SK19992000A3

SK19992000A3 - Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej na liečenie a prevenciu migrény a afektívneho ochorenia

Info

Publication number: SK19992000A3
Application number: SK1999-2000A
Authority: SK
Inventors: Heinz Nau; Emer Leahy; Alan O'connell
Original assignee: American Biogenetic Sciences, Inc.; Heinz Nau
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-22
Publication date: 2001-08-06
Also published as: HUP0102456A3; IL140415A0; TR200103249T2; US6458840B2; BR9911421A; US20010031789A1; AU752192B2; BG63744B1; TR200003800T2; MXPA00012808A; NO20006506D0; EP1089725A1; ZA200007652B; NO20006506L; HUP0102456A2; US6268396B1; WO1999066920A1; BG105163A; AU5207199A; PL345364A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka analógu kyseliny valprovej, kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej, a jeho použitia na liečenie alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia. Analóg kyseliny valprovej podľa tohto vynálezu sa pokladá za účinné antimigrenózne liečivo a liečivo proti afektivnym chorobám s vysoko zníženými vedľajšími účinkami, ktoré zahŕňajú neurotoxicitu a teratogénny potenciál, v porovnaní s kyselinou valprovou. Tento vynález potom poskytuje zlepšený spôsob liečenia a prevencie migrény a afektivneho ochorenia.

Doterajší stav techniky

Migréna je definovaná ako periodicky sa opakujúca vaskulárna bolesť hlavy charakterizovaná bolesťou v hlave (zvyčajne unilaterálnou), nevoľnosťou a vracaním, svetloplachosťou, citlivosťou na zvuk, závratom a celkovou slabosťou. Migréna je najbežnejšou vaskulárnou bolesťou hlavy a postihuje viac ako 15 í‘> svetovej populácie. Z rôznych typov migrén, klasická migréna a bežná migréna predstavujú dva prevládajúce typy. Hlavným rozdielom medzi týmito dvomi typmi migrén je, že klasickú migrénu predchádza objavenie sa neurologických symptómov pred nástupom, zatiaľ čo bežné migrény nie sú predchádzané takýmito symptómami. Migréna je zapríčinená občasnou mozgovou dysfunkciou. Avšak presné patofyziologické mechanizmy nie sú známe. Predpokladá sa, že bolesť hlavy zahŕňa dilatáciu krvných ciest a zníženie mozgových látok odstraňujúcich bolesť.

Analgetiká sa často používajú na liečbu nepravidelných a miernych migrén. Analgetiká znižujú bolesť migrény a v prípade aspirínu tiež nastáva rozpúšťanie nahromadených krvných doštičiek. Avšak na liečbu silných migrén sú potrebné silnejšie liečivá ako je ergotamin a kyselina valprová. Vínan ergotamínu je vazokonscriktor, ktorý protipôsobí na bolestivé dilatačné

·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	• ·· •
··· ·	··	··	···	··	·· ·

štádium bolesti hlavy. Keď sa podá v skorých štádiách ataku, vinan ergotaminu pomáha odstrániť symptómy klasickej a bežnej migrény. Zistilo sa, že kyselina valprová je účinná na liečbu migrény ako aj na prevenciu migrény, avšak mechanizmus jej antimigrenózneho účinku je nejasný. Predpokladá sa, že kyselina valprová zvyšuje hladiny mozgovej γ-aminobutyrovej kyseliny (GABA), pričom sa aktivuje GABA receptor a potláčajú sa deje spojené s migrénou.

Bol opísaný vzťah medzi migrénou, afektívnym ochorením a epilepsiou. Hoci tieto tri ochorenia sú vzdialené, všetky predstavujú paroxysmalnú dysreguláciu nervového systému, čo sa najmä týka ich farmakológie. Niektoré liečivá, ako je kyselina valprová, sú účinné na liečbu všetkých troch syndrómov. Napríklad beta blokátory, ktoré sú účinné na liečbu migrény, nie sú užitočné na liečbu ostatných dvoch syndrómov a môžu prípadne zhoršiť depresiu.

Model dráždení pre celkové - čiastočné záchvaty je založený na progresívnom rozvoji záchvatov kombinovaný s elektroencefalografickými (EEG) paroxysmalnými modelmi indukovanými opakovanou počiatočnou subkonvulživnou elektrickou stimuláciou limbických štruktúr, napr. bazolaterálneho jadra amygdaly. Zistilo sa, že jav pretrváva počas niekoľkých mesiacov. Pretože záchvaty vyvolané dráždením amygdaly u živočíchov zahŕňajú mnohé charakteristiky celkových čiastočných záchvatov u ľudí, je teraz najlepším zvieracím modelom celkových - čiastočných záchvatov (Goddard a kol. 1969; Lôscher a Schmidt 1988; Lôscher 1993). Jednou z hlavných výhod použitia modelov dráždenia amygdaly je, že sa môžu zmerať behaviorálne a EEG parametre čiastočných a všeobecných záchvatov. Navyše sa uvádza, že model dráždenia amygdaly je vhodný na štúdium chorôb ako je migréna, afektívne ochorenia a epilepsia, ktorých úpornosť narastá s časom a spôsobom, ktorý sa vzťahuje k mnohým sympomatickým epizódam.

Subkutánnym pentetrazolovým testom kŕčov sa zistilo, že -inalóg kyseliny valprovej 2-n-cropy L-4-hexínová kyselina má lepšie antiepileptické účinky akc kyselina valprová (PTZ test). Experimentálne výsledky z rôznych štúdií, v ktorých sa

	·· • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· · • · ·· • · ·
	····	··	·· ···	·· ···

uplatnili PTZ test a test dráždenia amygdaly, ukazujú, že liečivá účinné proti PTZ indukovaným záchvatom nie sú nutne účinné proti záchvatom vyvolaných dráždením amygdaly a vice verša (Lôscher., W. a Honack., Dagmar., Eur. J. Pharmacol. (1993), 232:147-158; Johnson, D. a kol.: Epilepsy Res. (1991), 8:64-70). Preto nie všetky antikonvulzívne liečivá sú účinné proti záchvatom vyvolaných dráždením amygdaly. Inými slovami povedané liečivá, ktoré sú antiepileptické, nemusia byť súčasne účinné pri liečení migrény alebo afektívnych ochorení.

Posledné publikácie navrhujú vhodnosť modelu dráždenia amygdaly na štúdium spoločných mechanizmov, ktoré spôsobujú s časom zvyšovanie úpornosti symptomatických epizód epilepsie, migrény a afektívnych ochorení (R. Post a S. Silberstein, Neurology (1994), 44:S37-S47; R. Post a S. Weiss, Molecular Neurobiology (1996), 13:33-60). Pri dráždení amygdaly je najskôr občasná elektrická stimulácia amygdaly bez účinku, ale prípadná nasledujúca opakovaná stimulácia spôsobuje zvýšené biochemické a fyziologické odpovede, ktoré sa kumulujú do úplne rozvinutého kŕča. Potom nasleduje spúšťanie záchvatov, ktoré sa začínajú spontánne vynárať. Táto progresivita symptómovej úpornosti zahŕňa dlhotrvajúcu zmenu vlastností neurónu. Experimentálne zistenia indikujú, že toto dráždenie vyvolávané u zvierat zahŕňa mnohé príznaky spoločné s ľudskými efektívnymi ochoreniami, migrénou a epilepsiou, ako je progresia od vyvolávaných k spontánnym zmenám v správaní počas záchvatu a možnosť odpovede na určité protizáchvatové liečivá. Preto dráždenie amygdaly môže slúžiť ako model na štúdium možného spoločného mechanizmu procesov podobných pamäti, ktoré môžu byť zahrnuté v migréne, afektívnom ochorení a epilepsii.

U.S. patent 4,942,182 opisuje citlivosť závislú od štádia liečby liekmi záchvatu vyvolaného dráždením amygdaly. V tomtc modeli karbamazepín celkovo potláča záchvaty vyvolané dráždením amygdaly u potkanov, ale je neúčinný pri prevencii ich rozvoja. Ale diazepam, ktorý je účinný pri inhibicii skorých štádií rozvoja záchvatu, nie je účinný počas neskorších štádií, keď záchvat prebieha spontánne. Fenytoín, iné antikonvulzívum, n-i opačnú účinnosť oproti diazepamu a účinne blokuje spontár.r.r

··	··	·· a	• a	•
• ·	•	•	•	ae	• a	a·
•	• •a	•	•	•	a 8	•
						•
•	• a	•	t	•	• t	•
····	• a	•	e	···	• a	···

záchvaty, ale nie záchvaty vyvolané počas skorých štádií dráždenia.

Model dráždenia amygdaly je tiež významným modelom na vyjadrenie potenciálne užitočných liečiv, pretože môže poskytnúť informácie, ktoré sú odlišné od informácii získaných z iných modelov záchvatov. Napríklad, zatiaľ čo karbamazepín je účinný ako antikonvulzivum, v niektorých modeloch záchvatov, ktoré zahŕňajú model dráždenia amygdaly, je menej účinný pri záchvatoch vyvolaných pentyléntetrazolom a vysokou dávkou pikrotoxínu.

Kyselina valprová je účinné liečivo na liečenie a prevenciu epilepsie, migrény a afektivneho ochorenia. Ale má krátke trvanie účinku a spôsobuje vážne vedľajšie účinky ako je útlm, potenciálnu fatálnu hepatotoxicitu a teratogenicitu. Úsilie sa zameralo na objavenie analógov kyseliny valprovej, ktoré sú ekvivalentne účinné, ale majú dlhšie trvanie účinku a väčší rozsah bezpečnosti. Jedna štúdia ukázala, že analóg kyseliny valprovej 2-n-propyl-4-hexinová kyselina je zlepšené antiepileptikum s dlhším trvaním účinku a vysoko zníženými sedativnymi a teratogénnymi účinkami v porovnaní s kyselinou valprovou (Nau a kol, U.S. prihláška 08/344,810, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz). 2-n-Propyl-4-hexinová kyselina je preto zdokonalené antiepiletické liečivo. Ale pretože zlúčenina sa skúšala iba subkutánnym pentetrazolovým testom kŕčov (PTZ test), ktorý je usporiadaný na vyjadrenie účinnosti liečiv proti epilepsii, účinnosť zlúčeniny na liečenie migrény alebo afektivneho ochorenia nie je známa.

Pods t a ta vyná1ezu

Tento vynález sa týka 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu a ich použitia na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia. Zlúčenina na použitie podľa tohto vynálezu sa považuje za účinnú pri liečení a prevencii migrény a afektivneho ochorenia a vykazuje veľmi zredukované vedľajšie účinky a dlhšie trvanie účinku pri porovnaní s kyselinou valprovou.

	·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	• • · •
	····	··	··	···	··	···

Jedným z predmetov tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a/alebo prevencie migrény a afektivneho ochorenia '.zahŕňajúc unipolárne, bipolárne ochorenie a akútnu mániu) spôsobených rôznymi príčinami, podávaním jednotlivcovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, terapeuticky alebo profylaktický účinného množstva 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny.

