MX2011002481A - Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento del deterioro cognitivo en tinnitus. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento de un individuo afectado con deterioro cognitivo asociado con tinnitus que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano.

Description

DERIVADOS DE 1-AMINO-ALOUILCICLOHEXANO PARA EL TRATAMIENTO DEL DETERIORO COGNITIVO EN TINNITUS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de un individuo afectado con deterioro cognitivo asociado con tinnitus, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Está invención se refiere a métodos para tratar pacientes afectados con deterioro cognitivo asociado con acufeno o tinnitus.

El tinnitus se refiere comúnmente como "zumbido en los oídos" - la percepción de sonidos en la ausencia de una fuente externa de señales acústicas. El tinnitus se ha definido como "la percepción de un sonido el cual resulta exclusivamente de la actividad dentro del sistema nervioso sin ninguna mecánica correspondiente, la actividad vibratoria dentro de la cóclea, que es, el tinnitus como una percepción auditiva fantasma" (Jastreboff et al ., J Am Acad Audiol 2000; 1 1 (3 ) : 162- 1 77).

La fisiopatología del tinnitus subj etiva es poco comprendida y no se conoce una patogénesis definitiva de tinnitus. Muchos factores ambientales e inducidos por sustancias pueden causar tinnitus. Entre los factores más frecuentemente citados están el trauma acústico agudo, ruido ocupacional, y la música recreacional. En general, el tinnitus parece ser el resultado de la disfunción neuronal dentro de la trayectoria auditiva. Está disfunción es erróneamente percibida como sonido por mayores centros auditivos y puede llevar a alteraciones funcionales dentro del sistema nervioso auditivo. Los cambios funcionales inadaptados en las estructuras corticales podrían resultar en una alteración del balance entre neurotransmision excitadora e inhibidora y puede llevar a tinnitus más severo. En todos los casos, un potencial mal funcionamiento en las vías auditivas y corteza auditiva se refiere a la actividad de la corteza prefrontal y sistema límbico .

En muchos casos (95%), la percepción del tinnitus es puramente subj etiva en la naturaleza, por ej emplo, no se puede identificar la fuente física de señales acústicas y, por lo tanto, no se puede escuchar externamente. Se realiza un examen físico para excluir tinnitus obj etivo, por ej emplo, la percepción de los pacientes del sonido se causa por una fuente real de ondas sonoras, por ej emplo, el sonido del fluj o turbulento en los vasos sanguíneos para hacer llegar a la cóclea. El tinnitus se puede clasificar de acuerdo a la duración del tinnitus y el grado de expresión del tinnitus (por ej emplo, gravedad o molestia del tinnitus) (McCombe et al. , Clin Otolaryngol 2001 ; 26(5): 388 -393 y Davis et al ., Epidemiology of Tinnitus. In : Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego : Singular Publishing Group; 2000. p. 1 -23). Con respecto al impacto del tinnitus, el tinnitus puede ser una molestia grave para el paciente y puede acompañarse por complicaciones sociales y sicológicas.

Los pacientes con tinnitus comúnmente se quej an de disfunción cognitiva con una prevalencia publicada en un intervalo de hasta 90% (Hallam et al. , lnt J Audiol. 2004 Abr; 43 (4) : 21 8-26; Rossiter et al. , Speech Lang Hear Res. 2006 Feb; 49( 1 ) : 1 50-60; Andersson et al., Acta Otolaryngol Suppl . 2006 Dic; (556) : 39-43). La función cognitiva, tal como concentración, atención, memoria de trabaj o, y memoria episódica (Rossiter et al ., Speech Lang Hear Res. 2006 Feb; 49( 1 ) : 1 50-60), se ha reportado afectada en pacientes con tinnitus. En casos graves, el tinnitus se puede asociar con un agotamiento general de recursos de atención y los pacientes reportan una mayor gravedad de su tinnitus. Por el contrario, muchos pacientes con tinnitus reportan una reducida gravedad de tinnitus si la función cognitiva tal como concentración y/o atención se mejora (Zenner, Otolaryngol Pol. 2006; 60(4): 485-9).

Tales descubrimientos resaltan la importancia de tratar el deterioro cognitivo asociado con tinnitus. Hasta la fecha, no está disponible un tratamiento específico para el tratamiento de la disfunción cognitiva en tinnitus. Para algunos pacientes, dispositivos tales como generadores de sonido o dispositivos que enmascaran pueden proporcionar una cierta mitigación en el tinnitus y una ligera mejoría en la cognición. Fármacos tales como hipnóticos, ansiolíticos, antidepresivos se usan algunas veces para tratar tinnitus y síntomas relacionados con tinnitus; sin embargo, un número de estas sustancias, tales como la clase de benzodiazepina de ansiolíticos pueden empeorar la disfunción cognitiva en tinnitius. Ninguna terapia se ha probado para el tratamiento tanto de tinnitus como del deterioro cognitivo en pacientes con tinnitus. Así, existe una necesidad para productos farmacéuticos los cuales son efectivos en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con tinnitus.

Los 1 -amino-alquilciclohexanos tal como neramexano (conocido también como l -amino- l ,3 ,3 ,5 ,5-pentametilciclohexano) se han encontrado para ser útiles en la terapia de varias enfermedades especialmente en ciertas enfermedades neurológicas, que incluyen enfermedad de Alzheimer y dolor neuropático. Los 1 -amino-alquilciclohexanos tal como neramexano se describen a detalle en las Patentes EUA Nos. 6,034, 134 y 6,071 ,966, la materia obj eto de las cuales las patentes se incorporan en la presente para referencia. Se cree que la acción terapéutica de los 1 -amino-alquilciclohexanos tal como neramexano se relacionan con la inhibición de los efectos del glutamato excesivo en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA por sus siglas en inglés) de células nerviosas, razón por lo cual los compuestos también se clasifican como antagonistas NMDA, o antagonistas del receptor NMDA. El neramexano también se ha descrito para exhibir actividad como un antagonista del receptor nicotínico a9/o;10 (Plazas, et al. , Eur J Pharmacol. , 2007 Jul 2 ; 566 ( 1 -3) : 1 1 - 19).

La Patente de EUA No. 6,034, 134 describe que los 1 -amino-alquilciclohexanos pueden ser útiles en el tratamiento de tinnitus debido a su actividad como antagonista del receptor NMDA.

Los inventores actuales han descubierto que los 1 -amino-alquilciclohexanos, tal como neramexano, son efectivos en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con tinnitus.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un suj eto que necesita del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) .

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un suj eto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano), en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en un intervalo desde alrededor .de 5 mg hasta alrededor de 1 50 mg por día, que incluye desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 100 mg por día y desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg por día o en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra alrededor de 50 mg por día o alrededor de 75 mg por día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra una vez al día, dos veces al día (b.i.d.), o tres veces al día.

Un aspecto adicional de la invención se refi ere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra dos veces al día (b.i.d.).

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación de liberación inmediata.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado, dé 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación de liberación modificada.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un sujeto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo en tratar o prevenir el deterioro cognitivo.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un sujeto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y un agente farmacéutico adicional seleccionado de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina y un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5.

Un aspecto adicional de . la invención se refiere a tal método en donde se administra conjuntamente el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina o un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5) .

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde se administran en una sola formulación el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina o un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5) .

