SK19992000A3 - Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia - Google Patents
Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia Download PDFInfo
- Publication number
- SK19992000A3 SK19992000A3 SK1999-2000A SK19992000A SK19992000A3 SK 19992000 A3 SK19992000 A3 SK 19992000A3 SK 19992000 A SK19992000 A SK 19992000A SK 19992000 A3 SK19992000 A3 SK 19992000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- migraine
- propyl
- acid
- valproic acid
- compound
- Prior art date
Links
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical class CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- AAFSOWLNAOPEQF-UHFFFAOYSA-N 2-propylhex-4-ynoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CC#CC AAFSOWLNAOPEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 49
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical class [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 11
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 10
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 10
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 8
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- -1 2-n-propyl Chemical group 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 2
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100034033 Alpha-adducin Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- 102100024348 Beta-adducin Human genes 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000799076 Homo sapiens Alpha-adducin Proteins 0.000 description 1
- 101000689619 Homo sapiens Beta-adducin Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000629598 Rattus norvegicus Sterol regulatory element-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009960 carding Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940075960 desitin Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka analógu kyseliny valprovej, kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej, a jeho použitia na liečenie alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia. Analóg kyseliny valprovej podľa tohto vynálezu sa pokladá za účinné antimigrenózne liečivo a liečivo proti afektivnym chorobám s vysoko zníženými vedľajšími účinkami, ktoré zahŕňajú neurotoxicitu a teratogénny potenciál, v porovnaní s kyselinou valprovou. Tento vynález potom poskytuje zlepšený spôsob liečenia a prevencie migrény a afektivneho ochorenia.
Doterajší stav techniky
Migréna je definovaná ako periodicky sa opakujúca vaskulárna bolesť hlavy charakterizovaná bolesťou v hlave (zvyčajne unilaterálnou), nevoľnosťou a vracaním, svetloplachosťou, citlivosťou na zvuk, závratom a celkovou slabosťou. Migréna je najbežnejšou vaskulárnou bolesťou hlavy a postihuje viac ako 15 í‘> svetovej populácie. Z rôznych typov migrén, klasická migréna a bežná migréna predstavujú dva prevládajúce typy. Hlavným rozdielom medzi týmito dvomi typmi migrén je, že klasickú migrénu predchádza objavenie sa neurologických symptómov pred nástupom, zatiaľ čo bežné migrény nie sú predchádzané takýmito symptómami. Migréna je zapríčinená občasnou mozgovou dysfunkciou. Avšak presné patofyziologické mechanizmy nie sú známe. Predpokladá sa, že bolesť hlavy zahŕňa dilatáciu krvných ciest a zníženie mozgových látok odstraňujúcich bolesť.
Analgetiká sa často používajú na liečbu nepravidelných a miernych migrén. Analgetiká znižujú bolesť migrény a v prípade aspirínu tiež nastáva rozpúšťanie nahromadených krvných doštičiek. Avšak na liečbu silných migrén sú potrebné silnejšie liečivá ako je ergotamin a kyselina valprová. Vínan ergotamínu je vazokonscriktor, ktorý protipôsobí na bolestivé dilatačné
·· • · • | ·· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · • · | • ·· • |
··· · | ·· | ·· | ··· | ·· | ·· · |
štádium bolesti hlavy. Keď sa podá v skorých štádiách ataku, vinan ergotaminu pomáha odstrániť symptómy klasickej a bežnej migrény. Zistilo sa, že kyselina valprová je účinná na liečbu migrény ako aj na prevenciu migrény, avšak mechanizmus jej antimigrenózneho účinku je nejasný. Predpokladá sa, že kyselina valprová zvyšuje hladiny mozgovej γ-aminobutyrovej kyseliny (GABA), pričom sa aktivuje GABA receptor a potláčajú sa deje spojené s migrénou.
Bol opísaný vzťah medzi migrénou, afektívnym ochorením a epilepsiou. Hoci tieto tri ochorenia sú vzdialené, všetky predstavujú paroxysmalnú dysreguláciu nervového systému, čo sa najmä týka ich farmakológie. Niektoré liečivá, ako je kyselina valprová, sú účinné na liečbu všetkých troch syndrómov. Napríklad beta blokátory, ktoré sú účinné na liečbu migrény, nie sú užitočné na liečbu ostatných dvoch syndrómov a môžu prípadne zhoršiť depresiu.
Model dráždení pre celkové - čiastočné záchvaty je založený na progresívnom rozvoji záchvatov kombinovaný s elektroencefalografickými (EEG) paroxysmalnými modelmi indukovanými opakovanou počiatočnou subkonvulživnou elektrickou stimuláciou limbických štruktúr, napr. bazolaterálneho jadra amygdaly. Zistilo sa, že jav pretrváva počas niekoľkých mesiacov. Pretože záchvaty vyvolané dráždením amygdaly u živočíchov zahŕňajú mnohé charakteristiky celkových čiastočných záchvatov u ľudí, je teraz najlepším zvieracím modelom celkových - čiastočných záchvatov (Goddard a kol. 1969; Lôscher a Schmidt 1988; Lôscher 1993). Jednou z hlavných výhod použitia modelov dráždenia amygdaly je, že sa môžu zmerať behaviorálne a EEG parametre čiastočných a všeobecných záchvatov. Navyše sa uvádza, že model dráždenia amygdaly je vhodný na štúdium chorôb ako je migréna, afektívne ochorenia a epilepsia, ktorých úpornosť narastá s časom a spôsobom, ktorý sa vzťahuje k mnohým sympomatickým epizódam.
Subkutánnym pentetrazolovým testom kŕčov sa zistilo, že -inalóg kyseliny valprovej 2-n-cropy L-4-hexínová kyselina má lepšie antiepileptické účinky akc kyselina valprová (PTZ test). Experimentálne výsledky z rôznych štúdií, v ktorých sa
·· • · • | ·· • ··· | ·· · • · ·· • · · | ·· · • · ·· • · · | |
···· | ·· | ·· ··· | ·· ··· |
uplatnili PTZ test a test dráždenia amygdaly, ukazujú, že liečivá účinné proti PTZ indukovaným záchvatom nie sú nutne účinné proti záchvatom vyvolaných dráždením amygdaly a vice verša (Lôscher., W. a Honack., Dagmar., Eur. J. Pharmacol. (1993), 232:147-158; Johnson, D. a kol.: Epilepsy Res. (1991), 8:64-70). Preto nie všetky antikonvulzívne liečivá sú účinné proti záchvatom vyvolaných dráždením amygdaly. Inými slovami povedané liečivá, ktoré sú antiepileptické, nemusia byť súčasne účinné pri liečení migrény alebo afektívnych ochorení.
Posledné publikácie navrhujú vhodnosť modelu dráždenia amygdaly na štúdium spoločných mechanizmov, ktoré spôsobujú s časom zvyšovanie úpornosti symptomatických epizód epilepsie, migrény a afektívnych ochorení (R. Post a S. Silberstein, Neurology (1994), 44:S37-S47; R. Post a S. Weiss, Molecular Neurobiology (1996), 13:33-60). Pri dráždení amygdaly je najskôr občasná elektrická stimulácia amygdaly bez účinku, ale prípadná nasledujúca opakovaná stimulácia spôsobuje zvýšené biochemické a fyziologické odpovede, ktoré sa kumulujú do úplne rozvinutého kŕča. Potom nasleduje spúšťanie záchvatov, ktoré sa začínajú spontánne vynárať. Táto progresivita symptómovej úpornosti zahŕňa dlhotrvajúcu zmenu vlastností neurónu. Experimentálne zistenia indikujú, že toto dráždenie vyvolávané u zvierat zahŕňa mnohé príznaky spoločné s ľudskými efektívnymi ochoreniami, migrénou a epilepsiou, ako je progresia od vyvolávaných k spontánnym zmenám v správaní počas záchvatu a možnosť odpovede na určité protizáchvatové liečivá. Preto dráždenie amygdaly môže slúžiť ako model na štúdium možného spoločného mechanizmu procesov podobných pamäti, ktoré môžu byť zahrnuté v migréne, afektívnom ochorení a epilepsii.
U.S. patent 4,942,182 opisuje citlivosť závislú od štádia liečby liekmi záchvatu vyvolaného dráždením amygdaly. V tomtc modeli karbamazepín celkovo potláča záchvaty vyvolané dráždením amygdaly u potkanov, ale je neúčinný pri prevencii ich rozvoja. Ale diazepam, ktorý je účinný pri inhibicii skorých štádií rozvoja záchvatu, nie je účinný počas neskorších štádií, keď záchvat prebieha spontánne. Fenytoín, iné antikonvulzívum, n-i opačnú účinnosť oproti diazepamu a účinne blokuje spontár.r.r
·· | ·· | ·· a | • a | • | ||
• · | • | • | • | ae | • a | a· |
• | • •a | • | • | • | a 8 | • |
• | ||||||
• | • a | • | t | • | • t | • |
···· | • a | • | e | ··· | • a | ··· |
záchvaty, ale nie záchvaty vyvolané počas skorých štádií dráždenia.
Model dráždenia amygdaly je tiež významným modelom na vyjadrenie potenciálne užitočných liečiv, pretože môže poskytnúť informácie, ktoré sú odlišné od informácii získaných z iných modelov záchvatov. Napríklad, zatiaľ čo karbamazepín je účinný ako antikonvulzivum, v niektorých modeloch záchvatov, ktoré zahŕňajú model dráždenia amygdaly, je menej účinný pri záchvatoch vyvolaných pentyléntetrazolom a vysokou dávkou pikrotoxínu.
Kyselina valprová je účinné liečivo na liečenie a prevenciu epilepsie, migrény a afektivneho ochorenia. Ale má krátke trvanie účinku a spôsobuje vážne vedľajšie účinky ako je útlm, potenciálnu fatálnu hepatotoxicitu a teratogenicitu. Úsilie sa zameralo na objavenie analógov kyseliny valprovej, ktoré sú ekvivalentne účinné, ale majú dlhšie trvanie účinku a väčší rozsah bezpečnosti. Jedna štúdia ukázala, že analóg kyseliny valprovej 2-n-propyl-4-hexinová kyselina je zlepšené antiepileptikum s dlhším trvaním účinku a vysoko zníženými sedativnymi a teratogénnymi účinkami v porovnaní s kyselinou valprovou (Nau a kol, U.S. prihláška 08/344,810, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz). 2-n-Propyl-4-hexinová kyselina je preto zdokonalené antiepiletické liečivo. Ale pretože zlúčenina sa skúšala iba subkutánnym pentetrazolovým testom kŕčov (PTZ test), ktorý je usporiadaný na vyjadrenie účinnosti liečiv proti epilepsii, účinnosť zlúčeniny na liečenie migrény alebo afektivneho ochorenia nie je známa.
Pods t a ta vyná1ezu
Tento vynález sa týka 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu a ich použitia na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia. Zlúčenina na použitie podľa tohto vynálezu sa považuje za účinnú pri liečení a prevencii migrény a afektivneho ochorenia a vykazuje veľmi zredukované vedľajšie účinky a dlhšie trvanie účinku pri porovnaní s kyselinou valprovou.
·· • · • | ·· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · • · | • • · • | |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· | ··· |
Jedným z predmetov tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a/alebo prevencie migrény a afektivneho ochorenia '.zahŕňajúc unipolárne, bipolárne ochorenie a akútnu mániu) spôsobených rôznymi príčinami, podávaním jednotlivcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, terapeuticky alebo profylaktický účinného množstva 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny.
Iným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických prostriedkov na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia, ktorý má dlhšie trvanie účinku, vykazuje menšie vedlajšie účinky a predchádza teratogénnej toxicite v porovnaní s kyselinou valprovou.
Tento vynález sa týka analógu kyseliny valprovej 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny a jeho použitia na liečenie alebo prevenciu migrény a afektívnych ochorení.
Tento vynález poskytuje spôsob liečenia a prevencie migrény alebo afektivneho ochorenia u jednotlivcov podávaním 2n-propyl-4-hexinovej kyseliny. Syntéza a požadované metabolické vlastnosti 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny sú úplne opísané v U.S. patente 5,786,380 (príklady 7 - 8 a 10 - 11), ktoré sú tu zahrnuté ako odkaz. Cicavce a najmä ludia, ktorí by mohli mať úžitok z tohto spôsobu liečenia, vykazujú také ochorenia alebo riziko ochorenia na hocijaký typ opakujúcich sa bolestí hlavy, najmä vaskulárnych bolestí hlavy, ktoré sú mierne alebo silné. Očakáva sa, že jednotlivci trpiaci na migrénu budú mať úžitok z podávania 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny. Spôsob podlá vynálezu zahŕňa podávanie jednotlivcovi terapeuticky účinného množstva 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny, ktoré je postačujúce r.a zníženie alebo prevenciu migrény alebo afektivneho ochorenia.
Oproti kyseline valprovej zlúčenina podlá tohto vynálezu vykazuje vysoko znížené vedlajšie účinky a teratogenicitu a má dlhšie trvanie účinku.
Údaje tu pritommné ukazujú ako kyseliny valprová a 2-npropyl-4-hexinovej môžu byť účinné proti záchvatom vyvolaným 'iráždcnim amyqdaly. Navyše vykazuje vedlajšie účinky iba pri najvyššej testovanej dávke a tieto účinky sú oveľa miernejšie v porovnaní s vedľajšími účinkami kyseliny valprovej. Preto 2-n-
·· • · • | ·· • ··« | ·· · • · ·· • · e | ·· · • · ·· • · · |
• | |||
···· | ·· ··· | ·· ··· |
propyl-4-hexinová kyselina poskytuje zlepšený spôsob liečenia a prevencie migrény a afektivneho ochorenia.
2-n-Propyl-4-hexinová kyselina je účinná pri liečení akútnej mánie s bipolárnou poruchou. Typické manické symptómy zahŕňajú potrebu hovoriť, motorickú hyperaktivitu, zníženú potrebu spania, únik myšlienok, grandióznosť, slabý úsudok, agresivitu a možné nepriateľstvo.
2-n-Propyl-4-hexínová kyselina je tiež účinná na prevenciu a liečenie migrenóznych bolestí hlavy.
Odborníkovi je zrejmé, že 2-n-propyl-4-nexínová kyselina na použitie podľa tohto vynálezu môže existovať v enantiomerných formách. Čisté enantioméry sa môžu rozlíšiť z racemátu metódami dobre známymi v stave techniky. Alternatívne sa môžu enantiomerné formy pripraviť chirálnou syntézou. Jednotlivé R a S enantioméry, zmesi racemátov a neracemické zmesi enantiomérov 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Keď sa používajú jednotlivé enantioméry, potom S enantiomér 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny sa uprednostňuje na dosiahnutie zjavného vyššieho farmakokinetického profilu, ale keď sa vyžaduje maximálne odstránenie vedľajších teratogénnych účinkov, potom sa uprednostňuje forma R enantioméru.