Iným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických prostriedkov na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektivneho ochorenia, ktorý má dlhšie trvanie účinku, vykazuje menšie vedlajšie účinky a predchádza teratogénnej toxicite v porovnaní s kyselinou valprovou.

Tento vynález sa týka analógu kyseliny valprovej 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny a jeho použitia na liečenie alebo prevenciu migrény a afektívnych ochorení.

Tento vynález poskytuje spôsob liečenia a prevencie migrény alebo afektivneho ochorenia u jednotlivcov podávaním 2n-propyl-4-hexinovej kyseliny. Syntéza a požadované metabolické vlastnosti 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny sú úplne opísané v U.S. patente 5,786,380 (príklady 7 - 8 a 10 - 11), ktoré sú tu zahrnuté ako odkaz. Cicavce a najmä ludia, ktorí by mohli mať úžitok z tohto spôsobu liečenia, vykazujú také ochorenia alebo riziko ochorenia na hocijaký typ opakujúcich sa bolestí hlavy, najmä vaskulárnych bolestí hlavy, ktoré sú mierne alebo silné. Očakáva sa, že jednotlivci trpiaci na migrénu budú mať úžitok z podávania 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny. Spôsob podlá vynálezu zahŕňa podávanie jednotlivcovi terapeuticky účinného množstva 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny, ktoré je postačujúce r.a zníženie alebo prevenciu migrény alebo afektivneho ochorenia.

Oproti kyseline valprovej zlúčenina podlá tohto vynálezu vykazuje vysoko znížené vedlajšie účinky a teratogenicitu a má dlhšie trvanie účinku.

Údaje tu pritommné ukazujú ako kyseliny valprová a 2-npropyl-4-hexinovej môžu byť účinné proti záchvatom vyvolaným 'iráždcnim amyqdaly. Navyše vykazuje vedlajšie účinky iba pri najvyššej testovanej dávke a tieto účinky sú oveľa miernejšie v porovnaní s vedľajšími účinkami kyseliny valprovej. Preto 2-n-

·· • · •	·· • ··«	·· · • · ·· • · e	·· · • · ·· • · ·
•
····		·· ···	·· ···

propyl-4-hexinová kyselina poskytuje zlepšený spôsob liečenia a prevencie migrény a afektivneho ochorenia.

2-n-Propyl-4-hexinová kyselina je účinná pri liečení akútnej mánie s bipolárnou poruchou. Typické manické symptómy zahŕňajú potrebu hovoriť, motorickú hyperaktivitu, zníženú potrebu spania, únik myšlienok, grandióznosť, slabý úsudok, agresivitu a možné nepriateľstvo.

2-n-Propyl-4-hexínová kyselina je tiež účinná na prevenciu a liečenie migrenóznych bolestí hlavy.

Odborníkovi je zrejmé, že 2-n-propyl-4-nexínová kyselina na použitie podľa tohto vynálezu môže existovať v enantiomerných formách. Čisté enantioméry sa môžu rozlíšiť z racemátu metódami dobre známymi v stave techniky. Alternatívne sa môžu enantiomerné formy pripraviť chirálnou syntézou. Jednotlivé R a S enantioméry, zmesi racemátov a neracemické zmesi enantiomérov 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Keď sa používajú jednotlivé enantioméry, potom S enantiomér 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny sa uprednostňuje na dosiahnutie zjavného vyššieho farmakokinetického profilu, ale keď sa vyžaduje maximálne odstránenie vedľajších teratogénnych účinkov, potom sa uprednostňuje forma R enantioméru.

Dávka zlúčeniny použitá na liečenie takých chorôb sa bude meniť bežným spôsobom v závislosti na vážnosti poruchy, hmotnosti a metabolického zdravia pacienta. Uprednostňovaná dávka pre všeobecnú populáciu pacientov sa stanoví bežnými štúdiami rozsahu dávkovania, ako sú uskutočňované napríklad počas klinických pokusov. Terapeuticky účinné dávky pre jednotlivých pacientov sa môžu stanoviť titráciou množstva liečiva podávaného jednotlivcovi do dosiahnutia žalaného terapuetického alebo profylaktického účinku za minimalizovania vedľajších účinkov. Dávky môžu byť podobné tým, ktoré sa používajú pri kyseline valprovej, ale môžu sa upresniť dodatočne na základe parametrov pacientov a kinetických parametrov tu opísaných alebo stanovených bežnými metódami. Uprednostňovaná počiatočná dávka pre tút.o zlúčeninu sa môže stanoviť medzi okolo 1 a 60 mg/kg/deň, výhodnejšie medzi 1:; až

99 • •	·· • 999	99 • · • 9	• •	99 9 9 • 9	99
• · ·	• 9	··	999	99	99

mg/kg/deň. Výhodná koncentrácia v plazme pre pacientov dostávajúcich kyselinu 2-n-propyl-4-hexínovú je od 50 do 100 ug/ml.

Podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť hocijakou metódou na podávanie liečiv, ako je napríklad orálne, parenterálne, intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo rektálne podávanie.

Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečbu migrény. Navyše k obsahu 2-n-propyl-4-hexinovej kyseliny alebo jej soli alebo jej pro-liečiva, môže farmaceutický prostriedok obsahovať aditiva ako konzervačné látky, excipienty, plnivá, zmáčacie činidlá, spojivá, dezintegranty, tlmivé roztoky a/alebo nosiče. Vhodnými aditivami môžu byť napríklad uhličitan hoŕečnatý alebo vápenatý, karboxymetylcelulóza, škroby, cukry, gumy, stearát hoŕečnatý alebo vápenatý, farbivá alebo chuťové látky a pod. Existuje široké spektrum rôznych farmaceutický prijateľných aditív pre farmaceutické dávkové formy a výber vhodných aditív je bežný pre odborníka pri príprave farmaceutických formulácii.

Prostriedky môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, cmúľacích tabliet, čapíkov, rekonštitučných práškov alebo kvapalných preparácií ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.

Na získanie jednotnosti dávkovania sa uprednostňuje, aby prostriedok podľa vynálezu bol vo forme jednotkovej dávky. Jednotkové dávkové formy na orálne podávanie môžu byť vo forme tabliet, kapsúl a pod. a môžu obsahovať konvenčné excipienty ako sú spojivá, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragakant alebo polyvinylpyrolidón; a napríklad laktózu, cukor, kukuričný nosiče alebo plnivá škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín. Aditiva môžu zahŕňať dezintegranty, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, škrobový glykolát sodný alebo mikrokryštalickú celulózu; konzervačné látky d farmaceutický prijateľné zmáčadlá ako je laurylsiran ;j(lný.

[.t? rozsahu dávkovej formy vynálezu tiež spadajú okrem jednotkovej tiež viacdávkové formy. Prostriedky s

·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	• ·· •
•	• ·	• ·	•	• ·	•
····	··	··	···	··	··

oneskoreným uvoľňovaním napríklad s použitím pomaly sa uvoľňujúcich povlakov, mikrokapsúl a/alebo pomaly sa rozpúšťajúcich polymérnych nosičov sú tiež zrejmé odborníkovi a sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Tuhé orálne prostriedky sa môžu pripraviť bežnými metódami miešania, plnenia, tabletovania a pod. Opakované miešacie operácie sa môžu použiť na distribúciu účinnej látky v tých prostriedkoch, kde sa zapracováva veľké množstvo plnív. Tieto operácie sú bežné v stave techniky. Tablety sa pokrývajú spôsobmi známymi vo farmaceutickej praxi, napríklad s enterickými poťahmi.

Orálne kvapalné prostriedky môžu byť napríklad vo forme emulzii, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo inou vhodnou tekutinou pred použitím. Také kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné aditiva ako suspenzné činidlá, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxycelulózu, karboxymetylcelulózu, alumínium stearát gél a hydrogenované jedlé oleje; emulgačné prostriedky, napríklad lecitín, monooleát sorbitan alebo akáciu; nevodné tekutiny (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej alebo frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako sú estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak je to želané bežné ochucovacie a farbice činidlá.

Na parenterálne podávanie sa pripravujú kvapalné jednotkové dávky s použitím zlúčeniny a sterilnej tekutiny a v závislosti od použitej koncentrácie sa môžu buď suspendovať alebo rozpúšťať v tekutine. Pri príprave roztokov sa môže zlúčenina rozpustiť vo vode alebo slanom roztoku (salmai a filtračné sterilizovať pred plnením do vhodných vialiek alebo ampuliek a zataviť. Výhodne sa môžu v tekutine rozpustiť aditiva ako lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufrovacie činidlo. Vhodnými pufrovacími činidlami sú napríklad fosforečnanové alebo citrátové soli. Na zvýšenie stability sa môže prostriedok zamraziť po naplnení do vialiek a voda sa môže odstrániť vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v

·· • •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· · • · ·· • · ·
···	··	·· ···	·· ··

podstate tým istým spôsobom okrem toho, že zlúčenina sa suspenduje v tekutine namiesto rozpúšťania a sterilizácia sa nemôže uskutočniť filtráciou. Zlúčenina sa môže sterilizovať bežnými prostriedkami, napríklad vystavením radiácii alebo etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnej tekutine. Výhodne je povrchovo aktívne činidlo alebo zmáčadlo zahrnuté v prostriedku na uľahčenie jednotnej distribúcie zlúčeniny.

Tento vynález bude teraz opísaný pomocou príkladov, ktoré majú ilustrovať, ale nie obmedzovať rozsah vynálezu.

Priklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

V príklade 1 sa porovnávajú antimigrenózne a antiafektívne profily 2-n-propyl-4-hexínovej kyseliny a kyseliny valprovej v modeli dráždenia amygdaly.

Materiály a metódy

Zvieratá

Samice potkanov Wistar (Harlan-Winkelmann, Borchen, Nemecko) sa získali vo veku 11 - 12 týždňov (hmotnosť 180 - 200 g). Potkanie samice sa vybrali preto, lebo je známe, že liečivá eliminujú pomalšie ako samce, ktoré sú výhodné pri štúdiu potencie liečiv. Potkany sa držali oddelene v plastových klietkach pri kontrolovanej teplote (23 °C) a vlhkosti (okolo 50 ) s 12 hodinovým svetelným cyklom so začiatkom o siedmej hodine ráno. Prijímali štandardnú potravu (Altromin; Lage, F.R.G), vodu s vodovodu a libitum. Všetky injekcie sa podávali poobede pri izbovej teplote 23 - 25 °C. Pravidelný protokol sa začínal vybratím potkanov z ich individuálnej klietky, ich odvážením a ich umiestnením na stôl do šiestich otvorených plastových klietok kvôli lepšiemu pozorovaniu správania. Pretože sa potkany mohli pohybovať z jednej klietky do druhej a buď mať sociálny kontakt alebo sa mu vyhnúť. Po krátkoir adaptačnom čase približne 15 minút sa zaznamenala rektálna teplota a aplikovalo sa liečivo alebo tekutina.