Un aspecto adicional de la invención se refiere al tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un suj eto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano), en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en un esquema de concentración el cual proporciona rápida y segura realización de una dosis efectiva.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal esquema de concentración en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra de acuerdo al siguiente programa: una vez diaria en una dosis de 25 mg por día durante la primera semana, una vez diaria en una dosis de 50 mg por día durante la segunda semana, y, opcionalmente, una vez diaria en una dosis de 75 mg por día durante la tercera semana.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal esquema de concentración que comprende la concentración de neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cuatro semanas para lograr una dosis efectiva de 50 mg por día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal esquema de concentración en donde se administra el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo al siguiente programa: una vez diaria en una dosis de 12.5 mg por día durante la primera semana, dos veces diaria, en donde cada dosis es de 12.5 mg durante la segunda semana, dos veces diaria, en donde una dosis es de 12.5 mg y la otra dosis es de 25 mg durante la tercera semana, y dos veces diaria, en donde cada dosis es de 25 mg durante la cuarta semana.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal esquema de concentración que comprende la sobre-concentración de neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de cinco semanas para lograr una dosis efectiva de 75 mg por día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal esquema de concentración en donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de acuerdo al siguiente programa: una vez diaria en una dosis de 12.5 mg por día durante la primera semana, dos veces diaria, en donde cada dosis es de 12.5 mg durante la segunda semana, dos veces diaria, en donde una dosis es de 12.5 mg y la otra dosis es de 25 mg durante la tercera semana, y dos veces diaria, en donde cada dosis es de 25 mg durante la cuarta semana, y dos veces diaria, en donde cada dosis es de 37.5 mg durante la quinta semana.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde el mesilato de neramexano se administra en un intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 150 mg/día, o el mesilato de neramexano se administra en un intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 100 mg/día, o el mesilato de neramexano se administra en un intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg/día, o en donde el mesilato de neramexano se administra alrededor de 50 mg/día o en donde el mesilato de neramexano se administra alrededor de 75 mg/día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día, dos veces al día (b.i.d.), o tres veces al día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación de liberación inmediata o una formulación de liberación modificada.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde se administra un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo en tratar o prevenir el deterioro cognitivo.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde se administra un agente farmacéutico adicional seleccionado de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina y un modulador de. un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina o un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5) se administran conjuntamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado antes mencionado o el uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina o un modulador del receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5) se administran en una sola formulación.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano), y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en una formulación de liberación inmediata o modificada.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un suj eto que necesita del mismo que comprende en administrar al individuo un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y al menos un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo en tratar el deterioro cognitivo .

Un aspecto adicional de la invención se refiere al tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un suj eto que necesita del mismo que comprende en administrar al individuo un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina y un modulador de un receptor de GABA-A que contiene una subunidad alfa-5.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo para el tratamiento o la prevención del deterioro cognitivo y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina y un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5.

DESRCIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, el término tinnitus incluye todas las manifestaciones del tinnitus subj etivo y obj etivo así como formas agudas, subagudas y crónicas.

Como se usa en la presente, el término deterioro cognitivo incluye disfunción de cognición principal y/o secundaria o función cognitiva.

Como se usa en la presente, el término cognición o función cognitiva describe el acto o proceso de conocimiento, que incluye conciencia, y juicio e incluye concentración, atención enfocada, aprendizaj e y/o memoria. El término función cognitiva también incluye atención, memoria de trabajo y memoria episódica. La cognición se refiere a un intervalo de funciones cerebrales de alto nivel, que incluyen la capacidad de aprender y recordar información: organizar, panificar y resolver problemas; enfocar, mantener, y desviar la atención cuando sea necesario; entender y usar el lenguaj e; percibir con precisión el entorno, y realizar cálculos.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" abarca mamíferos que incluyen animales y humanos.

El término derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se usa en la presente para describir un 1 -amino-alquilciclohexano o un compuesto derivado del 1 -amino-alquilciclohexano, por ej emplo, sales farmacéuticamente aceptables de los 1 -amino-alquilciclohexanos.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención pueden representarse por la fórmula general (I) : en donde R* es -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 en donde n+m = 0, 1 o 2 en donde R 1 a R 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C 1 -6, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C i .6 o juntos representan alquileno inferió -(CH2)X- en donde x es 2 a 5 , inclusive, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los ejemplos no limitados de los 1 -amino-alquilciclohexanos usados erdo a la presente invención incluyen: l-amino-l,3,5-trimetilciclohexano, 1 -amino-l(trans), 3(trans),5-trimetilciclohexano, 1 -amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, 1-amino-l ,3,3,5 -tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexano), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l ,5,5 -trimetil-3, 3 -dietilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano; l-amino-(lS, 5S)cis-3-etil- 1 ,5, 5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 ,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, l-amino-(lR, 5S)trans-3-etil-l ,5, 5-trimetilciclohexano, 1 -amino- l-etil-3, 3, 5, 5 -tetrametilciclohexano, 1 -amino- l-propil-3, 3, 5, 5 -tetrametilciclohexano, N-metil-1 -amino- 1 ,3, 3,5,5 -pentametilciclohexano, N-etil-1 -amino- 1 ,3,3 ,5,5-pentametil-ciclohexano, N-(l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, 1 -amino- l-propil-3, 3, 5, 5 -tetrametilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3, 5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial), semihidrato de 3-propil-l ,3,5,5-tetrametilciclohexilamina, l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 - amino - 1,3 ,5-trimetilciclohexano, 1 -amino-l,3-dimetil-3-propilciclohexano, 1 -amino-l,3(trans), 5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano, l-amino-l,3-dimetil-3-etilciclohexano, 1 - amino - 1 ,3,3-trimetilciclohexano, cis-3-etil-l (trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, 1 - amino - 1 ,3(trans)-dimetilciclohexano, 1 ,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, 1 - amino - 1 -metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, 1 -amino-l-metil-3(trans)-etilciclohexano, 1 - amino- 1 ,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano, l-amino-l,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano, cis-3-propil-l ,5,5 -trimetilciclohexil amina, trans-3-propil- 1 ,5,5-trimetilciclohexilamina, N-etil-1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil-l-amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, 1 - amino- 1-metilciclohexano, N,N-dimetil-l -amino- 1,3, 3, 5, 5 -pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l -(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, semihidrato de 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-etilamina, N-(l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, 1 -amino-l,3(trans), 5(trans)-trimetilciclohexano, 1 -amino-l,3(cis), 5(cis)-trimetilciclohexano, l-amino-(lR, 5S)trans-5-etil-l ,3,3-trimetilciclohexano, 1 -amino-(l S, 5S)cis-5-etil-l ,3,3-trimetilciclohexano, 1 - amino - 1 ,5,5-trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, 1 - amino - 1 ,5,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino-l-metil-3(cis)-etil-ciclohexano, 1 -amino- l-metil-3(cis)-metil-ciclohexano, 1 -amino-5,5-dietil-l ,3,3-trimetil-ciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil-1 -amino-1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-(l ,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[ 1 ,3(trans), 5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis), 5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3,5, 5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(l S,5S)cis-5-etil- 1 ,3,3-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(1R, 5S)trans-5-etil,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l -etil-3,3,5,5-tetrametilclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l -propil-3, 3,5,5 -tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano) se describen en las Patentes EUA Nos. 6,034,134 y 6,071 ,966. Los derivados de 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) se pueden usar de acuerdo a la invención en la forma de cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros, conjugados, y profármacos, cualquier referencia a derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) en esta descripción debe entenderse como también refiriéndose a tales sales, solvatos, isómeros, conjugados, y profármacos.

Como se usa en la presente, el término modulador del receptor nicotínico de acetilcolina incluye agonistas nicotínicos selectivos para el subtipo del receptor nicotínico de acetilcolina alfa4beta2 (nAChR) y/o agonista nicotínico selectivo para el subtipo alfa4beta4 (nAChR), tal como isproniclina (TC- 1 734), TC-6499, vareniclina, ABT-089, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Como se usa en la presente, el término modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5 incluye compuestos tales como L-655708 , L-792782 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácida, tal como aquellas hechas con ácido clorhídrico, metilsulfónico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinámico, mandélico, metansulfónico, etansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, p-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico, y 2-acetoxibenzoico. Todas estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que no sea tóxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacológica deseada.

