SK19992000A3 - Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia - Google Patents

Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia Download PDF

Info

Publication number
SK19992000A3
SK19992000A3 SK1999-2000A SK19992000A SK19992000A3 SK 19992000 A3 SK19992000 A3 SK 19992000A3 SK 19992000 A SK19992000 A SK 19992000A SK 19992000 A3 SK19992000 A3 SK 19992000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
migraine
propyl
acid
valproic acid
compound
Prior art date
Application number
SK1999-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Nau
Emer Leahy
Alan O'connell
Original Assignee
American Biogenetic Sciences, Inc.
Heinz Nau
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Biogenetic Sciences, Inc., Heinz Nau filed Critical American Biogenetic Sciences, Inc.
Publication of SK19992000A3 publication Critical patent/SK19992000A3/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka analógu kyseliny valprovej, kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej, a jeho použitia na liečenie alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia. Analóg kyseliny valprovej podľa tohto vynálezu sa pokladá za účinné antimigrenózne liečivo a liečivo proti afektivnym chorobám s vysoko zníženými vedľajšími účinkami, ktoré zahŕňajú neurotoxicitu a teratogénny potenciál, v porovnaní s kyselinou valprovou. Tento vynález potom poskytuje zlepšený spôsob liečenia a prevencie migrény a afektivneho ochorenia.
Doterajší stav techniky
Migréna je definovaná ako periodicky sa opakujúca vaskulárna bolesť hlavy charakterizovaná bolesťou v hlave (zvyčajne unilaterálnou), nevoľnosťou a vracaním, svetloplachosťou, citlivosťou na zvuk, závratom a celkovou slabosťou. Migréna je najbežnejšou vaskulárnou bolesťou hlavy a postihuje viac ako 15 í‘> svetovej populácie. Z rôznych typov migrén, klasická migréna a bežná migréna predstavujú dva prevládajúce typy. Hlavným rozdielom medzi týmito dvomi typmi migrén je, že klasickú migrénu predchádza objavenie sa neurologických symptómov pred nástupom, zatiaľ čo bežné migrény nie sú predchádzané takýmito symptómami. Migréna je zapríčinená občasnou mozgovou dysfunkciou. Avšak presné patofyziologické mechanizmy nie sú známe. Predpokladá sa, že bolesť hlavy zahŕňa dilatáciu krvných ciest a zníženie mozgových látok odstraňujúcich bolesť.
Analgetiká sa často používajú na liečbu nepravidelných a miernych migrén. Analgetiká znižujú bolesť migrény a v prípade aspirínu tiež nastáva rozpúšťanie nahromadených krvných doštičiek. Avšak na liečbu silných migrén sú potrebné silnejšie liečivá ako je ergotamin a kyselina valprová. Vínan ergotamínu je vazokonscriktor, ktorý protipôsobí na bolestivé dilatačné
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • ·· •
··· · ·· ·· ··· ·· ·· ·
štádium bolesti hlavy. Keď sa podá v skorých štádiách ataku, vinan ergotaminu pomáha odstrániť symptómy klasickej a bežnej migrény. Zistilo sa, že kyselina valprová je účinná na liečbu migrény ako aj na prevenciu migrény, avšak mechanizmus jej antimigrenózneho účinku je nejasný. Predpokladá sa, že kyselina valprová zvyšuje hladiny mozgovej γ-aminobutyrovej kyseliny (GABA), pričom sa aktivuje GABA receptor a potláčajú sa deje spojené s migrénou.
Bol opísaný vzťah medzi migrénou, afektívnym ochorením a epilepsiou. Hoci tieto tri ochorenia sú vzdialené, všetky predstavujú paroxysmalnú dysreguláciu nervového systému, čo sa najmä týka ich farmakológie. Niektoré liečivá, ako je kyselina valprová, sú účinné na liečbu všetkých troch syndrómov. Napríklad beta blokátory, ktoré sú účinné na liečbu migrény, nie sú užitočné na liečbu ostatných dvoch syndrómov a môžu prípadne zhoršiť depresiu.
Model dráždení pre celkové - čiastočné záchvaty je založený na progresívnom rozvoji záchvatov kombinovaný s elektroencefalografickými (EEG) paroxysmalnými modelmi indukovanými opakovanou počiatočnou subkonvulživnou elektrickou stimuláciou limbických štruktúr, napr. bazolaterálneho jadra amygdaly. Zistilo sa, že jav pretrváva počas niekoľkých mesiacov. Pretože záchvaty vyvolané dráždením amygdaly u živočíchov zahŕňajú mnohé charakteristiky celkových čiastočných záchvatov u ľudí, je teraz najlepším zvieracím modelom celkových - čiastočných záchvatov (Goddard a kol. 1969; Lôscher a Schmidt 1988; Lôscher 1993). Jednou z hlavných výhod použitia modelov dráždenia amygdaly je, že sa môžu zmerať behaviorálne a EEG parametre čiastočných a všeobecných záchvatov. Navyše sa uvádza, že model dráždenia amygdaly je vhodný na štúdium chorôb ako je migréna, afektívne ochorenia a epilepsia, ktorých úpornosť narastá s časom a spôsobom, ktorý sa vzťahuje k mnohým sympomatickým epizódam.
Subkutánnym pentetrazolovým testom kŕčov sa zistilo, že -inalóg kyseliny valprovej 2-n-cropy L-4-hexínová kyselina má lepšie antiepileptické účinky akc kyselina valprová (PTZ test). Experimentálne výsledky z rôznych štúdií, v ktorých sa
·· • · • ·· • ··· ·· · • · ·· • · · ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ·· ··· ·· ···
uplatnili PTZ test a test dráždenia amygdaly, ukazujú, že liečivá účinné proti PTZ indukovaným záchvatom nie sú nutne účinné proti záchvatom vyvolaných dráždením amygdaly a vice verša (Lôscher., W. a Honack., Dagmar., Eur. J. Pharmacol. (1993), 232:147-158; Johnson, D. a kol.: Epilepsy Res. (1991), 8:64-70). Preto nie všetky antikonvulzívne liečivá sú účinné proti záchvatom vyvolaných dráždením amygdaly. Inými slovami povedané liečivá, ktoré sú antiepileptické, nemusia byť súčasne účinné pri liečení migrény alebo afektívnych ochorení.
Posledné publikácie navrhujú vhodnosť modelu dráždenia amygdaly na štúdium spoločných mechanizmov, ktoré spôsobujú s časom zvyšovanie úpornosti symptomatických epizód epilepsie, migrény a afektívnych ochorení (R. Post a S. Silberstein, Neurology (1994), 44:S37-S47; R. Post a S. Weiss, Molecular Neurobiology (1996), 13:33-60). Pri dráždení amygdaly je najskôr občasná elektrická stimulácia amygdaly bez účinku, ale prípadná nasledujúca opakovaná stimulácia spôsobuje zvýšené biochemické a fyziologické odpovede, ktoré sa kumulujú do úplne rozvinutého kŕča. Potom nasleduje spúšťanie záchvatov, ktoré sa začínajú spontánne vynárať. Táto progresivita symptómovej úpornosti zahŕňa dlhotrvajúcu zmenu vlastností neurónu. Experimentálne zistenia indikujú, že toto dráždenie vyvolávané u zvierat zahŕňa mnohé príznaky spoločné s ľudskými efektívnymi ochoreniami, migrénou a epilepsiou, ako je progresia od vyvolávaných k spontánnym zmenám v správaní počas záchvatu a možnosť odpovede na určité protizáchvatové liečivá. Preto dráždenie amygdaly môže slúžiť ako model na štúdium možného spoločného mechanizmu procesov podobných pamäti, ktoré môžu byť zahrnuté v migréne, afektívnom ochorení a epilepsii.
U.S. patent 4,942,182 opisuje citlivosť závislú od štádia liečby liekmi záchvatu vyvolaného dráždením amygdaly. V tomtc modeli karbamazepín celkovo potláča záchvaty vyvolané dráždením amygdaly u potkanov, ale je neúčinný pri prevencii ich rozvoja. Ale diazepam, ktorý je účinný pri inhibicii skorých štádií rozvoja záchvatu, nie je účinný počas neskorších štádií, keď záchvat prebieha spontánne. Fenytoín, iné antikonvulzívum, n-i opačnú účinnosť oproti diazepamu a účinne blokuje spontár.r.r
·· ·· ·· a • a
• · ae • a
• •a a 8
• a t • t
···· • a e ··· • a ···
záchvaty, ale nie záchvaty vyvolané počas skorých štádií dráždenia.
Model dráždenia amygdaly je tiež významným modelom na vyjadrenie potenciálne užitočných liečiv, pretože môže poskytnúť informácie, ktoré sú odlišné od informácii získaných z iných modelov záchvatov. Napríklad, zatiaľ čo karbamazepín je účinný ako antikonvulzivum, v niektorých modeloch záchvatov, ktoré zahŕňajú model dráždenia amygdaly, je menej účinný pri záchvatoch vyvolaných pentyléntetrazolom a vysokou dávkou pikrotoxínu.
Kyselina valprová je účinné liečivo na liečenie a prevenciu epilepsie, migrény a afektivneho ochorenia. Ale má krátke trvanie účinku a spôsobuje vážne vedľajšie účinky ako je útlm, potenciálnu fatálnu hepatotoxicitu a teratogenicitu. Úsilie sa zameralo na objavenie analógov kyseliny valprovej, ktoré sú ekvivalentne účinné, ale majú dlhšie trvanie účinku a väčší rozsah bezpečnosti. Jedna štúdia ukázala, že analóg kyseliny valprovej 2-n-propyl-4-hexinová kyselina je zlepšené antiepileptikum s dlhším trvaním účinku a vysoko zníženými sedativnymi a teratogénnymi účinkami v porovnaní s kyselinou valprovou (Nau a kol, U.S. prihláška 08/344,810, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz). 2-n-Propyl-4-hexinová kyselina je preto zdokonalené antiepiletické liečivo. Ale pretože zlúčenina sa skúšala iba subkutánnym pentetrazolovým testom kŕčov (PTZ test), ktorý je usporiadaný na vyjadrenie účinnosti liečiv proti epilepsii, účinnosť zlúčeniny na liečenie migrény alebo afektivneho ochorenia nie je známa.
Pods t a ta vyná1ezu
Tento vynález sa týka 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu a ich použitia na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia. Zlúčenina na použitie podľa tohto vynálezu sa považuje za účinnú pri liečení a prevencii migrény a afektivneho ochorenia a vykazuje veľmi zredukované vedľajšie účinky a dlhšie trvanie účinku pri porovnaní s kyselinou valprovou.
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • • · •
···· ·· ·· ··· ·· ···
Jedným z predmetov tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a/alebo prevencie migrény a afektivneho ochorenia '.zahŕňajúc unipolárne, bipolárne ochorenie a akútnu mániu) spôsobených rôznymi príčinami, podávaním jednotlivcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, terapeuticky alebo profylaktický účinného množstva 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny.
Iným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických prostriedkov na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia, ktorý má dlhšie trvanie účinku, vykazuje menšie vedlajšie účinky a predchádza teratogénnej toxicite v porovnaní s kyselinou valprovou.