Dávka zlúčeniny použitá na liečenie takých chorôb sa bude meniť bežným spôsobom v závislosti na vážnosti poruchy, hmotnosti a metabolického zdravia pacienta. Uprednostňovaná dávka pre všeobecnú populáciu pacientov sa stanoví bežnými štúdiami rozsahu dávkovania, ako sú uskutočňované napríklad počas klinických pokusov. Terapeuticky účinné dávky pre jednotlivých pacientov sa môžu stanoviť titráciou množstva liečiva podávaného jednotlivcovi do dosiahnutia žalaného terapuetického alebo profylaktického účinku za minimalizovania vedľajších účinkov. Dávky môžu byť podobné tým, ktoré sa používajú pri kyseline valprovej, ale môžu sa upresniť dodatočne na základe parametrov pacientov a kinetických parametrov tu opísaných alebo stanovených bežnými metódami. Uprednostňovaná počiatočná dávka pre tút.o zlúčeninu sa môže stanoviť medzi okolo 1 a 60 mg/kg/deň, výhodnejšie medzi 1:; až
99 • • | ·· • 999 | 99 • · • 9 | • • | 99 9 9 • 9 | 99 |
• · · | • 9 | ·· | 999 | 99 | 99 |
mg/kg/deň. Výhodná koncentrácia v plazme pre pacientov dostávajúcich kyselinu 2-n-propyl-4-hexínovú je od 50 do 100 ug/ml.
Podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť hocijakou metódou na podávanie liečiv, ako je napríklad orálne, parenterálne, intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo rektálne podávanie.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečbu migrény. Navyše k obsahu 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny alebo jej soli alebo jej pro-liečiva, môže farmaceutický prostriedok obsahovať aditiva ako konzervačné látky, excipienty, plnivá, zmáčacie činidlá, spojivá, dezintegranty, tlmivé roztoky a/alebo nosiče. Vhodnými aditivami môžu byť napríklad uhličitan hoŕečnatý alebo vápenatý, karboxymetylcelulóza, škroby, cukry, gumy, stearát hoŕečnatý alebo vápenatý, farbivá alebo chuťové látky a pod. Existuje široké spektrum rôznych farmaceutický prijateľných aditív pre farmaceutické dávkové formy a výber vhodných aditív je bežný pre odborníka pri príprave farmaceutických formulácii.
Prostriedky môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, cmúľacích tabliet, čapíkov, rekonštitučných práškov alebo kvapalných preparácií ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Na získanie jednotnosti dávkovania sa uprednostňuje, aby prostriedok podľa vynálezu bol vo forme jednotkovej dávky. Jednotkové dávkové formy na orálne podávanie môžu byť vo forme tabliet, kapsúl a pod. a môžu obsahovať konvenčné excipienty ako sú spojivá, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragakant alebo polyvinylpyrolidón; a napríklad laktózu, cukor, kukuričný nosiče alebo plnivá škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín. Aditiva môžu zahŕňať dezintegranty, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, škrobový glykolát sodný alebo mikrokryštalickú celulózu; konzervačné látky d farmaceutický prijateľné zmáčadlá ako je laurylsiran ;j(lný.
[.t? rozsahu dávkovej formy vynálezu tiež spadajú okrem jednotkovej tiež viacdávkové formy. Prostriedky s
·· • · • | ·· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · • · | • ·· • |
• | • · | • · | • | • · | • |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· | ·· |
oneskoreným uvoľňovaním napríklad s použitím pomaly sa uvoľňujúcich povlakov, mikrokapsúl a/alebo pomaly sa rozpúšťajúcich polymérnych nosičov sú tiež zrejmé odborníkovi a sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Tuhé orálne prostriedky sa môžu pripraviť bežnými metódami miešania, plnenia, tabletovania a pod. Opakované miešacie operácie sa môžu použiť na distribúciu účinnej látky v tých prostriedkoch, kde sa zapracováva veľké množstvo plnív. Tieto operácie sú bežné v stave techniky. Tablety sa pokrývajú spôsobmi známymi vo farmaceutickej praxi, napríklad s enterickými poťahmi.
Orálne kvapalné prostriedky môžu byť napríklad vo forme emulzii, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo inou vhodnou tekutinou pred použitím. Také kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné aditiva ako suspenzné činidlá, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxycelulózu, karboxymetylcelulózu, alumínium stearát gél a hydrogenované jedlé oleje; emulgačné prostriedky, napríklad lecitín, monooleát sorbitan alebo akáciu; nevodné tekutiny (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej alebo frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako sú estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak je to želané bežné ochucovacie a farbice činidlá.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné jednotkové dávky s použitím zlúčeniny a sterilnej tekutiny a v závislosti od použitej koncentrácie sa môžu buď suspendovať alebo rozpúšťať v tekutine. Pri príprave roztokov sa môže zlúčenina rozpustiť vo vode alebo slanom roztoku (salmai a filtračné sterilizovať pred plnením do vhodných vialiek alebo ampuliek a zataviť. Výhodne sa môžu v tekutine rozpustiť aditiva ako lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufrovacie činidlo. Vhodnými pufrovacími činidlami sú napríklad fosforečnanové alebo citrátové soli. Na zvýšenie stability sa môže prostriedok zamraziť po naplnení do vialiek a voda sa môže odstrániť vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v
·· • • | ·· • ··· | ·· · • · ·· • · · | ·· · • · ·· • · · |
··· | ·· | ·· ··· | ·· ·· |
podstate tým istým spôsobom okrem toho, že zlúčenina sa suspenduje v tekutine namiesto rozpúšťania a sterilizácia sa nemôže uskutočniť filtráciou. Zlúčenina sa môže sterilizovať bežnými prostriedkami, napríklad vystavením radiácii alebo etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnej tekutine. Výhodne je povrchovo aktívne činidlo alebo zmáčadlo zahrnuté v prostriedku na uľahčenie jednotnej distribúcie zlúčeniny.
Tento vynález bude teraz opísaný pomocou príkladov, ktoré majú ilustrovať, ale nie obmedzovať rozsah vynálezu.
Priklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V príklade 1 sa porovnávajú antimigrenózne a antiafektívne profily 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny a kyseliny valprovej v modeli dráždenia amygdaly.
Materiály a metódy
Zvieratá
Samice potkanov Wistar (Harlan-Winkelmann, Borchen, Nemecko) sa získali vo veku 11 - 12 týždňov (hmotnosť 180 - 200 g). Potkanie samice sa vybrali preto, lebo je známe, že liečivá eliminujú pomalšie ako samce, ktoré sú výhodné pri štúdiu potencie liečiv. Potkany sa držali oddelene v plastových klietkach pri kontrolovanej teplote (23 °C) a vlhkosti (okolo 50 ) s 12 hodinovým svetelným cyklom so začiatkom o siedmej hodine ráno. Prijímali štandardnú potravu (Altromin; Lage, F.R.G), vodu s vodovodu a libitum. Všetky injekcie sa podávali poobede pri izbovej teplote 23 - 25 °C. Pravidelný protokol sa začínal vybratím potkanov z ich individuálnej klietky, ich odvážením a ich umiestnením na stôl do šiestich otvorených plastových klietok kvôli lepšiemu pozorovaniu správania. Pretože sa potkany mohli pohybovať z jednej klietky do druhej a buď mať sociálny kontakt alebo sa mu vyhnúť. Po krátkoir adaptačnom čase približne 15 minút sa zaznamenala rektálna teplota a aplikovalo sa liečivo alebo tekutina.
·· • · • | ·· • ··· | • e • · • · | • ·· • | ·· • · • · | ·· |
• | • · | • · | • | • · | |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· | ·· |
Dráždenie amygdaly u potkanov
Na implantáciu stimulačných a zaznamenávacich elektród sa potkany anestetizovali chloralhydrátom (360 mg/kg i.p.) a podrobili sa stereotaxickej implantácii (podlá chirurgickej metódy opísanej v atlase autorov Paxinos a Watson [1986]) jednej bipolárnej elektródy v pravej bazolaterálnej amygdale. Súradnice elektródovej implantácie boli AP-2,2 mm, L-4,8 mm, V-
8,5 mm. Všetky súradnice sa merali od temena. Lebečné skrutky slúžili ako indiferentná referenčná elektróda. Elektródové zariadenie sa pripevnilo k lebke pomocou dentálneho akrylátového cementu. Po 2 týždňovej pooperačnej perióde sa do amygdaly dodávala prúdová stimulácia (500 μΑ, 1 ms jednofázové pulzy s obdĺžnikovými vlnami , 50/s počas 1 s) v interaloch
1/deň, pokiaľ sa nevyvolalo desiate štádium 5 záchvatov. Elektrická schopnosť stimulovanej oblasti (prahová hodnota indukcie postvýbojov) sa zaznamenala v prvý deň experimentu (počiatočná prahová postvýbojová hodnota) ako aj po dráždení (s intervalom aspoň 4 dni po piatich 10 štádiových záchvatoch) s použitím metódy stúpajúceho schodišťa. Počiatočná intenzita prúdu bola 10 μΑ a intenzita prúdu narastala skokom okolo 20 i z predchádzajúcej intenzity prúdu pri intervale 1 min do vyvolania postvýboja trvajúceho aspoň 3 s. Pretože takmer všetky úplne dráždené zvieratá vykazovali všeobecné záchvaty (štádium 4-5) pri postvýbojovom prahovom prúde, nebolo potrebné jednotlivo stanoviť prahové hodnoty pre všeobecné záchvaty. Navyše k postvýbojovému prahu sa merali nasledujúce parametre vyvalených záchvatov u plne dráždených potkanov po stimulácii s postvýbojovým prahovým prúdom: priebeh záchvatu sa klasifikoval podľa Racina (1972): 1 - nepohyblivosť, zatváranie očí, mykanie srsťou, poťahovanie nosom, tvárový klonus; 2 kývanie s hlavou spojené s prudším tvárovým klonusom; 3 klonus jednej prednej končatiny; 4 - chodenie po spiatky, často doprevádzané bilaterálnym klonusom predných končatín; 5 spätkovanie bez straty rovnováhy a padanie sprevádzané všeobecnými klonickými záchvatmi. Trvanie záchvatu 1 (SD 1) bolo trvanie limbických (štádium 1-2) a/alebo motorických záchvatov (štádium 3 - 5). Trvanie záchvatu 2 (SD 2) zahŕňa čas limbických a/alebo motorických záchvatov plus presný čas
nehybnosti. Trvanie postvýboja 1 (ADD1) bol čas ostrých pikov v EEG zaznamenaných z miesta stimulácie s frekvenciou najmenej 1/s. Trvanie postvýboja 2 (ADD2) bol celkový čas pikov prebiehajúcich v EEG zahŕňajúcich tie, ktoré nasledujú po ADD 1 s nižšou frekvenciou a amplitúdou.
Protizáchvatové účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej a valproátu u plne dráždených potkanov sa stanovili v skupine 8 9 potkanov (č. 784, 785, 787, 788, 789, 790 [boli vyradené z pokusu kvôli strate elektród], 791, 792, 793) s reprodukovateľným štádiom 5 záchvatov.
Liečivá sa aplikovali 15 min pred stimuláciou intraperitoneálne.
Kontrolné experimenty sa vždy uskutočňovali 2-3 dni pred každým liekovým experimentom. Na kontrolné stanovenia potkany prijímali i.p. injekcie tekutiny (salina) s prípravným časom príslušného liekového experimentu. Pre všetky liekové experimenty sa ponechali 4 dni medzi dvomi injekciami liečiva na zabezpečenie predidenia prekryvu potencií liečiv kvôli kumulácii alebo tolerancii.
Významnosť rozdielov medzi pred-liekovými kontrolnými zápismi a zápismi po injekcii liečiva sa vyrátal Wilcoxonovým testom označeného radu pre párové duplikáty (SigmaStar pre Windows, verzia 1.0).
Testy použité na kvantifikáciu vedľajších účinkov
Navyše k zaznamenávaniu antikonvulživných parametrov sa u dráždených potkanov sledovali vedľajšie účinky na stanovenie terapeutického indexu. Testy zahŕňali pozorovania v otvorenom poli, test s otáčajúcou sa tyčou a teplotu tela. Testy sa vždy uskutočnili tým istým spôsobom kontroly a liekových experimentov pri dvoch rôznych časoch, práve pred aplikáciou liečiva alebo tekutiny a 13 minút po aplikácii.
Test s otáčajúcou sa tyčou sa uskutočnil na tyči s priemerom 6 cm a rotačnou rýchlosťou 8 otáčok za min. Neurologický deficit sa indikoval neschopnosťou zvierat udržať svoju rovnováhu počas aspoň 1 minúty na otáčajúcej sa tyči. Potkany trénovali pred liekovými experimentami udržanie svojej
— | ·· • · • | ·· • ··· | ·· O · • · | • ·· • | ·· • · • 9 | • ·· • • |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· | ··· |
rovnováhy na tyči. Po podaní liekov alebo tekutín potkany, ktoré neboli schopné udržať svoju rovnováhu na tyči počas 1 minúty, sa položili na tyč dvakrát. Iba zvieratá, ktoré neboli schopné sa udržať na tyči počas troch po sebe nasledujúcich jednominútových pokusoch, sa považovali ako vykazujúce neurologický deficit.
Navyše k týmto kvantitatívnym stanoveniam neurologického deficitu, pozorovali sa aj rozdiely v správaní po podaní kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej a valproátu v klietke a po umiestnení do otvoreného poľa s priemerom 90 - 100 cm. Svalový tonus sa stanovil palpáciou brucha. Rozvoj deficitov v správaní po podaní zlúčenín sa stanovil hodnotiacim systémom (Loscher a kol., 1987). Zvieratá sa zobrali z klietky, umiestnili sa do otvoreného poľa, pozorovali sa asi minútu a jednotlivo sa hodnotili na ataxiu, abdukciu zadných končatín, zníženie schopnosti návratu do pôvodnej polohy, hodnotila sa plochá poloha tela, pohyb dookola, Straubov chvost, piloerekcia, hypopohyblivosť a heperpohyblivosť (abdominálny svalový tonus sa vyjadril hmatom na konci pozorovacej periódy). Všetky ostatné parametre okrem ataxie sa hodnotili od 0 do 3: 0 neprítomný; 1 - ekvivokálny; 2 - prítomný; 3 - intenzívny. Pre ataxiu (06): 1 - slabá ataxia zadných nôh (ochrnutie zadných častí); 2 - zreteľnejšia ataxia s vlečením zadných nôh; 3 ďalší nárast ataxie a zreteľnejšie vlečenie zadných nôh; 4 výrazná ataxia, zvieratá strácajú rovnováhu počas pohybu vpred; 5 - veľmi výrazná ataxia s častou stratou rovnováhy počas pohybu vpred; 6 - trvalá strata vratných reflexov, ale zviera sa ešte pokúša postupovať vpred. Rektálna teplota sa merala elektronickým teplomerom. Hmotnosť zvierat sa zaznamenávala raz za deň pred injekciou liečiva. Významnosť rozdielov v správaní medzi pred-liekovými a post-liekovými údajmi v tej istej skupine zvierat sa vyrátal Wilcoxonovým testom označeného radu pre párové duplikáty a pre teplotu tela Študentovým párovým testom (SigmaStar pre Windows, verzia 1.0). Rozdiely v teplote t.eld sa vždy porovnávali iba v rámci experimentálneho dňa s predl;ekovým časom ako kontrolným časom s jedným post-1iekovým časom.