El término "análogo" o "derivado" se usa en la presente en el sentido farmacológico convencional, para referirse a una molécula estructuralmente parece una molécula de referencia (tal como neramexano), pero se ha modificada de una manera obj etiva y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes específicos de la molécula referente con un sustituyente alternativo, de este modo generan una molécula la cual es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y evaluación de análogos (por ej emplo, usando análisis estructurales y/o bioquímicos), para identificar las versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido el cual puede tener mejoras o rasgos parciales (tal como mayor potencia y/o selectividad en un tipo de receptor de obj etivo específico, mayor capacidad para penetrar las barreras hematoencefálica de mamíferos, menos efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseño del fármaco que es bien conocido en la química farmacéutica.

El término "tratar" se usa en la presente para significar la mitigación o alivio de al menos un síntoma de una enfermedad en un suj eto . Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" también indica la detención, retrasa el inicio (es decir, el periodo anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reduce el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad.

El término "terapéuticamente efectivo" aplicado a la dosis o cantidad se refiere a la cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para resultar en una actividad deseada sobre la administración a un mamífero que necesita del mismo.

La frase "farmacéuticamente aceptable", como se usa en conexión con composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente reacciones adversas cuando se administra a un mamífero (por ej emplo, un humano). El término "farmacéuticamente aceptable" también se puede significar la aprobación por una agencia regulatoria del gobierno Federal o estatal o listado en la Farmacopea de EUA u otra farmacopea generalmente reorganizada para uso en mamíferos, y más particularmente en humanos.

El término "portador" aplicado a una composición farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo con el cual se administra un compuesto activo (por ej emplo, neramexano). Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tal como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, que incluyen aquellos de petróleo, animal, vegetal o de origen sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington"s Pharmaceutical Sciences" por A. R. Gennaro, 20a Edición.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" usualmente significa dentro de 20%, alternativamente dentro de 1 0%, que incluye dentro de 5 % de un valor dado o intervalo . Alternativamente, especialmente en sistemas biológicos, el término "alrededor de" significa dentro de alrededor de un registro (es decir, un orden de magnitud), que incluye dentro de un factor de dos de un valor dado .

En conjunto con los métodos de la presente invención, también se proporcionan composición farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) . Las composiciones de la invención pueden comprender además un portador o excipiente (todos farmacéuticamente aceptables) . Las composiciones se pueden formular para administración de una vez al día, administración dos veces al día, o administración tres veces al día.

El ingrediente activo (por ej emplo, neramexano, tal como mesilato de neramexano) o la composición de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de al menos uno de los trastornos mencionados, en donde el medicamento se adapta a o preparado apropiadamente para una administración específica como se describe en la presente (por ej emplo, para una vez al día, administración dos veces al día, o administración tres veces al día). Para este propósito el prospecto empaquetado y/o la información del paciente contiene la información correspondiente.

El ingrediente activo (por ej emplo, neramexano, tal como mesilato de neramexano) o la composición de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos uno de los trastornos mencionados, en donde el medicamento se adapta a o prepara apropiadamente para una administración específica como se describe en la presente (por ej emplo, para una vez al día, administración dos veces al día, o administración tres veces al día). Para este propósito el prospecto empaquetado y/o la información del paciente contiene la información correspondiente.

De acuerdo a la presente invención, la forma de dosificación del derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) puede ser una formulación sólida, semisólida, o líquida de acuerdo a lo siguiente.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ejemplo, neramexano) se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, o mucosamente (por ej emplo, bucalmente, por inhalación, o rectalmente) en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En otra modalidad para la administración en sujetos pediátricos, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se puede formular como un líquido saborizante (por ej emplo, sabor hierbabuena) . Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención se pueden administrar oralmente en la forma de una cápsula, un comprimido, o similar, o como una formulación semi-sólida, o líquida (ver Remington"s Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, por A.R. Gennaro).

Para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se pueden combinar con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos tal como agentes de enlace (por ej emplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o metilcelulosa de hidroxipropilo); rellenos (por ej emplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azucares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ej emplo, estearato de magnesio, talco, o sílice, ácido estérico, sodio estearil fumarato, gliceril behenato, estearato de calcio, y similares); desintegrantes (por ej emplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ej emplo, lauril sulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tal como acacia, tragacanto o alginatos), sales de solución amortiguadora, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares.

Los comprimidos se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener por ej emplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, los comprimidos se pueden recubrir con un polímero que se disuelve en un solvente orgánico fácilmente volátil o mezcla de solventes orgánicos. En modalidades específicas, el neramexano se formula en comprimidos de liberación inmediata (IR) o de liberación modificada (MR). Las formas de dosificación sólidas de liberación inmediata permiten la liberación de más o de todo el ingrediente activo durante un periodo más corto de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y hacer una rápida absorción del fármaco posible (las formulaciones de liberación inmediatas de 1 -amino-alquilciclohexanos tal como neraméxano se describen en las solicitudes publicadas EUA Nos. 2006/0002999 y 2006/0198884, la materia obj eto la cual se incorpora en la presente para referencia) . Las formas de dosificación orales sólidas de liberación modificada permiten la liberación sostenida del ingrediente activo durante un periodo extendido de tiempo en un esfuerzo para mantener niveles de plasma terapéuticamente efectivos durante intervalos de tiempo similarmente extendidos y/o para modificar otras propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo (las formulaciones de liberación modificadas de neraméxano se describen en la solicitud publicada EUA No. 2007/0141 148 , la materia obj eto la cual se incorpora para referencia). Por ej emplo, el mesilato de neraméxano se puede formular en una forma de dosificación de liberación modificada (que incluye comprimidos de liberación modificada) para proporcionar 50 mg de una dosis de mesilato de neraméxano.

Para la formulación de cápsulas de gelatina suave, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neraméxano) se pueden mezclar con por ej emplo, un aceite vegetal o poli-etilen glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de las sustancias activas usando ya sea los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos por ej emplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ej emplo, almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina), los derivados de celulosa o gelatina. También se pueden llenar líquidos o semisólidos del fármaco en cápsulas de gelatina dura.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ejemplo, neramexano) también se puede introducir en microesferas o microcápsulas, por ej emplo, fabricadas del ácido poliglicólico/ácido láctico (PGLA) (ver, por ej emplo, Patentes EUA No. 5 ,8 14,344; 5 , 100,669 y 4,849,222; Publicaciones PCT No. WO 95/ 1 1010 y WO 93/07861 ). Los polímeros biocompatibles se pueden usar en el logro de liberación controlada de un fármaco, que incluyen por ej emplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque anfipáticos de hidrogeles o reticulados .

También se puede usar la formulación de los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención en una forma semi-sólida o líquida. El derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) puede constituir entre 0. 1 y 99% en peso de la formulación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para formulaciones destinadas para inyección y entre 0.2 y 50% en peso para formulaciones adecuadas para administración oral .

En una modalidad de la invención, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) se administra en una formulación de liberación modificada. Las formas de dosificación de liberación modificadas proporcionan unos medios para mejorar el cumplimiento del paciente y para garantizar una terapia efectiva y segura para reducir la incidencia de reacciones del fármaco adversas. Comparadas a las formas de dosificación de liberación inmediatas, las formas de dosificación de liberación modificadas se pueden usar para prolongar la acción farmacológica después de la administración, y para reducir la variabilidad en la concentración de plasma de un fármaco en todo el intervalo de dosificación, de éste modo eliminan o reducen las puntas agudas.

Una dosificación de forma de liberación modificada puede comprender un núcleo ya sea recubierto con o que contiene un fármaco . El núcleo se recubre entonces con un polímero que modifica la liberación dentro de la cual se dispersa el fármaco. El polímero que modifica la liberación desintegra gradualmente, con la liberación del fármaco durante un tiempo. Así, la capa más externa de la composición se retarda efectivamente y de este modo regula la difusión del fármaco cruzando la capa recubierta cuando la composición se expone a un entorno acuoso, es decir, el tracto gastrointestinal. La relación neta de difusión del fármaco depende principalmente de la capacidad del fluido gástrico para penetrar la capa o matriz de recubrimiento y en la solubilidad del fármaco en sí .

