로 여겨지고, 이러한 이유로 상기 화합물은 또한 NMDA 길항제 또는 NMDA 수용체 길항제로서 분류된다. 네라멕산은 또한 α9/α10 니코틴성 수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 것으로 개시되어 있다 (문헌 [Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul2;566(1-3):11-19]).

미국 특허 제6,034,134호에는 1-아미노-알킬시클로헥산이 NMDA 수용체 길항제로서의 그의 활성으로 인해 이명 치료에 유용할 수 있다는 것이 개시되어 있다.

본 발명자들은 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산이 이명과 관련된 인지 장애의 치료에 효과적이라는 것을 발견하였다.

발명의 개요

본 발명은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일, 예컨대 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일 및 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일의 범위로 투여되거나, 또는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 약 50 mg/일 또는 약 75 mg/일로 투여되는 것인, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 1일 2회 (b.i.d.) 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 급속 방출 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 변형 방출 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 인지 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 및 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자로부터 선택된 추가의 제약 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 또는 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자)를 공동으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 또는 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자)를 단일 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 빠르고 안전한 유효 용량을 제공하는 적정 방식으로 투여되는 것인, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 다음의 스케줄에 따라 투여하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다: 제1주 동안 25 mg/일의 용량으로 1일 1회, 제2주 동안 50 mg/일의 용량으로 1일 1회, 및 임의로 제3주 동안 75 mg/일의 용량으로 1일 1회.

본 발명의 추가 측면은 50 mg/일의 유효 용량을 달성하기 위해 4주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상향-적정하는 것을 포함하는, 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다음의 스케줄에 따라 투여하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다: 제1주 동안 12.5 mg/일의 용량으로 1일 1회, 제2주 동안 각각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 제3주 동안 한 용량은 12.5 mg 및 다른 용량은 25 mg으로 1일 2회, 및 제4주 동안 각각 25 mg의 용량으로 1일 2회.

본 발명의 추가 측면은 75 mg/일의 유효 용량을 달성하기 위해 5주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상향-적정하는 것을 포함하는, 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다음의 스케줄에 따라 투여하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다: 제1주 동안 12.5 mg/일의 용량으로 1일 1회, 제2주 동안 각각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 제3주 동안 한 용량은 12.5 mg 및 다른 용량은 25 mg으로 1일 2회, 제4주 동안 각각 25 mg의 용량으로 1일 2회, 제5주 동안 각각 37.5 mg의 용량으로 1일 2회.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 50 mg/일로 투여되거나, 또는 네라멕산 메실레이트가 약 75 mg/일로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 인지 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제가 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 및 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자로부터 선택된 추가의 제약 작용제가 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 또는 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자)가 공동으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 또는 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자)가 단일 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 즉시 또는 변형 방출 제제로 포함하는, 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 인지 장애의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 및 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 인지 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 및 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본원에 사용된 용어 이명은 자각 이명 및 타각 이명의 모든 소견 뿐만 아니라 급성, 아급성 및 만성 형태를 포함한다.

본원에 사용된 용어 인지 장애는 인지 또는 인지 기능의 원발성 및/또는 속발성 기능장애를 포함한다.

본원에 사용된 용어 인지 또는 인지 기능은 지각하는 작용 또는 과정, 예컨대 의식 및 판단을 나타내며, 집중력, 초점 주의력, 학습 및/또는 기억력을 포함한다. 용어 인지 기능은 또한 주의력, 작업 기억력 및 에피소드 기억력을 포함한다. 인지력은 정보를 배우고, 기억하고; 구성하고, 계획하고, 문제-해결하고; 필요에 따라 집중하고, 유지하고, 주의를 바꾸고; 언어를 이해하고, 사용하고; 환경을 정확하게 지각하고, 연산을 수행하는 능력을 비롯한, 다양한 높은 수준의 뇌 기능을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물 및 인간을 비롯한 포유동물을 포함한다.

