NL9500645A - Farmaceutisch preparaat omvattende diflunisal. - Google Patents

Description

Titel: Farmaceutisch preparaat omvattende diflunisal.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met een analgetische en ontstekings-remmende werking bij zoogdieren omvattende een eenheids-dosering met daarin een analgetisch of ontstekingsremmend effectieve hoeveelheid diflunisal of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Preparaten die diflunisal als niet-narcotisch analgeticum of niet-steroidaal antiflogistisch middel bevatten worden in hoofdzaak oraal toegepast bij de behandeling van lichte tot zware pijn.

Diflunisal wordt voorgesteld met formule 1 van het formuleblad en is sinds 197 8 in Nederland als geneesmiddel in de handel. De bereiding van dit geneesmiddel werd beschreven in het in 1968 verleende Zuidafrikaanse octrooi 6701021.

Nu is gevonden dat een farmaceutisch preparaat dat diflunisal of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een voldoende hoeveelheid caffeine als farmaceutisch werkzame verbindingen omvat, een verrassend sterk analgetisch of ontstekingsremmend effect heeft. Het analgetisch of ontstekingsremmend effect treedt bovendien sneller op dan het geval is bij een toediening van diflunisal alleen.

Caffeine, oftewel 3,7-dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purine--2,6-dion wordt voorgesteld door de formule 2.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op het in de aanhef ontschreven preparaat, welk preparaat daardoor gekenmerkt wordt, dat het preparaat voorts per eenheids-dosering 60-200 mg caffeine omvat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm bevat het preparaat volgens de uitvinding per eenheidsdosering 125-500 mg diflunisal en 65-150 mg caffeine.

Verder betreft de uitvinding een farmaceutisch preparaat dat naast diflunisal en caffeine een analgetisch effectieve hoeveelheid van een oraal werkzaam narcotisch analgeticum omvat.

Opgemerkt zij dat caffeïne op zichzelf intraveneus is toegepast bij de behandeling van hoofdpijnen en tevens is toegepast in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen. Preparaten met één of meer van de analgetica aspirine, aceetaminofen en fenacetine in combinatie met verschillende hoeveelheden caffeïne zijn in het verleden reeds veel verkocht.

Voorts is uit de Japanse octrooiaanvrage (Kokai) 56/154416 bekend dat de antipyretische en analgetische werking van ibuprofen wordt gepotentieerd door hieraan een analgetisch en antipyretisch anilinederivaat, in het bijzonder bucetine, en verder caffeïne en thiaminehydrochloride toe te voegen. Een en einder leidt tot een langer aanhouden van de werkzaamheid van het preparaat en een toenemen van de pijnstillende werking.

Verder beschrijft het Amerikaanse octrooischrift 3.439.094 een combinatie van het analgetische namolxenyraat, acetyl-p-aminofenol en caffeïne. Deze combinatie vertoont een synergistisch effect.

In Chemical Abstracts M (1976) nr. I44926p wordt beschreven dat de ontstekingsremmende en analgetische activiteit van aspirine, indomethacine en fenylbutazon bij de rat door caffeïne wordt gepotentieerd.

Wallenstein, Proceedings of the Aspirin Symposium, gehouden voor het Royal College of Surgeons, London, 1975, beschrijft dat twee tabletten van een combinatie waarin elk tablet 210 mg aspirine, 150 mg acetaminofen en 30 mg caffeïne bevatte, duidelijk en significant een sterker pijnstillend effect leverden dan de combinatie zonder caffeïne. De één tablet-dosering van de combinatie had een hoger gemiddeld effect dan elke component op zichzelf, maar was niet beter dan de combinatie zonder caffeïne. wallenstein meende, dat de dosering een belangrijke factor kan zijn en dat caffeïne vrijwel ineffectief is beneden een dosering van 60 mg.

Hoewel blijkens het voorafgaande diflunisal reeds geruime tijd als analgeticum bekend was en caffeïne een gangbaar bestanddeel was van farmaceutische preparaten met analgetische en ontstekingsremmende werking, is de combinatie van uitsluitend di£lunisal en ca£feine als zodanig niet in de stand der techniek beschreven.