En otra modalidad de la invención, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) se formula en una formulación líquida oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ej emplo, soluciones, j arabes, emulsiones o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada o pospuesta del compuesto activo . Las formulaciones líquidas orales de 1 -amino-alquilciclohexanos, tal como neramexano, se describen en la Solicitud Internacional PCT No . PCT/US2004/037026, la materia obj eto la cual se incorpora en la presente para referencia.

Para administración oral en forma líquida, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se pueden combinar con portadores inertes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (por ej emplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (por ej emplo, j arabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ej emplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol de etilo o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ej emplo, metilo o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico), y similares. Los agentes estabilizadores tal como antioxidantes (BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) también se pueden agregar para estabilizar las formas de dosificación. Por ej emplo, las soluciones pueden contener desde alrededor de 0.2% hasta alrededor de 20% en peso de neramexano, con el balance siendo de azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y celulosa de carboximetilo como un agente espesante u otros excipientes.

En otra modalidad, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) en una solución oral que contiene un conservador, un edulcorante, un solubilizante, y un solvente. La solución oral puede incluir una o más soluciones amortiguadoras, saborizantes, o excipientes adicionales. En una modalidad adicional, se agrega una hierbabuena u otro saborizante a la formulación líquida oral del derivado de neramexano.

Para administración por inhalación, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) de la presente invención se pueden entregar convenientemente en la forma de una presentación de atomizador en aerosol de envases a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado . En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar por proporcionar una válvula para entregar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ej emplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón.

Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de las sustancias activas, por ej emplo en una concentración de desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 1 0% en peso . Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizadores y/o agentes de soluciones amortiguadoras y se pueden convenientemente proporcionar en varias ampolletas de unidad de dosificación.

Las formulaciones de la invención se pueden entregar parenteralmente, es decir, por administración intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutánea (s.c), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.), o intradérmica (i.d.), por inyección directa, por medio de, por ej emplo, inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ej emplo, agua estéril libre de pirógeno, antes de usar.

La invención también proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) y, opcionalmente, más de los ingredientes de la formulación. En una modalidad específica, se proporciona neramexano como una solución oral (2 mg/ml) para administración con el uso de una j eringa con capacidad para 2 cucharadas (dosificación KORC®). Cada j eringa oral tiene marcas de ventanilla para la medición, con líneas en el lado derecho de la j eringa (punta hacia abajo) que representan unidades de cucharadas, y aquellas de la izquierda representan unidades en mi.

La cantidad terapéuticamente efectiva óptima puede determinarse experimentalmente, tomando en consideración el modo exacto de administración, del cual el fármaco se administra, la indicación hacia la cual la administración se dirige, el sujeto destinado (por ejemplo, peso corporal, salud, edad, sexo, etc.), y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en la forma de supositorios o enemas de retención que comprenden neramexano en una mezcla con una base grasosa neutra, o cápsulas de gelatina rectal que comprenden las sustancias activas en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina.

La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención puede determinarse por procedimientos farmacéuticos estándares en animales de experimentación, por ej emplo, por determinar el LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LDs0/ED5o. Se prefieren composiciones que exhiben grandes índices terapéuticos.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos activos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos están alrededor de 0.01 - 10 mg/kg de peso corporal en administración por vía oral y 0.001 - 10 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. Por ej emplo, para adultos, la dosis diaria adecuada de neramexano (por ej emplo, mesilato de neramexano) está dentro del intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 50 mg por día, tal como desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 100 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 50 mg, tal como 25 mg o 37.5 mg o 50 mg, por día. Por ej emplo la dosis diaria se puede ajustar al peso corporal tal como 50 mg/día hasta para 90 kg por peso corporal o 75 mg/día para pacientes con un peso corporal de > 90 kg. También es adecuada una cantidad equimolar de otra sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un isómero, un conjugado, un profármaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano . Para suj etos pediátricos en edades de 4- 14, se puede administrar neramexano (por ej emplo, mesilato de neramexano) como una forma de dosificación líquida oral, en alrededor de 0.5 mg/día, de hasta una dosis máxima de 1 0 mg/día.

Las dosis diarias indicadas en la presente se puede administrar, por ej emplo, como una o dos unidades de dosis una vez, dos o tres veces por día. Las dosis adecuadas por unidad de dosificación se puede por lo tanto dividir en dosis diaria (por ej emplo, igualmente) entre el número de unidades de dosificación administradas por día, y esto típicamente esta alrededor de la misma dosis diaria o una mitad, una tercera parte, un cuarto o una sexta parte del mismo . Las dosificaciones por unidad de dosi ficación pueden así calcularse desde cada dosificación diaria indicada en la presente. Una dosis diaria de 5 mg, por ej emplo se puede mostrar como proporcionar una dosis por unidad de dosificación de, por ej emplo, alrededor de 5 mg, 2.5 mg, 1 .67 mg, 1 .25 mg y 0.83 mg, dependiendo sobre el régimen de dosificación elegido . Correspondientemente, una dosificación de 1 50 mg por día corresponde a dosificaciones por unidad de dosificación de, por ej emplo, alrededor de 1 50 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg, y 25 mg para regímenes de dosificación correspondientes.

La duración del tratamiento puede ser a corto plazo, por ej emplo, varias semanas (por ejemplo 8- 14 semanas), o a largo plazo hasta que el médico tratante considere que la administración adicional ya no es necesaria.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se puede administrar como una monoterapia, o en combinación con otro agente prescrito para el tratamiento del deterioro cognitivo.

El término "combinación" aplicado a los ingredientes activos se usa en la presente para definir una composición farmacéutica sencilla (formulación) que comprende dos agentes activos (por ej emplo, una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, y otro agente prescrito para el tratamiento del deterioro cognitiyo) o dos composición farmacéuticas separadas, cada una comprende un agente activo (por ej emplo, una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, u otro agente prescrito para el tratamiento del deterioro cognitivo), para administrarse conjuntamente.

Dentro del significado de la presente invención, el término "administración conjunta" se usa para referir una administración del derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, y un segundo agente activo (por ej emplo, otro agente prescrito para el tratamiento del deterioro cognitivo) simultáneamente en una composición, o simultáneamente en composiciones diferentes, o secuencialmente. Para que la administración secuencial pueda considerarse "conjunta", sin embargo, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, y el segundo agente activo deben administrarse por separado por un intervalo de tiempo el cual todavía permite el efecto benéfico resultante para tratar el deterioro cognitivo asociado con tinnitus en un mamífero.

EJEMPLOS DE LAS FORMULACIONES REPRESENTATIVAS Con la ayuda de solventes comúnmente usados, agentes auxiliares y portadores, los ingredientes activos se pueden procesar en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, soluciones por goteo, supositorios, inyección y preparaciones de infusión, y similares y se pueden aplicar terapéuticamente por las rutas orales, rectales, parenterales, y rutas adicionales. Los comprimidos adecuados para administración oral se pueden preparar por técnicas convencionales de comprimidos. El siguiente ejemplo se da únicamente por medio de ilustración y no para considerarse como limitante.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 : Comprimidos de Liberación Inmediata de Mesilato de Neramexano Las siguientes tablas proporcionan la estructura de comprimidos de liberación inmediata de neramexano en dosificaciones de 12.5, 25.0, 37.5 , y 50.0 mg, que incluyen componentes activos, agentes de recubrimiento, y otros excipientes.