Tento vynález sa týka analógu kyseliny valprovej 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny a jeho použitia na liečenie alebo prevenciu migrény a afektívnych ochorení.
Tento vynález poskytuje spôsob liečenia a prevencie migrény alebo afektivneho ochorenia u jednotlivcov podávaním 2n-propyl-4-hexinovej kyseliny. Syntéza a požadované metabolické vlastnosti 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny sú úplne opísané v U.S. patente 5,786,380 (príklady 7 - 8 a 10 - 11), ktoré sú tu zahrnuté ako odkaz. Cicavce a najmä ludia, ktorí by mohli mať úžitok z tohto spôsobu liečenia, vykazujú také ochorenia alebo riziko ochorenia na hocijaký typ opakujúcich sa bolestí hlavy, najmä vaskulárnych bolestí hlavy, ktoré sú mierne alebo silné. Očakáva sa, že jednotlivci trpiaci na migrénu budú mať úžitok z podávania 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny. Spôsob podlá vynálezu zahŕňa podávanie jednotlivcovi terapeuticky účinného množstva 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny, ktoré je postačujúce r.a zníženie alebo prevenciu migrény alebo afektivneho ochorenia.
Oproti kyseline valprovej zlúčenina podlá tohto vynálezu vykazuje vysoko znížené vedlajšie účinky a teratogenicitu a má dlhšie trvanie účinku.
Údaje tu pritommné ukazujú ako kyseliny valprová a 2-npropyl-4-hexinovej môžu byť účinné proti záchvatom vyvolaným 'iráždcnim amyqdaly. Navyše vykazuje vedlajšie účinky iba pri najvyššej testovanej dávke a tieto účinky sú oveľa miernejšie v porovnaní s vedľajšími účinkami kyseliny valprovej. Preto 2-n-
·· • · • ·· • ··« ·· · • · ·· • · e ·· · • · ·· • · ·
···· ·· ··· ·· ···
propyl-4-hexinová kyselina poskytuje zlepšený spôsob liečenia a prevencie migrény a afektivneho ochorenia.
2-n-Propyl-4-hexinová kyselina je účinná pri liečení akútnej mánie s bipolárnou poruchou. Typické manické symptómy zahŕňajú potrebu hovoriť, motorickú hyperaktivitu, zníženú potrebu spania, únik myšlienok, grandióznosť, slabý úsudok, agresivitu a možné nepriateľstvo.
2-n-Propyl-4-hexínová kyselina je tiež účinná na prevenciu a liečenie migrenóznych bolestí hlavy.
Odborníkovi je zrejmé, že 2-n-propyl-4-nexínová kyselina na použitie podľa tohto vynálezu môže existovať v enantiomerných formách. Čisté enantioméry sa môžu rozlíšiť z racemátu metódami dobre známymi v stave techniky. Alternatívne sa môžu enantiomerné formy pripraviť chirálnou syntézou. Jednotlivé R a S enantioméry, zmesi racemátov a neracemické zmesi enantiomérov 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Keď sa používajú jednotlivé enantioméry, potom S enantiomér 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny sa uprednostňuje na dosiahnutie zjavného vyššieho farmakokinetického profilu, ale keď sa vyžaduje maximálne odstránenie vedľajších teratogénnych účinkov, potom sa uprednostňuje forma R enantioméru.
Dávka zlúčeniny použitá na liečenie takých chorôb sa bude meniť bežným spôsobom v závislosti na vážnosti poruchy, hmotnosti a metabolického zdravia pacienta. Uprednostňovaná dávka pre všeobecnú populáciu pacientov sa stanoví bežnými štúdiami rozsahu dávkovania, ako sú uskutočňované napríklad počas klinických pokusov. Terapeuticky účinné dávky pre jednotlivých pacientov sa môžu stanoviť titráciou množstva liečiva podávaného jednotlivcovi do dosiahnutia žalaného terapuetického alebo profylaktického účinku za minimalizovania vedľajších účinkov. Dávky môžu byť podobné tým, ktoré sa používajú pri kyseline valprovej, ale môžu sa upresniť dodatočne na základe parametrov pacientov a kinetických parametrov tu opísaných alebo stanovených bežnými metódami. Uprednostňovaná počiatočná dávka pre tút.o zlúčeninu sa môže stanoviť medzi okolo 1 a 60 mg/kg/deň, výhodnejšie medzi 1:; až
99 • • ·· • 999 99 • · • 9 • • 99 9 9 • 9 99
• · · • 9 ·· 999 99 99
mg/kg/deň. Výhodná koncentrácia v plazme pre pacientov dostávajúcich kyselinu 2-n-propyl-4-hexínovú je od 50 do 100 ug/ml.
Podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť hocijakou metódou na podávanie liečiv, ako je napríklad orálne, parenterálne, intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo rektálne podávanie.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečbu migrény. Navyše k obsahu 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny alebo jej soli alebo jej pro-liečiva, môže farmaceutický prostriedok obsahovať aditiva ako konzervačné látky, excipienty, plnivá, zmáčacie činidlá, spojivá, dezintegranty, tlmivé roztoky a/alebo nosiče. Vhodnými aditivami môžu byť napríklad uhličitan hoŕečnatý alebo vápenatý, karboxymetylcelulóza, škroby, cukry, gumy, stearát hoŕečnatý alebo vápenatý, farbivá alebo chuťové látky a pod. Existuje široké spektrum rôznych farmaceutický prijateľných aditív pre farmaceutické dávkové formy a výber vhodných aditív je bežný pre odborníka pri príprave farmaceutických formulácii.
Prostriedky môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, cmúľacích tabliet, čapíkov, rekonštitučných práškov alebo kvapalných preparácií ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Na získanie jednotnosti dávkovania sa uprednostňuje, aby prostriedok podľa vynálezu bol vo forme jednotkovej dávky. Jednotkové dávkové formy na orálne podávanie môžu byť vo forme tabliet, kapsúl a pod. a môžu obsahovať konvenčné excipienty ako sú spojivá, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragakant alebo polyvinylpyrolidón; a napríklad laktózu, cukor, kukuričný nosiče alebo plnivá škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín. Aditiva môžu zahŕňať dezintegranty, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, škrobový glykolát sodný alebo mikrokryštalickú celulózu; konzervačné látky d farmaceutický prijateľné zmáčadlá ako je laurylsiran ;j(lný.
[.t? rozsahu dávkovej formy vynálezu tiež spadajú okrem jednotkovej tiež viacdávkové formy. Prostriedky s
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • ·· •
• · • · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ··
oneskoreným uvoľňovaním napríklad s použitím pomaly sa uvoľňujúcich povlakov, mikrokapsúl a/alebo pomaly sa rozpúšťajúcich polymérnych nosičov sú tiež zrejmé odborníkovi a sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Tuhé orálne prostriedky sa môžu pripraviť bežnými metódami miešania, plnenia, tabletovania a pod. Opakované miešacie operácie sa môžu použiť na distribúciu účinnej látky v tých prostriedkoch, kde sa zapracováva veľké množstvo plnív. Tieto operácie sú bežné v stave techniky. Tablety sa pokrývajú spôsobmi známymi vo farmaceutickej praxi, napríklad s enterickými poťahmi.
Orálne kvapalné prostriedky môžu byť napríklad vo forme emulzii, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo inou vhodnou tekutinou pred použitím. Také kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné aditiva ako suspenzné činidlá, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxycelulózu, karboxymetylcelulózu, alumínium stearát gél a hydrogenované jedlé oleje; emulgačné prostriedky, napríklad lecitín, monooleát sorbitan alebo akáciu; nevodné tekutiny (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej alebo frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako sú estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak je to želané bežné ochucovacie a farbice činidlá.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné jednotkové dávky s použitím zlúčeniny a sterilnej tekutiny a v závislosti od použitej koncentrácie sa môžu buď suspendovať alebo rozpúšťať v tekutine. Pri príprave roztokov sa môže zlúčenina rozpustiť vo vode alebo slanom roztoku (salmai a filtračné sterilizovať pred plnením do vhodných vialiek alebo ampuliek a zataviť. Výhodne sa môžu v tekutine rozpustiť aditiva ako lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufrovacie činidlo. Vhodnými pufrovacími činidlami sú napríklad fosforečnanové alebo citrátové soli. Na zvýšenie stability sa môže prostriedok zamraziť po naplnení do vialiek a voda sa môže odstrániť vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v
·· • • ·· • ··· ·· · • · ·· • · · ·· · • · ·· • · ·
··· ·· ·· ··· ·· ··
podstate tým istým spôsobom okrem toho, že zlúčenina sa suspenduje v tekutine namiesto rozpúšťania a sterilizácia sa nemôže uskutočniť filtráciou. Zlúčenina sa môže sterilizovať bežnými prostriedkami, napríklad vystavením radiácii alebo etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnej tekutine. Výhodne je povrchovo aktívne činidlo alebo zmáčadlo zahrnuté v prostriedku na uľahčenie jednotnej distribúcie zlúčeniny.
Tento vynález bude teraz opísaný pomocou príkladov, ktoré majú ilustrovať, ale nie obmedzovať rozsah vynálezu.
Priklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V príklade 1 sa porovnávajú antimigrenózne a antiafektívne profily 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny a kyseliny valprovej v modeli dráždenia amygdaly.
Materiály a metódy
Zvieratá
Samice potkanov Wistar (Harlan-Winkelmann, Borchen, Nemecko) sa získali vo veku 11 - 12 týždňov (hmotnosť 180 - 200 g). Potkanie samice sa vybrali preto, lebo je známe, že liečivá eliminujú pomalšie ako samce, ktoré sú výhodné pri štúdiu potencie liečiv. Potkany sa držali oddelene v plastových klietkach pri kontrolovanej teplote (23 °C) a vlhkosti (okolo 50 ) s 12 hodinovým svetelným cyklom so začiatkom o siedmej hodine ráno. Prijímali štandardnú potravu (Altromin; Lage, F.R.G), vodu s vodovodu a libitum. Všetky injekcie sa podávali poobede pri izbovej teplote 23 - 25 °C. Pravidelný protokol sa začínal vybratím potkanov z ich individuálnej klietky, ich odvážením a ich umiestnením na stôl do šiestich otvorených plastových klietok kvôli lepšiemu pozorovaniu správania. Pretože sa potkany mohli pohybovať z jednej klietky do druhej a buď mať sociálny kontakt alebo sa mu vyhnúť. Po krátkoir adaptačnom čase približne 15 minút sa zaznamenala rektálna teplota a aplikovalo sa liečivo alebo tekutina.