Met in acht nemen van het vereiste dat het preparaat volgens de uitvinding diflunisal, of een aanvaardbaar zout daarvan, en caffeine als farmaceutisch werkzame verbindingen omvat, wordt met de term "caffeine" in deze beschrijving niet slechts caffeine bedoeld, maar ook elk zout van of derivaat van caffeine dat niet giftig is, farmaceutisch aanvaardbaar is en in staat is tot het versnellen en versterken van de analgetische of ontstekingsremmende respons bij combinatie met diflunisal. Nochtans wordt aan de toepassing van caffeine als watervrije, poedervormige base de voorkeur gegeven.

Wanneer in deze beschrijving over specifieke hoeveelheden caffeine wordt gesproken, dan worden deze hoeveelheden gegeven in mg watervrije base.

Uit proeven is gebleken, dat, indien diflunisal of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens de uitvinding wordt gecombineerd met caffeine, de volgende voordelige resultaten worden gevonden: (1} het analgetische of ontstekingsremmende effect van diflunisal op het zoogdier treedt sneller na toedienen op; (2) kleinere hoeveelheden diflunisal zijn vereist voor eenzelfde analgetische of ontstekingsremmende respons, en (3) over alle doses wordt een sterke analgetische of ontstekingsremmende werking bereikt.

Voor patiënten die pijn lijden is het tijdsverloop vanaf de toediening van medicamenten tot het optreden van doeltreffende verlichting duidelijk van eminent belang. De onderhavige ontdekking dat caffeine de tijdsduur tot het optreden van analgesie aanmerkelijk verkort (d.i. het optreden aanmerkelijk bespoedigt) is derhalve van grote betekenis, en is bovendien geheel onverwacht. Evenzo is bij aan ontsteking lijdende patiënten, bijvoorbeeld door rheumatoide artritis of osteo-artritis, het door het preparaat volgens de uitvinding verschafte aanmerkelijk bekorten van de duur tot de werking optreedt buitengewoon belangrijk, niet alleen omdat hierdoor snellere verlichting van de pijn wordt verkregen, maar tevens omdat sneller pijnstilling wordt verkregen in verband met andere aspecten van de ontstekingsaandoening, bijvoorbeeld ochtend-stij fheid.

Voorts is het vermogen van caffeïne de analgesie of de ontstekingsremmende werking te versterken, d.w.z. het aanmerkelijk verminderen van de hoeveelheid diflunisal die vereist is on een gegeven analgetische of ontstekingsremmende werking tot stand te brengen, eveneens een onverwacht en zeer belangrijk aspect van deze uitvinding. Dit onverwachte en belangrijke aspect maakt het mogelijk, dat diflunisal in aanmerkelijk kleinere hoeveelheden wordt gébruikt dan de doseringen, die tot dusver werden voorgesteld als analgetisch of ontstekingsremmend middel voor de mens. De toepassing van kleinere doses zal op haar beurt het optreden en/of de ernst van ongewenste neveneffecten verminderen. Bovendien kan bij een gegeven doseringsniveau een sterkere analgetische of ontstekingsremmende respons worden bereikt.

Meer in het bijzonder kan het tijdstip van het optreden van analgesie of de ontstekingsremmende werking gemiddeld ongeveer 1/4 - 1/3 sneller worden bereikt, wanneer een preparaat volgens de uitvinding wordt gebruikt dan wanneer een preparaat met alleen diflunisal wordt gebruikt. Tevens kan ongeveer 1/5 - 1/3 minder diflunisal worden gebruikt in de combinatie met caffeïne voor het bereiken van hetzelfde analgetische of ontstekingsremmende effect als wordt verkregen door toepassing van diflunisal alleen, met andere woorden, de toevoeging van caffeïne vermindert de hoeveelheid diflunisal tot ongeveer 2/3 - 4/5 van de gebruikelijke hoeveelheid voor het bereiken van eenzelfde effect. Deze verhoudingen kunnen echter variëren al naargelang van de individuele respons van de patiënt of het gekozen doseringsniveau aan de actieve bestanddelen.