용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산, 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유래된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 하기 화학식 I, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 및 제약상 허용되는 염으로 표시될 수 있다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R^*는 -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹이고,

n+m = 0, 1 또는 2이고,

R¹ 내지 R⁷은 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 저급-알킬렌 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5를 나타냄)을 나타낸다.

본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는 다음이 포함된다:

1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),

1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘,

3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,

1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),

3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,

1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,

1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,

1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,

시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,

1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,

1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,

1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,

1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,

1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,

시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,

트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,

N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,

N-메틸-1-아미노-1,3,3,5.5-펜타메틸시클로헥산,

1-아미노-1-메틸시클로헥산,

N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,

2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,

2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,

1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,

1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,

1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,

1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,

1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘, 및

이들의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물.

1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 명세서에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대한 임의의 언급은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해서도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자는 알파4베타2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아형에 대해 선택적인 니코틴성 효능제 및/또는 알파4베타4 (nAChR) 아형에 대해 선택적인 니코틴성 효능제, 예컨대 이스프로니클린 (TC-1734), TC-6499, 바레니클린, ABT-089, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본원에 사용된 용어 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자는 L-655708, L-792782와 같은 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 중요하지 않지만, 단, 비독성이고, 원하는 약리 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.

용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로, 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기가 다른 치환기로 대체되도록 변형되어 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예를 들어, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효능 및/또는 선택성, 포유동물 혈액-뇌 장벽을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한, (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용하는) 유사체의 합성 및 스크리닝은 제약 화학에 널리 공지된 약물 고안 접근법이다.

용어 "치료하다"는 본원에서 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시 (즉, 질환의 임상 소견 이전의 기간)를 저지하고 지연시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.

용량 또는 양에 대해 적용되는 용어 "치료상 유효한"은 화합물 또는 제약 조성물의 투여를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 원하는 활성을 얻기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 전형적으로 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 원하지 않는 반응을 일으키지 않는 이러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는"은 또한 포유동물, 보다 구체적으로 인간에 사용하는 것에 대해 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 오일, 예컨대 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20^th Edition]에 기재되어 있다.

용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 주어진 값의 대략 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 예를 들어 2배 이내를 의미한다.

본 발명의 방법과 관련하여, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용됨)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 위해 제제화될 수 있다.

본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.

본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있으며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.

본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 투여 형태는 하기에 따라 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 소아 대상체에게로의 투여에 대한 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 향이 있는 액체 (예를 들어, 페퍼민트 향)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 캡슐, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제제로서 경구 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).

정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 비독성의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 예비 젤라틴화 메이즈 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.

정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에서 용해되는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 즉시-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 정제로 제제화된다. 즉시 방출 고체 투여 형태는 활성 성분의 대부분 또는 모두가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 즉시 방출 제제는 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함됨). 변형 방출 고체 경구 투여 형태는 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료상 유효한 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제제는 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함됨). 예를 들어, 네라멕산 메실레이트는 네라멕산 메실레이트 50 mg 용량을 제공하는 변형 방출 투여 형태 (변형 방출 정제 포함)로 제제화될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐의 제제의 경우, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성유 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.

반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제제 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제제의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 주사용으로 의도된 제제에 대해 0.5 내지 20 중량％, 및 경구 투여용으로 적합한 제제에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제제로 투여된다. 변형 방출 투여 형태는 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 요법을 보장하는 수단을 제공한다. 즉시 방출 투여 형태와 비교하여, 변형 방출 투여 형태는 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.

변형 방출 투여 형태는 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 그 안에 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출시킨다. 따라서, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅 층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 위액의 코팅 층 또는 매트릭스로의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제제로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산의 경구 액체 제제는 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함된다.

액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성유), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예를 들어 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여 형태를 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸-셀룰로스를 증점제 또는 기타 부형제로서 함유할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미제, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 하나 이상의 완충제, 향미제 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향미제가 네라멕산 유도체 경구 액체 제제에 첨가된다.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 가압 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션 형태로 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액으로, 예를 들어 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 다양한 투여 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다.