— | ·· • · • | ·· • ··· | ·· · • · ·· e t · | ·· • · • · | • ·· • • |
···· | ·· | ·· ··· | ·· | ··· |
Testovanie liečiv
Kyselina 2-n-propyl-4-hexínová (s molekulovou hmotnosťou 154) sa tavila vo vodnom kúpeli pri 40 °C približne 30 minút a potom sa pridala k ekvimolárnemu objemu 1 molárneho NaOH s podobnou teplotou. Po vytvorení sodnej soli sa rozpustila v slanom roztoku na objem 2,5 ml/kg potkanov a 10 ml/kg myší. Valproát (ropzpustený vo vode ako sodná soľ) sa získal od Desitin Arzneimittel GmgH, Hamburg, Germany. Zásobný roztok mal koncentráciu 100 mg/ml (vypočítané ako volná kyselina) a tiež sa rozpustil v slanom roztoku na získanie ekvivalentných injekčných objemov ako to bolo u kyseliny 2-n-propyl-4hexinovej. Všetky liekové dávky v tejto štúdii sa vzťahujú k voľným (kyslým) formám.
Pretože sa zistili rozdiely medzi potenciami obidvoch zlúčenín, plazma sa odoberala bezprostredne po podaní a dráždiacej stimulácii počas jedného dávkového experimentu.
Výsledky
Účinky dráždenia amygdaly a vedľajšie účinky u potkanov
Obidve zlúčeniny sa testovali pri nasledujúcich dávkach u potkanov s úplne dráždenou amygdalou: 50, 75, 100 a 200 mg/kg i.p. po 15 minútach prípravného času. U valproátu sa pozorovali významné účinky proti záchvatom vyvolaným dráždením amygdaly (tabuľky 1-4) pri všetkých testovaných dávkach. Nižšie dávky 50 a 75 mg/kg i.p. zvýšili prahovú hodnotu výrazne o 109 . resp. 77 . Pri 100 mg/kg i.p. sa pozorovali významné účinky na všetky parametre dráždenia. Priemerná elektrická prahová hodnota na indukciu postvýbojov vzrástla o 319 % (tab. 3) . Ak by boli všetky potkany stimulované pri iba 20 % nad ich jednotlivou prahovou hodnotou (ktorú niektoré skupiny používajú ako dráždivý stimul), potom by všetky potkany boli celkovo chránené proti záchvatom. Úpornosť záchvatu významne klesala od 5,0 do 3,0. Čas záchvatu sa znížil v priemre z 81 s na 18 s ď celkový čas trvania postvýboja (ADD 2) sa znížil z 95 s r.a 20 s. Nepozorovali sa žiadne zmeny v správaní a telesnej teploty. Testy na otáčajúcej sa tyči sa uskutočnili bez chýb.
·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · • · · ·· ··· • · ·· ·
S 200 mg/kg valproátu vzrástla odpoveď na parametre dráždenia so vzrastom prahovej hodnoty o 970 , poklesla úpornosť záchvatov zo 4,9 na 1,6, znížilo sa trvanie záchvatov zo 73 s na 9 s a znížilo sa trvanie postvýboja zo 106 s na 9 s (tab. 4). Z predchádzajúcich experimentov sa očakávalo, že táto dávka bola spojená s niekoľkými vedľajšími účinkami ako je bežná ataxia (priemerný výsledok 2,8 po 13 minútovom prípravnom čase), hypopohyblivosť (1,0), svalovaá relaxácia (2,0) a pohyby mokrého psa. Test s otáčajúcou sa tyčou sa uskutočnil bezchybne. Telesná teplota vzrástla na 39,2 °C.
·· | co | oe | e | 99 | e | ||
• · | • | • | • | 99 | e 9 | 00 | |
• | ··· | • | • | • | 9 | • | 9 |
• | • o | • o | • | e | • 9 | 9 | 9 |
• | • · | • | • | • | 9 · | • | |
···· | • o | • 9 | 999 | 99 | 999 |
Protizáchvatová účinnost a vedlajšie účinky valproátu pri 50 mg/kg
£ | •Φ | .φ | ‘Φ | •Φ | .φ | .Φ | .φ | ||||||||||||
3 | C | c | c | a | G | G | c | ||||||||||||
c | Φ | Φ | φ | Φ | P | ||||||||||||||
N | c | > | > | > | 5 | d | > | d | > | ||||||||||
·> | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | rd | 0 | rd | 0 | |||||||||
>< | c | c | c | G | G | P | O | G | O | c | |||||||||
3 | CM | d | Λ | <4 | d | d | 10 | M | d | h | d | ||||||||
P | 0 | O | P | P | P | P | P | Φ | P | P | P | P | |||||||
d | H | O | w | M | <0 | n | n | P | c | 10 | c | so | |||||||
p | d | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | 0 | Φ | 0 | Φ | ||||||||
>0 | & | o | c | C | G | c | c | P | Λ | c | x | G | |||||||
X | r* | r* | o | 0 | |||||||||||||||
0 | 0 | O | CO | SO | tn | tn | rd | ď | o | to | 0 | 01 | 0 | ||||||
U | CM | cn | O | σι | 0 | * | ·> | * | to | x | to | o | O | o | O | ||||
o | rd | CM | % | CM | * | x | x | X | x | ||||||||||
CC | 0 | r* | o | o | m | σι | CM | 0 | rd | Ol | rd | Ol | o | o | o | o | |||
rd | r* | ||||||||||||||||||
a | a> | CM | rd | to | CO | Ol | r* | to | rd | σι | CM | ||||||||
co | o | 0 | r* | CM | x | * | r* | to | 00 | to | CO | r* | r· | 0 | |||||
x | x | o | 0 | x | x | r* | rd | x | x | X | x | X | X | X | X | ||||
CD | o | x | % | to | CM | CM | 0 | CO | to | Ol | to | CD | 0 | 0 | 0 | ||||
x | CM | so | tn | SO | C* | CM | CM | r· | t*' | r· | r* | 0 | cn | tn | tn | ||||
σι | r» | 0 | 0 | ||||||||||||||||
0 | to | O | x | x | x | ||||||||||||||
Cl | m | so | CO | CD | m | CD | CO | co | co | CO | 0 | 0 | 0 | ||||||
r- | CM | 0 | tn | m | CD | CO | CM | CM | CD | 00 | co | CO | 0 | cn | cn | ω | |||
o | r* | r* | o | ||||||||||||||||
CM | m | in | X | X | X | X | |||||||||||||
σ» | CM | o | V | in | ’T | d | in | d | m | σι | 0 | 0 | Ol | ||||||
r* | so | tn | m | (D | 01 | CM | CM | Ol | Ol | Ol | Ol | 0 | tn | n | tn | ||||
Ol | o | <T | o | ||||||||||||||||
rd | (H | CD | X | X | X | X | |||||||||||||
Ol | CM | o | CM | 0 | CM | Ol | CM | M | CM | m | CD | σι | 0 | σι | |||||
r* | so | m | tn | tn | CD | H | rd | in | CD | in | CD | tn | cn | cn | tn | ||||
r* | 0 | 0 | r | ||||||||||||||||
O | CM | O | X | X | X | ||||||||||||||
01 | O | m | id | n | 00 | rl | n | r| | 0 | CD | 0 | 0 | 0 | ||||||
r· | CM | r* | tn | m | r* | r· | CM | CM | r | r* | C* | r* | <n | m | cn | 0 | |||
co | r | m | |||||||||||||||||
a | O | CD | x | ||||||||||||||||
co | 10 | CM | m | CD | m | SO | in | co | m | 00 | 00 | 0 | Ol | 0 | |||||
r* | 0 | in | m | SO | CO | CM | CM | SO | co | SO | co | cn | cn | tn | n | ||||
rd | 0 | rd | o | ||||||||||||||||
CD | tn | ď | r· | r* | X | X | X | X | |||||||||||
CO | m | 0 | o | m | co | rd | o | o | o | o | Ol | 0 | 0 | σι | |||||
r* | rd | r* | tn | CO | 01 | CM | tn | 00 | rd | CO | rd | cn | 0 | tn | 0 | ||||
m | r* | 0 | r* | ||||||||||||||||
CM | x | x | x | X | |||||||||||||||
» | O | SO | o | CM | o | o | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
** | <n | 0 | m | r< | 0 | so | rd | SO | m | SO | 0 | to | m | <n | n | 0 | |||
0 | rd | o | |||||||||||||||||
ď) | o | ď | d1 | x | X | X | |||||||||||||
CO | o | r< | rd | ď | rd | 00 | 0 | CD | 0 | Ol | 0 | σι | Ol | ||||||
r* | (M | rd | tn | m | r** | so | CM | CM | to | CD | CD | tn | cn | tn | 0 | ||||
tn | r*· | m | r· | ||||||||||||||||
Ol | O | rd | X | X | X | ||||||||||||||
CO | O | O | o | CO | [* | CM | to | r | to | r* | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
0 | tn | m | so | m | CM | 0 | rd | to | rd | SO | tn | cn | cn | 0 | |||||
•H | .rl | ||||||||||||||||||
g | C | E | c | ||||||||||||||||
«Η | d | »d | d | ||||||||||||||||
C | •a | G | d | ||||||||||||||||
<0 | d | rO | d | d | d | M | 0 | d | 0 | ||||||||||
4 | c | d | c | a | d | c | d | G | d | c | •d | a | Ό | a | |||||
rd | H | »—< | H | rd | H | rd | d | rd | H | rd | H | o | o | ||||||
O | C | 0 | c | 0 | c | O | G | 0 | C | 0 | C | a | o | a | 0 | ||||
u | Φ | h | Φ | u | φ | P | Φ | Sd | Φ | h | Φ | a | a | ||||||
P | >u | P | >u | P | >□ | P | >o | P | ’0 | P | ><> | Ä | *0 | d | |||||
c | ‘P | G | »P | c | •P | G | •P | c | •P | C | •P | u | φ | φ | |||||
0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | «d | 0 | rd | b | h | cn | u | 0 | |||
X | N | X | N | x | N | x | N | x | 11 | x | N | a | rd | a | rd | ||||
I | •d | rd | CM | ||||||||||||||||
J | > | ||||||||||||||||||
1 | o | rd | CM | d | d | >c | |||||||||||||
1 1 | £ | P | n | o | φ | ||||||||||||||
ti | < | P | ^x | 5 | P | 0 | 0 | •o | |||||||||||
M | i | d | Φ | P | P | £ | £ | < | |||||||||||
Q. | > | H | d | to | ·> | ·> | H | >1 | |||||||||||
• · | £ | a | > | > | O | >C | |||||||||||||
•d | H | U | φ | £ | £ | u | P | j | Φ | ||||||||||
> | u | •d | P | U | ,ρχ | U | ^x | tn | a | Ό | • l | Q | |||||||
0 | ti | 0 | •d | *d | X | 0 | * | ω | J | ||||||||||
M | Γ' | ** | c | N | X | N | X | a | Φ | a | Φ | E- | > | ||||||
M | 0 | P | o | w | Φ | n | n | G | j | ||||||||||
Z | P | d | n | 0 | Φ | <0 | Φ | tn | φ | Φ | ·< | ||||||||
<0 | M | ·> | P | 0 | £ | H | H | H | . | H | •« | z. | Q | ď | |||||
u | Q | 0 | C | C | ·. | C | . | C | rd | C | CM, | V) | U | j | |||||
Φ | •N | P | c | M | ·· | d | rd | d | CM | d | Q | d | Q | u | P | ω | |||
H | •2 | n | Ό | 0 | cn | > | Q | n | q | > | q | J | C | 1 | X | ||||
> | Oť | 0 | 0 | a | cn | M | ω | u | V) | L | 2 | M | 3 | M | o | i | < | ||
tl | n | a | £ | O | x* | *** | H | ** | _ H | H | a | «... |
·· | ·· | ·· · | ·· | ||
• · | • | • · | ·· | • | • · |
• | ··· | • · | • | • | • |
• | • · · | • · | • | • · | • |
• | • · | • · | • | • | • |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· · |
SPRÁVANIE SA (hodnota)
·· | ·· | ·· | • | ·· | • |
• · | • | • · | ·· | • · | ·· |
• | ··· | • · | • | • · | 9 |
• | • · | • · · | • | • · · | • |
• | • · | • · | • | • · | 9 |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· | 999 |
Protizáchvatová účinnosť a vediajšla účinky valproátu pri 75 mg/kg
»φ | •Φ | .φ | ·« | •a | •βι | ||||||||||||||
U | G | c | d | d | G | C | |||||||||||||
<n | 9 | Φ | Φ | ||||||||||||||||
0 | C | > | > | > | > | > | 4 | 4 | > | ||||||||||
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | rt | rt | 0 | |||||||||||
S | k | σι | c | c | c | G | c | <u | 0 | en | 0 | G | |||||||
3 | 0 | m | M | 10 | 4 | lt | s | «1 | P | o | P | 4 | |||||||
d | 0 | o | P | P | P | P | P | s | P | rt | P | P | |||||||
N | o | n | (Q | IA | n | <0 | t· | G | O | G | IA | ||||||||
K | Φ | 0 | Φ | Φ | Φ | 1 | 0 | x | 0 | Φ | |||||||||
$ | St | o | c | a | G | c | G | <u | x | o | Λ! | a | |||||||
X | O | o | 10 | 10 | σι | 10 | <0 | ||||||||||||
00 | 00 | O | o | V | en | v | rH | Ol | CM | Ol | CM | lf) | 00 | rt | σι | ||||
M | x | x | O | N | «. | x | x | U) | x | m | X | rt | o | rt | rt | ||||
o | rH | x | x | x | CM | m | O | ·. | lf) | X | tn | x | X | X | x | ||||
(Ä | rt | rH | o | o | 10 | H | CM | r* | 00 | rt | 00 | rt | O | o | O | o | |||
m | lf) | ||||||||||||||||||
<n | (·) | O | O | r* | r* | en | in | en | lf) | 00 | m | ||||||||
CM | H | o | n | in | O | K | ·» | 10 | CM | <0 | CM | en | en | m | |||||
% | o | rH | x | x | 01 | o | * | x | x | x | x | X | x | X | |||||
en | X | x | 00 | lf) | CM | r· | CM | r* | 00 | 00 | 00 | 00 | |||||||
X | r* | lf) | IO | m | CM | CM | CD | <0 | 00 | (0 | en | en | en | en | |||||
m | o | co | r» | ||||||||||||||||
(*) | o | O | m | <n | n | x | x | x | x | ||||||||||
Ol | o | m | CM | o | O | 10 | CM | o | CM | O | 00 | Ol | CO | 00 | |||||
r* | en | m | lf) | σι | rH | rH | v | Ol | rH | 01 | rt | en | en | en | en | ||||
CM | |||||||||||||||||||
CM | o | o | 10 | CM | CM | CM | X | X | x | x | |||||||||
σι | rH | en | o | O | 10 | Ol | CM | O | CM | O | 00 | 00 | 00 | 00 | |||||
r* | rH | H | m | m | r* | 10 | CM | en | 00 | rt | 00 | rt | en | en | en | en | |||
01 | rt | CD | CM | ||||||||||||||||
H | O | X | X | X | x | ||||||||||||||
01 | O | O | rt | 00 | CM | 00 | rH | 00 | rt | 00 | 00 | Ol | 00 | Ol | |||||
r* | lf) | 10 | lf) | m | rH | rH | rH | rt | V | rt | m | rt | en | en | |||||
CD | 01 | co | v | ||||||||||||||||
σι | o | 00 | x | x | x | ||||||||||||||
00 | o | H | rH | V | 10 | 10 | r* | 00 | 00 | ||||||||||
r* | lf) | rH | lf) | CM | 00 | σι | en | σι | 00 | 01 | a> | 01 | en | en | en | en | |||
co | 01 | rt | |||||||||||||||||
o | r* | M | X | X | X | ||||||||||||||
co | m | m | m | lf) | CM | V | O | O | r*· | 00 | 00 | OD | |||||||
r· | rH | CM | lf) | lf) | ID | σι | fO | <n | 10 | rt | ID | rt | en | en | en | en | |||