·· • · •	·· • ···	• e • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	··
•	• ·	• ·	•	• ·
····	··	··	···	··	··

Dráždenie amygdaly u potkanov

Na implantáciu stimulačných a zaznamenávacich elektród sa potkany anestetizovali chloralhydrátom (360 mg/kg i.p.) a podrobili sa stereotaxickej implantácii (podlá chirurgickej metódy opísanej v atlase autorov Paxinos a Watson [1986]) jednej bipolárnej elektródy v pravej bazolaterálnej amygdale. Súradnice elektródovej implantácie boli AP-2,2 mm, L-4,8 mm, V-

8,5 mm. Všetky súradnice sa merali od temena. Lebečné skrutky slúžili ako indiferentná referenčná elektróda. Elektródové zariadenie sa pripevnilo k lebke pomocou dentálneho akrylátového cementu. Po 2 týždňovej pooperačnej perióde sa do amygdaly dodávala prúdová stimulácia (500 μΑ, 1 ms jednofázové pulzy s obdĺžnikovými vlnami , 50/s počas 1 s) v interaloch

1/deň, pokiaľ sa nevyvolalo desiate štádium 5 záchvatov. Elektrická schopnosť stimulovanej oblasti (prahová hodnota indukcie postvýbojov) sa zaznamenala v prvý deň experimentu (počiatočná prahová postvýbojová hodnota) ako aj po dráždení (s intervalom aspoň 4 dni po piatich 10 štádiových záchvatoch) s použitím metódy stúpajúceho schodišťa. Počiatočná intenzita prúdu bola 10 μΑ a intenzita prúdu narastala skokom okolo 20 i z predchádzajúcej intenzity prúdu pri intervale 1 min do vyvolania postvýboja trvajúceho aspoň 3 s. Pretože takmer všetky úplne dráždené zvieratá vykazovali všeobecné záchvaty (štádium 4-5) pri postvýbojovom prahovom prúde, nebolo potrebné jednotlivo stanoviť prahové hodnoty pre všeobecné záchvaty. Navyše k postvýbojovému prahu sa merali nasledujúce parametre vyvalených záchvatov u plne dráždených potkanov po stimulácii s postvýbojovým prahovým prúdom: priebeh záchvatu sa klasifikoval podľa Racina (1972): 1 - nepohyblivosť, zatváranie očí, mykanie srsťou, poťahovanie nosom, tvárový klonus; 2 kývanie s hlavou spojené s prudším tvárovým klonusom; 3 klonus jednej prednej končatiny; 4 - chodenie po spiatky, často doprevádzané bilaterálnym klonusom predných končatín; 5 spätkovanie bez straty rovnováhy a padanie sprevádzané všeobecnými klonickými záchvatmi. Trvanie záchvatu 1 (SD 1) bolo trvanie limbických (štádium 1-2) a/alebo motorických záchvatov (štádium 3 - 5). Trvanie záchvatu 2 (SD 2) zahŕňa čas limbických a/alebo motorických záchvatov plus presný čas

nehybnosti. Trvanie postvýboja 1 (ADD1) bol čas ostrých pikov v EEG zaznamenaných z miesta stimulácie s frekvenciou najmenej 1/s. Trvanie postvýboja 2 (ADD2) bol celkový čas pikov prebiehajúcich v EEG zahŕňajúcich tie, ktoré nasledujú po ADD 1 s nižšou frekvenciou a amplitúdou.

Protizáchvatové účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej a valproátu u plne dráždených potkanov sa stanovili v skupine 8 9 potkanov (č. 784, 785, 787, 788, 789, 790 [boli vyradené z pokusu kvôli strate elektród], 791, 792, 793) s reprodukovateľným štádiom 5 záchvatov.

Liečivá sa aplikovali 15 min pred stimuláciou intraperitoneálne.

Kontrolné experimenty sa vždy uskutočňovali 2-3 dni pred každým liekovým experimentom. Na kontrolné stanovenia potkany prijímali i.p. injekcie tekutiny (salina) s prípravným časom príslušného liekového experimentu. Pre všetky liekové experimenty sa ponechali 4 dni medzi dvomi injekciami liečiva na zabezpečenie predidenia prekryvu potencií liečiv kvôli kumulácii alebo tolerancii.

Významnosť rozdielov medzi pred-liekovými kontrolnými zápismi a zápismi po injekcii liečiva sa vyrátal Wilcoxonovým testom označeného radu pre párové duplikáty (SigmaStar pre Windows, verzia 1.0).

Testy použité na kvantifikáciu vedľajších účinkov

Navyše k zaznamenávaniu antikonvulživných parametrov sa u dráždených potkanov sledovali vedľajšie účinky na stanovenie terapeutického indexu. Testy zahŕňali pozorovania v otvorenom poli, test s otáčajúcou sa tyčou a teplotu tela. Testy sa vždy uskutočnili tým istým spôsobom kontroly a liekových experimentov pri dvoch rôznych časoch, práve pred aplikáciou liečiva alebo tekutiny a 13 minút po aplikácii.

Test s otáčajúcou sa tyčou sa uskutočnil na tyči s priemerom 6 cm a rotačnou rýchlosťou 8 otáčok za min. Neurologický deficit sa indikoval neschopnosťou zvierat udržať svoju rovnováhu počas aspoň 1 minúty na otáčajúcej sa tyči. Potkany trénovali pred liekovými experimentami udržanie svojej

—	·· • · •	·· • ···	·· O · • ·	• ·· •	·· • · • 9	• ·· • •
	····	··	··	···	··	···

rovnováhy na tyči. Po podaní liekov alebo tekutín potkany, ktoré neboli schopné udržať svoju rovnováhu na tyči počas 1 minúty, sa položili na tyč dvakrát. Iba zvieratá, ktoré neboli schopné sa udržať na tyči počas troch po sebe nasledujúcich jednominútových pokusoch, sa považovali ako vykazujúce neurologický deficit.

Navyše k týmto kvantitatívnym stanoveniam neurologického deficitu, pozorovali sa aj rozdiely v správaní po podaní kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej a valproátu v klietke a po umiestnení do otvoreného poľa s priemerom 90 - 100 cm. Svalový tonus sa stanovil palpáciou brucha. Rozvoj deficitov v správaní po podaní zlúčenín sa stanovil hodnotiacim systémom (Loscher a kol., 1987). Zvieratá sa zobrali z klietky, umiestnili sa do otvoreného poľa, pozorovali sa asi minútu a jednotlivo sa hodnotili na ataxiu, abdukciu zadných končatín, zníženie schopnosti návratu do pôvodnej polohy, hodnotila sa plochá poloha tela, pohyb dookola, Straubov chvost, piloerekcia, hypopohyblivosť a heperpohyblivosť (abdominálny svalový tonus sa vyjadril hmatom na konci pozorovacej periódy). Všetky ostatné parametre okrem ataxie sa hodnotili od 0 do 3: 0 neprítomný; 1 - ekvivokálny; 2 - prítomný; 3 - intenzívny. Pre ataxiu (06): 1 - slabá ataxia zadných nôh (ochrnutie zadných častí); 2 - zreteľnejšia ataxia s vlečením zadných nôh; 3 ďalší nárast ataxie a zreteľnejšie vlečenie zadných nôh; 4 výrazná ataxia, zvieratá strácajú rovnováhu počas pohybu vpred; 5 - veľmi výrazná ataxia s častou stratou rovnováhy počas pohybu vpred; 6 - trvalá strata vratných reflexov, ale zviera sa ešte pokúša postupovať vpred. Rektálna teplota sa merala elektronickým teplomerom. Hmotnosť zvierat sa zaznamenávala raz za deň pred injekciou liečiva. Významnosť rozdielov v správaní medzi pred-liekovými a post-liekovými údajmi v tej istej skupine zvierat sa vyrátal Wilcoxonovým testom označeného radu pre párové duplikáty a pre teplotu tela Študentovým párovým testom (SigmaStar pre Windows, verzia 1.0). Rozdiely v teplote t.eld sa vždy porovnávali iba v rámci experimentálneho dňa s predl;ekovým časom ako kontrolným časom s jedným post-1iekovým časom.

—	·· • · •	·· • ···	·· · • · ·· e t ·	·· • · • ·	• ·· • •
	····	··	·· ···	··	···

Testovanie liečiv

Kyselina 2-n-propyl-4-hexínová (s molekulovou hmotnosťou 154) sa tavila vo vodnom kúpeli pri 40 °C približne 30 minút a potom sa pridala k ekvimolárnemu objemu 1 molárneho NaOH s podobnou teplotou. Po vytvorení sodnej soli sa rozpustila v slanom roztoku na objem 2,5 ml/kg potkanov a 10 ml/kg myší. Valproát (ropzpustený vo vode ako sodná soľ) sa získal od Desitin Arzneimittel GmgH, Hamburg, Germany. Zásobný roztok mal koncentráciu 100 mg/ml (vypočítané ako volná kyselina) a tiež sa rozpustil v slanom roztoku na získanie ekvivalentných injekčných objemov ako to bolo u kyseliny 2-n-propyl-4hexinovej. Všetky liekové dávky v tejto štúdii sa vzťahujú k voľným (kyslým) formám.

Pretože sa zistili rozdiely medzi potenciami obidvoch zlúčenín, plazma sa odoberala bezprostredne po podaní a dráždiacej stimulácii počas jedného dávkového experimentu.

Výsledky

Účinky dráždenia amygdaly a vedľajšie účinky u potkanov

Obidve zlúčeniny sa testovali pri nasledujúcich dávkach u potkanov s úplne dráždenou amygdalou: 50, 75, 100 a 200 mg/kg i.p. po 15 minútach prípravného času. U valproátu sa pozorovali významné účinky proti záchvatom vyvolaným dráždením amygdaly (tabuľky 1-4) pri všetkých testovaných dávkach. Nižšie dávky 50 a 75 mg/kg i.p. zvýšili prahovú hodnotu výrazne o 109 . resp. 77 . Pri 100 mg/kg i.p. sa pozorovali významné účinky na všetky parametre dráždenia. Priemerná elektrická prahová hodnota na indukciu postvýbojov vzrástla o 319 % (tab. 3) . Ak by boli všetky potkany stimulované pri iba 20 % nad ich jednotlivou prahovou hodnotou (ktorú niektoré skupiny používajú ako dráždivý stimul), potom by všetky potkany boli celkovo chránené proti záchvatom. Úpornosť záchvatu významne klesala od 5,0 do 3,0. Čas záchvatu sa znížil v priemre z 81 s na 18 s ď celkový čas trvania postvýboja (ADD 2) sa znížil z 95 s r.a 20 s. Nepozorovali sa žiadne zmeny v správaní a telesnej teploty. Testy na otáčajúcej sa tyči sa uskutočnili bez chýb.