본 발명의 제제는 비경구로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 진피하 (s.d.) 또는 피내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기 (보존제가 첨가됨)로 제공될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원 무함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.

본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 임의로 제제의 추가 성분을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 주사기 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 주사기는 주사기의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는, 계측용 해치 표시를 갖는다.

최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.

직장 적용을 위한 투여 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 네라멕산을 중성 지방 기재와의 혼합물로 포함하는 좌제 또는 정체 관장제, 또는 활성 물질을 식물성유 또는 파라핀유와의 혼합물로 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD₅₀ (집단의 50％가 치사하는 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50％가 치료상 유효한 용량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과간의 용량비가 치료 지표이고, 이는 LD₅₀/ED₅₀ 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 조성물이 바람직하다.

인간의 치유적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)의 적합한 일일 용량은 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일, 예를 들어 약 5 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일, 또는 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일의 범위 내, 예를 들어 25 mg/일 또는 37.5 mg/일 또는 50 mg/일이다. 예를 들어, 일일 용량은 90 kg 이하의 체중을 갖는 환자에 대해 50 mg/일 또는 90 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 대해 75 mg/일과 같이 체중에 따라 조정될 수 있다. 등몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예를 들어 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다. 4세 내지 14세 연령의 소아 및 대상체에 대해서, 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 경구 액체 투여 형태로 약 0.5 mg/일에서 10 mg/일의 최대 용량까지 투여될 수 있다.

본원에 지시된 일일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여 단위당 적합한 용량은 하루에 투여되는 투여 단위의 수로 (예를 들어, 동등하게) 나뉜 일일 용량일 수 있고, 따라서 전형적으로 일일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 대략 동등할 것이다. 따라서, 투여 단위당 투여량은 본원에 지시된 각 일일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 일일 용량은 예를 들어 선택된 투여 레지멘에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여 단위당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하게, 150 mg/일의 투여량은 상응하는 투여 레지멘에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위당 투여량에 상응한다.

치료 지속시간은 담당 주치의가 추가 투여가 더이상 필요하지 않다고 판단할 때까지 단기간, 예를 들어 수주 (예를 들어, 8 내지 14주) 또는 장기간일 수 있다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 단일요법으로 또는 인지 장애 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.

활성 성분에 적용되는 용어 "조합"은 본원에서 공동으로 투여되는, 2종의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물 (제제) (예를 들어, 1-아미노알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 인지 장애 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제를 포함하는 제약 조성물) 또는 활성제를 각각 포함하는 2개의 별개의 제약 조성물 (예를 들어, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 또는 인지 장애 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제를 포함하는 제약 조성물)을 정의하는데 사용된다.

본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제 (예를 들어, 인지 장애 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제)를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러나, "공동"이라고 고려되는 순차적 투여를 위해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제는 여전히 포유동물에서 이명과 관련된 인지 장애의 치료를 위해 얻게되는 유익환 효과를 허용하는 시간 간격을 두고 별도로 투여되어야 한다.

대표적인 제제의 실시예

활성 성분은 흔히 사용되는 용매, 보조제 및 담체의 도움으로 정제, 코팅 정제, 캡슐, 적하 용액, 좌제, 주사 및 주입 제제 등으로 가공될 수 있고, 경구, 직장, 비경구 및 추가 경로에 의해 치료학적으로 적용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제는 통상적인 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 다음 실시예는 예시의 수단으로서만 제공하고, 제한되는 것으로 해석되지 않는다.

제제 실시예 1: 네라멕산 메실레이트 즉시 방출 정제

하기 표는 활성 성분, 코팅제 및 다른 부형제를 포함하는, 12.5, 25.0, 37.5 및 50.0 mg 투여량의 네라멕산 즉시 방출 정제의 구성을 제공한다.