·· • · • ·· • ··· • e • · • · • ·· • ·· • · • · ··
• · • · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ··
Dráždenie amygdaly u potkanov
Na implantáciu stimulačných a zaznamenávacich elektród sa potkany anestetizovali chloralhydrátom (360 mg/kg i.p.) a podrobili sa stereotaxickej implantácii (podlá chirurgickej metódy opísanej v atlase autorov Paxinos a Watson [1986]) jednej bipolárnej elektródy v pravej bazolaterálnej amygdale. Súradnice elektródovej implantácie boli AP-2,2 mm, L-4,8 mm, V-
8,5 mm. Všetky súradnice sa merali od temena. Lebečné skrutky slúžili ako indiferentná referenčná elektróda. Elektródové zariadenie sa pripevnilo k lebke pomocou dentálneho akrylátového cementu. Po 2 týždňovej pooperačnej perióde sa do amygdaly dodávala prúdová stimulácia (500 μΑ, 1 ms jednofázové pulzy s obdĺžnikovými vlnami , 50/s počas 1 s) v interaloch
1/deň, pokiaľ sa nevyvolalo desiate štádium 5 záchvatov. Elektrická schopnosť stimulovanej oblasti (prahová hodnota indukcie postvýbojov) sa zaznamenala v prvý deň experimentu (počiatočná prahová postvýbojová hodnota) ako aj po dráždení (s intervalom aspoň 4 dni po piatich 10 štádiových záchvatoch) s použitím metódy stúpajúceho schodišťa. Počiatočná intenzita prúdu bola 10 μΑ a intenzita prúdu narastala skokom okolo 20 i z predchádzajúcej intenzity prúdu pri intervale 1 min do vyvolania postvýboja trvajúceho aspoň 3 s. Pretože takmer všetky úplne dráždené zvieratá vykazovali všeobecné záchvaty (štádium 4-5) pri postvýbojovom prahovom prúde, nebolo potrebné jednotlivo stanoviť prahové hodnoty pre všeobecné záchvaty. Navyše k postvýbojovému prahu sa merali nasledujúce parametre vyvalených záchvatov u plne dráždených potkanov po stimulácii s postvýbojovým prahovým prúdom: priebeh záchvatu sa klasifikoval podľa Racina (1972): 1 - nepohyblivosť, zatváranie očí, mykanie srsťou, poťahovanie nosom, tvárový klonus; 2 kývanie s hlavou spojené s prudším tvárovým klonusom; 3 klonus jednej prednej končatiny; 4 - chodenie po spiatky, často doprevádzané bilaterálnym klonusom predných končatín; 5 spätkovanie bez straty rovnováhy a padanie sprevádzané všeobecnými klonickými záchvatmi. Trvanie záchvatu 1 (SD 1) bolo trvanie limbických (štádium 1-2) a/alebo motorických záchvatov (štádium 3 - 5). Trvanie záchvatu 2 (SD 2) zahŕňa čas limbických a/alebo motorických záchvatov plus presný čas
nehybnosti. Trvanie postvýboja 1 (ADD1) bol čas ostrých pikov v EEG zaznamenaných z miesta stimulácie s frekvenciou najmenej 1/s. Trvanie postvýboja 2 (ADD2) bol celkový čas pikov prebiehajúcich v EEG zahŕňajúcich tie, ktoré nasledujú po ADD 1 s nižšou frekvenciou a amplitúdou.
Protizáchvatové účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej a valproátu u plne dráždených potkanov sa stanovili v skupine 8 9 potkanov (č. 784, 785, 787, 788, 789, 790 [boli vyradené z pokusu kvôli strate elektród], 791, 792, 793) s reprodukovateľným štádiom 5 záchvatov.
Liečivá sa aplikovali 15 min pred stimuláciou intraperitoneálne.
Kontrolné experimenty sa vždy uskutočňovali 2-3 dni pred každým liekovým experimentom. Na kontrolné stanovenia potkany prijímali i.p. injekcie tekutiny (salina) s prípravným časom príslušného liekového experimentu. Pre všetky liekové experimenty sa ponechali 4 dni medzi dvomi injekciami liečiva na zabezpečenie predidenia prekryvu potencií liečiv kvôli kumulácii alebo tolerancii.
Významnosť rozdielov medzi pred-liekovými kontrolnými zápismi a zápismi po injekcii liečiva sa vyrátal Wilcoxonovým testom označeného radu pre párové duplikáty (SigmaStar pre Windows, verzia 1.0).
Testy použité na kvantifikáciu vedľajších účinkov
Navyše k zaznamenávaniu antikonvulživných parametrov sa u dráždených potkanov sledovali vedľajšie účinky na stanovenie terapeutického indexu. Testy zahŕňali pozorovania v otvorenom poli, test s otáčajúcou sa tyčou a teplotu tela. Testy sa vždy uskutočnili tým istým spôsobom kontroly a liekových experimentov pri dvoch rôznych časoch, práve pred aplikáciou liečiva alebo tekutiny a 13 minút po aplikácii.
Test s otáčajúcou sa tyčou sa uskutočnil na tyči s priemerom 6 cm a rotačnou rýchlosťou 8 otáčok za min. Neurologický deficit sa indikoval neschopnosťou zvierat udržať svoju rovnováhu počas aspoň 1 minúty na otáčajúcej sa tyči. Potkany trénovali pred liekovými experimentami udržanie svojej
·· • · • ·· • ··· ·· O · • · • ·· • ·· • · • 9 • ·· • •
···· ·· ·· ··· ·· ···
rovnováhy na tyči. Po podaní liekov alebo tekutín potkany, ktoré neboli schopné udržať svoju rovnováhu na tyči počas 1 minúty, sa položili na tyč dvakrát. Iba zvieratá, ktoré neboli schopné sa udržať na tyči počas troch po sebe nasledujúcich jednominútových pokusoch, sa považovali ako vykazujúce neurologický deficit.
Navyše k týmto kvantitatívnym stanoveniam neurologického deficitu, pozorovali sa aj rozdiely v správaní po podaní kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej a valproátu v klietke a po umiestnení do otvoreného poľa s priemerom 90 - 100 cm. Svalový tonus sa stanovil palpáciou brucha. Rozvoj deficitov v správaní po podaní zlúčenín sa stanovil hodnotiacim systémom (Loscher a kol., 1987). Zvieratá sa zobrali z klietky, umiestnili sa do otvoreného poľa, pozorovali sa asi minútu a jednotlivo sa hodnotili na ataxiu, abdukciu zadných končatín, zníženie schopnosti návratu do pôvodnej polohy, hodnotila sa plochá poloha tela, pohyb dookola, Straubov chvost, piloerekcia, hypopohyblivosť a heperpohyblivosť (abdominálny svalový tonus sa vyjadril hmatom na konci pozorovacej periódy). Všetky ostatné parametre okrem ataxie sa hodnotili od 0 do 3: 0 neprítomný; 1 - ekvivokálny; 2 - prítomný; 3 - intenzívny. Pre ataxiu (06): 1 - slabá ataxia zadných nôh (ochrnutie zadných častí); 2 - zreteľnejšia ataxia s vlečením zadných nôh; 3 ďalší nárast ataxie a zreteľnejšie vlečenie zadných nôh; 4 výrazná ataxia, zvieratá strácajú rovnováhu počas pohybu vpred; 5 - veľmi výrazná ataxia s častou stratou rovnováhy počas pohybu vpred; 6 - trvalá strata vratných reflexov, ale zviera sa ešte pokúša postupovať vpred. Rektálna teplota sa merala elektronickým teplomerom. Hmotnosť zvierat sa zaznamenávala raz za deň pred injekciou liečiva. Významnosť rozdielov v správaní medzi pred-liekovými a post-liekovými údajmi v tej istej skupine zvierat sa vyrátal Wilcoxonovým testom označeného radu pre párové duplikáty a pre teplotu tela Študentovým párovým testom (SigmaStar pre Windows, verzia 1.0). Rozdiely v teplote t.eld sa vždy porovnávali iba v rámci experimentálneho dňa s predl;ekovým časom ako kontrolným časom s jedným post-1iekovým časom.
·· • · • ·· • ··· ·· · • · ·· e t · ·· • · • · • ·· • •
···· ·· ·· ··· ·· ···
Testovanie liečiv
Kyselina 2-n-propyl-4-hexínová (s molekulovou hmotnosťou 154) sa tavila vo vodnom kúpeli pri 40 °C približne 30 minút a potom sa pridala k ekvimolárnemu objemu 1 molárneho NaOH s podobnou teplotou. Po vytvorení sodnej soli sa rozpustila v slanom roztoku na objem 2,5 ml/kg potkanov a 10 ml/kg myší. Valproát (ropzpustený vo vode ako sodná soľ) sa získal od Desitin Arzneimittel GmgH, Hamburg, Germany. Zásobný roztok mal koncentráciu 100 mg/ml (vypočítané ako volná kyselina) a tiež sa rozpustil v slanom roztoku na získanie ekvivalentných injekčných objemov ako to bolo u kyseliny 2-n-propyl-4hexinovej. Všetky liekové dávky v tejto štúdii sa vzťahujú k voľným (kyslým) formám.
Pretože sa zistili rozdiely medzi potenciami obidvoch zlúčenín, plazma sa odoberala bezprostredne po podaní a dráždiacej stimulácii počas jedného dávkového experimentu.
Výsledky
Účinky dráždenia amygdaly a vedľajšie účinky u potkanov
Obidve zlúčeniny sa testovali pri nasledujúcich dávkach u potkanov s úplne dráždenou amygdalou: 50, 75, 100 a 200 mg/kg i.p. po 15 minútach prípravného času. U valproátu sa pozorovali významné účinky proti záchvatom vyvolaným dráždením amygdaly (tabuľky 1-4) pri všetkých testovaných dávkach. Nižšie dávky 50 a 75 mg/kg i.p. zvýšili prahovú hodnotu výrazne o 109 . resp. 77 . Pri 100 mg/kg i.p. sa pozorovali významné účinky na všetky parametre dráždenia. Priemerná elektrická prahová hodnota na indukciu postvýbojov vzrástla o 319 % (tab. 3) . Ak by boli všetky potkany stimulované pri iba 20 % nad ich jednotlivou prahovou hodnotou (ktorú niektoré skupiny používajú ako dráždivý stimul), potom by všetky potkany boli celkovo chránené proti záchvatom. Úpornosť záchvatu významne klesala od 5,0 do 3,0. Čas záchvatu sa znížil v priemre z 81 s na 18 s ď celkový čas trvania postvýboja (ADD 2) sa znížil z 95 s r.a 20 s. Nepozorovali sa žiadne zmeny v správaní a telesnej teploty. Testy na otáčajúcej sa tyči sa uskutočnili bez chýb.
·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · • · · ·· ··· • · ·· ·
S 200 mg/kg valproátu vzrástla odpoveď na parametre dráždenia so vzrastom prahovej hodnoty o 970 , poklesla úpornosť záchvatov zo 4,9 na 1,6, znížilo sa trvanie záchvatov zo 73 s na 9 s a znížilo sa trvanie postvýboja zo 106 s na 9 s (tab. 4). Z predchádzajúcich experimentov sa očakávalo, že táto dávka bola spojená s niekoľkými vedľajšími účinkami ako je bežná ataxia (priemerný výsledok 2,8 po 13 minútovom prípravnom čase), hypopohyblivosť (1,0), svalovaá relaxácia (2,0) a pohyby mokrého psa. Test s otáčajúcou sa tyčou sa uskutočnil bezchybne. Telesná teplota vzrástla na 39,2 °C.