Welke hoeveelheid diflunisal voor toepassing in een preparaat volgens de uitvinding nu precies wordt gebruikt, varieert als functie van bijvoorbeeld de aandoening ter bestrijding waarvan het geneesmiddel wordt toegediend en de grootte en het type van het zoogdier. Voor de mens bedragen typische doeltreffende analgetische hoeveelheden diflunisal voor toepassing in doseringseenheden van de preparaten volgens de uitvinding 125-500 mg, ofschoon desgewenst grotere hoeveelheden kunnen worden gebruikt. De hoeveelheid caffeine in het analgetische preparaat dient zodanig te zijn, dat deze voldoende is om het tijdsverloop tot het optreden van analgesie te verkorten en/of om de analgesie te versterken. De eenheidsdosering van het analgetisch of ontstekingsremmend preparaat volgens de uitvinding bevat daarom 60-200 mg caffeïne. Diflunisal heeft een bijzonder langdurige werking en hoeft typisch slechts tweemaal daags te worden toegediend. Wanneer dergelijke geneesmiddelen met een langdurige werking worden gebruikt, dan is het vaak gewenst een analgesie-versterkende hoeveelheid caffeine in het preparaat op te nemen in een vorm waarin het over een langere periode wordt afgegeven, en aldus bevat het preparaat typisch 60 tot 200 (bij voorkeur 65 tot 150) mg caffeine voor onmiddellijke afgifte ter bespoediging van het optreden en ter versterking van de analgesie, en een (of eventueel meer) extra dosis (of doses) van 60 tot 200 (bij voorkeur 65 tot 150) mg caffeine voor het langdurig afgeven ter voorzettting van de versterking van de analgesie. De dagelijkse analgetische dosis diflunisal bij de mens kan vanzelfsprekend zo klein zijn als de in een enkele eenheidsdosering aanwezige hoeveelheid, zoals bovenstaand beschreven. De dagelijkse dosis voor toepassing bij de behandeling van zachte tot matige pijn zal bij voorkeur niet groter zijn dan 1500 mg diflunisal, plus 1000 mg caffeine, hoewel grotere hoeveelheden zouden kunnen worden gebruikt, indien deze worden verdragen door de patiënt.

Wanneer diflunisal en een bekend oraal effectief narcotische analgeticum worden gecombineerd, dan resulteert versterkte analgesie. Bij een gegeven doseringsniveau is het analgetische effect van de combinatie sterker dan dat van ofwel diflunisal ofwel het bekende oraal effectieve narcotische analgeticum alleen. Het is bijgevolg mogelijk de hoeveelheid van een van de analgetica te verminderen en dezelfde mate van analgesie te bereiken als met een grotere dosis van dat analgeticum alleen. Over het algemeen wordt het meer wenselijk geacht de dosering van het bekende oraal effectieve narcotische analgeticum te verminderen, daar zijn neveneffecten als meer ongewenst worden beschouwd dan die van diflunisal. De vermindering van de dosering van het bekende oraal effectieve narcotische analgeticum leidt ertoe, dat zijn begeleidende neveneffecten minder vaak optreden en minder ernstig zijn, en dat potentiële verslaving minder waarschijnlijk wordt. Algemeen gesproken mag worden verwacht, dat de toevoeging van diflunisal de vereiste hoeveelheid van het bekende narcotische analgeticum vermindert tot 2/3 tot 4/5 van de gebruikelijke hoeveelheid voor het bereiken van hetzelfde effect. Deze verhoudingen kunnen echter variëren, al naargelang welke bepaalde geneesmiddelen worden gekozen, de individuele respons van de patiënt en de gekozen doserings-niveaus van de actieve bestanddelen. Bovendien is het mogelijk de gebruikelijke hoeveelheid van het bekende narcotische analgeticum te handhaven en te profiteren van de beperkte analgetische respons. Wanneer een bekend oraal effectief narcotisch analgeticum en diflunisal volgens de uitvinding verder worden gecombineerd met caffeïne, dan levert de combinatie alle verwachte resultaten op (bespoedigt optreden van analgesie enz.), waaronder een versterking van de analgesie, die mogelijk wordt gemaakt door de combinatie van twee verschillende soorten analgetica. De aanwezigheid van caffeine werkt de selectieve eigenschappen van het narcoticum tegen, waardoor het resulterende preparaat in het bijzonder van belang als een oraal analgeticum voor toediening overdag, dat doeltreffend werkt tegen heftige pijn en dat kan worden gebruikt bij patiënten die alert en actief moeten blijven.