co | Ol | rt | M) | ||||||||||||||||
r* | CM | o | lf) | m | x | x | x | X | |||||||||||
00 | lf) | o | m | O | o | CM | lf) | CM | m | CD | 00 | 00 | OD | ||||||
r- | CM | 10 | m | 00 | 10 | CM | en | rH | 01 | rt | Ol | en | en | en | <n | ||||
CM | 00 | CM | o | ||||||||||||||||
in | 00 | lf) | X | x | X | ||||||||||||||
00 | O | in | 00 | m | rH | r*· | F* | r* | r | 00 | 00 | 00 | oľ | ||||||
r* | <n | r* | in | in | 10 | 10 | CM | v | r** | 00 | r* | 00 | en | en | en | en | |||
lf) | r | ID | |||||||||||||||||
ΈΓ | r* | X | X | X | |||||||||||||||
00 | o | o | r« | o | ID | o | xy | O | o | CD | OD | CD | co | ||||||
r* | CM | m | in | CM | CM | M | 01 | CM | 01 | CM | en | en | en | en | |||||
»H | •H | ||||||||||||||||||
E | G | E | c | ||||||||||||||||
• rl | 4 | •H | 4 | ||||||||||||||||
C | Ό | C | •tí | ||||||||||||||||
4 | (0 | 4 | 4 | 4 | m | 4 | 0 | 4 | 0 | ||||||||||
10 | c | 10 | c | 10 | C | 10 | C | 4 | C | 4 | C | •D | a | n | a | ||||
rH | -H | rH | •H | rH | •H | rH | H | M | H | rt | H | 0 | o | ||||||
0 | C | 0 | C | 0 | C | 0 | C | 0 | C | 0 | C | a | 0 | a | o | ||||
h | Φ | h | Φ | P | 01 | P | Φ | P | Φ | P | Φ | p.; | a | ||||||
P | >0 | U | ’U | P | »u | P | >u | P | >0 | 4J | <0 | — | •d | •d | |||||
d | o | C | •3 | c | •a | d | •3 | d | •3 | C | •3 | u | φ | . 1 | φ | ||||
0 | H | O | H | 0 | rf | 0 | rH | 0 | r-H | 0 | rH | 0 | u | <n| | P | en | |||
ac | N | x | N | Ad | N | Ad | N | Ad | N | Ad | N | P. | P. | rt | |||||
r< | CM | ||||||||||||||||||
> | |||||||||||||||||||
0 | rH | CM | 4 | 4 | d | ||||||||||||||
£ | P | ri | n | Φ | |||||||||||||||
4 | P | Λ | 3 | P | 0 | 0 | d | ||||||||||||
P | i | 4 | Φ | P | P | £ | £ | < | |||||||||||
Q. | > | H | 4 | 4 | >1 | > | b | ||||||||||||
» | £ | C | > | > | O | •d | |||||||||||||
•4 | H | u | a | £ | £ | P | «x | P | rJ | Φ | H | ||||||||
> | Q | •4 | P | 0 | «x | U | «X | VI | to | Di | d | 0 | |||||||
0 | N | 0 | «<0 | -4 | c | Ad | 0 | Ad | M | P | |||||||||
M | n | ** | c | N | Ad | N | Ad | a | Φ | Qi | Φ | b | > | c | |||||
M | O | jJ | •d | Φ | Φ | W | <0 | d | j | ||||||||||
2 | A | 10 | U) | 0 | 0 | n | Φ | IA | Φ | Φ | •4 | ||||||||
4 | M | ·> | P | O | £ | H | H | H | •x | rH | . | z | 0 | H | |||||
M | a | > | 0 | C | C | · | C | · | C | rt | C | CM | en | P | U | ||||
Φ | P | c | P | 10 | rt | 4 | CM | 4 | Q | 4 | n | M | P | m | |||||
H | •2 | (A | d | 0 | OT | > | Q | > | □ | > | q | > | q | U | Ľ | X | |||
> | Q? | 0 | 0 | Pi | V) | P | V) | P | en | P | 3 | c | 3 | M | o | < | |||
N | Q | a | £ | •D | ** | b | ** | H | ** | b | H | b | ω |
··
SPRÁVANIE SA (hodnota)
·· | ·· | • e | • | ·· | • | |
• · | • | • | • | ·· | • · | ·· |
• | ··· | • | • | • | • · | • |
• | • · | • · | • | • | • · · | |
• | • · | • | • | • | • · | • |
···· | • · | ·· | ··· | ·· | ··· |
Protizáchvatová účinnosť a vedľajšie účinky valproátu pri 100 mg/kg
Štát.významn. | C § 0 H S | o CM O O o | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | t-test | kontrola | nestanovené | kontrola | 0,0013 | |||||||
s | r- | en | CM | O | CM | r· | CM | ||||||||||||
in | 0 | O | 0 | rt | 0 | r* | n | CM | rt | CM | r* | CM | rt | V | |||||
u | x | O | en | rt | * | e | n | x | % | x | rt | rt | rt | o | |||||
o | H | x | «. | x | x | 0 | O | O | O | * | * | * | e | ||||||
tn | rt | CM | O | o | 00 | 0 | rt | rt | 0 | rt | rt | rt | O | O | O | O | |||
r* | 0 | ||||||||||||||||||
CM | 0 | CM | 0 | v | O | O | O | rt | 0 | 0 | r- | ||||||||
CM | x | o | o | CM | x | Tf | <r | o | O | o | 0 | 0 | 0 | ||||||
x | o | o | * | X | x | x | x | X | x | x | x | x | x | ||||||
0 | in | K | x | rt | 0 | rt | rt | rt | o | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
x | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | rt | CM | V | 0 | CM | 0 | CM | σι | 0 | 0 | 0 | |||
o | 0 | 0 | CD | ||||||||||||||||
n | O | rt | * | x | e | x | |||||||||||||
0 | m | 0 | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | CM | rt | 0 | σι | 0 | rt | rt | rt | 0 | rt | 0 | rt | cn | 0 | 0 | 0 | |||
0 | 0 | CM | 0 | ||||||||||||||||
CM | O | o | O | O | O | * | X | X | x | ||||||||||
en | o | Tf | r- | 0 | rt | r* | O | r*· | O | o | 0 | 0 | 0 | ||||||
r- | 0 | CM | 0 | 0 | r | 0 | N | m | r· | rt | r* | rt | m | 0 | 0 | 0 | |||
o | 0 | 0 | CM | ||||||||||||||||
rt | O | 0 | 0 | 0 | 0 | x | x | X | X | ||||||||||
0 | O | Tf | rt | rt | rt | cn | 0 | r | 0 | 0 | |||||||||
r· | 0 | CM | 0 | CM | rt | 0 | CM | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
0 | 0 | 0 | |||||||||||||||||
o | O | 0 | X | X | X | X | |||||||||||||
σι | o | 0 | rt | rt | rt | rl | r* | 0 | r* | 0 | |||||||||
Γ* | rt | rt | 0 | Tf | 0 | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
m | O | ||||||||||||||||||
31 | O | rt | *. | % | X | X | |||||||||||||
30 | 0 | 0 | CM | 0 | CM | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
χχ | 0 | rt | 0 | CM | 0 | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
0 | Γ* | 0 | O | ||||||||||||||||
0 | O | rt | X | % | X | ||||||||||||||
(D | tf) | o | 0 | rt | V | rt | 0 | rt | 0 | rt | r* | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | rt | CM | 0 | 0 | 0 | rt | CM | rt | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
0 | 0 | O | 0 | ||||||||||||||||
c*· | 0 | r | x | x | X | x | |||||||||||||
0 | O | O | O | rt | O | o | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
r* | CM | 0 | m | m | 0 | CM | n | r*· | 0 | rt | 0 | m | m | 0 | 0 | ||||
0 | O | 0 | 0 | ||||||||||||||||
in | o | 0 | x | X | x | ||||||||||||||
0 | O | 0 | 0 | O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||
r* | rt | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
O | 0 | ||||||||||||||||||
v | O | 0 | x | X | X | ||||||||||||||
0 | O | m | O | CM | 0 | CM | o | CM | Tf | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | m | r* | 0 | CM | 0 | CM | CM | CM | 0 | CM | rt | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
•rt | •rt | ||||||||||||||||||
e | C | E | G | ||||||||||||||||
•rt | rt | •H | 10 | ||||||||||||||||
G | a | C | Ό | ||||||||||||||||
íO | íO | íO | M | 10 | <« | M | 0 | rt | 0 | ||||||||||
10 | C | í0 | a | 10 | G | 10 | C | 10 | G | (0 | C | a | Ό | a | |||||
H | H | H | •rt | rt | H | rt | H | rt | rl | rl | 0 | 0 | |||||||
0 | C | 0 | C | 0 | C | O | C | O | C | 0 | G | a | 0 | a | 0 | ||||
h | Φ | M | Φ | k | Φ | M | Φ | M | Φ | k | Φ | a | D. | ||||||
U | >u | D | >0 | 4J | U | μ | >0 | μ | >0 | μ | >0 | ^X | •n | O | |||||
c | '3 | C | *3 | a | •3 | C | *3 | c | •3 | C | •3 | u | φ | Φ | |||||
0 | rt | O | rt | 0 | rt | 0 | rt | 0 | rt | 0 | o | h | 0 | U | 0 | ||||
14 | N | N | m | N | x | N | M | N | 14 | N | *** | Q. | rt | a | rt | ||||
MO | rt | CM | |||||||||||||||||
O | rt | CM | (0 | <0 | • | ||||||||||||||
£ | <*x | P | ΓΊ | ΓΊ | i | ||||||||||||||
íO | < | 4J | 3 | 3 | 0 | 0 | rt | ||||||||||||
M | i | 10 | 01 | 4J | μ | £ | Ό | ||||||||||||
0. | > | rt | <0 | Φ | ·> | ·> | H | >1 | |||||||||||
· | A | C | > | > | > | O | 'C | í | |||||||||||
•d | ŕ· | u | Φ | G | £ | μ | ^x | P | u | Φ | |||||||||
> | □ | MO | μ | 0 | m | U | FX | tfl | 10 | Ch | • | 0 | |||||||
0 | N | 0 | MO | MO | 0 | 14 | 0 | 14 | M | μ | |||||||||
W | r- | ** | c | N | 14 | N | •Si | a | Φ | Q. | Φ | E- | > | ||||||
H | 0 | 4J | o | Φ | Φ | w | (0 | c | J | ||||||||||
z | Λ | íO | in | o | Φ | n | Φ | n | φ | Φ | •<í | ||||||||
10 | M | > | P | 0 | £ | rl | H | H | •x | H | •e | z | 0 | H | |||||
h | a | > | 0 | c | C | » | C | ·« | C | rt | a | CM | cn | u | |||||
Φ | >N | c | M | •x | íO | rt | fO | CM | re | a | <0 | Q | M | μ | dl | ||||
H | •rf | « | Ό | O | OT | > | a | > | n | > | Q | > | n | U | C | X | |||
> | ä | O | 0 | Q. | cn | M | 0 | t | cn | b | í | c | M | O | ŕ | ||||
N | Q | a | Λ | O | ** | H | ** | H | *“* | í- | H | E- | z | M |
88 | 88 | 99 | 8 | 88 | 8 |
• · | • | 9 9 | 88 | 8 9 | 88 |
• | • 88 | 9 9 | 8 | 9 9 | 8 |
• | • · | 8 8 9 | 9 | 9 9 9 | 8 |
• | 9 9 | • 8 | 9 | 9 9 | 8 |
8888 | 99 | 88 | 888 | 99 | 888 |
SPRÁVANIE SA (hodnota)
dP | |||||||||||||||||||||
O | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
m | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | cn | m | |||||||||||
rd | rd | H | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | |||||||||||
cn | d | d | •c | ||||||||||||||||||
1 | rd | d | •u | d | |||||||||||||||||
P | rd | Φ | P | d | >1 | S | |||||||||||||||
ΓΊ | n | P | P | P | IA | U | P | ||||||||||||||
0) | cn | o | >< | n | (0 | 0 | <d | >1 | |||||||||||||
1 | c | £ | d | 0 | 0 | > | x | ti | |||||||||||||
rd | P | Q | Λ | > | > | H | d | u | |||||||||||||
d | ** | d | rd | 0 | x | d | o | •d | |||||||||||||
N | M | 0 | rd | u | d | rd | Λ | Φ | P | p | |||||||||||
> | > | U | 0 | d | £ | > | kl | 0 | ti | ||||||||||||
d | a | •d | CL | > | O | > | Λ | d | |||||||||||||
H | H | a | 0 | 0 | X | £ | 0 | d | d | g | |||||||||||
d | U | P | > | •d | d | (U | O | a | r| | ||||||||||||
d | r-» | x | d | «0 | Λ | «ο* | c | P | M | a | ŕ—» | k | 0 | M | |||||||
X | 10 | 3 | »υ | •N | P, | a | m | (D | cn | d | cn | O | m | 0 | cn | 0 | m | r*4 | cn | P | 0 |
W 1 | Ό | c | .d | 0 I | >U I | M i | rd I | Q« I | Q* i | d I | <Q | a | |||||||||
p | rd | Ä | 0 | ň | o | rd | rd | o | rd | P | rd | d | rd | >1 | rd | s; | > | Φ | 5? | ||
< | < | M | N | Ό | Λ | H | V) | ** | M | *·* | x | X | CO | Ed | H |
·· | ·· | ·· | • ·· | • | ||
• · | • | • | • | ·· | • · | ·· |
• | ··· | • | • | • | • · | • |
• | • · e | • | • | • · · | • | |
• | • · | • | • | • | • · | • |
···· | ·· | ·· | • ·· | ·· | ··· |
Protizáchvatová účinnosť a vedlajšie účinky valproátu pri 200 mg/kg
Štát.významn. | β 0 § 0 H S | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | P rt s 1 P | kontrola | 0 O o | kontrola | 0,01 | |||||||
0 | |||||||||||||||||||
Σ | n | 0 | r* | 0 | r* | ||||||||||||||
σι | % | cn | CM | rt | rt | 0 | rt | CM | rt | r* | rt | 0 | CM | O | CM | ||||
ť | % | rt | rt | rt | rt | 0 | ·» | 0 | * | 0 | * | 0 | o | rt | rt | rt | |||
CM | rt | K | K | K | « | r* | * | rt | * | CM | * | * | * | * | ·. | ||||
CO | rl | rt | O | O | r· | rt | rt | rt | rt | rt | rt | rt | o | O | O | O | |||
0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||
0 | CM | m | m | cn | 0 | 0 | 0 | o | 0 | ||||||||||
0 | 0 | rt | rt | 0 | 0 | 0 | * | 0 | o | r· | rt | ||||||||
0 | 0 | 0 | ·> | C* | σι | C* | rt | r* | 0 | r* | x | ·> | |||||||
0 | σι | ·, | cn | K | 0 | s | O | % | O | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
x | φ | rt | r | 0 | CM | 0 | rt | 0 | rt | 0 | n | 0 | 0 | 0 | |||||
0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||
0 | o | 0 | O | O | «b | » | X | ·> | |||||||||||
0 | o | o | 0 | rt | 0 | rt | o | rt | o | rt | r* | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | m | CM | 0 | rt | 0 | rt | CM | rt | rt | rt | rt | rt | 0 | 0 | m | 0 | |||
rt | CM | 0 | 0 | ||||||||||||||||
CM | o | O | 0 | 0 | 0 | % | K | H | |||||||||||
01 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | o | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
r* | rt | 0 | 0 | rt | 0 | 0 | CM | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
N | t*· | 0 | 0 | ||||||||||||||||
H | o | CM | ·> | «. | K | ||||||||||||||
σι | O | o | m | O | o | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||
r* | 0 | 0 | rt | 0 | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0 | 0 | rt | |||||||||||||||||
σι | o | rt | K | % | »> | ||||||||||||||
n | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