·· co oe e 99 e
• · 99 e 9 00
··· 9 9
• o • o e • 9 9 9
• · 9 ·
···· • o • 9 999 99 999
Protizáchvatová účinnost a vedlajšie účinky valproátu pri 50 mg/kg
£ •Φ ‘Φ •Φ
3 C c c a G G c
c Φ Φ φ Φ P
N c > > > 5 d > d >
·> 0 0 0 0 0 O rd 0 rd 0
>< c c c G G P O G O c
3 CM d Λ <4 d d 10 M d h d
P 0 O P P P P P Φ P P P P
d H O w M <0 n n P c 10 c so
p d φ Φ Φ Φ Φ 1 0 Φ 0 Φ
>0 & o c C G c c P Λ c x G
X r* r* o 0
0 0 O CO SO tn tn rd ď o to 0 01 0
U CM cn O σι 0 * ·> * to x to o O o O
o rd CM % CM * x x X x
CC 0 r* o o m σι CM 0 rd Ol rd Ol o o o o
rd r*
a a> CM rd to CO Ol r* to rd σι CM
co o 0 r* CM x * r* to 00 to CO r* 0
x x o 0 x x r* rd x x X x X X X X
CD o x % to CM CM 0 CO to Ol to CD 0 0 0
x CM so tn SO C* CM CM t*' r* 0 cn tn tn
σι 0 0
0 to O x x x
Cl m so CO CD m CD CO co co CO 0 0 0
r- CM 0 tn m CD CO CM CM CD 00 co CO 0 cn cn ω
o r* r* o
CM m in X X X X
σ» CM o V in ’T d in d m σι 0 0 Ol
r* so tn m (D 01 CM CM Ol Ol Ol Ol 0 tn n tn
Ol o <T o
rd (H CD X X X X
Ol CM o CM 0 CM Ol CM M CM m CD σι 0 σι
r* so m tn tn CD H rd in CD in CD tn cn cn tn
r* 0 0 r
O CM O X X X
01 O m id n 00 rl n r| 0 CD 0 0 0
CM r* tn m r* CM CM r r* C* r* <n m cn 0
co r m
a O CD x
co 10 CM m CD m SO in co m 00 00 0 Ol 0
r* 0 in m SO CO CM CM SO co SO co cn cn tn n
rd 0 rd o
CD tn ď r* X X X X
CO m 0 o m co rd o o o o Ol 0 0 σι
r* rd r* tn CO 01 CM tn 00 rd CO rd cn 0 tn 0
m r* 0 r*
CM x x x X
» O SO o CM o o 0 0 0 0
** <n 0 m r< 0 so rd SO m SO 0 to m <n n 0
0 rd o
ď) o ď d1 x X X
CO o r< rd ď rd 00 0 CD 0 Ol 0 σι Ol
r* (M rd tn m r** so CM CM to CD CD tn cn tn 0
tn r*· m
Ol O rd X X X
CO O O o CO [* CM to r to r* 0 0 0 0
0 tn m so m CM 0 rd to rd SO tn cn cn 0
•H .rl
g C E c
«Η d »d d
C •a G d
<0 d rO d d d M 0 d 0
4 c d c a d c d G d c •d a Ό a
rd H »—< H rd H rd d rd H rd H o o
O C 0 c 0 c O G 0 C 0 C a o a 0
u Φ h Φ u φ P Φ Sd Φ h Φ a a
P >u P >u P >□ P >o P ’0 P ><> Ä *0 d
c ‘P G »P c •P G •P c •P C •P u φ φ
0 rd 0 rd 0 rd 0 rd 0 «d 0 rd b h cn u 0
X N X N x N x N x 11 x N a rd a rd
I •d rd CM
J >
1 o rd CM d d >c
1 1 £ P n o φ
ti < P ^x 5 P 0 0 •o
M i d Φ P P £ £ <
Q. > H d to ·> ·> H >1
• · £ a > > O >C
•d H U φ £ £ u P j Φ
> u •d P U ,ρχ U ^x tn a Ό • l Q
0 ti 0 •d *d X 0 * ω J
M Γ' ** c N X N X a Φ a Φ E- >
M 0 P o w Φ n n G j
Z P d n 0 Φ <0 Φ tn φ Φ ·<
<0 M ·> P 0 £ H H H . H •« z. Q ď
u Q 0 C C ·. C . C rd C CM, V) U j
Φ •N P c M ·· d rd d CM d Q d Q u P ω
H •2 n Ό 0 cn > Q n q > q J C 1 X
> 0 0 a cn M ω u V) L 2 M 3 M o i <
tl n a £ O x* *** H ** _ H H a «...
·· ·· ·· · ··
• · • · ·· • ·
··· • ·
• · · • · • ·
• · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ·
SPRÁVANIE SA (hodnota)
·· ·· ·· ··
• · • · ·· • · ··
··· • · • · 9
• · • · · • · ·
• · • · • · 9
···· ·· ·· ··· ·· 999
Protizáchvatová účinnosť a vediajšla účinky valproátu pri 75 mg/kg
»φ •Φ ·« •a •βι
U G c d d G C
<n 9 Φ Φ
0 C > > > > > 4 4 >
0 0 0 0 0 0 rt rt 0
S k σι c c c G c <u 0 en 0 G
3 0 m M 10 4 lt s «1 P o P 4
d 0 o P P P P P s P rt P P
N o n (Q IA n <0 G O G IA
K Φ 0 Φ Φ Φ 1 0 x 0 Φ
$ St o c a G c G <u x o Λ! a
X O o 10 10 σι 10 <0
00 00 O o V en v rH Ol CM Ol CM lf) 00 rt σι
M x x O N «. x x U) x m X rt o rt rt
o rH x x x CM m O ·. lf) X tn x X X x
rt rH o o 10 H CM r* 00 rt 00 rt O o O o
m lf)
<n (·) O O r* r* en in en lf) 00 m
CM H o n in O K ·» 10 CM <0 CM en en m
% o rH x x 01 o * x x x x X x X
en X x 00 lf) CM CM r* 00 00 00 00
X r* lf) IO m CM CM CD <0 00 (0 en en en en
m o co
(*) o O m <n n x x x x
Ol o m CM o O 10 CM o CM O 00 Ol CO 00
r* en m lf) σι rH rH v Ol rH 01 rt en en en en
CM
CM o o 10 CM CM CM X X x x
σι rH en o O 10 Ol CM O CM O 00 00 00 00
r* rH H m m r* 10 CM en 00 rt 00 rt en en en en
01 rt CD CM
H O X X X x
01 O O rt 00 CM 00 rH 00 rt 00 00 Ol 00 Ol
r* lf) 10 lf) m rH rH rH rt V rt m rt en en
CD 01 co v
σι o 00 x x x
00 o H rH V 10 10 r* 00 00
r* lf) rH lf) CM 00 σι en σι 00 01 a> 01 en en en en
co 01 rt
o r* M X X X
co m m m lf) CM V O O r*· 00 00 OD
rH CM lf) lf) ID σι fO <n 10 rt ID rt en en en en
co Ol rt M)
r* CM o lf) m x x x X
00 lf) o m O o CM lf) CM m CD 00 00 OD
r- CM 10 m 00 10 CM en rH 01 rt Ol en en en <n
CM 00 CM o
in 00 lf) X x X
00 O in 00 m rH r*· F* r* r 00 00 00
r* <n r* in in 10 10 CM v r** 00 r* 00 en en en en
lf) r ID
ΈΓ r* X X X
00 o o o ID o xy O o CD OD CD co
r* CM m in CM CM M 01 CM 01 CM en en en en
»H •H
E G E c
• rl 4 •H 4
C Ό C •tí
4 (0 4 4 4 m 4 0 4 0
10 c 10 c 10 C 10 C 4 C 4 C •D a n a
rH -H rH •H rH •H rH H M H rt H 0 o
0 C 0 C 0 C 0 C 0 C 0 C a 0 a o
h Φ h Φ P 01 P Φ P Φ P Φ p.; a
P >0 U ’U P »u P >u P >0 4J <0 •d •d
d o C •3 c •a d •3 d •3 C •3 u φ . 1 φ
0 H O H 0 rf 0 rH 0 r-H 0 rH 0 u <n| P en
ac N x N Ad N Ad N Ad N Ad N P. P. rt
r< CM
>
0 rH CM 4 4 d
£ P ri n Φ
4 P Λ 3 P 0 0 d
P i 4 Φ P P £ £ <
Q. > H 4 4 >1 > b
» £ C > > O •d
•4 H u a £ £ P «x P rJ Φ H
> Q •4 P 0 «x U «X VI to Di d 0
0 N 0 «<0 -4 c Ad 0 Ad M P
M n ** c N Ad N Ad a Φ Qi Φ b > c
M O jJ •d Φ Φ W <0 d j
2 A 10 U) 0 0 n Φ IA Φ Φ •4
4 M ·> P O £ H H H •x rH . z 0 H
M a > 0 C C · C · C rt C CM en P U
Φ P c P 10 rt 4 CM 4 Q 4 n M P m
H •2 (A d 0 OT > Q > > q > q U Ľ X
> Q? 0 0 Pi V) P V) P en P 3 c 3 M o <
N Q a £ •D ** b ** H ** b H b ω
··
SPRÁVANIE SA (hodnota)
·· ·· • e ··
• · ·· • · ··
··· • ·
• · • · • · ·
• · • ·
···· • · ·· ··· ·· ···
Protizáchvatová účinnosť a vedľajšie účinky valproátu pri 100 mg/kg
Štát.významn. C § 0 H S o CM O O o 0,0039 0,0039 0,0039 0,0039 0,0039 t-test kontrola nestanovené kontrola 0,0013
s r- en CM O CM CM
in 0 O 0 rt 0 r* n CM rt CM r* CM rt V
u x O en rt * e n x % x rt rt rt o
o H x «. x x 0 O O O * * * e
tn rt CM O o 00 0 rt rt 0 rt rt rt O O O O
r* 0
CM 0 CM 0 v O O O rt 0 0 r-
CM x o o CM x Tf <r o O o 0 0 0
x o o * X x x x X x x x x x
0 in K x rt 0 rt rt rt o 0 o 0 0 0 0
x 0 rt 0 0 0 rt CM V 0 CM 0 CM σι 0 0 0
o 0 0 CD
n O rt * x e x
0 m 0 0 0 o 0 0 0 0 0 0 0 0 0
r* CM rt 0 σι 0 rt rt rt 0 rt 0 rt cn 0 0 0
0 0 CM 0
CM O o O O O * X X x
en o Tf r- 0 rt r* O r*· O o 0 0 0
r- 0 CM 0 0 r 0 N m rt r* rt m 0 0 0
o 0 0 CM
rt O 0 0 0 0 x x X X
0 O Tf rt rt rt cn 0 r 0 0
0 CM 0 CM rt 0 CM 0 rt 0 rt 0 0 0 0 0
0 0 0
o O 0 X X X X
σι o 0 rt rt rt rl r* 0 r* 0
Γ* rt rt 0 Tf 0 0 CM 0 0 0 0 0 0 0 0 0
m O
31 O rt *. % X X
30 0 0 CM 0 CM CM 0 0 0 0
χχ 0 rt 0 CM 0 0 rt 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 Γ* 0 O
0 O rt X % X
(D tf) o 0 rt V rt 0 rt 0 rt r* 0 0 0
r* rt CM 0 0 0 rt CM rt 0 rt 0 rt 0 0 0 0
0 0 O 0
c*· 0 r x x X x
0 O O O rt O o 0 0 0 0
r* CM 0 m m 0 CM n r*· 0 rt 0 m m 0 0
0 O 0 0
in o 0 x X x
0 O 0 0 O 0 0 0 0 0
r* rt rt 0 0 0 0 CM 0 0 0 0 0 0 0 0 0
O 0
v O 0 x X X
0 O m O CM 0 CM o CM Tf CM 0 0 0 0
r* m r* 0 CM 0 CM CM CM 0 CM rt CM 0 0 0 0
•rt •rt
e C E G
•rt rt •H 10
G a C Ό
íO íO íO M 10 M 0 rt 0
10 C í0 a 10 G 10 C 10 G (0 C a Ό a
H H H •rt rt H rt H rt rl rl 0 0
0 C 0 C 0 C O C O C 0 G a 0 a 0
h Φ M Φ k Φ M Φ M Φ k Φ a D.