Geschikte bekende oraal actieve narcotische analgetica zijn codeïne, oxycodon, hydromorfon, levorfanol, meperidine, propyfeen en methadon alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Aangenomen wordt, dat caffeïne de analgetische werking niet alleen van het bekende oraal werkzame narcotische analgeticum, maar ook van diflunisal in de drie-ecomponents-combinatie versterkt, en dat caffeïne het optreden van door de beide geneesmiddelen teweeggebrachte analgesie bespoedigt. Hierdoor wordt een krachtigere analgetische respons tot stand gebracht dan die niet alleen door het bekende narcotische analgeticum alleen of diflunisal alleen, maar ook door de diflunisal/caffeïne-, bekend narcotisch analgeticum/caffeine-en bekend narcotisch analgeticum/diflunisal-combinatie tot stand komt. Nochtans wordt niet algemeen aanbevolen dat de hoeveelheden van het bekende narcotische analgeticum en diflunisal in het preparaat met caffeïne verder worden verminderd ten opzichte van die worden gebruikt in de combinatie van dit bekende narcotische analgeticum en diflunisal, daar in tegendeel het drie-componentspreparaat is bedoeld om te profiteren van de verder versterkte en sneller optredende analgesie die werd verkregen door de aanwezigheid van caffeine. De hoeveelheid van diflunisal in een eenheids-dosering van een drie-componentspreparaat is een hoeveelheid die voldoende is om analgesie te versterken. Voor de mens bevat een eenheidsdosering van een drie-componentspreparaat typisch een hoeveelheid diflunisal, die op zichzelf goed wordt verdragen bij toepassing voor de behandeling van lichte tot matige pijn en die voldoende is om analgesie te versterken.bij combinatie met het gekozen narcotische analgeticum; deze hoeveelheden zijn dezelfde als die bovenstaand werden beschreven als doeltreffende analgetische hoeveelheden bij de bespreking van de uit diflunisal en caffeïne bestaande twee-componentspreparaten. De hoeveelheid caffeïne in het drie-componentspreparaat is zodanig, dat deze voldoende is cm analgesie verder te versterken of het optreden daarvan te bespoedigen. Bij de mens is deze hoeveelheid typisch ca. 60 tot 200 mg (bij voorkeur 65 tot 150 mg); welke hoeveelheid over het algemeen voldoende is om het optreden van analgesie te bespoedigen en deze te versterken. De dagelijkse analgetische dosis bij de mens voor ieder analgeticum in het drie-component spreparaat zal over het algemeen niet groter zijn dan hun dagelijkse analgetische doses zoals bovenstaand beschreven in verband met de twee-componentsmengsels, terwijl de dagelijkse dosis caffeine wederom over het algemeen 1000 mg niet zal overschrijden. Vanzelfsprekend kunnen grotere hoeveelheden worden gebruikt, indien deze worden verdragen door de patiënt.