r* | CM | CM | 0 | rt | σι | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
CM | 0 | 0 | |||||||||||||||||
0 | O | rt | rt | K | X | ||||||||||||||
00 | O | 0 | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||||
r* | N | 0 | 0 | rt | r* | 0 | CM | 0 | C* | 0 | H | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
r* | r* | rt | |||||||||||||||||
r* | o | 0 | CM | CM | s | . | |||||||||||||
0 | 0 | 0 | Q | n | r* | r | r* | 0 | 0 | 0 | |||||||||
CM | 0 | 0 | rt | σι | σι | cn | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
o | O | m | r· | ||||||||||||||||
in | O | 0 | v | K | |||||||||||||||
0 | 0 | o | o | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
r* | CM | 0 | 0 | rt | 0 | rt | CM | rt | r* | rt | r· | rt | 0 | 0 | 0 | n | |||
0 | 0 | CM | |||||||||||||||||
o | rt | <n | 0 | «, | v | ||||||||||||||
0 | 0 | rt | 0 | CM | rt | 0 | r- | r* | 0 | 0 | |||||||||
r* | 0 | rt | 0 | CM | 0 | cn | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
•rl | •H | ||||||||||||||||||
e | a | E | C | ||||||||||||||||
•H | rt | •H | rt | ||||||||||||||||
G | Ό | G | TJ | ||||||||||||||||
d | d | d | rt | m | d | d | 0 | rt | 0 | ||||||||||
rt | C | M | G | rt | G | <0 | G | rt | c | rt | G | •o | a | TJ | a | ||||
rtj | •H | •-Í | •d | rt | d | d | rt | r4 | ·-< | rt | 0 | 0 | |||||||
O | C | 0 | a | 0 | C | 0 | G | 0 | G | o | G | a | 0 | Q. | 0 | ||||
ú | <D | M | Φ | h | Φ | h | Φ | 14 | a | h | Φ | a | a | ||||||
-P | >u | P | >u | P | >u | P | »u | P | »0 | +J | >0 | d | TI | ||||||
c | ·□ | c | •3 | c | •5 | c | •5 | G | •5 | C | •5 | u | φ | Φ | |||||
o | rt | o | ri | o | rt | o | rt | O | rt | 0 | o | 14 | 0 | 14 | 0 | ||||
M | N | M | N | £ | N | £ | N | M | N | M | N | ** | a | rt | a | rt | |||
rH | CM | ||||||||||||||||||
> | |||||||||||||||||||
0 | rt | CM | rt | rt | Ȓ | ||||||||||||||
£ | a | 3 | n | ΓΊ | Φ | ||||||||||||||
rt | P | —% | 9 | 7 | 0 | 0 | B | ||||||||||||
h | i | rt | Φ | P | P | £ | £ | < | |||||||||||
a | > | H | 10 | rt | ·> | > | P | >t | |||||||||||
» | £ | G | > | > | > | > | Q | »c | í | ||||||||||
«m | En | U | Φ | £ | £ | P | A | P | φ | ||||||||||
> | Q | •rt | P | u | u | «Mk | <n | a | a | •a | •1 | β | |||||||
0 | < | N | 0 | •rt | •rt | 0 | 0 | M | M | P | |||||||||
M | Γ | a | N | x | N | a | Φ | a | Φ | En | ·> | f | |||||||
H | 0 | P | d | Φ | 0 | U) | n | c | g | ||||||||||
z | jQ | rt | (D | 0 | Φ | n | Φ | <0 | φ | Φ | ·< | ||||||||
rt | M | ·> | 4J | o | £ | •d | rl | H | · | H | Z | 0 | 4 | ||||||
k | Q | > | 0 | c | G | « | C | ·* | c | rt | G | CM | 0 | 14 | bJ | ||||
Φ | *N | +> | c | h | ·» | M | rt | m | CM | rt | Q | d | n | M | P | a | |||
H | 4 | a | *0 | o | 0 | Q | > | Q | > | Q | n | J | c | 1 | X | ||||
> | 2 | 0 | 0 | a | 0 | h | 0 | h | 0 | k | £ | M | 0 | F | |||||
Cl | □ | a | £ | •D | P· | ** | H | H | H | Eh | x | M |
·· | ·· | ·· | • | ·· | • | |
• · | • | • · | • tf | • | • | ·· |
• | ··· | • · | • | • | • | • |
• | • · | 9 9 · | • · | • | • | • |
• | • · | • tf | • | • | • | • |
···· | ·· | ·· | ··· | • tf | ··· |
SPRÁVANIE SA (hodnota)
0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | |||||||||||||||||||
m | O | O | |||||||||||||||||||
CM | o | o | |||||||||||||||||||
o | o | o | |||||||||||||||||||
m | o | o | |||||||||||||||||||
r· | o | o | |||||||||||||||||||
% | • | * | Ctf | ||||||||||||||||||
CM | rH | CM | O | ||||||||||||||||||
CM | rH | CM | + | ||||||||||||||||||
n | rH | CM | + | ||||||||||||||||||
m | rl | CM | + | ||||||||||||||||||
CM | •-I | CM | + | ||||||||||||||||||
Tf | rH | CM | + | ||||||||||||||||||
(Ώ | rl | (M | + | ||||||||||||||||||
CM | H | CM | + | ||||||||||||||||||
en | rH | CM | + | ||||||||||||||||||
m | M | (*) | M | m | m | m | <*) | cn | m | m | |||||||||||
.-H | H | rH | rH | rH | H | rH’ | H | H | rH | rH | |||||||||||
n | rt | d | >c | ||||||||||||||||||
1 | rH | rt | •u | rt | |||||||||||||||||
P | rH | rt | P | rl | Ό | ||||||||||||||||
r» | Ifl | P | P | P | Ifl | u | P | ||||||||||||||
0 | 0 | >1 | Ifl | Ifl | 0 | •rt | >1 | ||||||||||||||
i | c | £ | rt | 0 | 0 | > | K | β | |||||||||||||
Ό | H | P | 0 | Λ | > | > | d | rt | u | ||||||||||||
rt | •w» | rt | rH | 0 | £ | M | 0 | •rt | |||||||||||||
N | M | 0 | rH | U | Π3 | rH | X) | rt | «J | P | |||||||||||
> | u | 0 | rH | Λ | > | M | 0 | c | |||||||||||||
rt | c | 'rt | P· | > | U | >1 | Λ | rt | |||||||||||||
rl | d | C | v | 0 | ŕ< | A | 0 | •rt | rt | g | |||||||||||
4 | U | p | •rt | H | Λ | 0 | 0 | 5 | c | rl | |||||||||||
rl | «>* | Ä | rt | <0 | Λ | R | ZS | P | H | M. | h | o | M | ||||||||
X | CO | p | »0 | »N | a | U | n | 0 | (Ώ | rt | m | O | m | o | m | rt | m | M | p | rt | |
f0 1 | Ό | c | •rl | 0 l | •U l | P 1 | rH | CL i | p. i | Ifl | a. | ||||||||||
P | rH | Λ | 0 | tí | 0 | rH | rH | 0 | rH | P | rH | H | rH | >; | > | rt | 5? | ||||
<í | Λ4 | N | TJ | 1¾ | H | ** | (Λ | ** | Bi | X | cn | ť | M |
·· • • | ·· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · · • · |
··· | ·· | • e | ··· | ·· · |
Oproti tomu kyselina 2-n-propyl-4-hexinová nevykázala významné účinky pri dávke 50 mg/kg i.p. (tab. 5). Pri 75 mg/kg vzrástla prahová hodnota o 109 a úpornosť záchvatu výrazne poklesla z priemerného hodnotenia 5,0 na 2,3 (tab. 6). Trvanie záchvatu sa znížilo zo 66 s na 16 s a trvanie postvýboja sa znížilo z 86 s na 16 s. Dávka 100 mg/kg (tab. 7) zvýšila prahovú hodnotu o 160 . Pokles úpornosti záchvatu z 5,0 na 3,6 bol nižší ako pri nižšej dávke. To isté platí pre trvanie záchvatu, ktoré sa znížilo z 83 s na 47 s. Maximálne účinky proti záchvatom vyvolaným dráždením amygdaly sa dosiahli s najvyššou testovanou dávkou. Dávka 200 mg/kg (tab. 8) zvýšila prahovú hodnotu o 209 i, úpornosť záchvatu významne poklesla zo
4,6 na 1,8. Trvanie záchvatu sa znížilo v priemere zo 62 s na 19 s a celkové postvýbojové trvanie (ADD 2) sa znížilo zo 77 s na 24 s.
Vedľajšie účinky sa pozorovali iba pri najvyššej dávke 200 mg/kg a boli miernejšie ako pri valproáte s miernou ataxiou (priemerná hodnota 1,5), hypopohyblivosť (1,4) a svalová relaxácia (1,4). Telesné teploty zostali v rámci fyziologického rozpätia a úspešne sa vykonali testy na otáčajúcej sa tyči.
· ·· • · · • ··· • · · · • · · ···· ·· ·· • · • · : >
··
···
Protizächvatová účinnosť a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4~hexinovej pri 50 mg/kg
É | •Φ | •d | Φ | .φ | «d | •Φ | •φ | •Φ | |||||||||||
4 | C | C | a | a | C | a | C | c | |||||||||||
C | Φ | Φ | Φ | d | Φ | ||||||||||||||
N | C | 5 | > | > | > | d | s | d | |||||||||||
·> | 0 | Q | 0 | o | 0 | 0 | 0 | rt | Q | rt | 0 | ||||||||
£ | X | C | c | c | c | G | a | P | 0 | G | 0 | c | |||||||
B | d | d | d | d | d | d | q | k | d | k | d | ||||||||
J | U | P | P | P | P | P | P | 9 | P | P | P | P | |||||||
d | rt | <0 | n | d | <n | (0 | <0 | Em | C | n | G | « | |||||||
P | •rt | d | d | Φ | Φ | Φ | Φ | I | 0 | Φ | 0 | Φ | |||||||
»w | & | c | a | a | c | c | G | P | 3« | G | x | G | |||||||
£ | o | rt | 0 | m | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||
CM | OD | rt | rt | 0 | m | O | 0 | 0 | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | ||||||
M | OD | CM | rt | rt | % | r* | K | K | K | * | K | s | rt | O | rt | rt | |||
«> | rt | CM | v | rt | o | rt | O | * | K | «> | |||||||||
ώ | 0 | O | O | rt | ď | CM | rt | rt | rt | rt | rt | O | O | O | O | ||||
rt | 0 | ||||||||||||||||||
f* | 0 | rt | rt | 0 | CM | rt | (M | rt | 0 | m | V | 0 | |||||||
0 | <n | os | os | rt | * | ·· | CM | rt | CM | rt | 0 | 0 | |||||||
w | K | OD | 00 | K | * | * | * | * | |||||||||||
r* | K | 00 | CD | m | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
x | en | 0 | v | ď | CD | r- | CM | CM | σι | 01 | 01 | 01 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||
o | X | K | H | X | |||||||||||||||
m | so | O | n | 0 | 0 | o | CM | O | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
CM | 0 | m | in | os | 0S | CM | CM | a | 01 | a | 01 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0 | CM | O1 | 0 | ||||||||||||||||
M | 0 | •k | •k | ·> | |||||||||||||||
CM | o | CM | CM | os | 0 | a | CM | 01 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
r* | 0 | 0 | m | r* | 0 | CM | rt | 01 | 0 | 01 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0 | SO | r· | |||||||||||||||||
CM | CM | o | r* | CM | CM | ·» | ·> | •b | ·> | ||||||||||
O1 | o | o | r* | 0 | rt | r* | r* | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||||
r* | 0 | m | 0 | m | rt | so | CM | CM | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
0 | O | SO | 0 | ||||||||||||||||
rt | ď | d1 | * | * | % | ||||||||||||||
σι | o | o | m | r* | r* | CM | 0 | 0 | rt | 0 | σι | 0 | 0 | ||||||
r | CM | <n | m | m | so | r* | rl | CM | 0 | 01 | 0 | 01 | n | <η | <n | <n | |||
0 | Γ* | CM | 0 | ||||||||||||||||
O1 | 0 | O | k | •k | |||||||||||||||
OD | so | CM | CM | 00 | m | r* | N | r* | CM | r | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | 0 | m | in | Ch | os | CM | CM | 0 | os | 01 | 01 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
r* | v | Γ* | <n | ||||||||||||||||
CD | m | 0 | * | K | |||||||||||||||
OD | 0 | O | 0 | od | 0 | 0 | rt | 0 | rt | 0 | r* | 0 | 0 | 0 | |||||
Γ* | rt | CM | m | 0 | 0S | ω | 0 | CM | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
rt | 0 | 0 | 0 | ||||||||||||||||
r· | CM | 0 | x | ||||||||||||||||
00 | 0 | O | 0 | rt | 0 | a | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | CM | m | 0 | CD | 0 | CM | rt | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0 | 0 | σι | |||||||||||||||||
0 | rt | O | |||||||||||||||||
OD | o | so | os | Ch | CM | o | 01 | 0 | 01 | 01 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | CM | 0 | •T | m | m | r* | rt | CM | 0 | r* | 0 | r* | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
O | 0 | 0 | |||||||||||||||||
OS | rt | rt | s | ||||||||||||||||
00 | CM | CM | r* | 0 | m | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | m | r* | r* | ||||||
r* | sf | m | m | so | r* | CM | CM | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
•rt | |||||||||||||||||||
E | C | E | c | ||||||||||||||||
•rt | d | •rt | d | ||||||||||||||||
C | •d | C | •d | ||||||||||||||||
d | d | d | d | d | d | d | 0 | d | 0 | ||||||||||
s | c | M | c | d | c | m | c | M | c | 1« | a | fl | a | Ό | a | ||||
rt | •rt | rt | rt | rt | rt | rt | rt | rt | •rt | rt | O | o | |||||||
0 | G | O | c: | 0 | c | 0 | G | 0 | G | 0 | a | Λ | 0 | a | o | ||||
h | d | k | d | k | Φ | k | u | d | k | d | a | a. | |||||||
P | »d | P | >0 | P | >o | P | »0 | P | »u | P | <) | o | •d | ||||||
C | •5 | c | •5 | c | •3 | c | •3 | c | >3 | C | 5 | u | Φ | d | |||||
0 | rt | o | rt | 0 | rt | 0 | rt | 0 | rt | 0 | rt | o | k | 0 | k | 0 | |||
a | N | M | N | M | N | n | N | K | N | ϋ | N | ** | a | rt | a | rt | |||
•d | rt | CM | |||||||||||||||||
> | |||||||||||||||||||
0 | rt | CM | d | d | >c | ||||||||||||||
Λ | P | ΓΊ | ΓΊ | d | |||||||||||||||
d | < | P | 3 | 3 | 0 | 0 | D | ||||||||||||
h | d | d | Φ | P | P | Λ | Λ | < | |||||||||||
a | > | rt | d | d | ·>. | •ŕ· | H | >1 | |||||||||||
·» | £ | a | > | > | O | »c | Σ | ||||||||||||
•d | E- | U | d | £ | £ | P | a | P | d | ||||||||||
> | □ | •d | p | U | u | n | (0 | a | o | •t | II | ||||||||
0 | N | 0 | •d | • | «d | • | 0 | •M | 0 | M | M | P | |||||||
H | m | c | N | a | N | p | 0. | d | D. | Φ | h | ·> | i | ||||||
H | 0 | P | o | d | d | (fl | n | c | 1 | j | |||||||||
z | P | d | (fl | 0 | Φ | « | d | a | d | d | ’< | ||||||||