Tabla 1 - Mesilato de neramexano, 12.5 mg comprimidos recubiertos de película Tabla 2 - Mesilato de neramexano, 25.0 mg comprimidos recubiertos de película Componente Cantidad [mg] Función Ingrediente farmacéutico Mesilato de neramexano 25.00 activo Celulosa microcristalina 206.50 Aglutinante Croscarmelosa de sodio 12.5 Desintegrante Dióxido de silicio, coloidal 2.50 Promotor de flujo Talco 2.50 Deslizante Estearato de magnesio 1.00 Lubricante Peso del núcleo 250.00 Recubrimiento (HPMC), Opadry, o Sepifilm 10.00 Recubrimiento Peso recubrimiento 10.00 Peso total del comprimido 260.00 recubierto Tabla 3 - Mesilato de neramexano, 37.5 mg comprimidos recubiertos de película Componente Cantidad [mg] Función Ingrediente farmacéutico Mesilato de neramexano 37.50 activo Celulosa microcristalina 309.75 Aglutinante Croscarmelosa de sodio 18.75 _ Desintegrante Dióxido de silicio, coloidal 3.75 Promotor de flujo Talco 3.75 Deslizante Estearato de magnesio 1.50 Lubricante Peso del núcleo 375.00 Recubrimiento (HPMC), Opadry, 15.00 Sepifilm Recubrimiento Peso recubiertó 15.00 Peso total del comprimido 390.00 recubierto ibla 4— Mesilato de neramexano, 50.0 mg comprimidos recubiertos de película EJEMPLOS Los siguientes ej emplos ilustran la invención sin limitar su alcance. EJEMPLO 1 : Ensayo Piloto Controlado de Placebo de Doble Enlace de Neramexano para el Tratamiento de Tinnitus El objetivo de este proyecto piloto fue para conducir un ensayo clínico para calcular la eficacia de neramexano como un tratamiento para tinnitus. El obj etivo principal de este estudio fue para comparar la eficacia, tolerabilidad y seguridad del mesilato de neramexano en tres dosificaciones diferentes (25 , 50 o 75 mg/d) con placebo en suj etos con tinnitus subjetiva de al menos gravedad moderada.

Diseño del estudio En un estudio de doble ciego, multicéntrico, aleatorio, controlado de placebo, de grupo paralelo, se calculó la eficacia de neramexano en suj etos que sufren de tinnitus de al menos gravedad moderada. Aproximadamente 100 pacientes, que cumplen criterios de inclusión particulares y ninguno reúne el criterio de exclusión particular, fueron aleatorios para cada uno de cuatro grupos de tratamientos de doble enlace (mesilato de neramexano 25, 50, 75 mg/d o placebo), resultando en aproximadamente 400 pacientes en total .

El periodo de tratamiento de 1 6 semanas de doble ciego consiste de un periodo de concentración de 4 semanas y un periodo de tratamiento de dosis fij a de 12 semanas en mantenimiento de dosificación b.i .d. En caso de poca tolerabilidad, sin embargo, el investigador podría considerar un reducción de dosis por 25 mg/d (o placebo, respectivamente). Después de la fase de tratami ento, hubo un periodo de seguimiento de 4 semanas con tratamiento no activo y restricciones de terapia concomitante. En total, este estudio destina siete visitas de estudio : evaluación, línea base, y al final de las semanas 4, 8, 12, 16, y 20.

El programa de visitas para evaluación de cada paciente fueron los siguientes: Visita 1 (evaluación) : Después de firmar la forma de consentimiento, el sujeto se somete a un examen físico y pruebas de laboratorio clínico. Se evaluó la elegibilidad del paciente para el estudio por medio de un chequeo de criterio de inclusión/exclusión. Se llevó a cabo una entrevista de tinnitus inicial . El suj eto completo también un Cuestionario de Molestia de Tinnitus (TBF- 12) (es decir, una versión alemana modificada y validada de 12 recuadros (Greimel V et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF- 12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B .V. ; 2000) of the 25-item Tinnitus Handicap Inventory o THI (Newman CW, et al .. Development of the Tinnitus Handicap Inven-tory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996 ; 1 22(2) : 143- 148 ; Newman CW, et al.. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998 ; 9(2) : 1 53- 1 60.)), a Hospital Anxiety and Depression Scale - Depression Subscale (HADS-D) Questionnaire and a Hyperacusis (Geráuschüberempfindlichkeit-Fragenbogen (GUF)) Questionnaire (si aplica) .

Visita 2 (línea base) : Al suj eto se le preguntó acerca de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los eventos/cambios se documentaron. El suj eto se evaluó para elegibilidad de estudio en base a una revisión del criterio de inclusión/exclusión. Los procedimientos de ensayos así como medicaciones concomitantes permitidas y prohibidas se revisaron con el suj eto . Se llevó a cabo una entrevista de Tinnitus inicial. El suj eto también completó un cuestionario TBF- 12, HADS-D y GÜF (si aplica). El suj eto se enroló en el estudio y se administró la medicación del estudio (placebo o neramexano) como se describe a continuación.

Visita 3 (Semana 4) : Esta visita se presenta al final de la secuencia de concentración de la semana 4. Al sujeto se le preguntó alrededor de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los eventos/cambios se documentaron. Se llevó a cabo una entrevista de seguimiento de tinnitus. El suj eto también completo un cuestionario TBF- 1 2, HADS-D y GÜF (si aplica). Se calculó el cumplimiento de la medicación, y se administró la medicación para las siguientes 4 semanas como se describe a continuación.

Visita 4 (Semana 8) : Esta visita se presenta al final del primer periodo de tratamiento de doble ciego de dosis fij a de la semana 4. Al suj eto se le preguntó alrededor de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los cambios se documentan. Se colectaron muestras de sangre con objeto de determinar concentración de pre-dosis de neramexano. Se llevó a cabo una entrevista de seguimiento de tinnitus. El suj eto también completo un cuestionario TBF- 12, HADS-D y GÜF (si aplica). Se calculó el cumplimiento de la medicación y, se administró la medicación para las 4 semanas siguientes como se describe a continuación.

Visita 5 (Semana 12): Esta visita se presenta al final del segundo periodo del tratamiento de doble ciego de dosis fij a de la semana 4. Al suj eto se le preguntó alrededor de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los cambios se documentan. S e llevó a cabo una entrevista de seguimiento de tinnitus. El suj eto también completo un cuestionario TBF- 12, HADS-D y GÜF (si aplica). Se calculó el cumplimiento de la medicación y, se administró la medicación para las 4 semanas siguientes como se describe a continuación.

Visita 6 (Semana 16, final del tratamiento). Esta visita se presenta al final del periodo de tratamiento de doble ciego de dosis fij a de la semana 12. Al sujeto se le preguntó alrededor de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los cambios se documentan. Se realizó una evaluación de laboratorio clínico. Se llevó a cabo una entrevista de seguimiento de tinnitus, y el suj eto completó un cuestionario TBF- 12 , HADS-D y GÜF (si aplica). También se llevó a cabo una audiometría de tonos puros (conducción de aire) .

Visita 7 (Semana 20): Esta visita se presenta al final del periodo de seguimiento de la semana 4 después de la dosis de medicación del último estudio . La revisión de las medicaciones concomitantes así como la presencia de eventos adversos desde la última visita se lleva a cabo con el suj eto. Se llevó a cabo una entrevista de seguimiento de tinnitus, y el sujeto completa un cuestionario TBF- 12, HADS-D y GÜF (si aplica).

Administración de Neramexano Los comprimidos de liberación inmediata de mesilato de neramexano ( 12.5 mg y 25 mg) y los comprimidos de placebo que se ponen a la venta se administraron como comprimidos recubiertos de película.

La medicación se suministró en caj as de empaques tipo burbuja que se administraron de la Visita 2 hasta la Visita 5. La caj a de empaques tipo burbuj a contiene 4 tarj etas de empaques tipo burbuj a para 4 semanas de tratamiento y 1 tarj eta de empaque tipo burbuj a como reserva. Las tarj etas de empaques tipo burbuj a se identificaron por semanas de tratamiento . La medicación diaria dentro de las tarj etas de empaques tipo burbuj a se identifica por día. La medicación del estudio para cada día de estudio consiste de 4 comprimidos separados. Una tarj eta de empaque tipo burbuj a contiene 32 comprimidos (7 x 4 comprimidos, 4 comprimidos por día, y una reserva de 4 comprimidos para un día). Un paquete de medicación por paciente consiste de 5 caj as. La 2a. caj a se agregó como medicación de reserva para la caj a 1 (periodo de concentración) y fue únicamente para administrar si el suj eto pierde una tarjeta de empaque tipo burbuj a de la caj a 1 o toda la caj a.