Hoewel de preparaten volgens de uitvinding bij voorkeur bestemd zijn voor oraal gebruik, kunnen zij ook worden samengesteld en toegediend volgens andere, voor de toediening van analgetica bekende methoden, bijvoorbeeld in de vorm van zetpillen. Verder zijn de bovenstaand aangegeven, voorkeur genietende doseringsniveaus voor de mens bestemd voor toepassing bij volwassenen. Bij voorkeur wordt in de preparaten volgens de uitvinding de toe te passen combinatie van diflunisal en caffeïne geformuleerd met een willekeurig geschikt niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar inert drager-materiaal. Dergelijke dragermaterialen zijn de ter zake van farmaceutische formuleringen deskundigen bekend. Zo worden in een typisch preparaat voor orale toediening, bijvoorbeeld een tablet of capsule, diflunisal in een effectieve analgetische of ontstekingsremmende hoeveelheid en caffeine in een voldoende hoeveelheid om de analgetische of ontstekingsremmende respons te bespoedigen en eventueel een bekend oraal actief narcotisch analgeticum in een effectieve analgetische hoeveelheid, gecombineerd met een willekeurige orale niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare inerte drager, zoals lactose, zetmeel (farmaceutische kwaliteit), dicalciumfosfaat, calciumsulfaat, kaolien, mannitol en poedersuiker. Bovendien kunnen zonodig geschikte bindmiddelen, glijmiddelen, desintegratiemiddelen en kleur-gevende middelen eveneens worden opgenomen. Typische bindmiddelen omvatten zetmeel, gelatine, suikers zoals sucrose, melasse en lactose, natuurlijke en synthetische gairenen zoals acaciagam, natriumalginaat, extract van Iers mos, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol, ethylcellulose en wassoorten. Typische glijmiddelen voor toepassing in deze doseringsvormen kunnen omvatten, zonder daartoe beperkt te zijn, boorzuur, natriuxribenzoaat, natrium- acetaat, natriumchloride, leucine en polyethyleenglycol. Geschikte desintegratiemiddelen kunnen omvatten, zonder daartoe beperkt te zijn, zetmeel, methylcellulose, agar, bentoniet, cellulose, houtprodukten, alginezuur, guargom, citruspulp, carboxymethylcellulose en natriumlaurylsulfaat. Desgewenst kan een gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare kleurstof worden opgenomen in de doseringseenheidsvormen, d.i. één van de standaard FD & C-kleurstoffen. Zoetmiddelen en smaakstoffen en conserveringsmiddelen kunnen eveneens worden opgenomen, in het bijzonder wanneer een vloeibare doseringvorm wordt samengesteld, bijvoorbeeld een elixer, suspensie of stroop. Verder karn een doseringsvorm, wanneer deze een capsule is, behalve de materialen van het vorengenoemde type, een vloeibare drager, zoals een vette olie, bevatten. Verschillende andere materialen kunnen aanwezig zijn als omhullingsmiddel of cm anderszins de fysische vorm van de doseringseenheid te modificeren. Zo kunnen bijvoorbeeld tabletten, pillen of capsules worden omhuld met schellak, suiker of beide. Dergelijke preparaten dienen bij voorkeur minstens 0,1% actieve bestanddelen te bevatten; over het algemeen maakt de hoeveelheid van de actieve bestanddelen ca. 2% tot ca. 60% van het gewicht van de eenheid uit.

Voorbeelden van typische eenheidsdoseringsvormen zijn tabletten of capsules die de in de onderstaande tabel aangegeven hoeveelheden bevatten. Opgemerkt zij, dat het (*) aangeeft, dat de daarmee aangeduide hoeveelheid geldt voor de vorm voor langdurige afgifte; zo betekent bijvoorbeeld "130 mg + 130 mg*, dat de eerste 130 mg betrekking heeft op een preparaat voor onmiddellijke afgifte, terwijl de tweede 130 mg betrekking heeft op de vorm waarin de actieve bestanddelen over een langere periode worden afgegeven.

Tabel 1

Desgewenst kunnen de preparaten volgens de uitvinding worden samengesteld voor parenteraal gebruik volgens bekende methoden.

Claims (3)

1. Farmaceutisch preparaat met een analgetische en ontstekingsremmende werking bij zoogdieren omvattende een eenheidsdosering met daarin een analgetisch of ontstekings-remmend effectieve hoeveelheid diflunisal of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat het preparaat voorts per eenheidsdosering 60-200 mg caffeine omvat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat per eenheidsdosering 125-500 mg diflunisal en 65-150 mg caffeine bevat.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie l of 2, met het kenmerk, dat het verder een analgetisch effectieve hoeveelheid van een oraal analgetisch werkzaam narcotisch analgeticum omvat.