M | ·> | p | 0 | £ | rt | rt | •rt | « | rt | X | 0 | ď | |||||||
M | u | > | 0 | c | c | ·· | c | · | G | rt | G | CM | 0 | k | 1 | 4 | |||
d | P | c | Li | ·· | d | rt | d | CM | d | Q | d | Q | M | P | fll | ||||
H | •5c | d | o | O | w | > | □ | > | a | > | Q | > | Q | f! | G | | | 3« | ||
> | tr. | 0 | 0 | 0« | V) | h | m | k | cn | k | 3 | k | < | M | Q | ! | |||
N | Q | 0« | £ | •D | H | H | *·* | H | H | H | N |
SPRÁVANIE SA (hodnota)
dP | |||||||||||||||||||||
o | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
m | m | m | m | cn | <*) | m | m | m | <n | (*> | |||||||||||
H | H | H | r4 | H | H | r4 | rd | H | H | r4 | |||||||||||
m | rc | >0 | |||||||||||||||||||
1 | r4 | rc | ’U | Φ | |||||||||||||||||
P | H | Φ | P | »4 | > | U | |||||||||||||||
n | n | ** | P | P | P | (A | u | p | |||||||||||||
Φ | <Ώ | 0 | > | « | M | 0 | «rc | > | |||||||||||||
š | 1 | G | A | rc | 0 | 0 | > | K | p | ||||||||||||
Ό | H | P | 0 | A | > | > | d | rc | ’U | ||||||||||||
4 | rc | r4 | 0 | ť | H | 0 | •rc | ||||||||||||||
N | M | 0 | f—1 | u | rc | •“4 | A | φ | P | P | |||||||||||
>ι | > | 04 | 0 | n | X) | > | k | 0 | tí | ||||||||||||
rc | C | «rc | 0« | > | u | > | ň | d) | |||||||||||||
H | H | a | 0 | 0 | Λ | x | 0 | •rc | rc | g | |||||||||||
rc | u | P | > | «rc | d | /3 | a | 0 | o. | tí | d | ||||||||||
H | Λ | Λ | <0 | x | c | M | A | P. | u | — | o | p | |||||||||
5 ω | 2 | •0 | »N | a | u | tn | 4) | (Ώ | rc | m | 0 | m | 0 | M | 0) | m | r-4 | cn | p | V | |
rc i | Ό | c | •H | 0 l | >u i | M i | Π. i | Ω- 1 | rc | P. | |||||||||||
P | r4 | Λ | 0 | c | 0 | H | H | 0 | H | P | r4 | H | r4 | >< | > | Φ | s? | ||||
< | Ä | N | o | M | H | tf) | cu | ** | x | x | V) | EH | w |
·· | ·· | ·· |
• · | • | • · |
• | ···. | • · |
• | • k · | A 4 |
• | • · | • · |
···· | ·· | ·· |
Protizáchvatová účinnosť a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexinove3 pri 75 mg/kg
C | |||||||||||||||||||
E | «Φ | ||||||||||||||||||
íT | u | ||||||||||||||||||
c | 9* | ||||||||||||||||||
N | C | <0 | > | 10 | |||||||||||||||
·> | 0 | rd | 0 | rd | |||||||||||||||
F | k | r* | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | P | 0 | G | 0 | 0 | |||||||
0 | rt | rt | rt | n | rt | q | P | 10 | P | 0 | |||||||||
u | 0 | rd | o | o | O | o | o | í | P | P | P | rd | |||||||
a | W | O | o | o | O | o | o | b | G | 10 | c | O | |||||||
p | •H | fe | fe | fe | fe | * | fe | 1 | O | e | 0 | fe | |||||||
>OT | & | o | o | o | O | o | o | P | k | c | JC | o | |||||||
s | rt | 0 | |||||||||||||||||
CM | O | rd | 0 | rt | rt | rt | rt | 0 | rd | 0 | b | ||||||||
M | O | rt | o | o | CM | o | CM | o | o | rd | o | o | |||||||
rd | fe | fe | fe | H | fe | fe | «> | fe | fe | fe | fe | fe | |||||||
WJ | rd | rd | o | O | 0 | rt | Xf | 0 | 0 | o | O | o | o | ||||||
0 | |||||||||||||||||||
m | O | m | 0 | CM | 0 | rt | 0 | n | 0 | 0 | n | 0 | |||||||
CM | 0 | o | 0 | CM | CM | ·» | CM | 0 | CM | 0 | CM | 0 | b | rd | |||||
fe | o | CM | fe | % | 0 | fe | fe | * | fe | * | fe | fe | fe | ||||||
CM | 0 | 0 | 0 | V | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
X | 0 | rt | CM | 0 | rd | CM | rd | 0 | rd | 0 | rd | m | 0 | 0 | 0 | ||||
CM | b | V | 0 | ||||||||||||||||
rt | O | fe | fe | ·· | % | ||||||||||||||
0 | 0 | O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
r* | rt | 0 | rt | rd | 0 | CM | CM | CM | 0 | CM | 0 | CM | rt | 0 | 0 | 0 | |||
O | CM | 0 | CM | ||||||||||||||||
CM | O | 0 | fe | fe | |||||||||||||||
o | 0 | 0 | 0 | 0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | b | 0 | |||||||
0 | rd | 0 | 0 | CM | en | CM | 0 | CM | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
CM | b | 0 | 0 | ||||||||||||||||
rd | o | fe | fe | fe | fe | ||||||||||||||
σι | o | O | CM | 0 | m | in | N | 0 | CM | n | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
b | 0 | 0 | 0 | « | rt | CM | rt | n | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
0 | O | tn | rt | ||||||||||||||||
σι | o | O | 0 | 0 | ·> | fe | fe | ||||||||||||
o | O | rd | CM | CM | o | O | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
r* | rt | rd | 0 | rd | 0 | 0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
r- | rt | 0 | 0 | ||||||||||||||||
m | O | fe | fe | fe | |||||||||||||||
0 | o | O | in | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | b | 0 | |||||||||
r* | rd | 0 | 0 | rt | 0 | 0 | rd | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
O | 0 | o | 0 | ||||||||||||||||
b | O | r*· | b | fe | fe | ·> | |||||||||||||
0 | 0 | O | o | rd | o | O | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||
r* | <n | 0 | 0 | m | 0 | b | N | b | rd | b | rd | b | m | m | 0 | 0 | |||
0 | O | CM | 0 | ||||||||||||||||
m | O | fe | |||||||||||||||||
0 | O | o | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||||
b | rd | 0 | 0 | CM | 0 | 0 | CM | 0 | r* | 0 | b | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
0 | CM | 0 | 0 | ||||||||||||||||
0 | o | 0 | fe | fe | |||||||||||||||
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | o | 0 | O | 0 | 0 | 0 | b | 0 | ||||||
r* | rt | rd | 0 | rd | rd | rt | rd | rd | rd | rd | rl | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
•rt | •rt | ||||||||||||||||||
E | C | E | G | ||||||||||||||||
•rt | 10 | •rt | 10 | ||||||||||||||||
c | •o | C | Ό | ||||||||||||||||
M | 1« | 10 | 10 | d | 10 | d | 0 | d | 0 | ||||||||||
ti | C | 10 | a | 10 | G | 10 | G | 10 | G | 10 | C | •o | a. | o | a | ||||
rd | rt | rd | •rt | H | H | rHj | •rt | H | rt | rt | 0 | 0 | |||||||
0 | G | 0 | G | 0 | C | 0 | G | 0 | C | 0 | C | a | 0 | Q. | 0 | ||||
P | Φ | p | a | P | ai | ú | 0 | P | a | P | Φ | a | p. | ||||||
P | u | P | >0 | P | >u | P | >0 | P | >0 | ú | <) | Ό | Ό | ||||||
G | •P | G | •P | G | «3 | G | o | c | •3 | c | •3 | u | Φ | . ! | Φ | ||||
0 | rd | O | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | P | rt I | P | rt | ||||
Ad | N | Ad | N | Ad | N | M | N | Ad | N | Ad | N | ** | a | -Ί | a | rd | |||
•to | rd | CM | |||||||||||||||||
> | |||||||||||||||||||
0 | rd | (M | (0 | m | ·' | ||||||||||||||
£ | r-k | 3 | r | n | Φ | ||||||||||||||
Λ | P | «x* | P | 3 | 0 | 0 | -a | ||||||||||||
M | d | f0 | 9 | P | P | Λ | A | < | |||||||||||
a | > | rt | fO | <0 | > | •s | b | >1 | |||||||||||
·« | £ | G | > | > | > | O | >c | ||||||||||||
•10 | ť | u | a | £ | £ | P | «» | P | U | Φ | |||||||||
> | u | «10 | P | U | 4>fe | 0 | Λ | tfl | 10 | • | a | *0 | • | U | |||||
0 | 3 | N | 0 | •10 | •10 | 0 | k | 0 | M | w | P | ||||||||
M | Γ | ** | c | N | Ad | N | ji | a | Φ | a | Φ | b | ·> | 1 | |||||
H | 0 | P | •o | Φ | 9 | 10 | n | c | i | ||||||||||
z | Λ | 10 | <0 | 0 | Φ | n | Φ | (0 | φ | φ | ·< | s | |||||||
u | ·> | P | 0 | a | H | rt | rt | k | rt | « | z | 0 | d | ||||||
h | Q | > | 0 | c | C | ·* | C | ·« | a | rd | C | CM | ω | p | u | ||||
<11 | »N | P | c | M | · | 10 | rd | 10 | CM | 10 | □ | 10 | n | M | P | Φ | |||
H | w | •σ | Q | rt | > | Q | > | n | > | Q | n | U | a | s. | |||||
> | & | 0 | Q | D. | OT | P | w | h | 0 | P | < | h | < | W | o | ||||
tl | Q | a | £ | O | *** | H | ** | b | b | b | b | z | w |
··
I · ···
- 27 ·· ·· • M· • · · ···· ··
·· ···
SPRÁVANIE SA ___ (hodnota)
dP | |||||||||||||||||||||
o | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
m | cn | cn | <n | M | cn | (*> | (H | cn | cn | cn | |||||||||||
id | <d | rd | fd | fd | fd | rd | «d | H | td | fd | |||||||||||
cn | ti | d | ’C | ||||||||||||||||||
1 | •d | ti | ’U | Φ | |||||||||||||||||
4J | rd | Φ | U | >1 | Ό | ||||||||||||||||
ΓΊ | « | ·“* | U | 4J | 4J | m | 0 | 4J | |||||||||||||
01 | M | 0 | >1 | u> | (0 | o | •ti | > | |||||||||||||
1 | C | £ | ti | 0 | 0 | > | M | c | |||||||||||||
Ό | rd | 4J | 0 | Λ | > | > | rl | ti | •U | ||||||||||||
<4 | ·*** | fll | rH | 0 | £ | d | rd | rd | 0 | •ti | |||||||||||
ti | H | 0 | rd | U | ti | H | 01 | u | P | ||||||||||||
>1 | > | Λ | 0 | d | £ | >1 | M | 0 | G | ||||||||||||
ti | a | •ti | P« | > | U | > | Λ | Φ | |||||||||||||
H | H | a | v | 0 | M | £ | 0 | •ti | ti | E | |||||||||||
ti | u | P | > | •ti | d | A | 01 | 0 | > | c | H | ||||||||||
H | •X | ti | • | <0 | A | «m. | c | a | M | P, | lí | 0 | <—> | M | |||||||
X | 10 | 3 | >0 | >N | U | m | « | m | ti | n | 0 | cn | 0 | (H | m | m | 4J | Φ | |||
Q l | •b | a | •d | O 1 | »0 1 | H 1 | fd 1 | p, 1 | Pi i | ti 1 | <n | p. | |||||||||
4-1 | f-4 | A | 0 | ä | J | «d | d | 0 | id | D | •d | d | •d | > | Φ | 5? | |||||
< | 3 | x | N | •a | Pi | H | ** | cn | P< | ** | x | X | V) | H | M |
·· ·· ·· · ·· · ··· · · ·· ···· · ··· · 1 i · · ·
- 28 - .· · i ·: t t · t : :
···· ·· ·· ··· ·· ···
Protizächvatová účinnosť a vediajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej pri 100 mg/kg
c E rt c N t t! 4J >cn | C 0 ä u rt ä | 0,0039 | ετεο'ο | 0,0274 | a 0 o o o | ||||
£ | a | 01 | H | 0 | |||||
o | r- | O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
M | ta | ta | O | r* | * | % | |||
0 | 0 | ta | ta | % | 0 | 0 | O | ||
m | rt | rt | o | O | 0 | H | H | 5Γ | |
<n | 0 | 0 | |||||||
O | CM | O | O | r*· | 0 | ||||
m | o | 0 | O | 0 | ·. | * | |||
* | 0 | o | 0 | ta | ta | 0 | 0 | ||
0 | CM | ta | % | 0 | 0 | 0 | O | ||
x | rt | m | 0 | 0 | V | CM | rt | ||
<n | 0 | 0 | |||||||
01 | o | m | O | 0 | 0 | 0 | |||
r* | 0 | r* | in | 0 | 0 | 0 | CM | CM | |
tN | o | o | O | 0 | |||||
(Λ | 0 | 0 | 0 | 0 | r* | ||||
r* | rt | rt | 0 | 0 | 0 | r* | CM | CM | |
H | O | o | 0 | O | |||||
A | m | o | r* | 0 | 0 | 0 | |||
r* | r* | N | n | m | 0 | H | rt | rt | |
a | O | rt | |||||||
s | o | H | r4 | O | 0 | O | |||
>· | 0 | rt | 0 | CM | H | H | CM | rt | |
0 | O | 0 | |||||||
0 | m | O | 0 | rt | |||||
r* | CM | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
r* | O | ||||||||
o | o | in | O | O | |||||
r* | CM | r* | 0 | CM | 0 | 0 | CM | 0 | |
in | o | O | |||||||
0 | 0 | 0 | o | 0 | |||||
r- | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | CM | 0 | ||
O | O | ||||||||
0 | CM | O | o | r* | rt | 0 | |||
r* | v | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | rt | |
d | A | rt | rt | ||||||
« | c | s | c | rt | c | fl | c | ||
rt | r£ | rt | H | d | rt | d | |||
0 | a | 0 | C | 0 | C | 0 | C | ||
k | φ | M | Φ | 14 | Φ | 14 | 0 | ||
>u | 41 | >0 | 41 | >0 | 41 | ’() | |||
c | •5 | c | >3 | c | •3 | c | 5 | ||
0 | rt | 0 | 0 | rt | 0 | rt | |||
J4 | N | M | N | 1« | N | J4 | N | ||
•d | |||||||||
> | |||||||||
0 | H | CM | |||||||
£ | |||||||||
rt | < | 41 | 7 | P | |||||
U | d | m | Φ | P | 41 | ||||
a | > | d | rt | rt | |||||
• b | £ | c | > | > | |||||
H | U | Φ | £ | £ | |||||
> | Q | •d | 41 | U | m, | ||||
0 | < | N | 0 | «rt | •rt | ||||
M | ΓΊ | C | N | Jť | N | X | |||
H | O | 41 | Ό | Φ | Φ | ||||
z | £ | Λ | 01 | 0 | 0 | n | Φ | W | |
4 | M | •>i | 41 | 0 | £ | d | d | ||
h | a | > | 0 | G | G | ·* | G | ta | |
rt | U | C | h | ·» | rt | «d | rt | CM | |
H | •Ä | CQ | o | O | OT | > | Q | > | Q |
> | CC | 0 | 0 | a | cn | u | m | 14 | 0 |
N | a | a | £ | o | E« | ** | H |
nestanovené | nestanovené | t-Test | kontrola | nestanovené | kontrola | 0,0236 | |||
a | 01 | ||||||||
0 | A | 0 | 0 | O | A | 0 | |||
rt | 0 | ta | rt | O | O | o | |||
·> | rt | ta | ld | * | ta | ta | |||
0 | CM | V | CM | O | o | O | o | ||
O | 0 | 0 | 0 | 0 | CM | rt | rt | ||
O | r- | 0 | r | 0 | C* | 0 | |||
ta | * | % | % | % | % | ta | |||
0 | CM | 0 | CM | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
CM | 0 | A | |||||||
A | 0 | A | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