<표 1>

<표 2>

<표 3>

<표 4>

<실시예>

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 이명의 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 위약 제어된 파일럿 시험

이 파일럿 프로젝트의 목적은 이명 치료제로서 네라멕산의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 이 연구의 일차 목적은 적어도 중등 중증도의 자각 이명을 갖는 대상체에서 3가지 상이한 투여량 (25, 50 또는 75 mg/d)에서의 네라멕산 메실레이트의 효능, 관용성 및 안전성을 위약과 비교하는 것이었다.

연구 설계

이중-맹검 다기관 무작위화된 위약-제어된 병행-집단 연구에서, 적어도 중등 중증도의 이명을 앓는 대상체에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 특정 포함 기준을 충족하고 어떠한 특정 배제 기준도 충족하지 않는 대략 100명의 환자를 4개의 이중-맹검 치료군 (네라멕산 메실레이트 25, 50, 75 mg/d 또는 위약) 각각으로 무작위화하였으며, 전체 대략 400명의 환자가 되었다.

이중-맹검 16-주 치료 기간은 4-주 상향-적정 기간 및 유지 b.i.d. 투여에서의 12-주 고정-용량 치료 기간으로 이루어졌다. 그러나, 관용성이 불량한 경우에, 연구자는 25 mg/d (또는 각각 위약) 만큼의 용량 감소를 고려할 수 있었다. 치료기 후, 활성 치료 및 동반 요법 제한 없이 4-주 추적조사 기간이 있었다. 전체적으로, 이 연구는 스크리닝, 기준선, 및 4, 8, 12, 16 및 20주째 종료시의 7회의 연구 방문을 포함하였다.

각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:

방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후, 신체 검사 및 임상 실험실 시험을 받았다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 이명-베인트라슈티궁스-설문지 (Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen, TBF-12) (즉, 25-항목 이명 장애 검사 (Tinnitus Handicap Inventory) 또는 THI (문헌 [Newman CW, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inven-tory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148]; [Newman CW, et al., Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160])의 12-항목 독일 변형되고 승인된 버전 (문헌 [Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000])), 병원 불안 및 우울 척도 - 우울 하위척도 (HADS-D) 설문지 및 청각과민 (게라우슈베렘프핀들리흐카이트-설문지 (Gerauschuberempfindlichkeit-Fragenbogen, GUF)) 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다.

방문 2 (기준선): 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 포함/배제 기준의 검토를 기초로 하여 연구 자격에 대해 대상체를 평가하였다. 시험 절차 뿐만 아니라 허용된 및 금지된 동반 약제를 대상체에 대해 검토하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 설문지 및 GUF 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다. 대상체를 연구에 참여시키고, 연구 약제 (위약 또는 네라멕산)를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 3 (4주): 이 방문은 4-주 상향-적정 순서의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 설문지 및 GUF 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 4 (8주): 이 방문은 처음 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 네라멕산 예비-용량 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 설문지 및 GUF 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 5 (12주): 이 방문은 두번째 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 설문지 및 GUF 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 6 (16주, 치료 종료시): 이 방문은 12-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 임상 실험실 평가를 수행하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하고, 대상체는 TBF-12, HADS-D 설문지 및 GUF 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다. 순음 청력검사 (공기 전도) 또한 수행하였다.

방문 7 (20주): 이 방문은 마지막 연구 약제 투여후 4-주 추적조사 기간의 종료시에 이루어졌다. 마지막 방문 이래로 동반되는 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체에 대해 수행하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하고, 대상체는 TBF-12, HADS-D 설문지 및 GUF 설문지 (적용가능한 경우)를 완성하였다.

네라멕산의 투여

네라멕산 메실레이트 즉시 방출 정제 (12.5 mg 및 25 mg) 및 상응하는 위약 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.