La medicación del estudio se administró en la Visita 2 (línea base, día 0). Cada paciente recibe una caj a de empaques tipo burbuj a que contienen 5 tarjetas de empaques tipo burbuj a (que incluyen una empaque tipo burbuj a de reserva) de medicación del estudio de doble ciego (es decir, 32 comprimidos). Los Suj etos fueron instruidos para tomar 2 comprimidos dos veces diarias (4 comprimidos/d), empezando el día después de la administración de la medicación del estudio, hasta que regreso a su siguiente visita de estudio (Visita 3 ) . Para aquellos suj etos asignados para recibir medicación activa, algunos comprimidos de placebo se incorporaron en el régimen de dosificación para garantizar el bloqueo durante el periodo de sobre-concentración. La dosis para mantener fijo el objetivo de 25, 50, o 75 mg de mesilato de neramexano/d se administró iniciando con la quinta semana del tratamiento de doble ciego y se continuó en todo el estudio. En cada una de las visitas subsecuentes (las Visitas 3 , 4, y 5 , corresponden al final de la semana 4, 8 y 12) los pacientes recibieron otra caj a de empaques tipo burbuj a que contienen 5 tarj etas de empaques tipo burbuj a para los intervalos de la semana 4, con medicación de doble ciego para el intervalo del periodo de tratamiento hasta la siguiente visita de estudio. El programa de dosificación se demuestra en la Tabla 5.

En todo el periodo de tratamiento de doble ciego, los pacientes fueron continuando tomando 2 x 2 comprimidos de medicación diaria en un intervalo constante de 12 horas. En caso de que el paciente ya haya tomado la dosis de la mañana de medicación del estudio en el día de las Visitas 4 y 6 (Semana 8 y Semana 16), no se hace la muestra de sangre programada. El investigador tuvo que volver a administrar una cantidad suficiente de la medicación del estudio. El paciente debe continuar tomando 2 por 2 comprimidos en un intervalo constante de 12 horas y tubo que regresar para muestras de sangre para predosis de neramexano dentro de la ventana de tiempo de las Visitas 4 y 6.

Tabla 5 - Administración de mesilato de neramexano xx/xx se refiere a la dosis de la mañana/noche en mg, respectivamente En caso de poca tolerabilidad el investigador podría considerar una reducción de dosis de 25 mg/d para omitir el comprimido más grande en la mañana el cual constituye una reducción de dosis efectiva únicamente en los grupos de mesilato de neramexano de 75 mg/d y 50 mg/d. Después de omitir el comprimido más grande (25 mg o placebo, respectivamente) de la dosis de la mañana, estos pacientes podrían luego continuar el curso del estudio como se programo, mientras reciben únicamente un comprimido más pequeño como la dosis de la mañana ( 12.5 mg o placebo, respectivamente) y 2 comprimidos de tamaños diferentes ( 12.5 mg, 25 mg o placebo, respectivamente) como la dosis de la noche. La dosis se mantuvo estable hasta el final del estudio .

Los suj etos fueron instruidos para tomar la medicación del estudio siempre en una dosis individualmente conveniente, pero con punto de tiempo estable en todo el curso del estudio y en un intervalo de dosificación constante de 1 2 horas cada vez que sea posible (por ejemplo, 6 :00 h y 1 8 : 00 h o 8 : 00h y 20 :00h). En cada visita de estudio, el investigador pregunta los puntos de tiempo de medi cación del estudio de ingesta del día anterior. Al final de la semana 4, 8 , 12, y 1 6 (o en terminación temprana), los pacientes regresan al sitio de estudio trayendo sus caj as de empaques tipo burbuj a que contiene 5 tarjetas de empaques tipo burbuja con ellos para un cálculo del cumplimiento de medicación.

Eficacia Resultado principal - Cambio en la puntuación total TBF- 12 de la línea base (Visita 2) para la visita final (Visita 6, es decir, Semana 16) fue el obj etivo de eficacia principal en este estudio .

Resultados Secundarios - Puntuación total TBF- 1 2 (valores y cambio absoluto de la línea base) en todas las visitas después de la línea base excepto en la visita final.

- Cambio en la puntuación total TBF- 1 2 de la Semana 1 6 hasta la Semana 20 (valores y cambios absolutos).

- Puntuaciones factoriales TBF- 12 (valores y cambio absoluto de la línea base, que incluyen el cambio de la Semana 16 hasta la Semana 20) en todas las visitas después de la línea base.

- Cuestionario de hiperacusia GÜF ("Geráuschüberempfindlichkeits-Fragebogen"), valores y cambio absoluto de la línea base, que incluye el cambio de la Semana 16 hasta la Semana 20, puntuaciones totales y factoriales en todas las visitas después de la línea base si se presentó la hiperacusia.

- Impresión clínica global del cambio : se resumen 27 recuadros de la entrevista de seguimiento de tinnitus después de dicotomización de las respuestas en cualquier mejoría (valores 1 , 2 , 3) en comparación con ninguna mejoría (valores 4, 5, 6, 7) y una mejoría marcada (valores 1 , 2) en comparación con ninguna mejoría (valores 3 , 4, 5 , 6, 7) .

- Puntuación total de HADS-D así como las puntuaciones de subescala de depresión y ansiedad (valores y cambio absoluto de la línea base, también el cambio de la semana 1 6 hasta la semana 20) en todas las visitas después de la línea base.

- Valores de la entrevista de tinnitus (inicial y seguimiento) en todas las visitas después de la línea base; cambio absoluto de la línea base y cambio de la Semana 16 hasta la Semana 20 para los recuadros 8 , 9, 1 0, 1 9, 20, 21 , 24, 25 y 26 de la entrevista de seguimiento.

Análisis de Datos Todos los análisis de eficacia se realizaron en la población ITT usando el último enfoque de observación realizado (LOCF). Para propósitos de sensibilidad se realizó adicionalmente un análisis del conjunto por protocolo y casos de observación. Todas las pruebas de estadísticas usadas para probar el criterio de eficacia principal (prueba de confirmación) y eficacia secundaria (exploratoria), y todas las otras pruebas de estadísticas usadas para análisis exploratorios fueron pruebas de hipótesis de dos lados realizadas en el nivel de significancia del 5%. Fueron calculadas todas las variables de estadísticas descriptivas estándares.

El cambio de la línea base (Visita 2) para la semana 1 6 en la puntuación total TBF- 12 se analizó usando un modelo ANCOVA de dos vías con el grupo de tratamiento y centros de estudio como factores y puntuación total TBF- 1 2 de línea base como covariables.

Para parámetros de eficacia secundaria, se realizó la comparación entre neramexano y placebo, si es apropiado, por visita usando un ANCOVA de dos maneras con el grupo de tratamiento y centro de estudio como factores y el valor de línea base correspondiente del parámetro de eficacia como covariables.

Discusión Este estudio clínico demuestra resultados prometedores en términos de eficacia y seguridad. Después de un tratamiento de doble ciego de 1 6 semanas (Visita 6) con dosis diarias finales de 50 o 75 mg de mesilato de neramexano, los pacientes reportan una clara mejoría de su tinnitus, medida por el TBF- 1 2, la cual fue distinta de los grupos tratados con placebo o dosis baj a (25 mg) de mesilato de neramexano .

Los pacientes con dosis diarias finales de 50 o 75 mg después de 1 6 semanas de tratamiento de doble ciego también reportan una clara mej oría de su cognición como indica el recuadro uno (concentración) y el recuadro dos (atención enfocada) de la subpuntuación de comunicación funcional TBF- 12, en la cual la mejoría fue distinta de los grupos tratados con placebo o dosis baja (25 mg) de mesilato de neramexano . Estos resultados se demuestran en la Tabla 6.