·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · • · · ·· ··· • · ·· ·

S 200 mg/kg valproátu vzrástla odpoveď na parametre dráždenia so vzrastom prahovej hodnoty o 970 , poklesla úpornosť záchvatov zo 4,9 na 1,6, znížilo sa trvanie záchvatov zo 73 s na 9 s a znížilo sa trvanie postvýboja zo 106 s na 9 s (tab. 4). Z predchádzajúcich experimentov sa očakávalo, že táto dávka bola spojená s niekoľkými vedľajšími účinkami ako je bežná ataxia (priemerný výsledok 2,8 po 13 minútovom prípravnom čase), hypopohyblivosť (1,0), svalovaá relaxácia (2,0) a pohyby mokrého psa. Test s otáčajúcou sa tyčou sa uskutočnil bezchybne. Telesná teplota vzrástla na 39,2 °C.

··	co	oe	e	99	e
• ·	•	•	•	99	e 9	00
•	···	•	•	•	9	•	9
•	• o	• o	•	e	• 9	9	9
•	• ·	•	•	•	9 ·	•
····	• o	• 9		999	99	999

Protizáchvatová účinnost a vedlajšie účinky valproátu pri 50 mg/kg

£

•Φ

.φ

‘Φ

•Φ

.φ

.Φ

.φ

3

C

c

a

G

c

Φ

φ

Φ

P

N

c

>

5

d

>

d

>

·>

0

O

rd

0

rd

0

><

c

G

P

O

G

O

c

3

CM

d

Λ

<4

d

10

M

d

h

d

P

0

O

P

Φ

P

d

H

O

w

M

<0

n

P

c

10

c

so

p

d

φ

Φ

1

0

Φ

0

Φ

>0

&

o

c

C

G

c

P

Λ

c

x

G

X

r*

o

0

O

CO

SO

tn

rd

ď

o

to

0

01

0

U

CM

cn

O

σι

0

*

·>

*

to

x

to

o

O

o

O

o

rd

CM

%

CM

*

x

X

x

CC

0

r*

o

m

σι

CM

0

rd

Ol

rd

Ol

o

rd

r*

a

a>

CM

rd

to

CO

Ol

r*

to

rd

σι

CM

co

o

0

r*

CM

x

*

r*

to

00

to

CO

r*

r·

0

x

o

0

x

r*

rd

x

X

x

X

CD

o

x

%

to

CM

0

CO

to

Ol

to

CD

0

x

CM

so

tn

SO

C*

CM

r·

t*'

r·

r*

0

cn

tn

σι

r»

0

to

O

x

Cl

m

so

CO

CD

m

CD

CO

co

CO

0

r-

CM

0

tn

m

CD

CO

CM

CD

00

co

CO

0

cn

ω

o

r*

o

CM

m

in

X

σ»

CM

o

V

in

’T

d

in

d

m

σι

0

Ol

r*

so

tn

m

(D

01

CM

Ol

0

tn

n

tn

Ol

o

<T

o

rd

(H

CD

X

Ol

CM

o

CM

0

CM

Ol

CM

M

CM

m

CD

σι

0

σι

r*

so

m

tn

CD

H

rd

in

CD

in

CD

tn

cn

tn

r*

0

r

O

CM

O

X

01

O

m

id

n

00

rl

n

r|

0

CD

0

r·

CM

r*

tn

m

r*

r·

CM

r

r*

C*

r*

<n

m

cn

0

co

r

m

a

O

CD

x

co

10

CM

m

CD

m

SO

in

co

m

00

0

Ol

0

r*

0

in

m

SO

CO

CM

SO

co

SO

co

cn

tn

n

rd

0

rd

o

CD

tn

ď

r·

r*

X

CO

m

0

o

m

co

rd

o

Ol

0

σι

r*

rd

r*

tn

CO

01

CM

tn

00

rd

CO

rd

cn

0

tn

0

m

r*

0

r*

CM

x

X

»

O

SO

o

CM

o

0

**

<n

0

m

r<

0

so

rd

SO

m

SO

0

to

m

<n

n

0

rd

o

ď)

o

ď

d¹

x

X

CO

o

r<

rd

ď

rd

00

0

CD

0

Ol

0

σι

Ol

r*

(M

rd

tn

m

r**

so

CM

to

CD

tn

cn

tn

0

tn

r*·

m

r·

Ol

O

rd

X

CO

O

o

CO

[*

CM

to

r

to

r*

0

tn

m

so

m

CM

0

rd

to

rd

SO

tn

cn

0

•H

.rl

g

C

E

c

«Η

d

»d

d

C

•a

G

d

<0

d

rO

d

M

0

d

0

4

c

d

c

a

d

c

d

G

d

c

•d

a

Ό

a

rd

H

»—<

H

rd

H

rd

d

rd

H

rd

H

o

O

C

0

c

0

c

O

G

0

C

0

C

a

o

a

0

u

Φ

h

Φ

u

φ

P

Φ

Sd

Φ

h

Φ

a

P

>u

P

>u

P

>□

P

>o

P

’0

P

><>

_Ä

*0

d

c

‘P

G

»P

c

•P

G

•P

c

•P

C

•P

u

φ

0

rd

0

rd

0

rd

0

rd

0

«d

0

rd

b

h

cn

u

0

X

N

X

N

x

N

x

N

x

11

x

N

a

rd

a

rd

I

•d

rd

CM

J

>

1

o

rd

CM

d

>c

1 ¹

£

P

n

o

φ

ti

<

P

^x

5

P

0

•o

M

i

d

Φ

P

£

<

Q.

>

H

d

to

·>

H

>1

• ·

£

a

>

O

>C

•d

H

U

φ

£

u

P

j

Φ

>

u

•d

P

U

,ρχ

U

^x

tn

a

Ό

• l

Q

0

ti

0

•d

*d

X

0

*

ω

J

M

Γ'

**

c

N

X

N

X

a

Φ

a

Φ

E-

>

M

0

P

o

w

Φ

n

G

j

Z

P

d

n

0

Φ

<0

Φ

tn

φ

Φ

·<

<0

M

·>

P

0

£

H

.

H

•«

z.

Q

ď

u

Q

0

C

·.

C

.

C

rd

C

CM,

V)

U

j

Φ

•N

P

c

M

··

d

rd

d

CM

d

Q

d

Q

u

P

ω

H

•2

n

Ό

0

cn

>

Q

n

q

>

q

J

C

1

X

>

Oť

0

a

cn

M

ω

u

V)

L

2

M

3

M

o

i

<

tl

n

a

£

O

x*

***

H

**

_ H

H

a

«...

··	··	·· ·	··
• ·	•	• ·	··	•	• ·
•	···	• ·	•	•	•
•	• · ·	• ·	•	• ·	•
•	• ·	• ·	•	•	•
····	··	··	···		·· ·

SPRÁVANIE SA (hodnota)

··	··	··	•	··	•
• ·	•	• ·	··	• ·	··
•	···	• ·	•	• ·	9
•	• ·	• · ·	•	• · ·	•
•	• ·	• ·	•	• ·	9
····	··	··	···	··	999

Protizáchvatová účinnosť a vediajšla účinky valproátu pri 75 mg/kg

»φ

•Φ

.φ

·«

•a

•βι

U

G

c

d

G

C

<n

9

Φ

0

C

>

4

>

0

rt

0

S

k

σι

c

G

c

<u

0

en

0

G

3

0

m

M

10

4

lt

s

«1

P

o

P

4

d

0

o

P

s

P

rt

P

N

o

n

(Q

IA

n

<0

t·

G

O

G

IA

K

Φ

0

Φ

1

0

x

0

Φ

$

St

o

c

a

G

c

G

<u

x

o

Λ!

a

X

O

o

10

σι

10

<0

00

O

o

V

en

v

rH

Ol

CM

Ol

CM

lf)

00

rt

σι

M

x

O

N

«.

x

U)

x

m

X

rt

o

rt

o

rH

x

CM

m

O

·.

lf)

X

tn

x

X

x

(Ä

rt

rH

o

10

H

CM

r*

00

rt

00

rt

O

o

O

o

m

lf)

<n

(·)

O

r*

en

in

en

lf)

00

m

CM

H

o

n

in

O

K

·»

10

CM

<0

CM

en

m

%

o

rH

x

01

o

*

x

X

x

X

en

X

x

00

lf)

CM

r·

CM

r*

00

X

r*

lf)

IO

m

CM

CD

<0

00

(0

en

m

o

co

r»

(*)

o

O

m

<n

n

x

Ol

o

m

CM

o

O

10

CM

o

CM

O

00

Ol

CO

00

r*

en

m

lf)

σι

rH

v

Ol

rH

01

rt

en

CM

o

10

CM

X

x

σι

rH

en

o

O

10

Ol

CM

O

CM

O

00

r*

rH

H

m

r*

10

CM

en

00

rt

00

rt

en

01

rt

CD

CM

H

O

X

x

01

O

rt

00

CM

00

rH

00

rt

00

Ol

00

Ol

r*

lf)

10

lf)

m

rH

rt

V

rt

m

rt

en

CD

01

co

v

σι

o

00

x

00

o

H

rH

V

10

r*

00

r*

lf)

rH

lf)

CM

00

σι

en

σι

00

01

a>

01

en

co

01

rt

o

r*

M

X

co

m

lf)

CM

V

O

r*·

00

OD

r·

rH

CM

lf)

ID

σι

fO

<n

10

rt

ID

rt

en

co

Ol

rt

M)

r*

CM

o

lf)

m

x

X

00

lf)

o

m

O

o

CM

lf)

CM

m

CD

00

OD

r-

CM

10

m

00

10

CM

en

rH

01

rt

Ol

en

<n

CM

00

CM

o

in

00

lf)

X

x

X

00

O

in

00

m

rH

r*·

F*

r*

r

00

oľ

r*

<n

r*

in

10

CM

v

r**

00

r*

00

en

lf)

r

ID

ΈΓ

r*

X

00

o

r«

o

ID

o

xy

O

o

CD

OD

CD

co

r*

CM

m

in

CM

M

01

CM

01

CM

en

»H

•H

E

G

E

c

• rl

4

•H

4

C

Ό

C

•tí

4

(0

4

m

4

0

4

0

10

c

10

c

10

C

10

C

4

C

4

C

•D

a

n

a

rH

-H

rH

•H

rH

•H

rH

H

M

H

rt

H

0

o

0

C

0

C

0

C

0

C

0

C

0

C

a

0

a

o

h

Φ

h

Φ

P

01

P

Φ

P

Φ

P

Φ

p.;

a

P

>0

U

’U

P

»u

P

>u

P

>0

4J

<0

—

•d

d

o

C

•3

c

•a

d

•3

d

•3

C

•3

u

φ

. 1

φ

0

H

O

H

0

rf

0

rH

0

r-H

0

rH

0

u

<n|

P

en

ac

N

x

N

Ad

N

Ad

N

Ad

N

Ad

N

P.

rt

r<

CM

>

0

rH

CM

4

d

£

P

ri

n

Φ

4

P

Λ

3

P

0

d

P

i

4

Φ

P

£

<

Q.