약제를 방문 2부터 방문 5까지 분배한 블리스터 박스에 공급하였다. 각각의 블리스터 박스는 4 치료주를 위한 4개의 블리스터 카드 및 예비품으로서 1개의 블리스터 카드를 함유하였다. 블리스터 카드는 치료주에 의해 식별되었다. 블리스터 카드 내의 일일 약제는 일일마다 식별되었다. 각 연구일에 대한 연구 약제는 4개의 개별 정제로 이루어졌다. 1개의 블리스터 카드는 32개의 정제 (7 x 4개 정제, 정제 4개/일, 및 정제 4개의 1일용 예비품)로 이루어졌다. 환자당 1개의 약제 패키지는 5개의 박스로 이루어졌다. 박스 1 (상향-적정 기간)에 대한 예비품 약제로서 박스 2를 추가하고, 대상체가 박스 1의 블리스터 카드 또는 전체 박스를 분실한 경우에만 분배하였다.

방문 2 (기준선, 0일째)에 연구 약제를 분배하였다. 각 환자는 이중-맹검 연구 약제의 5개의 블리스터 카드 (1개의 예비품 블리스터 포함) (즉, 32개의 정제)를 함유하는 1개의 블리스터 박스를 지급받았다. 연구 약제를 분배한 다음날부터 시작하여 다음 연구 방문 (방문 3)을 위해 되돌아올 때까지 대상체에게 정제 2개씩 일일 2회 (4개의 정제/d) 복용하도록 지시하였다. 활성 약제를 지급받도록 배정된 대상체에 대해, 상향-적정 기간 도중 맹검을 확실하게 하기 위해 몇몇 위약 정제를 투여 레지멘에 도입하였다. 이중-맹검 치료 5주째에 네라멕산 메실레이트 25, 50 또는 75 mg/d의 표적 고정-유지 용량의 투여를 시작하였으며, 이를 연구 내내 계속하였다. 각각의 후속적 방문 (4, 8 및 12주의 종료시에 상응하는 방문 3, 4 및 5)에서, 환자는 다음 연구 방문까지의 중재 치료 기간을 위해 이중-맹검 약제와 함께 4주 간격을 위한 5개의 블리스터 카드를 함유하는 다른 블리스터 박스를 지급받았다. 투여 스케줄은 표 5에 제시된다.

이중-맹검 치료 기간 전반에 걸쳐, 환자는 12시간의 일정한 간격으로 매일 2 x 2개 정제의 약제를 계속 복용하였다. 환자가 방문 4 및 6의 날 (8주 및 16주)에 연구 약제의 아침 용량을 이미 복용한 경우에, 예정된 혈액 샘플링을 수행하지 않았다. 연구자는 충분한 양의 연구 약제를 재분배해야 하였다. 환자는 12시간의 일정한 간격으로 2 x 2개 정제를 계속 복용해야 하였고, 방문 4 및 6의 시간 범위 내에 예비-용량 네라멕산 혈액 샘플링을 위해 되돌아왔다.

<표 5>

관용성이 불량한 경우에, 연구자는 아침에 더 큰 정제를 생략함으로써 25 mg/d의 용량 감소를 고려할 수 있었으며, 이는 75 mg/d 및 50 mg/d 네라멕산 메실레이트 군에서만 효과적인 용량 감소를 구성하였다. 아침 용량의 더 큰 정제를 생략한 후 (각각 25 mg 또는 위약), 이들 환자는 이어서 아침 용량으로서 오직 1개의 더 작은 정제 (각각 12.5 mg 또는 위약) 및 저녁 용량으로서 상이한 크기의 2개의 정제 (각각 12.5 mg, 25 mg 또는 위약)를 지급받으면서 예정된 바와 같이 연구 과정을 계속할 수 있었다. 용량을 연구의 종료시까지 안정하게 유지하였다.

대상체가 항상 연구 과정 전반에 걸쳐 개별적으로 편리하되 안정한 시점에 및 언제든지 가능하다면 12시간의 일정한 투여 간격으로 (예를 들어, 6:00 h 및 18:00 h 또는 8:00 h 및 20:00 h) 연구 약제를 복용하도록 지시하였다. 각 연구 방문에서, 연구자는 전날 연구 약제 복용 시점을 문의하였다. 4, 8, 12 및 16주의 종료시에 (또는 조기 종료시), 환자는 약제 순응도의 평가를 위해 5개의 블리스터 카드를 함유하는 블리스터 박스를 가지고 연구 장소에 되돌아왔다.