U >u D >0 4J U μ >0 μ >0 μ >0 ^X •n O
c '3 C *3 a •3 C *3 c •3 C •3 u φ Φ
0 rt O rt 0 rt 0 rt 0 rt 0 o h 0 U 0
14 N N m N x N M N 14 N *** Q. rt a rt
MO rt CM
O rt CM (0 <0
£ <*x P ΓΊ ΓΊ i
íO < 4J 3 3 0 0 rt
M i 10 01 4J μ £ Ό
0. > rt <0 Φ ·> ·> H >1
· A C > > > O 'C í
•d ŕ· u Φ G £ μ ^x P u Φ
> MO μ 0 m U FX tfl 10 Ch 0
0 N 0 MO MO 0 14 0 14 M μ
W r- ** c N 14 N •Si a Φ Q. Φ E- >
H 0 4J o Φ Φ w (0 c J
z Λ íO in o Φ n Φ n φ Φ •<í
10 M > P 0 £ rl H H •x H •e z 0 H
h a > 0 c C » C ·« C rt a CM cn u
Φ >N c M •x íO rt fO CM re a <0 Q M μ dl
H •rf « Ό O OT > a > n > Q > n U C X
> ä O 0 Q. cn M 0 t cn b í c M O ŕ
N Q a Λ O ** H ** H *“* í- H E- z M
88 88 99 8 88 8
• · 9 9 88 8 9 88
• 88 9 9 8 9 9 8
• · 8 8 9 9 9 9 9 8
9 9 • 8 9 9 9 8
8888 99 88 888 99 888
SPRÁVANIE SA (hodnota)
dP
O
+
+
+
+
+
+
+
+
m cn cn cn cn cn cn cn cn cn m
rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd
cn d d •c
1 rd d •u d
P rd Φ P d >1 S
ΓΊ n P P P IA U P
0) cn o >< n (0 0 <d >1
1 c £ d 0 0 > x ti
rd P Q Λ > > H d u
d ** d rd 0 x d o •d
N M 0 rd u d rd Λ Φ P p
> > U 0 d £ > kl 0 ti
d a •d CL > O > Λ d
H H a 0 0 X £ 0 d d g
d U P > •d d (U O a r|
d r-» x d «0 Λ «ο* c P M a ŕ—» k 0 M
X 10 3 »υ •N P, a m (D cn d cn O m 0 cn 0 m r*4 cn P 0
W 1 Ό c .d 0 I >U I M i rd I Q« I Q* i d I <Q a
p rd Ä 0 ň o rd rd o rd P rd d rd >1 rd s; > Φ 5?
< < M N Ό Λ H V) ** M *·* x X CO Ed H
·· ·· ·· • ··
• · ·· • · ··
··· • ·
• · e • · ·
• · • ·
···· ·· ·· • ·· ·· ···
Protizáchvatová účinnosť a vedlajšie účinky valproátu pri 200 mg/kg
Štát.významn. β 0 § 0 H S 0,0039 0,0039 0,0039 0,0039 0,0039 0,0039 P rt s 1 P kontrola 0 O o kontrola 0,01
0
Σ n 0 r* 0 r*
σι % cn CM rt rt 0 rt CM rt r* rt 0 CM O CM
ť % rt rt rt rt 0 ·» 0 * 0 * 0 o rt rt rt
CM rt K K K « r* * rt * CM * * * * ·.
CO rl rt O O rt rt rt rt rt rt rt o O O O
0 0 0 0
0 CM m m cn 0 0 0 o 0
0 0 rt rt 0 0 0 * 0 o rt
0 0 0 ·> C* σι C* rt r* 0 r* x ·>
0 σι ·, cn K 0 s O % O 0 0 0 0
x φ rt r 0 CM 0 rt 0 rt 0 n 0 0 0
0 0 0 0
0 o 0 O O «b » X ·>
0 o o 0 rt 0 rt o rt o rt r* 0 0 0
r* m CM 0 rt 0 rt CM rt rt rt rt rt 0 0 m 0
rt CM 0 0
CM o O 0 0 0 % K H
01 0 0 0 0 O o 0 0 0 0
r* rt 0 0 rt 0 0 CM 0 rt 0 rt 0 0 0 0 0
N t*· 0 0
H o CM ·> «. K
σι O o m O o 0 0 0 0
r* 0 0 rt 0 0 CM 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 rt
σι o rt K % »>
n 0 o 0 0 0 0 0 0 0 0
r* CM CM 0 rt σι 0 rt 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CM 0 0
0 O rt rt K X
00 O 0 0 rt 0 0 0 0
r* N 0 0 rt r* 0 CM 0 C* 0 H 0 0 0 0 0
r* r* rt
r* o 0 CM CM s .
0 0 0 Q n r* r r* 0 0 0
CM 0 0 rt σι σι cn 0 rt 0 rt 0 0 0 0 0
o O m
in O 0 v K
0 0 o o CM 0 0 0 0 0 0 0 0 0
r* CM 0 0 rt 0 rt CM rt r* rt rt 0 0 0 n
0 0 CM
o rt <n 0 «, v
0 0 rt 0 CM rt 0 r- r* 0 0
r* 0 rt 0 CM 0 cn 0 rt 0 rt 0 0 0 0 0
•rl •H
e a E C
•H rt •H rt
G Ό G TJ
d d d rt m d d 0 rt 0
rt C M G rt G <0 G rt c rt G •o a TJ a
rtj •H •-Í •d rt d d rt r4 ·-< rt 0 0
O C 0 a 0 C 0 G 0 G o G a 0 Q. 0
ú <D M Φ h Φ h Φ 14 a h Φ a a
-P >u P >u P >u P »u P »0 +J >0 d TI
c ·□ c •3 c •5 c •5 G •5 C •5 u φ Φ
o rt o ri o rt o rt O rt 0 o 14 0 14 0
M N M N £ N £ N M N M N ** a rt a rt
rH CM
>
0 rt CM rt rt Ȓ
£ a 3 n ΓΊ Φ
rt P —% 9 7 0 0 B
h i rt Φ P P £ £ <
a > H 10 rt ·> > P >t
» £ G > > > > Q »c í
«m En U Φ £ £ P A P φ
> Q •rt P u u «Mk <n a a •a •1 β
0 < N 0 •rt •rt 0 0 M M P
M Γ a N x N a Φ a Φ En ·> f
H 0 P d Φ 0 U) n c g
z jQ rt (D 0 Φ n Φ <0 φ Φ ·<
rt M ·> 4J o £ •d rl H · H Z 0 4
k Q > 0 c G « C ·* c rt G CM 0 14 bJ
Φ *N +> c h ·» M rt m CM rt Q d n M P a
H 4 a *0 o 0 Q > Q > Q n J c 1 X
> 2 0 0 a 0 h 0 h 0 k £ M 0 F
Cl a £ •D ** H H H Eh x M
·· ·· ·· ··
• · • · • tf ··
··· • ·
• · 9 9 · • ·
• · • tf
···· ·· ·· ··· • tf ···
SPRÁVANIE SA (hodnota)
0,0039 0,0039 0,0039
m O O
CM o o
o o o
m o o
o o
% * Ctf
CM rH CM O
CM rH CM +
n rH CM +
m rl CM +
CM •-I CM +
Tf rH CM +
rl (M +
CM H CM +
en rH CM +
m M (*) M m m m <*) cn m m
.-H H rH rH rH H rH’ H H rH rH
n rt d >c
1 rH rt •u rt
P rH rt P rl Ό
Ifl P P P Ifl u P
0 0 >1 Ifl Ifl 0 •rt >1
i c £ rt 0 0 > K β
Ό H P 0 Λ > > d rt u
rt •w» rt rH 0 £ M 0 •rt
N M 0 rH U Π3 rH X) rt «J P
> u 0 rH Λ > M 0 c
rt c 'rt > U >1 Λ rt
rl d C v 0 ŕ< A 0 •rt rt g
4 U p •rt H Λ 0 0 5 c rl
rl «>* Ä rt <0 Λ R ZS P H M. h o M
X CO p »0 »N a U n 0 rt m O m o m rt m M p rt
f0 1 Ό c •rl 0 l •U l P 1 rH CL i p. i Ifl a.
P rH Λ 0 0 rH rH 0 rH P rH H rH >; > rt 5?
Λ4 N TJ H ** ** Bi X cn ť M
·· • • ·· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
··· ·· • e ··· ·· ·
Oproti tomu kyselina 2-n-propyl-4-hexinová nevykázala významné účinky pri dávke 50 mg/kg i.p. (tab. 5). Pri 75 mg/kg vzrástla prahová hodnota o 109 a úpornosť záchvatu výrazne poklesla z priemerného hodnotenia 5,0 na 2,3 (tab. 6). Trvanie záchvatu sa znížilo zo 66 s na 16 s a trvanie postvýboja sa znížilo z 86 s na 16 s. Dávka 100 mg/kg (tab. 7) zvýšila prahovú hodnotu o 160 . Pokles úpornosti záchvatu z 5,0 na 3,6 bol nižší ako pri nižšej dávke. To isté platí pre trvanie záchvatu, ktoré sa znížilo z 83 s na 47 s. Maximálne účinky proti záchvatom vyvolaným dráždením amygdaly sa dosiahli s najvyššou testovanou dávkou. Dávka 200 mg/kg (tab. 8) zvýšila prahovú hodnotu o 209 i, úpornosť záchvatu významne poklesla zo
4,6 na 1,8. Trvanie záchvatu sa znížilo v priemere zo 62 s na 19 s a celkové postvýbojové trvanie (ADD 2) sa znížilo zo 77 s na 24 s.