>

H

4

>1

>

b

»

£

C

>

O

•d

•4

H

u

a

£

P

«x

P

rJ

Φ

H

>

Q

•4

P

0

«x

U

«X

VI

to

Di

d

0

N

0

«<0

-4

c

Ad

0

Ad

M

P

M

n

**

c

N

Ad

N

Ad

a

Φ

Qi

Φ

b

>

c

M

O

jJ

•d

Φ

W

<0

d

j

2

A

10

U)

0

n

Φ

IA

Φ

•4

4

M

·>

P

O

£

H

•x

rH

.

z

0

H

M

a

>

0

C

·

C

·

C

rt

C

CM

en

P

U

Φ

P

c

P

10

rt

4

CM

4

Q

4

n

M

P

m

H

•2

(A

d

0

OT

>

Q

>

□

>

q

>

q

U

Ľ

X

>

Q?

0

Pi

V)

P

V)

P

en

P

3

c

3

M

o

<

N

Q

a

£

•D

**

b

**

H

**

b

H

b

ω

··

SPRÁVANIE SA (hodnota)

··	··	• e	•	··	•
• ·	•	•	•	··	• ·	··
•	···	•	•	•	• ·	•
•	• ·	• ·	•	•	• · ·
•	• ·	•	•	•	• ·	•
····	• ·	··		···	··	···

Protizáchvatová účinnosť a vedľajšie účinky valproátu pri 100 mg/kg

Štát.významn.

C § 0 H S

o CM O O o

0,0039

t-test

kontrola

nestanovené

kontrola

0,0013

s

r-

en

CM

O

CM

r·

CM

in

0

O

0

rt

0

r*

n

CM

rt

CM

r*

CM

rt

V

u

x

O

en

rt

*

e

n

x

%

x

rt

o

H

x

«.

x

0

O

*

e

tn

rt

CM

O

o

00

0

rt

0

rt

O

r*

0

CM

0

CM

0

v

O

rt

0

r-

CM

x

o

CM

x

Tf

<r

o

O

o

0

x

o

*

X

x

X

x

0

in

K

x

rt

0

rt

o

0

o

0

x

0

rt

0

rt

CM

V

0

CM

0

CM

σι

0

o

0

CD

n

O

rt

*

x

e

x

0

m

0

o

0

r*

CM

rt

0

σι

0

rt

0

rt

0

rt

cn

0

CM

0

CM

O

o

O

*

X

x

en

o

Tf

r-

0

rt

r*

O

r*·

O

o

0

r-

0

CM

0

r

0

N

m

r·

rt

r*

rt

m

0

o

0

CM

rt

O

0

x

X

0

O

Tf

rt

cn

0

r

0

r·

0

CM

0

CM

rt

0

CM

0

rt

0

rt

0

o

O

0

X

σι

o

0

rt

rl

r*

0

r*

0

Γ*

rt

0

Tf

0

CM

0

m

O

31

O

rt

*.

%

X

30

0

CM

0

CM

0

χχ

0

rt

0

CM

0

rt

0

Γ*

0

O

0

O

rt

X

%

X

(D

tf)

o

0

rt

V

rt

0

rt

0

rt

r*

0

r*

rt

CM

0

rt

CM

rt

0

rt

0

rt

0

O

0

c*·

0

r

x

X

x

0

O

rt

O

o

0

r*

CM

0

m

0

CM

n

r*·

0

rt

0

m

0

O

0

in

o

0

x

X

x

0

O

0

O

0

r*

rt

0

CM

0

O

0

v

O

0

x

X

0

O

m

O

CM

0

CM

o

CM

Tf

CM

0

r*

m

r*

0

CM

0

CM

0

CM

rt

CM

0

•rt

e

C

E

G

•rt

rt

•H

10

G

a

C

Ό

íO

M

10

<«

M

0

rt

0

10

C

í0

a

10

G

10

C

10

G

(0

C

a

Ό

a

H

•rt

rt

H

rt

H

rt

rl

0

C

0

C

0

C

O

C

O

C

0

G

a

0

a

0

h

Φ

M

Φ

k

Φ

M

Φ

M

Φ

k

Φ

a

D.

U

>u

D

>0

4J

U

μ

>0

μ

>0

μ

>0

^X

•n

O

c

'3

C

*3

a

•3

C

*3

c

•3

C

•3

u

φ

Φ

0

rt

O

rt

0

rt

0

rt

0

rt

0

o

h

0

U

0

14

N

m

N

x

N

M

N

14

N

***

Q.

rt

a

rt

MO

rt

CM

O

rt

CM

(0

<0

•

£

<*x

P

ΓΊ

i

íO

<

4J

3

0

rt

M

i

10

01

4J

μ

£

Ό

0.

>

rt

<0

Φ

·>

H

>1

·

A

C

>

O

'C

í

•d

ŕ·

u

Φ

G

£

μ

^x

P

u

Φ

>

□

MO

μ

0

m

U

FX

tfl

10

Ch

•

0

N

0

MO

0

14

0

14

M

μ

W

r-

**

c

N

14

N

•Si

a

Φ

Q.

Φ

E-

>

H

0

4J

o

Φ

w

(0

c

J

z

Λ

íO

in

o

Φ

n

Φ

n

φ

Φ

•<í

10

M

>

P

0

£

rl

H

•x

H

•e

z

0

H

h

a

>

0

c

C

»

C

·«

C

rt

a

CM

cn

u

Φ

>N

c

M

•x

íO

rt

fO

CM

re

a

<0

Q

M

μ

dl

H

•rf

«

Ό

O

OT

>

a

>

n

>

Q

>

n

U

C

X

>

ä

O

0

Q.

cn

M

0

t

cn

b

í

c

M

O

ŕ

N

Q

a

Λ

O

**

H

**

H

*“*

í-

H

E-

z

M

88	88	99	8	88	8
• ·	•	9 9	88	8 9	88
•	• 88	9 9	8	9 9	8
•	• ·	8 8 9	9	9 9 9	8
•	9 9	• 8	9	9 9	8
8888	99	88	888	99	888

SPRÁVANIE SA (hodnota)

dP

O

+

m

cn

m

rd

H

rd

cn

d

•c

1

rd

d

•u

d

P

rd

Φ

P

d

>1

S

ΓΊ

n

P

IA

U

P

0)

cn

o

><

n

(0

0

<d

>1

1

c

£

d

0

>

x

ti

rd

P

Q

Λ

>

H

d

u

d

**

d

rd

0

x

d

o

•d

N

M

0

rd

u

d

rd

Λ

Φ

P

p

>

U

0

d

£

>

kl

0

ti

d

a

•d

CL

>

O

>

Λ

d

H

a

0

X

£

0

d

g

d

U

P

>

•d

d

(U

O

a

r|

d

r-»

x

d

«0

Λ

«ο*

c

P

M

a

ŕ—»

k

0

M

X

10

3

»υ

•N

P,

a

m

(D

cn

d

cn

O

m

0

cn

0

m

r*4

cn

P

0

W 1

Ό

c

.d

0 I

>U I

M i

rd I

Q« I

Q* i

d I

<Q

a

p

rd

Ä

0

ň

o

rd

o

rd

P

rd

d

rd

>1

rd

s;

>

Φ

5?

<

M

N

Ό

Λ

H

V)

**

M

*·*

x

X

CO

Ed

H

··	··	··	• ··	•
• ·	•	•	•	··	• ·	··
•	···	•	•	•	• ·	•
•	• · e	•		•	• · ·	•
•	• ·	•	•	•	• ·	•
····	··	··		• ··	··	···

Protizáchvatová účinnosť a vedlajšie účinky valproátu pri 200 mg/kg

Štát.významn.

β 0 § 0 H S

0,0039

P rt s 1 P

kontrola

0 O o

kontrola

0,01

0

Σ

n

0

r*

0

r*

σι

%

cn

CM

rt

0

rt

CM

rt

r*

rt

0

CM

O

CM

ť

%

rt

0

·»

0

*

0

*

0

o

rt

CM

rt

K

«

r*

*

rt

*

CM

*

·.

CO

rl

rt

O

r·

rt

o

O

0

CM

m

cn

0

o

0

rt

0

*

0

o

r·

rt

0

·>

C*

σι

C*

rt

r*

0

r*

x

·>

0

σι

·,

cn

K

0

s

O

%

O

0

x

φ

rt

r

0

CM

0

rt

0

rt

0

n

0

o

0

O

«b

»

X

·>

0

o

0

rt

0

rt

o

rt

o

rt

r*

0

r*

m

CM

0

rt

0

rt

CM

rt

0

m

0

rt

CM

0

CM

o

O

0

%

K

H

01

0

O

o

0

r*

rt

0

rt

0

CM

0

rt

0

rt

0

N

t*·

0

H

o

CM

·>

«.

K

σι

O

o

m

O

o

0

r*

0

rt

0

CM

0

rt

σι

o

rt

K

%

»>

n

0

o

0

r*

CM

0

rt

σι

0

rt

0

CM

0

O

rt

K

X

00

O

0

rt

0

r*

N

0

rt

r*

0

CM

0

C*

0

H

0

r*

rt

r*

o

0

CM

s

.

0

Q

n

r*

r

r*

0

CM

0

rt

σι

cn

0

rt

0

rt

0

o

O

m

r·

in

O

0

v

K

0

o

CM

0

r*

CM

0

rt

0

rt

CM

rt

r*

rt

r·

rt

0

n

0

CM

o

rt

<n

0

«,

v

0

rt

0

CM

rt

0

r-

r*

0

r*

0

rt

0

CM

0

cn

0

rt

0

rt

0

•rl

•H

e

a

E

C

•H

rt

•H

rt

G

Ό

G

TJ

d

rt

m

d

0

rt

0

rt

C

M

G

rt

G

<0

G

rt

c

rt

G

•o

a

TJ

a

rtj

•H

•-Í

•d

rt

d

rt

r4

·-<

rt

0

O

C

0

a

0

C

0

G

0

G

o

G

a

0

Q.