효능

일차 성과

- 기준선 (방문 2)에서부터 종점 방문 (방문 6, 즉 16주)까지의 TBF-12 총 점수의 변화가 이 연구의 일차 효능 종점이었다.

이차 성과

- 종점 방문을 제외한 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 총 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화).

- 16주에서부터 20주까지의 TBF-12 총 점수의 변화 (값 및 절대 변화).

- 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 계승 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화 (16주에서부터 20주까지의 변화 포함)).

- 청각과민이 존재하는 경우, 모든 기준선후 방문에서 청각과민 설문지 GUF ("게라우슈베렘프핀들리흐카이츠-설문지"), 값 및 기준선으로부터의 절대 변화 (16주에서부터 20주까지의 변화 포함), 총 점수 및 계승 점수.

- 변화의 임상 전반적 인상: 임의의 개선 (값 1, 2, 3) 대 개선 없음 (값 4, 5, 6, 7), 및 현저한 개선 (값 1, 2) 대 현저한 개선 없음 (값 3, 4, 5, 6, 7)으로 반응을 이분화한 후 이명 추적조사 인터뷰의 항목 27을 요약하였다.

- 모든 기준선후 방문에서 HADS-D의 총 점수 뿐만 아니라 우울 및 불안 하위척도 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화, 또한 16주에서부터 20주까지의 변화).

- 모든 기준선후 방문에서 이명 인터뷰 (초기 및 추적조사)의 값; 추적조사 인터뷰의 항목 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 및 26에 대한 기준선에서부터의 절대 변화 및 16주에서부터 20주까지의 변화.

데이터 분석

최종 관찰 이월 (LOCF) 접근법을 이용하여 ITT 집단에 대해 모든 효능 분석을 수행하였다. 민감도 목적을 위해, 프로토콜 순응 세트 및 관찰된 사례의 분석을 추가로 수행하였다. 일차 효능 (확증적 시험) 및 이차 효능 기준 (탐색적)을 시험하기 위해 사용된 모든 통계 시험, 및 탐색적 분석을 위해 사용된 모든 다른 통계 시험은 5％ 유의 수준에서 수행된 양측 가설 시험이었다. 모든 변수에 대해, 표준 기술 통계를 계산하였다.

인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 기준선 TBF-12 총 점수를 사용하는 이원 ANCOVA 모델을 이용하여 기준선 (방문 2)에서부터 16주까지의 TBF-12 총 점수의 변화를 분석하였다.

이차 효능 파라미터에 대해, 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 효능 파라미터의 상응하는 기준선 값을 사용하는 이원 ANCOVA를 이용하여 네라멕산과 위약간의 비교를 적절한 경우 방문마다 수행하였다.

논의

이 임상 연구는 효능 및 안전성에 관한 유망한 결과를 나타내었다. 50 또는 75 mg의 네라멕산 메실레이트의 최종 일일 용량으로 16-주의 이중-맹검 치료 (방문 6) 후에, 환자들은 TBF-12에 의해 측정된 바와 같이 그의 이명에 대한 명백한 개선을 보고하였고, 이는 위약 또는 저용량 (25 mg)의 네라멕산 메실레이트로 치료된 군과 구별되었다.

50 또는 75 mg의 최종 일일 용량으로 16-주의 이중-맹검 치료를 받은 후의 환자들은 또한 TBF-12의 기능-의사소통 하위점수의 항목 1 (집중력) 및 항목 2 (초점 주의력)에서 나타난 바와 같이 그들의 인식의 명백한 개선을 보고하였으며, 상기 개선은 위약 또는 저용량 (25 mg)의 네라멕산 메실레이트로 치료된 군과 구별되었다. 이들 결과는 표 6에 제시된다.