Vedľajšie účinky sa pozorovali iba pri najvyššej dávke 200 mg/kg a boli miernejšie ako pri valproáte s miernou ataxiou (priemerná hodnota 1,5), hypopohyblivosť (1,4) a svalová relaxácia (1,4). Telesné teploty zostali v rámci fyziologického rozpätia a úspešne sa vykonali testy na otáčajúcej sa tyči.
· ·· • · · • ··· • · · · • · · ···· ·· ·· • · • · : >
··
···
Protizächvatová účinnosť a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4~hexinovej pri 50 mg/kg
É •Φ •d Φ «d •Φ •φ •Φ
4 C C a a C a C c
C Φ Φ Φ d Φ
N C 5 > > > d s d
·> 0 Q 0 o 0 0 0 rt Q rt 0
£ X C c c c G a P 0 G 0 c
B d d d d d d q k d k d
J U P P P P P P 9 P P P P
d rt <0 n d <n (0 <0 Em C n G «
P •rt d d Φ Φ Φ Φ I 0 Φ 0 Φ
»w & c a a c c G P G x G
£ o rt 0 m 0 0 0
CM OD rt rt 0 m O 0 0 0 CM 0 0 0
M OD CM rt rt % r* K K K * K s rt O rt rt
«> rt CM v rt o rt O * K «>
ώ 0 O O rt ď CM rt rt rt rt rt O O O O
rt 0
f* 0 rt rt 0 CM rt (M rt 0 m V 0
0 <n os os rt * ·· CM rt CM rt 0 0
w K OD 00 K * * * *
r* K 00 CD m 0 0 0 0 0 0 0 0 0
x en 0 v ď CD r- CM CM σι 01 01 01 0 0 0 0
0 0 0 0
o X K H X
m so O n 0 0 o CM O CM 0 0 0 0
CM 0 m in os 0S CM CM a 01 a 01 0 0 0 0
0 CM O1 0
M 0 •k •k ·>
CM o CM CM os 0 a CM 01 CM 0 0 0 0
r* 0 0 m r* 0 CM rt 01 0 01 0 0 0 0 0
0 SO
CM CM o r* CM CM ·» ·> •b ·>
O1 o o r* 0 rt r* r* 0 0 0 0
r* 0 m 0 m rt so CM CM rt 0 rt 0 0 0 0 0
0 O SO 0
rt ď d1 * * %
σι o o m r* r* CM 0 0 rt 0 σι 0 0
r CM <n m m so r* rl CM 0 01 0 01 n <n <n
0 Γ* CM 0
O1 0 O k •k
OD so CM CM 00 m r* N r* CM r 0 0 0 0
r* 0 m in Ch os CM CM 0 os 01 01 0 0 0 0
r* v Γ* <n
CD m 0 * K
OD 0 O 0 od 0 0 rt 0 rt 0 r* 0 0 0
Γ* rt CM m 0 0S ω 0 CM rt 0 rt 0 0 0 0 0
rt 0 0 0
CM 0 x
00 0 O 0 rt 0 a 0 rt 0 rt 0 0 0 0
r* CM m 0 CD 0 CM rt 0 rt 0 rt 0 0 0 0
0 0 σι
0 rt O
OD o so os Ch CM o 01 0 01 01 0 0 0 0
r* CM 0 •T m m r* rt CM 0 r* 0 r* 0 0 0 0
O 0 0
OS rt rt s
00 CM CM r* 0 m 0 0 0 0 0 m r* r*
r* sf m m so r* CM CM 0 rt 0 rt 0 0 0 0
•rt
E C E c
•rt d •rt d
C •d C •d
d d d d d d d 0 d 0
s c M c d c m c M c a fl a Ό a
rt •rt rt rt rt rt rt rt rt •rt rt O o
0 G O c: 0 c 0 G 0 G 0 a Λ 0 a o
h d k d k Φ k u d k d a a.
P »d P >0 P >o P »0 P »u P <) o •d
C •5 c •5 c •3 c •3 c >3 C 5 u Φ d
0 rt o rt 0 rt 0 rt 0 rt 0 rt o k 0 k 0
a N M N M N n N K N ϋ N ** a rt a rt
•d rt CM
>
0 rt CM d d >c
Λ P ΓΊ ΓΊ d
d < P 3 3 0 0 D
h d d Φ P P Λ Λ <
a > rt d d ·>. •ŕ· H >1
·» £ a > > O »c Σ
•d E- U d £ £ P a P d
> •d p U u n (0 a o •t II
0 N 0 •d «d 0 •M 0 M M P
H m c N a N p 0. d D. Φ h ·> i
H 0 P o d d (fl n c 1 j
z P d (fl 0 Φ « d a d d ’<
M ·> p 0 £ rt rt •rt « rt X 0 ď
M u > 0 c c ·· c · G rt G CM 0 k 1 4
d P c Li ·· d rt d CM d Q d Q M P fll
H •5c d o O w > > a > Q > Q f! G |
> tr. 0 0 V) h m k cn k 3 k < M Q !
N Q £ •D H H *·* H H H N
SPRÁVANIE SA (hodnota)
dP
o
+
+
+
+
+
+
+
+
m m m m cn <*) m m m <n (*>
H H H r4 H H r4 rd H H r4
m rc >0
1 r4 rc ’U Φ
P H Φ P »4 > U
n n ** P P P (A u p
Φ 0 > « M 0 «rc >
š 1 G A rc 0 0 > K p
Ό H P 0 A > > d rc ’U
4 rc r4 0 ť H 0 •rc
N M 0 f—1 u rc •“4 A φ P P
> 04 0 n X) > k 0
rc C «rc > u > ň d)
H H a 0 0 Λ x 0 •rc rc g
rc u P > «rc d /3 a 0 o. d
H Λ Λ <0 x c M A P. u o p
5 ω 2 •0 »N a u tn 4) rc m 0 m 0 M 0) m r-4 cn p V
rc i Ό c •H 0 l >u i M i Π. i Ω- 1 rc P.
P r4 Λ 0 c 0 H H 0 H P r4 H r4 >< > Φ s?
< Ä N o M H tf) cu ** x x V) EH w
·· ·· ··
• · • ·
···. • ·
• k · A 4
• · • ·
···· ·· ··
Protizáchvatová účinnosť a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexinove3 pri 75 mg/kg
C
E «Φ
íT u
c 9*
N C <0 > 10
·> 0 rd 0 rd
F k r* 0 0 0 0 0 P 0 G 0 0
0 rt rt rt n rt q P 10 P 0
u 0 rd o o O o o í P P P rd
a W O o o O o o b G 10 c O
p •H fe fe fe fe * fe 1 O e 0 fe
>OT & o o o O o o P k c JC o
s rt 0
CM O rd 0 rt rt rt rt 0 rd 0 b
M O rt o o CM o CM o o rd o o
rd fe fe fe H fe fe «> fe fe fe fe fe
WJ rd rd o O 0 rt Xf 0 0 o O o o
0
m O m 0 CM 0 rt 0 n 0 0 n 0
CM 0 o 0 CM CM ·» CM 0 CM 0 CM 0 b rd
fe o CM fe % 0 fe fe * fe * fe fe fe
CM 0 0 0 V 0 0 0 0 0 0 0 0 0
X 0 rt CM 0 rd CM rd 0 rd 0 rd m 0 0 0
CM b V 0
rt O fe fe ·· %
0 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
r* rt 0 rt rd 0 CM CM CM 0 CM 0 CM rt 0 0 0
O CM 0 CM
CM O 0 fe fe
o 0 0 0 0 rt 0 rt 0 0 0 b 0
0 rd 0 0 CM en CM 0 CM 0 CM 0 0 0 0
CM b 0 0
rd o fe fe fe fe
σι o O CM 0 m in N 0 CM n 0 0 0 0
b 0 0 0 « rt CM rt n rt 0 0 0 0
0 O tn rt
σι o O 0 0 ·> fe fe
o O rd CM CM o O 0 0 0 0
r* rt rd 0 rd 0 0 rd 0 rd 0 rd 0 0 0 0 0
r- rt 0 0
m O fe fe fe
0 o O in 0 0 0 0 0 b 0
r* rd 0 0 rt 0 0 rd 0 0 0 0 0 0 0 0 0
O 0 o 0
b O r*· b fe fe ·>
0 0 O o rd o O 0 0 0 0
r* <n 0 0 m 0 b N b rd b rd b m m 0 0
0 O CM 0
m O fe
0 O o 0 0 0 0 0 0
b rd 0 0 CM 0 0 CM 0 r* 0 b 0 0 0 0 0
0 CM 0 0
0 o 0 fe fe
0 0 0 0 0 0 o 0 O 0 0 0 b 0
r* rt rd 0 rd rd rt rd rd rd rd rl 0 0 0 0
•rt •rt
E C E G
•rt 10 •rt 10
c •o C Ό
M 10 10 d 10 d 0 d 0
ti C 10 a 10 G 10 G 10 G 10 C •o a. o a
rd rt rd •rt H H rHj •rt H rt rt 0 0
0 G 0 G 0 C 0 G 0 C 0 C a 0 Q. 0
P Φ p a P ai ú 0 P a P Φ a p.
P u P >0 P >u P >0 P >0 ú <) Ό Ό
G •P G •P G «3 G o c •3 c •3 u Φ . ! Φ
0 rd O rd 0 rd 0 rd 0 rd 0 rd P rt I P rt
Ad N Ad N Ad N M N Ad N Ad N ** a a rd
•to rd CM
>
0 rd (M (0 m ·'
£ r-k 3 r n Φ
Λ P «x* P 3 0 0 -a
M d f0 9 P P Λ A <
a > rt fO <0 > •s b >1
·« £ G > > > O >c
•10 ť u a £ £ P «» P U Φ
> u «10 P U 4>fe 0 Λ tfl 10 a *0 U
0 3 N 0 •10 •10 0 k 0 M w P
M Γ ** c N Ad N ji a Φ a Φ b ·> 1
H 0 P •o Φ 9 10 n c i
z Λ 10 <0 0 Φ n Φ (0 φ φ ·< s
u ·> P 0 a H rt rt k rt « z 0 d
h Q > 0 c C ·* C ·« a rd C CM ω p u
<11 »N P c M · 10 rd 10 CM 10 10 n M P Φ
H w •σ Q rt > Q > n > Q n U a s.
> & 0 Q D. OT P w h 0 P < h < W o
tl Q a £ O *** H ** b b b b z w
··
I · ···
- 27 ·· ·· • M· • · · ···· ··
·· ···
SPRÁVANIE SA ___ (hodnota)
dP
o
+
+
+
+
+
+
+
+
m cn cn <n M cn (*> (H cn cn cn
id <d rd fd fd fd rd «d H td fd
cn ti d ’C
1 •d ti ’U Φ
4J rd Φ U >1 Ό
ΓΊ « ·“* U 4J 4J m 0 4J
01 M 0 >1 u> (0 o •ti >
1 C £ ti 0 0 > M c
Ό rd 4J 0 Λ > > rl ti •U
<4 ·*** fll rH 0 £ d rd rd 0 •ti
ti H 0 rd U ti H 01 u P
>1 > Λ 0 d £ >1 M 0 G
ti a •ti > U > Λ Φ
H H a v 0 M £ 0 •ti ti E
ti u P > •ti d A 01 0 > c H
H •X ti <0 A «m. c a M P, 0 <—> M
X 10 3 >0 >N U m « m ti n 0 cn 0 (H m m 4J Φ
Q l •b a •d O 1 »0 1 H 1 fd 1 p, 1 Pi i ti 1 <n p.