0

ú

<D

M

Φ

h

Φ

h

Φ

14

a

h

Φ

a

-P

>u

P

>u

P

>u

P

»u

P

»0

+J

>0

d

TI

c

·□

c

•3

c

•5

c

•5

G

•5

C

•5

u

φ

Φ

o

rt

o

ri

o

rt

o

rt

O

rt

0

o

14

0

14

0

M

N

M

N

£

N

£

N

M

N

M

N

**

a

rt

a

rt

rH

CM

>

0

rt

CM

rt

»í

£

a

3

n

ΓΊ

Φ

rt

P

—%

9

7

0

B

h

i

rt

Φ

P

£

<

a

>

H

10

rt

·>

>

P

>t

»

£

G

>

Q

»c

í

«m

En

U

Φ

£

P

A

P

φ

>

Q

•rt

P

u

«Mk

<n

a

•a

•1

β

0

<

N

0

•rt

0

M

P

M

Γ

a

N

x

N

a

Φ

a

Φ

En

·>

f

H

0

P

d

Φ

0

U)

n

c

g

z

jQ

rt

(D

0

Φ

n

Φ

<0

φ

Φ

·<

rt

M

·>

4J

o

£

•d

rl

H

·

H

Z

0

4

k

Q

>

0

c

G

«

C

·*

c

rt

G

CM

0

14

bJ

Φ

*N

+>

c

h

·»

M

rt

m

CM

rt

Q

d

n

M

P

a

H

4

a

*0

o

0

Q

>

Q

>

Q

n

J

c

1

X

>

2

0

a

0

h

0

h

0

k

£

M

0

F

Cl

□

a

£

•D

P·

**

H

Eh

x

M

··	··	··	•	··	•
• ·	•	• ·	• tf	•	•	··
•	···	• ·	•	•	•	•
•	• ·	9 9 ·	• ·	•	•	•
•	• ·	• tf	•	•	•	•
····	··	··	···		• tf	···

SPRÁVANIE SA (hodnota)

0,0039

m

O

CM

o

m

o

r·

o

%

•

*

Ctf

CM

rH

CM

O

CM

rH

CM

+

n

rH

CM

+

m

rl

CM

+

CM

•-I

CM

+

Tf

rH

CM

+

(Ώ

rl

(M

+

CM

H

CM

+

en

rH

CM

+

m

M

(*)

M

m

<*)

cn

m

.-H

H

rH

H

rH’

H

rH

n

rt

d

>c

1

rH

rt

•u

rt

P

rH

rt

P

rl

Ό

r»

Ifl

P

Ifl

u

P

0

>1

Ifl

0

•rt

>1

i

c

£

rt

0

>

K

β

Ό

H

P

0

Λ

>

d

rt

u

rt

•w»

rt

rH

0

£

M

0

•rt

N

M

0

rH

U

Π3

rH

X)

rt

«J

P

>

u

0

rH

Λ

>

M

0

c

rt

c

'rt

P·

>

U

>1

Λ

rt

rl

d

C

v

0

ŕ<

A

0

•rt

rt

g

4

U

p

•rt

H

Λ

0

5

c

rl

«>*

Ä

rt

<0

Λ

R

ZS

P

H

M.

h

o

M

X

CO

p

»0

»N

a

U

n

0

(Ώ

rt

m

O

m

o

m

rt

m

M

p

rt

f0 1

Ό

c

•rl

0 l

•U l

P 1

rH

CL i

p. i

Ifl

a.

P

rH

Λ

0

tí

0

rH

0

rH

P

rH

H

rH

>;

>

rt

5?

<í

Λ4

N

TJ

1¾

H

**

(Λ

**

Bi

X

cn

ť

M

·· • •	·· • ···	·· • · • ·	• ·· •	·· • · · • ·
···	··	• e	···	·· ·

Oproti tomu kyselina 2-n-propyl-4-hexinová nevykázala významné účinky pri dávke 50 mg/kg i.p. (tab. 5). Pri 75 mg/kg vzrástla prahová hodnota o 109 a úpornosť záchvatu výrazne poklesla z priemerného hodnotenia 5,0 na 2,3 (tab. 6). Trvanie záchvatu sa znížilo zo 66 s na 16 s a trvanie postvýboja sa znížilo z 86 s na 16 s. Dávka 100 mg/kg (tab. 7) zvýšila prahovú hodnotu o 160 . Pokles úpornosti záchvatu z 5,0 na 3,6 bol nižší ako pri nižšej dávke. To isté platí pre trvanie záchvatu, ktoré sa znížilo z 83 s na 47 s. Maximálne účinky proti záchvatom vyvolaným dráždením amygdaly sa dosiahli s najvyššou testovanou dávkou. Dávka 200 mg/kg (tab. 8) zvýšila prahovú hodnotu o 209 i, úpornosť záchvatu významne poklesla zo

4,6 na 1,8. Trvanie záchvatu sa znížilo v priemere zo 62 s na 19 s a celkové postvýbojové trvanie (ADD 2) sa znížilo zo 77 s na 24 s.

Vedľajšie účinky sa pozorovali iba pri najvyššej dávke 200 mg/kg a boli miernejšie ako pri valproáte s miernou ataxiou (priemerná hodnota 1,5), hypopohyblivosť (1,4) a svalová relaxácia (1,4). Telesné teploty zostali v rámci fyziologického rozpätia a úspešne sa vykonali testy na otáčajúcej sa tyči.

· ·· • · · • ··· • · · · • · · ···· ·· ·· • · • · : >

··

···

Protizächvatová účinnosť a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4~hexinovej pri 50 mg/kg

É

•Φ

•d

Φ

.φ

«d

•Φ

•φ

•Φ

4

C

a

C

a

C

c

C

Φ

d

Φ

N

C

5

>

d

s

d

·>

0

Q

0

o

0

rt

Q

rt

0

£

X

C

c

G

a

P

0

G

0

c

B

d

q

k

d

k

d

J

U

P

9

P

d

rt

<0

n

d

<n

(0

<0

Em

C

n

G

«

P

•rt

d

Φ

I

0

Φ

0

Φ

»w

&

c

a

c

G

P

3«

G

x

G

£

o

rt

0

m

0

CM

OD

rt

0

m

O

0

CM

0

M

OD

CM

rt

%

r*

K

*

K

s

rt

O

rt

«>

rt

CM

v

rt

o

rt

O

*

K

«>

ώ

0

O

rt

ď

CM

rt

O

rt

0

f*

0

rt

0

CM

rt

(M

rt

0

m

V

0

<n

os

rt

*

··

CM

rt

CM

rt

0

w

K

OD

00

K

*

r*

K

00

CD

m

0

x

en

0

v

ď

CD

r-

CM

σι

01

0

o

X

K

H

X

m

so

O

n

0

o

CM

O

CM

0

CM

0

m

in

os

0S

CM

a

01

a

01

0

CM

O1

0

M

0

•k

·>

CM

o

CM

os

0

a

CM

01

CM

0

r*

0

m

r*

0

CM

rt

01

0

01

0

SO

r·

CM

o

r*

CM

·»

·>

•b

·>

O1

o

r*

0

rt

r*

0

r*

0

m

0

m

rt

so

CM

rt

0

rt

0

O

SO

0

rt

ď

d¹

*

%

σι

o

m

r*

CM

0

rt

0

σι

0

r

CM

<n

m

so

r*

rl

CM

0

01

0

01

n

<η

<n

0

Γ*

CM

0

O1

0

O

k

•k

OD

so

CM

00

m

r*

N

r*

CM

r

0

r*

0

m

in

Ch

os

CM

0

os

01

0

r*

v

Γ*

<n

CD

m

0

*

K

OD

0

O

0

od

0

rt

0

rt

0

r*

0

Γ*

rt

CM

m

0

0S

ω

0

CM

rt

0

rt

0

rt

0

r·

CM

0

x

00

0

O

0

rt

0

a

0

rt

0

rt

0

r*

CM

m

0

CD

0

CM

rt

0

rt

0

rt

0

σι

0

rt

O

OD

o

so

os

Ch

CM

o

01

0

01

0

r*

CM

0

•T

m

r*

rt

CM

0

r*

0

r*

0

O

0

OS

rt

s

00

CM

r*

0

m

0

m

r*

sf

m

so

r*

CM

0

rt

0

rt

0

•rt

E

C

E

c

•rt

d

•rt

d

C

•d

C

•d

d

0

d

0

s

c

M

c

d

c

m

c

M

c

1«

a

fl

a

Ό

a

rt

•rt

rt

•rt

rt

O

o

0

G

O

c:

0

c

0

G

0

G

0

a

Λ

0

a

o

h

d

k

d

k

Φ

k

u

d

k

d

a

a.

P

»d

P

>0

P

>o

P

»0

P

»u

P

<)

o

•d

C

•5

c

•5

c

•3

c

•3

c

>3

C

5

u

Φ

d

0

rt

o

rt

0

rt

0

rt

0

rt

0

rt

o

k

0

k

0

a

N

M

N

M

N

n

N

K

N

ϋ

N

**

a

rt

a

rt

•d

rt

CM

>

0

rt

CM

d

>c

Λ

P

ΓΊ

d

<

P

3

0

D

h

d

Φ

P

Λ

<

a

>

rt

d

·>.

•ŕ·

H

>1

·»

£

a

>

O

»c

Σ

•d

E-

U

d

£

P

a

P

d

>

□

•d

p

U

u

n

(0

a

o

•t

II

0

N

0

•d

•

«d

•

0

•M

0

M

P

H

m

c

N

a

N

p

0.

d

D.

Φ

h

·>

i

H

0

P

o

d

(fl

n

c

1

j

z

P

d

(fl

0

Φ

«

d

a

d

’<

M

·>

p

0

£

rt

•rt

«

rt

X

0

ď

M

u

>

0

c

··

c

·

G

rt

G

CM

0

k

1

4

d

P

c

Li

··

d

rt

d

CM

d

Q

d

Q

M

P

fll

H

•5c

d

o

O

w

>

□

>

a

>

Q

>

Q

f!

G

|

3«

>

tr.

0

0«

V)

h

m

k

cn

k

3

k

<

M

Q

!

N

Q

0«

£

•D

H

*·*

H

N

SPRÁVANIE SA (hodnota)

dP

o

+

m

cn

<*)

m

<n

(*>

H

r4

H

r4

rd

H

r4

m

rc

>0

1

r4

rc

’U

Φ

P

H

Φ

P

»4

>

U

n

**

P

(A

u

p

Φ

<Ώ

0

>

«

M

0

«rc

>

š

1

G

A

rc

0

>

K

p

Ό

H

P

0

A

>

d

rc

’U

4

rc

r4

0

ť

H

0

•rc

N

M

0

f—1

u

rc

•“4

A

φ

P

>ι

>

04

0

n

X)

>

k

0

tí

rc

C

«rc

0«

>

u

>

ň

d)

H

a

0

Λ

x

0

•rc

rc

g

rc

u

P

>

«rc

d

/3

a

0

o.

tí

d

H

Λ

<0

x

c

M

A

P.

u

—

o

p

5 ^ω

2

•0

»N

a

u

tn

4)

(Ώ

rc

m

0

m

0

M

0)

m

r-4

cn

p

V

rc i

Ό

c

•H

0 l

>u i

M i

Π. i

Ω- ¹

rc

P.

P

r4

Λ

0

c

0

H

0

H

P

r4

H

r4

><

>

Φ

s?