<표 6>

50 또는 75 mg의 최종 일일 용량으로 16-주의 이중-맹검 치료를 받은 후의 환자들은 또한 구조화된 이명 인터뷰의 질문 12/5에 나타난 바와 같이 그들의 집중력의 명백한 개선을 보고하였으며, 상기 개선은 위약 또는 저용량 (25 mg)의 네라멕산 메실레이트로 치료된 군과 구별되었다. 이들 결과는 표 7에 제시된다.

<표 7>

이러한 발견은, 네라멕산이 이명 중증도를 감소시킬 뿐만 아니라, 이명을 가진 환자에서 인지 기능을 향상시키는 능력을 갖는다는 것을 입증한다. 따라서, 네라멕산은 이명을 앓는 환자에서 인지 장애를 치료 또는 예방하는데 및/또는 기존 인지 기능장애의 악화를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 이러한 인지 기능장애는 CNS 질환, 예컨대 인지 장애, 연령 관련 기억 장애 (AAMI), 조기 발병 알츠하이머병 (초로기 치매), 경도 인지 장애 (MCI), 알츠하이머병 (알츠하이머 유형의 치매, 노인성 치매); 파킨슨병, 신경병증성 및 만성 통증, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 재방 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 MS (SPMS), 및 원발성 진행성 MS (PPMS), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 정신분열증, 불안, 조증 및 우울증을 비롯한 다양한 상태에 기인할 수 있다.

실시예 2: 이명과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 위약 제어된 시험

이 프로젝트의 목적은 이명 및 관련된 인지 장애의 치료제로서 네라멕산의 지속적인 효과를 추가로 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이다. 이 연구의 일차 목적은 처음 개시된 지속되는 편측 또는 양측 자각 이명을 갖는 대상체에서 네라멕산의 효능, 관용성 및 안전성을 위약과 비교하는 것이었다.

연구 설계

이중-맹검 다기관 무작위화된 위약-제어된 병행-집단 연구에서, 이명을 앓는 대상체에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 특정 포함 기준을 충족하고 어떠한 특정 배제 기준도 충족하지 않는 환자를 이중-맹검 치료군으로 무작위화하였다.

대상체를 연구 약물 용량에 따라 4-각각의 5-주 상향-적정 기간을 포함하는 네라멕산 및 위약으로 29주 동안 치료하였다.

50 mg의 네라멕산 메실레이트의 표적 일일 용량으로 치료되는 대상체 (체중 < 90　kg)는 4주 후에 정상 상태에 도달할 것이고, 75 mg의 네라멕산 메실레이트의 표적 총 일일 용량으로 치료되는 환자 (체중 ≥　90　kg)는 치료 5주 후에 정상 상태에 도달할 것이다. 75 mg 용량에서 용량을 제한하는 유해 사건을 경험한 환자에 대해, 환자를 50 mg/일로 교환하여 투여량을 감소시킬 수 있다. 50 mg/일의 최소 투여량을 견디지 못하는 환자는 중단될 것이다.

각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:

방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후 신체 검사 및 임상 실험실 시험을 받았다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다.

방문 2 (기준선): 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 포함/배제 기준의 검토를 기초로 하여 연구 자격에 대해 대상체를 평가하였다. 시험 절차 뿐만 아니라 허용된 및 금지된 동반 약제를 대상체에 대해 검토하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 대상체를 연구에 참여시키고, 연구 약제 (위약 또는 네라멕산)를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 3 (2주): 이 방문은 상향-적정 순서의 중간에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 활력 징후를 평가하였다.