4-1 f-4 A 0 ä J «d d 0 id D •d d •d > Φ 5?
< 3 x N •a Pi H ** cn P< ** x X V) H M
·· ·· ·· · ·· · ··· · · ·· ···· · ··· · 1 i · · ·
- 28 - .· · i ·: t t · t : :
···· ·· ·· ··· ·· ···
Protizächvatová účinnosť a vediajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej pri 100 mg/kg
c E rt c N t t! 4J >cn C 0 ä u rt ä 0,0039 ετεο'ο 0,0274 a 0 o o o
£ a 01 H 0
o r- O 0 0 0 0 0
M ta ta O r* * %
0 0 ta ta % 0 0 O
m rt rt o O 0 H H
<n 0 0
O CM O O r*· 0
m o 0 O 0 ·. *
* 0 o 0 ta ta 0 0
0 CM ta % 0 0 0 O
x rt m 0 0 V CM rt
<n 0 0
01 o m O 0 0 0
r* 0 r* in 0 0 0 CM CM
tN o o O 0
0 0 0 0 r*
r* rt rt 0 0 0 r* CM CM
H O o 0 O
A m o r* 0 0 0
r* r* N n m 0 H rt rt
a O rt
s o H r4 O 0 O
0 rt 0 CM H H CM rt
0 O 0
0 m O 0 rt
r* CM CM 0 0 0 0 0
r* O
o o in O O
r* CM r* 0 CM 0 0 CM 0
in o O
0 0 0 o 0
r- 0 rt 0 0 0 CM 0
O O
0 CM O o r* rt 0
r* v 0 0 0 0 0 0 rt
d A rt rt
« c s c rt c fl c
rt rt H d rt d
0 a 0 C 0 C 0 C
k φ M Φ 14 Φ 14 0
>u 41 >0 41 >0 41 ’()
c •5 c >3 c •3 c 5
0 rt 0 0 rt 0 rt
J4 N M N N J4 N
•d
>
0 H CM
£
rt < 41 7 P
U d m Φ P 41
a > d rt rt
• b £ c > >
H U Φ £ £
> Q •d 41 U m,
0 < N 0 «rt •rt
M ΓΊ C N N X
H O 41 Ό Φ Φ
z £ Λ 01 0 0 n Φ W
4 M •>i 41 0 £ d d
h a > 0 G G ·* G ta
rt U C h ·» rt «d rt CM
H •Ä CQ o O OT > Q > Q
> CC 0 0 a cn u m 14 0
N a a £ o ** H
nestanovené nestanovené t-Test kontrola nestanovené kontrola 0,0236
a 01
0 A 0 0 O A 0
rt 0 ta rt O O o
·> rt ta ld * ta ta
0 CM V CM O o O o
O 0 0 0 0 CM rt rt
O r- 0 r 0 C* 0
ta * % % % % ta
0 CM 0 CM 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
CM 0 A
A 0 A 0 0 0 0 0
0 01 0 0 0 0 0 0
M A O
r* r* * % ta ta
o o 0 0 0 0
0 rt 0 rt 0 0 0 0
0 0 0
O O s •b ta
0 r* 0 0 0 0 0
0 rt 0 rt <n n n n
O 0 rt id
ta ta ta ta
rt O O A 0 A 0
rt rt rt rt m 0 0 0
0 0 A rt
0 0 0 0 0 0
0 a 0 0 0 0 0
CM rt r V
O o 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
0 r* r*
o o 0 0 0 0
A 0 a 0 0 0 0 0
0 0
0 0 ta ta ta
rt 0 0 0 0 0
rt r* rt 0 0 0 0
«d
E c E a
•H rt •d «
c d C •0
rt rt rt 0 rt 0
rt a 11 c o a 13 a
rt d rt d o 0
0 C 0 c P. 0 a 0
14 Φ 14 Φ a a
41 •o 41 »0 o d
C •5 C 3 u 0 (U
0 rt 0 id o 14 0 14 0
M N M N a id a rt
H CM
Φ rt »c
n ΓΊ V
0 0 d
£ £
> > E- >1
> O »c
4J 41 ►4 rt
(fl a d 0
C * 0 M 41
Q. 0 a rt H ·>
in M G j
Φ s ·< rt
d ·· d ·» Z 0
C id G CM V) 14 »4
to Q rt Q M 41 rt
i> CJ !> Q ►4 C X
U M 3 M 0
fr· H H x M
·· ·· ·· ··
• · · • t·· • 9 9 9 •t • · • f ·· 9
29 - • · t • · · ···· ·· 9 9 9 • 9 99 • • ··· • · ·· • • ···
SPRÁVANIE SA (hodnota)
dP
O
+
+
+
+
+
+
+
+
(*) m m M m cn <n m n m
«-d rd rd rd rd H rd rd rd rd rd
1 M 0 d *0
1 1 rd 0 Φ
P rd Φ P d
ri 0 ** P P P 0 U p
Φ m 0 > Ul 0 0 *0 >
1 ϋ Λ 0 0 0 > X a
Ό rd P 0 £ > > d 0 •υ
0 0 rd 0 £ d o *0
K M 0 rd 0 Φ rd .Q aj P p
> > a 0 d Λ > M o c
0 c 0 Λ > 0 X Φ
H d C v 0 x £ 0 *0 0 g
0 u P > *0 d Φ 0 S c
d 0 <0 >0 c m P a id a s 0 Λ M
X <0 ä »0 »N P* u m (D m 0 (H 0 M 0 (H 0 m m p Φ
0 1 Ό C •r| 0 >U l H 1 rd 1 Q. i Ω- 1 0 1 n o.
P r4 Ä O C r-4 rd 0 rd P rd H rd >; > > Φ s?
< x N Or _ Eh ** V> **** Λ X x Cfl f w
·· ·· ·· ··
• · • · ·· • · ··
· • ·
• · · · • · ·
• · · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ···
Protizächvatovä účinnost a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej pri 200 mg/kg
c
E
íC
N C rt rt
·> Q rM rd
k σι CD ai σι r* P 0 10 0 O
0 en r- cn n rt rt k 10 ld m
P U o o o o rt rt 0 P CM P o
(ti rd o o o Q O Q Bd K O G o
4J <1 fe fe fe 1 0 fe 0 fe
»OT A o o o o O O P M o K o
Σ r* rd cn cn Γ- <n
CD r* 10 cn <n 10 co CD r- CD Q rt
M CM m cn r- ·> fe κ * % rd rd rd rd
H fe «. ·> fe <n m rd CM co CM fe ·> fe fe
U) CM CM o o Ol CO cn CM rt rt rd rt o O O o
10 09
CD r* cn m co OD m O cn O 10 00
CD <n in 10 CM % <n CM 10 rt 10 00 en 10 0)
CD 10 r* fe r* fe fe ·> «> fe ·> fe fe
r* r* fe fe rd σι 01 10 r* cn CO <n 00 CD CD r*
X 10 rd rd «0 rd rd cn r*· CM 00 CM cn cn en en
CD CD
(0 o rd fe * fe
10 o o <0 σι 10 σι 10 01 10 CD CO 01
r* cn CM m rd σι rd rd rd co rt CO rd cn en cn en
Ol rd CM o
CM O O fe ·> *
σι o w CM m σι m σι m σι 10 CD CD CO 00
r* Ok rt m m «0 CM CM CM σι CM 01 Ci n <n en en
cn 10 rt dr
rd o O fe fe fe
σι o cn O o o o σι CD σι CD
r* M m m rd rd CD rt rd rt a> cn m en m
r* σι rt· dr
σι O O «> fe «,
co O rd CM r- r* CD r* 00 r*
r* rd rd v CD rd 00 rt1 00 rt1 CD cn <n en cn
rt CM 10 o
CD O O fe fe fe fe
CO m O CM rd CM CM 01 CD (D CD
r* rt CM m rd 00 m CM m CD io 00 10 cn en en en
01 en rt· o
r* O V 10 r CM r* CM %
co O <0 co CM rd o rt o rt CO 00 m CO
r* cn H m 10 CD r* CM CM rt rd rt rt <n en cn cn
10 r* r* 10
in O O % % s s
co o 10 io f* CD co CD (D
r* CM rt in H 10 dr CM rt· r- dr r dr cn <n en <n
dr co r*
O CD r* fe
co CM rd o o σι O o o σι o 00 00 CO r*·
r* rd in rd in rd CM rd rd rt rt rd cn cn en en
•rt •rd
E C E c
•rd rt •rd rt
c •tí C TJ
(ti Φ rt rt rt Iti rt 0 rt O
(ti C rt C rt c rt G rt c M C •tí a a
rd rd r-d rd rd H rd rd rd H rd rd 0 o
0 C 0 C 0 a 0 C 0 G 0 C a 0 a 0
M Φ ld Φ h Φ u Φ h Φ h Φ Q. a
P »U P •0 P >0 P >u P Ό P Ό fl o
C •a c '5 c •3 c •3 c •5 a •3 u Φ φ
0 rd o rd 0 rd 0 rd 0 rd 0 rd o h en h en
AA N AC N AC N AA N AC N Ad N 0. rd a. rd
•rt rd CM
0 rd CM rt d >c
£ «>« 9 ΓΊ n 1 1
d d P P 3 0 0
M m Φ P P Λ Λ <
a > H rt rt ·> H >1
· £ C > > > > O »c 1
•rt H u a £ £ P P «fe J Φ
> U «rt P U υ n <0 a o •f ti
0 d N 0 •rt •rt 0 ii 0 M M P
M r c N X H Q. Φ a. Φ ·>< c
H 0 P o Φ Φ tfl <n c 1 j
Z P (ti u 0 Φ n Φ M a Φ •«ť
(Q H ·> P 0 £ H H rd fe rd fe z 0 d
h o 0 c C ·· C ·« C rd C CM cn M >d
Φ 'N P c u · rt rd rt CM rt n rt n u p < 1
H < Ifl v 0 cn > Q > n > Q 5> q u C X
> £ 0 0 a cn N cn h cn c < M 0 ! 4
N n dl £ »D ^ H ** b ** b H H K M
·· ·· ··
• · ·· ··
··· • ·
• · • · • ·
• · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ···
SPRÁVANIE SA ___ (hodnota)
0,0078 ετεο'ο 00 ro o o | 0,0078
m m 10 <0
cn CM CM CM
o o O o
o in 00 00
m r* cn cn
* * * dP
rd o rd rd O
rd rd CM CM +
+
d rd H rd +
CM rd CM d-
(*) rd CM rd +
H rd H d-
rd rd CM CM d-
CM CM CM CM +
cn cn m cn m cn m m m m
rd rd H rd rd rd rd iH H h| rd
m 6 H ti
1 rd d U Q)
P rd 4) P H >, d
ΓΊ 0> ** P P P w u p
cn 0 cn m o nf >
1 C Λ m Q 0 > X
Ό rd P 0 £ > > H d •u
4 6 rd 0 Λ •d rd , c 0 *4
N h 0 rd u <11 rd A Φ p P
> P< 0 H M 0
4 a •d > U > A Φ
H d ti 0 G AC Λ 0 •rt <0 E
Λ U P > M rl A ID 0 !> rd
H X d <0 M r>«* d r»·» A P a _ M 0 p
x 3 >u »N tu U m s cn m <n 0 m 0 cn 0 cn rd cn p Q)
íQ 1 ti •id 0 l »0 l H 1 rd 1 G- 1 <Σ i M 1 S.