<

Ä

N

o

M

H

tf)

cu

**

x

V)

EH

w

··	··	··
• ·	•	• ·
•	···.	• ·
•	• k ·	A 4
•	• ·	• ·
····	··	··

Protizáchvatová účinnosť a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexinove3 pri 75 mg/kg

C

E

«Φ

íT

u

c

9*

N

C

<0

>

10

·>

0

rd

0

rd

F

k

r*

0

P

0

G

0

rt

n

rt

q

P

10

P

0

u

0

rd

o

O

o

í

P

rd

a

W

O

o

O

o

b

G

10

c

O

p

•H

fe

*

fe

1

O

e

0

fe

>OT

&

o

O

o

P

k

c

JC

o

s

rt

0

CM

O

rd

0

rt

0

rd

0

b

M

O

rt

o

CM

o

CM

o

rd

o

rd

fe

H

fe

«>

fe

WJ

rd

o

O

0

rt

Xf

0

o

O

o

0

m

O

m

0

CM

0

rt

0

n

0

n

0

CM

0

o

0

CM

·»

CM

0

CM

0

CM

0

b

rd

fe

o

CM

fe

%

0

fe

*

fe

*

fe

CM

0

V

0

X

0

rt

CM

0

rd

CM

rd

0

rd

0

rd

m

0

CM

b

V

0

rt

O

fe

··

%

0

O

0

r*

rt

0

rt

rd

0

CM

0

CM

0

CM

rt

0

O

CM

0

CM

O

0

fe

o

0

rt

0

rt

0

b

0

rd

0

CM

en

CM

0

CM

0

CM

0

CM

b

0

rd

o

fe

σι

o

O

CM

0

m

in

N

0

CM

n

0

b

0

«

rt

CM

rt

n

rt

0

O

tn

rt

σι

o

O

0

·>

fe

o

O

rd

CM

o

O

0

r*

rt

rd

0

rd

0

rd

0

rd

0

rd

0

r-

rt

0

m

O

fe

0

o

O

in

0

b

0

r*

rd

0

rt

0

rd

0

O

0

o

0

b

O

r*·

b

fe

·>

0

O

o

rd

o

O

0

r*

<n

0

m

0

b

N

b

rd

b

rd

b

m

0

O

CM

0

m

O

fe

0

O

o

0

b

rd

0

CM

0

CM

0

r*

0

b

0

CM

0

o

0

fe

0

o

0

O

0

b

0

r*

rt

rd

0

rd

rt

rd

rl

0

•rt

E

C

E

G

•rt

10

•rt

10

c

•o

C

Ό

M

1«

10

d

10

d

0

d

0

ti

C

10

a

10

G

10

G

10

G

10

C

•o

a.

o

a

rd

rt

rd

•rt

H

rHj

•rt

H

rt

0

G

0

G

0

C

0

G

0

C

0

C

a

0

Q.

0

P

Φ

p

a

P

ai

ú

0

P

a

P

Φ

a

p.

P

u

P

>0

P

>u

P

>0

P

>0

ú

<)

Ό

G

•P

G

•P

G

«3

G

o

c

•3

c

•3

u

Φ

. !

Φ

0

rd

O

rd

0

rd

0

rd

0

rd

0

rd

P

rt I

P

rt

Ad

N

Ad

N

Ad

N

M

N

Ad

N

Ad

N

**

a

-Ί

a

rd

•to

rd

CM

>

0

rd

(M

(0

m

·'

£

r-k

3

r

n

Φ

Λ

P

«x*

P

3

0

-a

M

d

f0

9

P

Λ

A

<

a

>

rt

fO

<0

>

•s

b

>1

·«

£

G

>

O

>c

•10

ť

u

a

£

P

«»

P

U

Φ

>

u

«10

P

U

4>fe

0

Λ

tfl

10

•

a

*0

•

U

0

3

N

0

•10

0

k

0

M

w

P

M

Γ

**

c

N

Ad

N

ji

a

Φ

a

Φ

b

·>

1

H

0

P

•o

Φ

9

10

n

c

i

z

Λ

10

<0

0

Φ

n

Φ

(0

φ

·<

s

u

·>

P

0

a

H

rt

k

rt

«

z

0

d

h

Q

>

0

c

C

·*

C

·«

a

rd

C

CM

ω

p

u

<11

»N

P

c

M

·

10

rd

10

CM

10

□

10

n

M

P

Φ

H

w

•σ

Q

rt

>

Q

>

n

>

Q

n

U

a

s.

>

&

0

Q

D.

OT

P

w

h

0

P

<

h

<

W

o

tl

Q

a

£

O

***

H

**

b

z

w

··

I · ···

- 27 ·· ·· • M· • · · ···· ··

·· ···

SPRÁVANIE SA ___ (hodnota)

dP

o

+

m

cn

<n

M

cn

(*>

(H

cn

id

<d

rd

fd

rd

«d

H

td

fd

cn

ti

d

’C

1

•d

ti

’U

Φ

4J

rd

Φ

U

>1

Ό

ΓΊ

«

·“*

U

4J

m

0

4J

01

M

0

>1

u>

(0

o

•ti

>

1

C

£

ti

0

>

M

c

Ό

rd

4J

0

Λ

>

rl

ti

•U

<4

·***

fll

rH

0

£

d

rd

0

•ti

ti

H

0

rd

U

ti

H

01

u

P

>1

>

Λ

0

d

£

>1

M

0

G

ti

a

•ti

P«

>

U

>

Λ

Φ

H

a

v

0

M

£

0

•ti

ti

E

ti

u

P

>

•ti

d

A

01

0

>

c

H

•X

ti

•

<0

A

«m.

c

a

M

P,

lí

0

<—>

M

X

10

3

>0

>N

U

m

«

m

ti

n

0

cn

0

(H

m

4J

Φ

Q l

•b

a

•d

O 1

»0 1

H 1

fd 1

p, ¹

Pi i

ti 1

<n

p.

4-1

f-4

A

0

ä

J

«d

d

0

id

D

•d

d

•d

>

Φ

5?

<

3

x

N

•a

Pi

H

**

cn

P<

**

x

X

V)

H

M

·· ·· ·· · ·· · ··· · · ·· ···· · ··· · 1 i · · ·

- 28 - .· · i ·: t t · t : :

···· ·· ·· ··· ·· ···

Protizächvatová účinnosť a vediajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexínovej pri 100 mg/kg

c E rt c N t t! 4J >cn	C 0 ä u rt ä		0,0039		ετεο'ο		0,0274		a 0 o o o
£		a	01					H	0
		o	r-	O	0	0	0	0	0
M		ta	ta	O		r*	*		%
		0	0	ta	ta	%	0	0	O
m		rt	rt	o	O	0	H	H	5Γ
			<n					0	0
		O	CM			O	O	r*·	0
		m		o	0	O	0	·.	*
		*	0	o	0	ta	ta	0	0
		0	CM	ta	%	0	0	0	O
x			rt	m	0	0	V	CM	rt


<n								0	0
01		o	m			O	0	0	0
r*		0	r*	in	0	0	0	CM	CM
tN		o	o					O	0
(Λ		0	0				0	0	r*
r*		rt	rt	0	0	0	r*	CM	CM
H			O				o	0	O
A		m	o			r*	0	0	0
r*		r*	N	n	m	0	H	rt	rt
a			O					rt
s		o	H			r4	O	0	O
>·		0	rt	0	CM	H	H	CM	rt
0			O					0
0		m	O			0		rt
r*		CM	CM	0	0		0	0	0
r*								O
o		o	in			O		O
r*		CM	r*	0	CM	0	0	CM	0
in			o					O
0		0	0			o		0
r-		0	rt	0		0	0	CM	0
								O	O
0		CM	O			o	r*	rt	0
r*		v	0	0	0	0	0	0	rt
			d		A		rt		rt
		«	c	s	c	rt	c	fl	c
		rt	r£	rt	H		d	rt	d
		0	a	0	C	0	C	0	C
		k	φ	M	Φ	14	Φ	14	0
			>u	41	>0	41	>0	41	’()
		c	•5	c	>3	c	•3	c	5
		0	rt	0		0	rt	0	rt
		J4	N	M	N	1«	N	J4	N
		•d
		>
		0				H		CM
		£
		rt	<	41		7		P
		U	d	m	Φ	P		41
		a		>	d	rt		rt
			• b	£	c	>		>
			H	U	Φ	£		£
		>	Q	•d	41	U	m,
		0	<	N	0	«rt		•rt
	M	ΓΊ			C	N	Jť	N	X
	H	O		41	Ό		Φ		Φ
	z	£	Λ	01	0	0	n	Φ	W
4	M	•>i	41	0	£	d		d
h	a	>	0	G		G	·*	G	ta
rt		U	C	h	·»	rt	«d	rt	CM
H	•Ä	CQ	o	O	OT	>	Q	>	Q
>	CC	0	0	a	cn	u	m	14	0
N	a	a	£	o		E«	**	H

	nestanovené		nestanovené	t-Test	kontrola	nestanovené		kontrola	0,0236
	a		01
0	A	0	0		O			A	0
rt		0	ta		rt	O		O	o
·>	rt	ta	ld		*	ta			ta
0	CM	V	CM		O	o		O	o
O	0	0	0		0	CM		rt	rt
O	r-	0	r			0		C*	0
ta	*	%	%			%		%	ta
0	CM	0	CM		0	0		0	0
0	0	0	0		0	0		0	0


					CM	0		A

A	0	A	0		0	0		0	0
0	01	0	0		0	0		0	0
					M			A	O
	r*		r*		*	%		ta	ta
	o		o		0	0		0	0
0	rt	0	rt		0	0		0	0
					0	0			0
	O		O		s	•b			ta
r·	0	r*	0		0	0		0	0
0	rt	0	rt		<n	n		n	n
					O	0		rt	id
					ta	ta		ta	ta
rt	O		O		A	0		A	0
rt	rt	rt	rt		m	0		0	0
					0	0		A	rt

0		0			0	0		0	0
0»	0	a	0		0	0		0	0
					CM	rt		r	V

O		o			0	0		0	0
0	0	0	0		0	0		0	0
						0		r*	r*

o		o			0	0		0	0
A	0	a	0		0	0		0	0
					0				0
	0		0		ta	ta			ta
rt		0			0	0		0	0
	rt	r*	rt		0	0		0	0
									«d
					E	c		E	a
					•H	rt		•d	«
					c	d		C	•0
	rt		rt		rt	0		rt	0
rt	a	11	c		o	a		13	a
rt	d	rt	d		o			0
0	C	0	c		P.	0		a	0
14	Φ	14	Φ			a			a
41	•o	41	»0		o			d
C	•5	C	3	u	0			(U
0	rt	0	id	o	14	0		14	0
M	N	M	N		a	id		a	rt
H		CM
Φ		rt					»c
n		ΓΊ						V
0		0					d
£		£
>		>		E-				>1
>				O		»c
4J		41		►4		rt
lí		(fl		a		d		0
C	*	0		M			41
Q.	0	a	rt	H		·>
	in		M			G		j
Φ		s		·<		rt
d	··	d	·»	Z		0		-í
C	id	G	CM	V)		14		»4
to	Q	rt	Q	M		41	rt
i>	CJ	!>	Q	►4		C		X
U		M	3	M		0
fr·		H		H		x	M

·· ··	··	•	··	•
	• · · • t··	• 9 9 9	•t	• · • f	·· 9
29 -	• · t • · · ···· ··	9 9 9 • 9 99	• • ···	• · ··	• • ···

SPRÁVANIE SA (hodnota)

dP

O

+

(*)

m

M

m

cn

<n

m

(Ώ

n

m

«-d

rd

H

rd

1

M

0

d

*0

1

rd

0

Φ

P

rd

Φ

P

d

ri

0

**

P

0

U

p

Φ

m

0

>

Ul

0

*0

>

1

ϋ

Λ

0

>

X

a

Ό

rd

P

0

£

>

d

0

•υ

0

rd

0

£

d

o

*0

K

M

0

rd

0

Φ

rd

.Q

aj

P

p

>

a

0

d

Λ

>

M

o

c

0

c

0

Λ

>

0

X

Φ

H

d

C

v

0

x

£

0

*0

0

g

0

u

P

>

*0

d

Φ

0

S

c

d

r·

0

<0

>0

c

m

P

a

id

a

s

0

Λ

M

X

<0

ä

»0

»N

P*

u

m

(D

m

0

(H

0

M

0

(H

0

m

p

Φ

0 1

Ό

C

•r|

0

>U l

H 1

rd 1

Q. i

Ω- ¹

0 1

n

o.