방문 4 (5주): 이 방문은 상향-적정 순서의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 활력 징후를 평가하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 5 (11주): 이 방문은 처음 두번째 6-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 6 (17주, 일차 종점): 이 방문은 12-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 이루어졌다. 대상체에게 유해 사건, 및 동반되는 약제/질환의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 임상 실험실 평가를 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 7 (23주): 이 방문은 일차 종점 6주 후에 이루어졌다. 마지막 방문 이래로 동반되는 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체에 대해 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 8 (29주, 치료 종료시, 이차 종점): 이 방문은 24-주 고정-용량 이중-맹검 치료의 종료시에 이루어졌다. 마지막 방문 이래로 동반되는 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체에 대해 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다.

방문 9 (33주): 이 방문은 마지막 연구 약제를 투여한지 4주 후에 이루어졌다. 마지막 방문 이래로 동반되는 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체에 대해 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다.

네라멕산의 투여

약제를 방문 3을 제외하고는 방문 2에서부터 방문 7까지 분배하였다. 각각의 연구일에 대한 연구 약제는 2개의 개별 정제로 이루어졌다. 투여 스케줄은 표 8에 제시된다.

이중-맹검 치료 기간 전반에 걸쳐, 환자는 12시간의 일정한 간격으로 매일 2개 정제의 약제를 계속 복용하였다.

<표 8>

용량을 제한하는 유해 사건의 경우에, 연구자는 75 mg/d 군에서만 25 mg/d의 용량 감소를 고려할 수 있었다. 50 mg/d의 최소 투여량을 견디지 못하는 대상체는중단되었다.

대상체가 항상 연구 과정 전반에 걸쳐 개별적으로 편리하되 안정한 시점에 연구 약제를 복용하도록 지시하였다.

효능

일차 성과

- 모든 기준선후 방문에서 기준선 (방문 2)으로부터 TBF-12 총 점수의 변화가 이 연구의 일차 효능 종점이었다.

이차 성과

- TBF-12에서의 변화를 기초로 하는 개별 반응률

- 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 계승 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화).

- 이명 소리의 세기 (11-점 리커트(Likert) 스케일).

- 이명의 성가심 (11-점 리커트 스케일).

- 생활에 미치는 이명의 영향 (11-점 리커트 스케일).

- 이명 소리의 세기, 이명의 성가심, 및 생활에 미치는 이명의 영향의 합계 점수 (T-점수)

- 모든 기준선후 방문에서 주의력 및 수행능 자가-평가 설문지 (APSA) 점수

주의력 및 수행능 자가-평가 설문지 (APSA)의 하기 구버전 또한 이용될 수 있다.

데이터 분석

최종 관찰 이월 (LOCF) 접근법을 이용하여 ITT 집단에 대해 모든 효능 분석을 수행하였다. 일차 효능 (확증적 시험) 및 이차 효능 기준 (탐색적)을 시험하기 위해 사용된 모든 통계 시험, 및 탐색적 분석을 위해 사용된 모든 통계 시험은 5％ 유의 수준에서 수행된 양측 가설 시험이었다.

논의

이 임상 연구는, 네라멕산이 이명 중증도를 감소시킬 뿐만 아니라, 이명 환자에서 인지 기능을 향상시키는 능력을 갖는다는 것을 추가로 입증할 것으로 예상된다.

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본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참고로 도입된다.

Claims

이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체.
이명과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유도체/용도.
제3항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 유도체/용도.
제4항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 50 mg/일로 투여되거나, 또는 네라멕산 메실레이트가 약 75 mg/일로 투여되는 것인 유도체/용도.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인 유도체/용도.
제6항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 유도체/용도.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제로 투여되는 것인 유도체/용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제가 투여되는 것인 유도체/용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 및 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자로부터 선택된 추가의 제약 작용제가 투여되는 것인 유도체/용도.
제9항 또는 제10항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유도체/용도.
제11항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 제약 작용제가 공동으로 투여되는 것인 유도체/용도.
제12항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 제약 작용제가 단일 제제로 투여되는 것인 유도체/용도.
치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 인지 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
네라멕산 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절자 및 알파-5 서브유닛을 함유하는 GABA-A 수용체의 조절자로부터 선택된 추가의 제약 작용제를 포함하는 제약 조성물.