P rd λ 0 c 0 rd rd 0 rd P rd H rd x H rd > rd Q)
x N •o P< Eh ** <0 Λ ** x x CO EH M
·· • · • ·· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
• · • · • ·
···· ·· •t ··· ·· ··
Ako je ukázané v tabuľke 9 hladiny liečiva v plazme po podaní tej istej dávky kyseliny valprovej a 2-n-4-propylhexínovej boli porovnateľné. Navyše test rozpustnosti ukazuje, že pri kyseline valprovej je to 20 mg/ml a kyseline 2-n-4propyl-hexínovej je to 18,5 mg/ml. Preto nie je žiaden významný rozdiel v koncentrácii liečiv medzi dvomi zlúčeninami v roztoku, čo poukazuje na to, že rozdiel v liekovej potencii týchto dvoch zlúčenín nespočíva v v rozdieloch rozpustnosti.
Tabuľka 9
Hladiny liečiva v plazme(v gg/ml)
Kyselina valprová Kyselina 2-n-propyl-4-hexínová
784 173,37 154,89
785 205,44 220,70
787 174,06 180,10
788 157,83 170,68
789 190,82 225,95
791 197,82 209,31
792 189,87 201,34
793 168,89 218,87
Priemer 182,26 198,37
·· ·· · • · · · · • · · · · alebo jej kyseliny 2-njednotlivého
4. Použitie podľa prijatelná soľ
5. Použitie podľa prijatelná soľ
6. Použitie podľa prijateľná soľ

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej farmaceutický prijateľnej soli, kde forma propyl-4-hexinovej je vybraná z racemátu, enantioméru alebo neracemickej zmesi enantiomérov na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektívneho ochorenia cicavcov.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina (R)—2— propyl-4-hexínová.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina (S)—2— propyl-4-hexínová.
    nároku 1, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny 2-propyl4-hexínovej.
    nároku 2, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny (R)-2-propyl4-hexínovej.
    nároku 3, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny (S)-2-propyl4-hexinovej.
  4. 7. Použitie podľa nároku 1, ''de kyselina 2-propyl-4-hexinová je vo forme parenterálnej, orálnej, intravenóznej, intramuskulárnej, subkutánnej a rektálnej.
  5. 8. Použitie podľa nároku 1, kde afektivnym ochorením je bipolárne ochorenie.
SK1999-2000A 1998-06-22 1999-06-22 Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia SK19992000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9028198P 1998-06-22 1998-06-22
PCT/US1999/014081 WO1999066920A1 (en) 1998-06-22 1999-06-22 The use of valproic acid analog for the treatment and prevention of migraine and affective illness

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19992000A3 true SK19992000A3 (sk) 2001-08-06

Family

ID=22222101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1999-2000A SK19992000A3 (sk) 1998-06-22 1999-06-22 Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6268396B1 (sk)
EP (1) EP1089725A1 (sk)
JP (1) JP2002518442A (sk)
KR (1) KR20010071572A (sk)
CN (1) CN1310622A (sk)
AU (2) AU752192B2 (sk)
BG (1) BG63744B1 (sk)
BR (1) BR9911421A (sk)
CA (1) CA2335641A1 (sk)
CZ (1) CZ20004833A3 (sk)
HU (1) HUP0102456A3 (sk)
IL (1) IL140415A0 (sk)
MX (1) MXPA00012808A (sk)
NO (1) NO20006506L (sk)
PL (1) PL345364A1 (sk)
SK (1) SK19992000A3 (sk)
TR (2) TR200003800T2 (sk)
WO (1) WO1999066920A1 (sk)
ZA (1) ZA200007652B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6104802A (en) 1997-02-10 2000-08-15 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. In-band signaling for routing
DE60013811T2 (de) * 1999-05-04 2005-11-17 Keith R. Edwards Intravenösen verabreichung von valproat zur behandlung von migränekopfschmerzen
CN1251758C (zh) 2000-07-21 2006-04-19 特瓦制药工业有限公司 丙戊酸和2-丙基戊烯酸酰胺的衍生物在制备治疗双极情感障碍症躁狂病药物中的用途
KR100851955B1 (ko) * 2000-08-17 2008-08-12 이섬 리서치 디벨러프먼트 컴파니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나 방지하기 위한 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 용도
US20020103110A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Spitzer A. Robert System and method for rectal administration of medication for treatment of migraines
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
AU2003278565A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
US20060166894A1 (en) * 2002-11-29 2006-07-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
AU2003289782A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-09 The University Of British Columbia Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
WO2006012603A2 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases
EP1928807A4 (en) * 2005-09-02 2011-05-04 Picobella Llc ONCOGENIC REGULATORS RNA FOR DIAGNOSIS AND THERAPY
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
CA2872976A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2442M (fr) 1962-10-17 1964-04-06 Henry Eugene L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central.
US3701729A (en) 1970-06-01 1972-10-31 Tenneco Chem Oil-soluble mixed copper soap products
US3847956A (en) 1973-04-06 1974-11-12 Us Agriculture 2-hydroperoxycarboxylic acids and their preparation
US3932285A (en) 1973-10-03 1976-01-13 Tenneco Chemicals, Inc. Chromium salt compositions and a process for their production
US4025649A (en) 1974-08-19 1977-05-24 Labaz Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same
US4129599A (en) 1975-04-28 1978-12-12 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University A-Norsteroids
JPS5680116A (en) 1979-12-05 1981-07-01 Sanyo Electric Co Ltd Manufacture of substrate for magnetic bubble
JPH0233704B2 (ja) 1982-10-07 1990-07-30 Takeda Chemical Industries Ltd Chikanbinirukarubonsanjudotai
FR2599737B1 (fr) 1986-06-10 1989-05-19 Sanofi Sa Procede pour la fixation de groupes alkyles, alkenyles, cycloalkyles ou aralkyles sur une chaine carbonee portant un groupement fonctionnel
JPH01135740A (ja) 1987-11-24 1989-05-29 Nippon Mining Co Ltd 光学活性を有する2―アルキル―1―アルカン酸の製造方法
US5021398A (en) 1989-10-26 1991-06-04 Amp Incorporated Method of forming patterned oxide superconducting films
US5102913A (en) * 1991-07-01 1992-04-07 Halikas James A Treatment for cocaine use employing valproic acid
DE4231085A1 (de) * 1992-09-12 1994-03-17 Desitin Arzneimittel Gmbh VPA-analoge Antiepileptika
CA2144081C (en) 1992-09-16 2004-11-30 Filip Roos Protection against liver damage by hgf
ATE157118T1 (de) 1992-11-30 1997-09-15 Procter & Gamble Hochschäumende waschmittelzusammensetzungen mit speziell ausgewählten seifen
JP3304459B2 (ja) 1992-12-18 2002-07-22 松下電器産業株式会社 電解コンデンサ駆動用電解液およびそれを用いた電解コンデンサ
DK0632008T3 (da) 1993-06-01 1998-09-23 Ono Pharmaceutical Co Pentansyrederivater
US5503830A (en) 1993-09-10 1996-04-02 Petrovax, L.L.C. Compounds having immunostimulating activity and methods of use thereof
WO1995033044A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 The Procter & Gamble Company Liquid laundry detergent compositions comprising specially selected soaps
US5681854A (en) 1995-11-22 1997-10-28 Alcon Laboratories, Inc. Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders
IT1283489B1 (it) 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico

Also Published As

Publication number Publication date
US6268396B1 (en) 2001-07-31
US20010031789A1 (en) 2001-10-18
BG105163A (en) 2002-03-29
IL140415A0 (en) 2002-02-10
WO1999066920A1 (en) 1999-12-29
AU752192B2 (en) 2002-09-12
EP1089725A1 (en) 2001-04-11
BG63744B1 (bg) 2002-11-29
HUP0102456A2 (hu) 2001-10-28
MXPA00012808A (es) 2002-04-24
CA2335641A1 (en) 1999-12-29
TR200003800T2 (tr) 2001-06-21
AU5207199A (en) 2000-01-24
ZA200007652B (en) 2002-03-19
PL345364A1 (en) 2001-12-17
HUP0102456A3 (en) 2003-07-28
JP2002518442A (ja) 2002-06-25
NO20006506D0 (no) 2000-12-20
AU4707199A (en) 2000-01-10
KR20010071572A (ko) 2001-07-28
US6458840B2 (en) 2002-10-01
BR9911421A (pt) 2001-03-27
TR200103249T2 (tr) 2002-05-21
NO20006506L (no) 2001-02-21
CZ20004833A3 (cs) 2002-01-16
CN1310622A (zh) 2001-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19992000A3 (sk) Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia
HUE033180T2 (en) Peptide compounds for the treatment of difficult to cure epileptic diseases
EA006598B1 (ru) Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство
JP2004524337A (ja) 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用
CZ20024110A3 (cs) Léčivo pro léčení poruch spánku
JP2021526507A (ja) 発作により誘発される突然死を処置するための組成物および方法
JP2004518653A (ja) 不安障害を治療する方法
RU2166318C2 (ru) Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот
KR20070121032A (ko) 네포팜 및 그 유사체의 치료학적 용도
AU2002309548A1 (en) Functional role for cannabinoids in autonomic stability during sleep
WO2002080903A1 (en) Functional role for cannabinoids in autonomic stability during sleep
CN106456637B (zh) (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途
EA019354B1 (ru) Применение димирацетама для лечения хронической боли
KR101049694B1 (ko) 항편두통제로 유용한 알파-아미노아미드 유도체
JP2002520286A (ja) Gaba類縁体及びカフェインを含んでなる組成物
RU2463042C2 (ru) Синергическая фармацевтическая комбинация для лечения боли (варианты)
KR102232198B1 (ko) 의약으로서 사용되기 위한 (r)-펄린돌 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염
TWI334780B (en) Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives
EA012173B1 (ru) Сочетание аналептина модафинила и антидепрессанта для лечения депрессии
JP2010526786A (ja) 関節症の疼痛治療用アキソマドール
US9855277B2 (en) Use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia
JP7323631B2 (ja) 疼痛の治療のためのgabaa受容体モジュレーターの使用
CA2197176C (en) Use of selegiline for the treatment of epileptic disorders
CN111920796A (zh) 化合物在制备治疗癫痫药物中的应用
PL207015B1 (pl) Zastosowanie pochodnych 2-indanyloaminowych do wytwarzania leku do leczenia bólu