Tabla 6 - Cambio en la subpuntuación de comunicación funcional TBF-12 de la línea base hasta la visita de la Semana 16 (ITT-LOCF) Neramexano - Placebo Media Cambio Cambio Dif. Media n actual media + SD mediaLS LS + SE 95% Cl valor p Línea base Placebo 111 5.1 ±2.0 n.a. n.a. n.a 25mg/d 106 5.0 ±2.1 n.a. n.a. n.a de Neramexano 50mg/d 106 5.2 + 1.9 n.a. n.a. n.a de Neramexano 75mg/d 99 5.1 ±2.2 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. de Neramexano Semana 16 Placebo 111 4.4 ±2.3 -0.7+1.8 -0.6 n.a. n.a. n.a. 25mg/d 106 4.3±2.5 -0.7±1.5 -0.7 0.0 ± 0.2 [-0.5,0.4] 0.859 de Neramexano 50mg/d 106 3.9 ±2.2 -1.2 ±2.0 -1.2 -0.5 ± 0.2 [-1.0,-0.1] 0.021 de Neramexano 75mg/d 99 4.0 ±2.5 -1.1 ± 1.8 -1.0 -0.4 + 0.2 [-0.9,0.1] 0.097 de Neramexano Los pacientes con dosis diarias finales de 50 o 75 mg después de las 16 semanas de tratamiento de doble ciego reportan también una clara mejoría de su concentración como se indica en la pregunta 12/5 de la entrevista de tinnitus estructurada, en la cual la mejoría fue distinta de los grupos tratados con placebo o dosis baja (25 mg) de mesilato de neramexano. Éstos resultados se demuestran en la Tabla 7.

Tabla 7 Estos descubrimientos manifiestan · que, además de reducir la gravedad del tinnitus, el neramexano tiene la capacidad para mej orar la función cognitiva en pacientes con tinnitus. Así, el neramexano puede ser útil para tratar o prevenir el deterioro cognitivo y/o en tratar o prevenir la exacerbación de la disfunción cognitiva existente en pacientes que sufren de tinnitus. Tal disfunción cognitiva se puede causar por varias condiciones, que incluyen enfermedades CNS tal como trastornos cognitivos, deterioro de la memoria asociada con la edad (AAMI por sus siglas en inglés), inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer (demencia presenil), Deterioro cognitivo leve (MCI por sus siglas en inglés), enfermedad de Alzheimer (demencia del tipo de Alzheimer, demencia senil); enfermedad de Parkinson, dolor neuropático y crónico, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple remitente reincidente (RRMS por sus siglas en inglés), MS progresiva secundaria (SPMS por sus siglas en inglés), y MS progresiva principal (PPMS por sus siglas en inglés), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD por sus siglas en inglés); esquizofrenia, ansiedad, manía y depresión.

EJEMPLO 2 ; Ensayo Controlado de Placebo de Doble ciego de Neramexano para el Tratamiento del Deterioro Cognitivo Asociado con Tinnitus El obj etivo de este proyecto es para conducir un ensayo clínico para calcular adicionalmente los efectos sostenidos de neramexano como un tratamiento para tinnitus y asociado con el deterioro cognitivo. El objetivo principal de este estudio es comparar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de neramexano con placebo en sujetos con tinnitus de inicio temprano, persistente, unilateral o bilateral subj etivo.

Diseño del estudio En un estudio de doble ciego, multicéntrico, aleatorio, controlado por placebo, de grupo paralelo, se calcula la eficacia de neramexano en suj etos que sufren de tinnitus. Los pacientes que realicen criterios de inclusión particulares y no cumplan ningún criterio de exclusión particular son aleatorios en grupos de tratamiento de doble ciego.

Los sujetos se tratan para 29 semanas con neramexano o placebo que incluyen un periodo de incremento de concentración de cinco semanas, cuatro respuestas dependiendo de la dosis del fármaco del estudio.

Los suj etos con un objetivo de dosis diaria de 50 mg de mesilato de neramexano (<90 kg de peso corporal) con el que se hace reaccionar el estado de equilibrio después de cuatro semanas, los pacientes con un obj etivo de dosis diaria total de 75 mg de mesilato de neramexano (>90 kg peso corporal) con el que se hace reaccionar el estado de equilibrio después de cinco semanas de tratamiento. Para pacientes que experimentan dosis que limitan eventos adversos con el 75mg de dosis, la dosificación se puede reducir por cambiar al paciente a 50mg/día. Se descontinuaran los pacientes incapaces de tolerar una dosificación mínima de 50mg/día.

Las vi sitas programadas para evaluación de cada paciente son como siguen: Visita 1 (evaluación) : Después de firmar la forma de consentimiento, el suj eto se somete a un examen médico y pruebas de laboratorio clínico . Se evaluó la elegibilidad del paciente para el estudio por medio de un chequeo de criterio de inclusión/exclusión.

Visita 2 (línea base) : Al suj eto se le pregunta acerca de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual se documentaron los eventos/cambios. El suj eto se evalúa para estudiar la elegibilidad en base a una revisión del criterio de inclusión/exclusión. Los procedimientos de ensayo así como permiten y prohiben medicaciones concomitantes se revisan con el suj eto. Se evaluaron los parámetros de seguridad y eficacia. El sujeto se enrolo en el estudio y se administra la medicación del estudio (placebo o neramexano) como se describe a continuación. .

Visita 3 (Semana 2): Esta visita se presenta a la mitad de la secuencia de incremento de concentración. Al suj eto se le pregunta acerca de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual se documentaron los eventos/cambios. Se evalúan los signos vitales.

Visita 4 (S emana 5) : Esta visita se presenta al final de la secuencia de incremento de concentración. Al suj eto se le pregunta acerca de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual se documentaron los eventos/cambios. Se evalúan los signos vitales. Se evalúan la seguridad y eficacia. S e administra la medicación como se describe a continuación Visita 5 (Semana 1 1 ) : Esta visita se presenta al final del periodo de tratamiento de doble ciego de dosis fij a de las segundas primeras 6 semanas. Al suj eto se le pregunta acerca de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los cambios se documentan. Se evalúan la seguridad y eficacia. Se administra la medicación como se describe a continuación.

Visita 6 (Semana 1 7, obj etivo primario). Esta visita se presenta al final del tratamiento de doble ciego de dosis fij a de la semana 12. Al suj eto se le pregunta acerca de eventos adversos y cambios en la medicación concomitante/enfermedad, en la cual los cambios se documentan. Se realiza una evaluación de laboratorio clínico. Se evalúan la seguridad y eficacia. Se Administra la medicación como se describe a continuación.

Visita 7 (S emana 23) : Esta visita se presenta 6 semanas después del obj etivo principal. Se . llevan a cabo las revisiones de medicaciones concomitantes así como la presencia de eventos adversos desde la última visita con el suj eto. Se evalúan la seguridad y eficacia. Se administra la medicación como se describe a continuación.

Visita 8 (S emana 29, final del tratamiento, objetivo secundario) : Esta visita se presenta al final de las 24 semanas del tratamiento de doble ciego de dosis fij a. Se llevan a cabo las revisiones de medicaciones concomitantes así como la presencia de eventos adversos desde la última visita con el suj eto. Se evalúan la seguridad y eficacia.

Visita 9 (Semana 33 ) : Esta visita se presenta 4 semanas después de la última dosis de medicación del estudio. Se llevan a cabo las revisiones de medicaciones concomitantes así como la presencia de eventos adversos desde la última visita con el suj eto. Se evalúan la seguridad y eficacia.

Administración de Neramexano Los comprimidos de liberación inmediata de mesilato de neramexano ( 12.5 mg y 25 mg) y los comprimidos de placebo que coinciden se administran como comprimidos recubiertos de película.

Se administra la medicación de la Visita 2 a Visita 7, excepto para la Visita 3. La medicación del estudio para cada día de estudio consiste de 2 comprimidos separados. La dosificación programada se demuestra en la Tabla 8.