0 | 01 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
M | A | O | |||||||
r* | r* | * | % | ta | ta | ||||
o | o | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0 | rt | 0 | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
0 | 0 | 0 | |||||||
O | O | s | •b | ta | |||||
r· | 0 | r* | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
0 | rt | 0 | rt | <n | n | n | n | ||
O | 0 | rt | id | ||||||
ta | ta | ta | ta | ||||||
rt | O | O | A | 0 | A | 0 | |||
rt | rt | rt | rt | m | 0 | 0 | 0 | ||
0 | 0 | A | rt | ||||||
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0» | 0 | a | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
CM | rt | r | V | ||||||
O | o | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
0 | r* | r* | |||||||
o | o | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
A | 0 | a | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
0 | 0 | ||||||||
0 | 0 | ta | ta | ta | |||||
rt | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
rt | r* | rt | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
«d | |||||||||
E | c | E | a | ||||||
•H | rt | •d | « | ||||||
c | d | C | •0 | ||||||
rt | rt | rt | 0 | rt | 0 | ||||
rt | a | 11 | c | o | a | 13 | a | ||
rt | d | rt | d | o | 0 | ||||
0 | C | 0 | c | P. | 0 | a | 0 | ||
14 | Φ | 14 | Φ | a | a | ||||
41 | •o | 41 | »0 | o | d | ||||
C | •5 | C | 3 | u | 0 | (U | |||
0 | rt | 0 | id | o | 14 | 0 | 14 | 0 | |
M | N | M | N | a | id | a | rt | ||
H | CM | ||||||||
Φ | rt | »c | |||||||
n | ΓΊ | V | |||||||
0 | 0 | d | |||||||
£ | £ | ||||||||
> | > | E- | >1 | ||||||
> | O | »c | |||||||
4J | 41 | ►4 | rt | ||||||
lí | (fl | a | d | 0 | |||||
C | * | 0 | M | 41 | |||||
Q. | 0 | a | rt | H | ·> | ||||
in | M | G | j | ||||||
Φ | s | ·< | rt | ||||||
d | ·· | d | ·» | Z | 0 | -í | |||
C | id | G | CM | V) | 14 | »4 | |||
to | Q | rt | Q | M | 41 | rt | |||
i> | CJ | !> | Q | ►4 | C | X | |||
U | M | 3 | M | 0 | |||||
fr· | H | H | x | M |
·· ·· | ·· | • | ·· | • | |
• · · • t·· | • 9 9 9 | •t | • · • f | ·· 9 | |
29 - | • · t • · · ···· ·· | 9 9 9 • 9 99 | • • ··· | • · ·· | • • ··· |
SPRÁVANIE SA (hodnota)
dP | |||||||||||||||||||||
O | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
(*) | m | m | M | m | cn | <n | m | (Ώ | n | m | |||||||||||
«-d | rd | rd | rd | rd | H | rd | rd | rd | rd | rd | |||||||||||
1 | M | 0 | d | *0 | |||||||||||||||||
1 | 1 | rd | 0 | Φ | |||||||||||||||||
P | rd | Φ | P | d | |||||||||||||||||
ri | 0 | ** | P | P | P | 0 | U | p | |||||||||||||
Φ | m | 0 | > | Ul | 0 | 0 | *0 | > | |||||||||||||
1 | ϋ | Λ | 0 | 0 | 0 | > | X | a | |||||||||||||
Ό | rd | P | 0 | £ | > | > | d | 0 | •υ | ||||||||||||
0 | 0 | rd | 0 | £ | d | o | *0 | ||||||||||||||
K | M | 0 | rd | 0 | Φ | rd | .Q | aj | P | p | |||||||||||
> | > | a | 0 | d | Λ | > | M | o | c | ||||||||||||
0 | c | 0 | Λ | > | 0 | X | Φ | ||||||||||||||
H | d | C | v | 0 | x | £ | 0 | *0 | 0 | g | |||||||||||
0 | u | P | > | *0 | d | Φ | 0 | S | c | ||||||||||||
d | r· | 0 | <0 | >0 | c | m | P | a | id | a | s | 0 | Λ | M | |||||||
X | <0 | ä | »0 | »N | P* | u | m | (D | m | 0 | (H | 0 | M | 0 | (H | 0 | m | m | p | Φ | |
0 1 | Ό | C | •r| | 0 | >U l | H 1 | rd 1 | Q. i | Ω- 1 | 0 1 | n | o. | |||||||||
P | r4 | Ä | O | C | r-4 | rd | 0 | rd | P | rd | H | rd | >; | > | > | Φ | s? | ||||
< | x | N | Or | _ Eh | ** | V> | **** | Λ | X | x | Cfl | f | w |
·· | ·· ·· | • | ·· | • | |
• · | • · | • | ·· | • · | ·· |
• | · | • | • | • · | • |
• | • · · · | • | • | • · · | • |
• | • · · | • | • | • · | • |
···· | ·· ·· | ··· | ·· | ··· |
Protizächvatovä účinnost a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej pri 200 mg/kg
c | |||||||||||||||||||
E | |||||||||||||||||||
íC | |||||||||||||||||||
N | C | rt | rt | ||||||||||||||||
·> | Q | rM | rd | ||||||||||||||||
k | σι | CD | ai | σι | r· | r* | P | 0 | 10 | 0 | O | ||||||||
0 | en | r- | cn | n | rt | rt | k | 10 | ld | m | |||||||||
P | U | o | o | o | o | rt | rt | 0 | P | CM | P | o | |||||||
(ti | rd | o | o | o | Q | O | Q | Bd | K | O | G | o | |||||||
4J | <1 | fe | fe | fe | 1 | 0 | fe | 0 | fe | ||||||||||
»OT | A | o | o | o | o | O | O | P | M | o | K | o | |||||||
Σ | r* | rd | cn | cn | Γ- | <n | r· | ||||||||||||
CD | r* | 10 | cn | <n | 10 | co | CD | r- | CD | Q | rt | ||||||||
M | CM | m | cn | r- | ·> | fe | κ | * | % | rd | rd | rd | rd | ||||||
H | fe | «. | ·> | fe | <n | m | rd | CM | co | CM | fe | ·> | fe | fe | |||||
U) | CM | CM | o | o | Ol | CO | cn | CM | rt | rt | rd | rt | o | O | O | o | |||
10 | 09 | ||||||||||||||||||
CD | r* | cn | m | co | OD | m | O | cn | O | 10 | 00 | ||||||||
CD | <n | in | 10 | CM | % | <n | CM | 10 | rt | 10 | 00 | en | 10 | 0) | |||||
CD | 10 | r* | fe | r* | fe | fe | ·> | «> | fe | ·> | fe | fe | |||||||
r* | r* | fe | fe | rd | σι | 01 | 10 | r* | cn | CO | <n | 00 | CD | CD | r* | ||||
X | 10 | rd | rd | «0 | rd | rd | cn | r*· | CM | 00 | CM | cn | cn | en | en | ||||
CD | CD | ||||||||||||||||||
(0 | o | rd | fe | * | fe | ||||||||||||||
10 | o | o | <0 | σι | 10 | σι | 10 | 01 | 10 | CD | CO | 01 | |||||||
r* | cn | CM | m | rd | σι | rd | rd | rd | co | rt | CO | rd | cn | en | cn | en | |||
Ol | rd | CM | o | ||||||||||||||||
CM | O | O | fe | ·> | * | ||||||||||||||
σι | o | w | CM | m | σι | m | σι | m | σι | 10 | CD | CD | CO | 00 | |||||
r* | Ok | rt | m | m | «0 | CM | CM | CM | σι | CM | 01 | Ci | n | <n | en | en | |||
cn | 10 | rt | dr | ||||||||||||||||
rd | o | O | fe | fe | fe | ||||||||||||||
σι | o | cn | O | o | o | o | σι | CD | σι | CD | |||||||||
r* | M | m | m | rd | rd | CD | rt | rd | rt | a> | cn | m | en | m | |||||
r* | σι | rt· | dr | ||||||||||||||||
σι | O | O | «> | fe | «, | ||||||||||||||
co | O | rd | r· | CM | r- | r* | CD | r* | 00 | r* | |||||||||
r* | (Π | rd | rd | v | CD | rd | 00 | rt1 | 00 | rt1 | CD | cn | <n | en | cn | ||||
rt | CM | 10 | o | ||||||||||||||||
CD | O | O | fe | fe | fe | fe | |||||||||||||
CO | m | O | CM | rd | CM | CM | 01 | CD | (D | CD | |||||||||
r* | rt | CM | m | rd | 00 | m | CM | m | CD | io | 00 | 10 | cn | en | en | en | |||
01 | en | rt· | o | ||||||||||||||||
r* | O | V | 10 | r | CM | r* | CM | % | |||||||||||
co | O | <0 | co | CM | rd | o | rt | o | rt | CO | 00 | m | CO | ||||||
r* | cn | H | m | 10 | CD | r* | CM | CM | rt | rd | rt | rt | <n | en | cn | cn | |||
10 | r* | r* | 10 | ||||||||||||||||
in | O | O | % | % | s | s | |||||||||||||
co | o | 10 | io | f* | r· | CD | co | CD | (D | ||||||||||
r* | CM | rt | in | H | 10 | dr | CM | rt· | r- | dr | r | dr | cn | <n | en | <n | |||
dr | co | r* | |||||||||||||||||
O | CD | r* | fe | ||||||||||||||||
co | CM | rd | o | o | σι | O | o | o | σι | o | 00 | 00 | CO | r*· | |||||
r* | rd | in | rd | in | rd | CM | rd | rd | rt | rt | rd | cn | cn | en | en | ||||
•rt | •rd | ||||||||||||||||||
E | C | E | c | ||||||||||||||||
•rd | rt | •rd | rt | ||||||||||||||||
c | •tí | C | TJ | ||||||||||||||||
(ti | Φ | rt | rt | rt | Iti | rt | 0 | rt | O | ||||||||||
(ti | C | rt | C | rt | c | rt | G | rt | c | M | C | •tí | a | tí | a | ||||
rd | rd | r-d | rd | rd | H | rd | rd | rd | H | rd | rd | 0 | o | ||||||
0 | C | 0 | C | 0 | a | 0 | C | 0 | G | 0 | C | a | 0 | a | 0 | ||||
M | Φ | ld | Φ | h | Φ | u | Φ | h | Φ | h | Φ | Q. | a | ||||||
P | »U | P | •0 | P | >0 | P | >u | P | Ό | P | Ό | fl | o | ||||||
C | •a | c | '5 | c | •3 | c | •3 | c | •5 | a | •3 | u | Φ | φ | |||||
0 | rd | o | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | 0 | rd | o | h | en | h | en | |||
AA | N | AC | N | AC | N | AA | N | AC | N | Ad | N | 0. | rd | a. | rd | ||||
•rt | rd | CM | |||||||||||||||||
0 | rd | CM | rt | d | >c | ||||||||||||||
£ | «>« | 9 | ΓΊ | n | 1 | 1 | |||||||||||||
d | d | P | P | 3 | 0 | 0 | tí | ||||||||||||
M | m | Φ | P | P | Λ | Λ | < | ||||||||||||
a | > | H | rt | rt | ·> | H | >1 | ||||||||||||
· | £ | C | > | > | > | > | O | »c | 1 | ||||||||||
•rt | H | u | a | £ | £ | P | P | «fe | J | Φ | |||||||||
> | U | «rt | P | U | υ | n | <0 | a | o | •f | ti | ||||||||
0 | d | N | 0 | •rt | •rt | 0 | ii | 0 | M | M | P | ||||||||
M | r | c | N | X | H | Ať | Q. | Φ | a. | Φ | ·>< | c | |||||||
H | 0 | P | o | Φ | Φ | tfl | <n | c | 1 | j | |||||||||
Z | P | (ti | u | 0 | Φ | n | Φ | M | a | Φ | •«ť | ||||||||
(Q | H | ·> | P | 0 | £ | H | H | rd | fe | rd | fe | z | 0 | d | |||||
h | o | 0 | c | C | ·· | C | ·« | C | rd | C | CM | cn | M | >d | |||||
Φ | 'N | P | c | u | · | rt | rd | rt | CM | rt | n | rt | n | u | p | < | 1 | ||
H | < | Ifl | v | 0 | cn | > | Q | > | n | > | Q | 5> | q | u | C | X | |||
> | £ | 0 | 0 | a | cn | N | cn | h | cn | c | < | L· | M | 0 | ! | 4 | |||
N | n | dl | £ | »D | ^ | H | ** | b | ** | b | H | H | K | M |
·· | ·· | • | ·· | • | |||
• · | • | • | • | ·· | • | • | ·· |
• | ··· | • | • | • | • · | • | |
• | • · | • · | • | • | • · | • | • |
• | • · | • | • | • | • · | • | |
···· | ·· | ·· | ··· | ·· | ··· |
SPRÁVANIE SA ___ (hodnota)
0,0078 | ετεο'ο | 00 ro o o | | 0,0078 | ||||||||||||||||||
m | m | 10 | <0 | ||||||||||||||||||
cn | CM | CM | CM | ||||||||||||||||||
o | o | O | o | ||||||||||||||||||
o | in | 00 | 00 | ||||||||||||||||||
m | r* | cn | cn | ||||||||||||||||||
* | * | * | dP | ||||||||||||||||||
rd | o | rd | rd | O | |||||||||||||||||
rd | rd | CM | CM | + | |||||||||||||||||
+ | |||||||||||||||||||||
d | rd | H | rd | + | |||||||||||||||||
CM | rd | CM | d- | ||||||||||||||||||
(*) | rd | CM | rd | + | |||||||||||||||||
H | rd | H | d- | ||||||||||||||||||
rd | rd | CM | CM | d- | |||||||||||||||||
CM | CM | CM | CM | + | |||||||||||||||||
cn | cn | m | cn | m | cn | m | (Π | m | m | m | |||||||||||
rd | rd | H | rd | rd | rd | rd | iH | H | h| | rd | |||||||||||
m | 6 | H | ti | ||||||||||||||||||
1 | rd | d | U | Q) | |||||||||||||||||
P | rd | 4) | P | H | >, | d | |||||||||||||||
ΓΊ | 0> | ** | P | P | P | w | u | p | |||||||||||||
cn | 0 | cn | m | o | nf | > | |||||||||||||||
1 | C | Λ | m | Q | 0 | > | X | tí | |||||||||||||
Ό | rd | P | 0 | £ | > | > | H | d | •u | ||||||||||||
4 | 6 | rd | 0 | Λ | •d | rd | , c | 0 | *4 | ||||||||||||
N | h | 0 | rd | u | <11 | rd | A | Φ | p | P | |||||||||||
> | P< | 0 | H | >« | M | 0 | tí | ||||||||||||||
4 | a | •d | 0« | > | U | > | A | Φ | |||||||||||||
H | d | ti | 0 | G | AC | Λ | 0 | •rt | <0 | E | |||||||||||
Λ | U | P | > | M | rl | A | ID | 0 | !> | tí | rd | ||||||||||
H | X | d | <0 | M | r>«* | d | r»·» | A | P | a | _ | M | 0 | p | |||||||
x | 3 | >u | »N | tu | U | m | s | cn | m | <n | 0 | m | 0 | cn | 0 | cn | rd | cn | p | Q) | |
íQ 1 | Tí | ti | •id | 0 l | »0 l | H 1 | rd 1 | G- 1 | <Σ i | M 1 | S. | ||||||||||
P | rd | λ | 0 | c | 0 | rd | rd | 0 | rd | P | rd | H | rd | x | H | rd | > | rd | Q) | sľ | |
x | N | •o | P< | Eh | ** | <0 | Λ | ** | x | x | CO | EH | M |
·· • · • | ·· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · • · | ·· |
• | • · | • · | • | • · | |
···· | ·· | •t | ··· | ·· | ·· |
Ako je ukázané v tabuľke 9 hladiny liečiva v plazme po podaní tej istej dávky kyseliny valprovej a 2-n-4-propylhexínovej boli porovnateľné. Navyše test rozpustnosti ukazuje, že pri kyseline valprovej je to 20 mg/ml a kyseline 2-n-4propyl-hexínovej je to 18,5 mg/ml. Preto nie je žiaden významný rozdiel v koncentrácii liečiv medzi dvomi zlúčeninami v roztoku, čo poukazuje na to, že rozdiel v liekovej potencii týchto dvoch zlúčenín nespočíva v v rozdieloch rozpustnosti.