P

r4

Ä

O

C

r-4

rd

0

rd

P

rd

H

rd

>;

>

Φ

s?

<

x

N

Or

_ Eh

**

V>

****

Λ

X

x

Cfl

f

w

··	·· ··	•	··	•
• ·	• ·	•	··	• ·	··
•	·	•	•	• ·	•
•	• · · ·	•	•	• · ·	•
•	• · ·	•	•	• ·	•
····	·· ··		···	··	···

Protizächvatovä účinnost a vedlajšie účinky kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej pri 200 mg/kg

c

E

íC

N

C

rt

·>

Q

rM

rd

k

σι

CD

ai

σι

r·

r*

P

0

10

0

O

0

en

r-

cn

n

rt

k

10

ld

m

P

U

o

rt

0

P

CM

P

o

(ti

rd

o

Q

O

Q

Bd

K

O

G

o

4J

<1

fe

1

0

fe

0

fe

»OT

A

o

O

P

M

o

K

o

Σ

r*

rd

cn

Γ-

<n

r·

CD

r*

10

cn

<n

10

co

CD

r-

CD

Q

rt

M

CM

m

cn

r-

·>

fe

κ

*

%

rd

H

fe

«.

·>

fe

<n

m

rd

CM

co

CM

fe

·>

fe

U)

CM

o

Ol

CO

cn

CM

rt

rd

rt

o

O

o

10

09

CD

r*

cn

m

co

OD

m

O

cn

O

10

00

CD

<n

in

10

CM

%

<n

CM

10

rt

10

00

en

10

0)

CD

10

r*

fe

r*

fe

·>

«>

fe

·>

fe

r*

fe

rd

σι

01

10

r*

cn

CO

<n

00

CD

r*

X

10

rd

«0

rd

cn

r*·

CM

00

CM

cn

en

CD

(0

o

rd

fe

*

fe

10

o

<0

σι

10

σι

10

01

10

CD

CO

01

r*

cn

CM

m

rd

σι

rd

co

rt

CO

rd

cn

en

cn

en

Ol

rd

CM

o

CM

O

fe

·>

*

σι

o

w

CM

m

σι

m

σι

m

σι

10

CD

CO

00

r*

Ok

rt

m

«0

CM

σι

CM

01

Ci

n

<n

en

cn

10

rt

dr

rd

o

O

fe

σι

o

cn

O

o

σι

CD

σι

CD

r*

M

m

rd

CD

rt

rd

rt

a>

cn

m

en

m

r*

σι

rt·

dr

σι

O

«>

fe

«,

co

O

rd

r·

CM

r-

r*

CD

r*

00

r*

(Π

rd

v

CD

rd

00

rt¹

00

rt¹

CD

cn

<n

en

cn

rt

CM

10

o

CD

O

fe

CO

m

O

CM

rd

CM

01

CD

(D

CD

r*

rt

CM

m

rd

00

m

CM

m

CD

io

00

10

cn

en

01

en

rt·

o

r*

O

V

10

r

CM

r*

CM

%

co

O

<0

co

CM

rd

o

rt

o

rt

CO

00

m

CO

r*

cn

H

m

10

CD

r*

CM

rt

rd

rt

<n

en

cn

10

r*

10

in

O

%

s

co

o

10

io

f*

r·

CD

co

CD

(D

r*

CM

rt

in

H

10

dr

CM

rt·

r-

dr

r

dr

cn

<n

en

<n

dr

co

r*

O

CD

r*

fe

co

CM

rd

o

σι

O

o

σι

o

00

CO

r*·

r*

rd

in

rd

in

rd

CM

rd

rt

rd

cn

en

•rt

•rd

E

C

E

c

•rd

rt

•rd

rt

c

•tí

C

TJ

(ti

Φ

rt

Iti

rt

0

rt

O

(ti

C

rt

C

rt

c

rt

G

rt

c

M

C

•tí

a

tí

a

rd

r-d

rd

H

rd

H

rd

0

o

0

C

0

C

0

a

0

C

0

G

0

C

a

0

a

0

M

Φ

ld

Φ

h

Φ

u

Φ

h

Φ

h

Φ

Q.

a

P

»U

P

•0

P

>0

P

>u

P

Ό

P

Ό

fl

o

C

•a

c

'5

c

•3

c

•3

c

•5

a

•3

u

Φ

φ

0

rd

o

rd

0

rd

0

rd

0

rd

0

rd

o

h

en

h

en

AA

N

AC

N

AC

N

AA

N

AC

N

Ad

N

0.

rd

a.

rd

•rt

rd

CM

0

rd

CM

rt

d

>c

£

«>«

9

ΓΊ

n

1

d

P

3

0

tí

M

m

Φ

P

Λ

<

a

>

H

rt

·>

H

>1

·

£

C

>

O

»c

1

•rt

H

u

a

£

P

«fe

J

Φ

>

U

«rt

P

U

υ

n

<0

a

o

•f

ti

0

d

N

0

•rt

0

ii

0

M

P

M

r

c

N

X

H

Ať

Q.

Φ

a.

Φ

·><

c

H

0

P

o

Φ

tfl

<n

c

1

j

Z

P

(ti

u

0

Φ

n

Φ

M

a

Φ

•«ť

(Q

H

·>

P

0

£

H

rd

fe

rd

fe

z

0

d

h

o

0

c

C

··

C

·«

C

rd

C

CM

cn

M

>d

Φ

'N

P

c

u

·

rt

rd

rt

CM

rt

n

rt

n

u

p

<

1

H

<

Ifl

v

0

cn

>

Q

>

n

>

Q

5>

q

u

C

X

>

£

0

a

cn

N

cn

h

cn

c

<

L·

M

0

!

4

N

n

dl

£

»D

^

H

**

b

**

b

H

K

M

	··	··	•	··	•
• ·	•	•	•	··	•	•	··
•	···	•	•	•	• ·	•
•	• ·	• ·	•	•	• ·	•	•
•	• ·	•	•	•	• ·	•
····	··	··		···	··	···

SPRÁVANIE SA ___ (hodnota)

0,0078

ετεο'ο

00 ro o o

| 0,0078

m

10

<0

cn

CM

o

O

o

in

00

m

r*

cn

*

dP

rd

o

rd

O

rd

CM

+

d

rd

H

rd

+

CM

rd

CM

d-

(*)

rd

CM

rd

+

H

rd

H

d-

rd

CM

d-

CM

+

cn

m

cn

m

cn

m

(Π

m

rd

H

rd

i^H

H

h|

rd

m

6

H

ti

1

rd

d

U

Q)

P

rd

4)

P

H

>,

d

ΓΊ

0>

**

P

w

u

p

cn

0

cn

m

o

nf

>

1

C

Λ

m

Q

0

>

X

tí

Ό

rd

P

0

£

>

H

d

•u

4

6

rd

0

Λ

•d

rd

, c

0

*4

N

h

0

rd

u

<11

rd

A

Φ

p

P

>

P<

0

H

>«

M

0

tí

4

a

•d

0«

>

U

>

A

Φ

H

d

ti

0

G

AC

Λ

0

•rt

<0

E

Λ

U

P

>

M

rl

A

ID

0

!>

tí

rd

H

X

d

<0

M

r>«*

d

r»·»

A

P

a

_

M

0

p

x

3

>u

»N

tu

U

m

s

cn

m

<n

0

m

0

cn

0

cn

rd

cn

p

Q)

íQ 1

Tí

ti

•id

0 l

»0 l

H 1

rd 1

G- ¹

<Σ i

M 1

S.

P

rd

λ

0

c

0

rd

0

rd

P

rd

H

rd

x

H

rd

>

rd

Q)

sľ

x

N

•o

P<

Eh

**

<0

Λ

**

x

CO

EH

M

·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	··
•	• ·	• ·	•	• ·
····	··	•t	···	··	··

Ako je ukázané v tabuľke 9 hladiny liečiva v plazme po podaní tej istej dávky kyseliny valprovej a 2-n-4-propylhexínovej boli porovnateľné. Navyše test rozpustnosti ukazuje, že pri kyseline valprovej je to 20 mg/ml a kyseline 2-n-4propyl-hexínovej je to 18,5 mg/ml. Preto nie je žiaden významný rozdiel v koncentrácii liečiv medzi dvomi zlúčeninami v roztoku, čo poukazuje na to, že rozdiel v liekovej potencii týchto dvoch zlúčenín nespočíva v v rozdieloch rozpustnosti.

Tabuľka 9

Hladiny liečiva v plazme(v gg/ml)

	Kyselina valprová	Kyselina 2-n-propyl-4-hexínová
784	173,37	154,89
785	205,44	220,70
787	174,06	180,10
788	157,83	170,68
789	190,82	225,95
791	197,82	209,31
792	189,87	201,34
793	168,89	218,87
Priemer	182,26	198,37

·· ·· · • · · · · • · · · · alebo jej kyseliny 2-njednotlivého

4. Použitie podľa prijatelná soľ

5. Použitie podľa prijatelná soľ

6. Použitie podľa prijateľná soľ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie kyseliny 2-n-propyl-4-hexinovej farmaceutický prijateľnej soli, kde forma propyl-4-hexinovej je vybraná z racemátu, enantioméru alebo neracemickej zmesi enantiomérov na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu migrény a afektívneho ochorenia cicavcov.
2. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina (R)—2— propyl-4-hexínová.
3. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina (S)—2— propyl-4-hexínová.

nároku 1, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny 2-propyl4-hexínovej.

nároku 2, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny (R)-2-propyl4-hexínovej.

nároku 3, kde zlúčeninou je farmaceutický kyseliny (S)-2-propyl4-hexinovej.
7. Použitie podľa nároku 1, ''de kyselina 2-propyl-4-hexinová je vo forme parenterálnej, orálnej, intravenóznej, intramuskulárnej, subkutánnej a rektálnej.
8. Použitie podľa nároku 1, kde afektivnym ochorením je bipolárne ochorenie.