En todo el periodo de tratamiento de doble ciego, los pacientes continúan tomando 2 comprimidos de medicación diaria en un intervalo constante de 12 horas.

Tabla 8 - Administración de Mesilato de neramexano xx/xx se refiere a la dosis de la mañana/noche en mg, respectivamente En casos de dosis que limiten eventos adversos, el investigador podría considerar una reducción de dosis de 25 mg/d únicamente en el grupo de 75 mg/d. Los suj etos incapaces de tolerar una dosificación mínima de 50 mg/d se descontinuaran.

Los sujetos se instruyen para tomar la medicación del estudio siempre en una dosis individualmente conveniente, pero con punto de tiempo estable en todo el curso del estudio .

Eficacia Resultado Principal - Cambio en la puntuación final TBF- 12 de la línea base (Visita 2) en todas las visitas después de la línea base es el obj etivo de eficacia principal en este estudio Resultados Secundarios - Relación de respuesta individual en base a cambios en TBF- 12 - Puntuaciones factoriales TBF- 1 2 (valores y cambio absoluto de la línea base) en todas las visitas después de la línea base.

- Intensidad de Tinnitus ( 1 1 - punto de escala Likert).

- Molestia de Tinnitus ( 1 1 - punto de escala Likert).

- Impacto de Tinnitus en la vida ( 1 1 - puntos de escala Likert).

- Suma de puntuación de la Intensidad de Tinnitus, molestia de Tinnitus e impacto de Tinnitus en la vida (Puntuación T) .

- Puntuación del Cuestionario de Autoevaluación de Atención y Rendimiento (AP SA) en todas las visitas después de la línea base.

Cuestionario de Autoevaluación de Atención y Rendimiento (APSA) Iniciales: |__J | | Edad: l_l_l Número Paciente: | | | Sexo: u Fecha: M i l i 1 1 1 1 Instrucciones: El siguiente cuestionario se refiere a incidentes menores o situaciones que pueden suceder a cada uno de vez cuando.

Algunos suceden más frecuentemente que otros.

Nos gustaría saber si a menudo usted tiene estos incidentes o situaciones en las pasadas 4 semanas.

Favor de seleccionar la respuesta (nunca, rara vez, algunas veces, a menudo, siempre) que mejor aplique a usted.

Favor de contestar todas las preguntas y no salte ninguna.

Si usted tiene alguna pregunta concerniente de cómo responder el cuestionario o alrededor del cuestionario en general, favor de contactar a su doctor supervisor o al personal clínico.

Favor de introducir cualquier comentario o información adicional en la línea de comentarios.

Durante las pasadas 4 semanas, que tan a menudo a experimentado lo siguiente Empecé a hacer algo y de repente me encontré haciendo algo totalmente 1. 0 1 2 3 4 diferente sin tener interés.

Empecé cosas cuando fui interrumpido. 2. Nunca 0 1 2 3 4 Incluso un leve sonido cercano podía interrumpirme cuando estoy leyendo. Rara vez 3. 0 1 2 3 4 Algunas veces Cometí errores si no pongo un esfuerzo suficiente. 4. 0 1 2 Ad menuo 3 4 Podía concentrarme únicamente durante un periodo de tiempo corto. Siempre 5. 0 1 2 3 4 No podía expresar ciertas cosas, incluso que estaban en la punta de mi 6. 0 1 2 3 4 lengua.

Comienzo una tarea de forma incorrecta y me doy cuenta, seguí haciéndola 7. de todos modos. 0 1 2 3 4 Es importante para mi hacer mis tareas tan bien como pueda. 8. 0 1 2 3 4 Sentí presión en mis oídos. 9. 0 1 2 3 4 Tuve problemas para seguir una conversación si más de una persona 10. hablaba. 0 1 2 3 4 Después del trabajo, tuve tensión. 11. 0 1 2 3 4 Sueño despierto cuando en realidad debería estar escuchando a alguien. 12. 0 1 2 3 4 Comentarios: La siguiente versión previa del Cuestionario de Autoevaluación de Atención v Rendimiento ÍAPSA también se nuede usar.

Cuestionario de Autoevaluación de Atención y Rendimiento (APSA) Iniciales: |_J I I Edad: |— |— | Número Paciente: : | | | | Sexo: | | Fecha: |_|_| |_|_| |_J_| Instrucciones: El siguiente cuestionario se refiere a errores que pueden suceder a cada uno de vez en cuando.

Algunos errores suceden más frecuentemente que otros.

Nos gustaría saber si a menudo usted tiene algo similar en las pasadas 4 semanas.

Favor marque con circulo la respuesta (nunca, rara vez, algunas veces, a menudo, siempre) que mejor aplique a usted.

Favor de contestar todas las preguntas y no salte ninguna.

Si tiene preguntas de cómo responder el cuestionario o alrededor del cuestionario completo, favor de contactar a su doctor supervisor o al personal clínico.

Favor de introducir cualquier comentario o comentario adicional en el campo de comentarios.

Durante las pasadas 4 semanas, que tan a menudo ha experimentado lo siguiente 26. Tengo que regresar a mi casa a hacer algo que olvide. 0 1 2 3 4 No puedo seguir todo en las conversaciones debido a que las personas 27. 0 1 2 3 4 hablan muy rápido.

Tuve que leer un artículo de periódico varias veces con objeto de hacer 28. que tenga sentido 0 1 2 3 4 Cuando use una palabra, me pregunto si la he usado correctamente. 29. 0 1 2 3 4 Mi mente divaga, a pesar de que debería concentrarme en algo. 30. 0 1 2 3 4 Comentarios: Análisis de Datos Todos los análisis de eficacia se realizan en la población ITT usando 1 Nunca el enfoque de observación realizado (LOCF). Todas Rara vez las pruebas de Algunas veces estadísticas usadas para probar el criterio de eficacia principal (prueba de Ad menuo confirmación) y eficacia secundaria (exploratoria), y todas las Md a meouynu pruebas estadísticas usadas para análisis de exploración son pruebas de hipótesis de dos lados realizados en el nivel de significación del 5 %.

Discusión Este estudio clínico se espera para manifestar adicionalmente que, además de reducir la gravedad de la tinnitus, el neramexano tiene la capacidad de mej orar la función cognitiva en pacientes con tinnitus.

* * * * * La presente invención no se limita en el alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. En efecto, varias modificaciones de la invención además de aquellos descritos en la presente serían aparentes para aquellos de habilidad ordinaria en el arte de la descripción precedente. Tales modificaciones son destinadas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas.

Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de pruebas, literatura, ' y otros materiales citados en la presente se incorporan para referencia.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1 . Un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano para el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus.

2. Uso de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del deterioro cognitivo asociado con tinnitus.

3. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano es neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

4. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano es mesilato de neramexano.

5. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el mesilato de neramexano se administra en un intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 50 mg/día, o el mesilato de neramexano se administra en un intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 100 mg/día, o el mesilato de neramexano se administra en un intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg/día, o en donde el mesilato de neramexano se administra alrededor de 50 mg/día o en donde el mesilato de neramexano se administra alrededor de 75 mg/día.

6. El derivado/uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 , caracterizado porque el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día, dos veces al día (bid.), o tres veces al día.

7. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra dos veces al día.

8. El derivado/uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una formulación de liberación inmediata o una formulación de liberación modificada.

9. El derivado/uso de, conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque se administra un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo en tratar o prevenir el deterioro cognitivo.

10. El derivado/uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizado porque se administra un agente farmacéutico adicional seleccionado de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina y un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5.

1 1 . El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 9 o reivindicación 1 0, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano es neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque se administran conjuntamente el neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente farmacéutico adicional.

13. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se administran en una sola formulación el neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente farmacéutico adicional.

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo para el tratamiento o la prevención del deterioro cognitivo y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alqüilciclohexano seleccionado del neramexano y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un agente farmacéutico adicional seleccionado de un modulador del receptor nicotínico de acetilcolina y un modulador de un receptor GABA-A que contiene una subunidad alfa-5.