Tabuľka 9
Hladiny liečiva v plazme(v gg/ml)
Kyselina valprová | Kyselina 2-n-propyl-4-hexínová | |
784 | 173,37 | 154,89 |
785 | 205,44 | 220,70 |
787 | 174,06 | 180,10 |
788 | 157,83 | 170,68 |
789 | 190,82 | 225,95 |
791 | 197,82 | 209,31 |
792 | 189,87 | 201,34 |
793 | 168,89 | 218,87 |
Priemer | 182,26 | 198,37 |
·· ·· · • · · · · • · · · · alebo jej kyseliny 2-njednotlivého
4. Použitie podľa prijatelná soľ
5. Použitie podľa prijatelná soľ
6. Použitie podľa prijateľná soľ
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej farmaceutický prijateľnej soli, kde forma propyl-4-hexinovej je vybraná z racemátu, enantioméru alebo neracemickej zmesi enantiomérov na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektívneho ochorenia cicavcov.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina (R)—2— propyl-4-hexínová.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina (S)—2— propyl-4-hexínová.nároku 1, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny 2-propyl4-hexínovej.nároku 2, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny (R)-2-propyl4-hexínovej.nároku 3, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny (S)-2-propyl4-hexinovej.
- 7. Použitie podľa nároku 1, ''de kyselina 2-propyl-4-hexinová je vo forme parenterálnej, orálnej, intravenóznej, intramuskulárnej, subkutánnej a rektálnej.
- 8. Použitie podľa nároku 1, kde afektivnym ochorením je bipolárne ochorenie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9028198P | 1998-06-22 | 1998-06-22 | |
PCT/US1999/014081 WO1999066920A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-06-22 | The use of valproic acid analog for the treatment and prevention of migraine and affective illness |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19992000A3 true SK19992000A3 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=22222101
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1999-2000A SK19992000A3 (sk) | 1998-06-22 | 1999-06-22 | Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6268396B1 (sk) |
EP (1) | EP1089725A1 (sk) |
JP (1) | JP2002518442A (sk) |
KR (1) | KR20010071572A (sk) |
CN (1) | CN1310622A (sk) |
AU (2) | AU752192B2 (sk) |
BG (1) | BG63744B1 (sk) |
BR (1) | BR9911421A (sk) |
CA (1) | CA2335641A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20004833A3 (sk) |
HU (1) | HUP0102456A3 (sk) |
IL (1) | IL140415A0 (sk) |
MX (1) | MXPA00012808A (sk) |
NO (1) | NO20006506L (sk) |
PL (1) | PL345364A1 (sk) |
SK (1) | SK19992000A3 (sk) |
TR (2) | TR200003800T2 (sk) |
WO (1) | WO1999066920A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200007652B (sk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6104802A (en) | 1997-02-10 | 2000-08-15 | Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. | In-band signaling for routing |
DE60013811T2 (de) * | 1999-05-04 | 2005-11-17 | Keith R. Edwards | Intravenösen verabreichung von valproat zur behandlung von migränekopfschmerzen |
CN1251758C (zh) | 2000-07-21 | 2006-04-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 丙戊酸和2-丙基戊烯酸酰胺的衍生物在制备治疗双极情感障碍症躁狂病药物中的用途 |
KR100851955B1 (ko) * | 2000-08-17 | 2008-08-12 | 이섬 리서치 디벨러프먼트 컴파니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 | 통증 및/또는 두통 장애를 치료하거나 방지하기 위한 벨프로익산 아미드 및 2-벨프로에닉산 아미드 유도체의 용도 |
US20020103110A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Spitzer A. Robert | System and method for rectal administration of medication for treatment of migraines |
US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
AU2003278565A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
US20060166894A1 (en) * | 2002-11-29 | 2006-07-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity |
AU2003289782A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | The University Of British Columbia | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
WO2006012603A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases |
EP1928807A4 (en) * | 2005-09-02 | 2011-05-04 | Picobella Llc | ONCOGENIC REGULATORS RNA FOR DIAGNOSIS AND THERAPY |
US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
CA2872976A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2442M (fr) | 1962-10-17 | 1964-04-06 | Henry Eugene | L'acide dipropylacétique et ses dérivés en tant que nouveuax médicaments dépresseurs du systeme nerveux central. |
US3701729A (en) | 1970-06-01 | 1972-10-31 | Tenneco Chem | Oil-soluble mixed copper soap products |
US3847956A (en) | 1973-04-06 | 1974-11-12 | Us Agriculture | 2-hydroperoxycarboxylic acids and their preparation |
US3932285A (en) | 1973-10-03 | 1976-01-13 | Tenneco Chemicals, Inc. | Chromium salt compositions and a process for their production |
US4025649A (en) | 1974-08-19 | 1977-05-24 | Labaz | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same |
US4129599A (en) | 1975-04-28 | 1978-12-12 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | A-Norsteroids |
JPS5680116A (en) | 1979-12-05 | 1981-07-01 | Sanyo Electric Co Ltd | Manufacture of substrate for magnetic bubble |
JPH0233704B2 (ja) | 1982-10-07 | 1990-07-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chikanbinirukarubonsanjudotai |
FR2599737B1 (fr) | 1986-06-10 | 1989-05-19 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles, alkenyles, cycloalkyles ou aralkyles sur une chaine carbonee portant un groupement fonctionnel |
JPH01135740A (ja) | 1987-11-24 | 1989-05-29 | Nippon Mining Co Ltd | 光学活性を有する2―アルキル―1―アルカン酸の製造方法 |
US5021398A (en) | 1989-10-26 | 1991-06-04 | Amp Incorporated | Method of forming patterned oxide superconducting films |
US5102913A (en) * | 1991-07-01 | 1992-04-07 | Halikas James A | Treatment for cocaine use employing valproic acid |
DE4231085A1 (de) * | 1992-09-12 | 1994-03-17 | Desitin Arzneimittel Gmbh | VPA-analoge Antiepileptika |
CA2144081C (en) | 1992-09-16 | 2004-11-30 | Filip Roos | Protection against liver damage by hgf |
ATE157118T1 (de) | 1992-11-30 | 1997-09-15 | Procter & Gamble | Hochschäumende waschmittelzusammensetzungen mit speziell ausgewählten seifen |
JP3304459B2 (ja) | 1992-12-18 | 2002-07-22 | 松下電器産業株式会社 | 電解コンデンサ駆動用電解液およびそれを用いた電解コンデンサ |
DK0632008T3 (da) | 1993-06-01 | 1998-09-23 | Ono Pharmaceutical Co | Pentansyrederivater |
US5503830A (en) | 1993-09-10 | 1996-04-02 | Petrovax, L.L.C. | Compounds having immunostimulating activity and methods of use thereof |
WO1995033044A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-12-07 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions comprising specially selected soaps |
US5681854A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders |
IT1283489B1 (it) | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
-
1999
- 1999-06-22 WO PCT/US1999/014081 patent/WO1999066920A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 CA CA002335641A patent/CA2335641A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-22 JP JP2000555606A patent/JP2002518442A/ja active Pending
- 1999-06-22 TR TR2000/03800T patent/TR200003800T2/xx unknown
- 1999-06-22 AU AU47071/99A patent/AU752192B2/en not_active Ceased
- 1999-06-22 IL IL14041599A patent/IL140415A0/xx unknown
- 1999-06-22 EP EP99930555A patent/EP1089725A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-22 MX MXPA00012808A patent/MXPA00012808A/es unknown
- 1999-06-22 US US09/337,986 patent/US6268396B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-22 CN CN99808955A patent/CN1310622A/zh active Pending
- 1999-06-22 HU HU0102456A patent/HUP0102456A3/hu unknown
- 1999-06-22 SK SK1999-2000A patent/SK19992000A3/sk unknown
- 1999-06-22 PL PL99345364A patent/PL345364A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 KR KR1020007014630A patent/KR20010071572A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 BR BR9911421-6A patent/BR9911421A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 CZ CZ20004833A patent/CZ20004833A3/cs unknown
- 1999-06-27 TR TR2001/03249T patent/TR200103249T2/xx unknown
- 1999-06-28 AU AU52071/99A patent/AU5207199A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-12-19 ZA ZA200007652A patent/ZA200007652B/en unknown
- 2000-12-20 NO NO20006506A patent/NO20006506L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-17 BG BG105163A patent/BG63744B1/bg unknown
- 2001-04-23 US US09/840,376 patent/US6458840B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6268396B1 (en) | 2001-07-31 |
US20010031789A1 (en) | 2001-10-18 |
BG105163A (en) | 2002-03-29 |
IL140415A0 (en) | 2002-02-10 |
WO1999066920A1 (en) | 1999-12-29 |
AU752192B2 (en) | 2002-09-12 |
EP1089725A1 (en) | 2001-04-11 |
BG63744B1 (bg) | 2002-11-29 |
HUP0102456A2 (hu) | 2001-10-28 |
MXPA00012808A (es) | 2002-04-24 |
CA2335641A1 (en) | 1999-12-29 |
TR200003800T2 (tr) | 2001-06-21 |
AU5207199A (en) | 2000-01-24 |
ZA200007652B (en) | 2002-03-19 |
PL345364A1 (en) | 2001-12-17 |
HUP0102456A3 (en) | 2003-07-28 |
JP2002518442A (ja) | 2002-06-25 |
NO20006506D0 (no) | 2000-12-20 |
AU4707199A (en) | 2000-01-10 |
KR20010071572A (ko) | 2001-07-28 |
US6458840B2 (en) | 2002-10-01 |
BR9911421A (pt) | 2001-03-27 |
TR200103249T2 (tr) | 2002-05-21 |
NO20006506L (no) | 2001-02-21 |
CZ20004833A3 (cs) | 2002-01-16 |
CN1310622A (zh) | 2001-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK19992000A3 (sk) | Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia | |
HUE033180T2 (en) | Peptide compounds for the treatment of difficult to cure epileptic diseases | |
EA006598B1 (ru) | Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство | |
JP2004524337A (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
CZ20024110A3 (cs) | Léčivo pro léčení poruch spánku | |
JP2021526507A (ja) | 発作により誘発される突然死を処置するための組成物および方法 | |
JP2004518653A (ja) | 不安障害を治療する方法 | |
RU2166318C2 (ru) | Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот | |
KR20070121032A (ko) | 네포팜 및 그 유사체의 치료학적 용도 | |
AU2002309548A1 (en) | Functional role for cannabinoids in autonomic stability during sleep | |
WO2002080903A1 (en) | Functional role for cannabinoids in autonomic stability during sleep | |
CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
EA019354B1 (ru) | Применение димирацетама для лечения хронической боли | |
KR101049694B1 (ko) | 항편두통제로 유용한 알파-아미노아미드 유도체 | |
JP2002520286A (ja) | Gaba類縁体及びカフェインを含んでなる組成物 | |
RU2463042C2 (ru) | Синергическая фармацевтическая комбинация для лечения боли (варианты) | |
KR102232198B1 (ko) | 의약으로서 사용되기 위한 (r)-펄린돌 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 | |
TWI334780B (en) | Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives | |
EA012173B1 (ru) | Сочетание аналептина модафинила и антидепрессанта для лечения депрессии | |
JP2010526786A (ja) | 関節症の疼痛治療用アキソマドール | |
US9855277B2 (en) | Use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia | |
JP7323631B2 (ja) | 疼痛の治療のためのgabaa受容体モジュレーターの使用 | |
CA2197176C (en) | Use of selegiline for the treatment of epileptic disorders | |
CN111920796A (zh) | 化合物在制备治疗癫痫药物中的应用 | |
PL207015B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych 2-indanyloaminowych do wytwarzania leku do leczenia bólu |