NL193440C - Farmaceutisch preparaat met analgetische werking. - Google Patents

Description

1 193440

Farmaceutisch preparaat met analgetische werking

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met analgetische werking bij zoogdieren, omvattende een eenheidsdosering met daarin een analgetische effectieve hoeveelheid van een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout van codeïne, tezamen met een niet-narcotisch analgeticum.

Een dergelijk preparaat is bekend uit de Franse octrooiaanvrage 2.530.469. Dit document beschrijft een analgetisch en anti-inflammatoir preparaat dat een niet-narcotische actieve verbinding met een analgetische en anti-inflammatoire werking of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan alsmede cafeïne bevat. Eventueel kan in het preparaat voorts een narcotische verbinding met analgetische werking aanwezig zijn.

10 Het cafeïne wordt in dit document beschreven ais een noodzakelijke verbinding om de werking van de actieve verbinding sneller te doen plaatsvinden en te versterken.

Reeds lang is een van de primaire doelen van de geneeskunde het stillen van pijn. Dit wordt in het algemeen bereikt door het toedienen van analgetisch werkzame geneesmiddelen die een verhoging van de pijndrempelwaarde teweeg brengen. Het is moeilijk om met een enkele chemisch werkzame stof aan deze 15 eisen te voldoen, omdat in het algemeen een sterk analgeticum aanzienlijke bijwerkingen teweeg brengt, terwijl een geneesmiddel met weinig of geen bijwerkingen ook als analgeticum minder werkzaam is. Bijna alle analgetica kunnen zoals vermeld ook andere ongewenste reacties dan pijnverlichting bewerkstelligen. Enkele van deze ongewenste reacties kunnen maagdarmstoornissen, duizelingen, verstopping, misselijkheid en braken zijn. Derhalve wordt bij gebruik van analgetica bij de mens niet alleen het primaire effect 20 (analgesie) in aanmerking genomen, maar wordt er naar nieuwe pijnstillende middelen gezocht, die bij een maximaal analgetisch effect minimale bijwerkingen bezitten. Er bestaat derhalve een permanente vraag naar een combinatie van werkzame stoffen, waarbij de totale hoeveelheid van de werkzame stoffen kan worden verminderd en die in zodanige hoeveelheid gebruikt kunnen worden, dat zij bij een maximale analgetische werking geen of slechts geringe bijwerkingen vertonen. Enerzijds wordt een bekrachtiging van de therapeuti-25 sche, dat wil zeggen analgetische werking, anderzijds een vermindering van ongewenste bijwerkingen gewenst.

Volgens de onderhavige uitvinding is nu een farmaceutisch preparaat volgens de aanhef gevonden, met het kenmerk, dat het niet-narcotische analgeticum een farmaceutisch aanvaardbaar zout van diclofenac is en het farmaceutisch aanvaardbare zout van diclofenac en het farmaceutisch aanvaardbare zout van 30 codeïne in een gewichtsverhouding van 1:1 tot 3:1 aanwezig zijn, met dien verstande dat het preparaat geen cafeïne als farmaceutisch werkzaam bestanddeel bevat.

Het voordeel van een dergelijk preparaat, ten opzichte van de preparaten die in het hiervoor genoemde Franse octrooischrift 2.530.469 worden beschreven, is dat het preparaat volgens de uitvinding geen cafeïne bevat. De beide actieve componenten van het preparaat volgens de uitvinding hebben een analgetische 35 werking. Het verrassende effect van de combinatie is gelegen in het versterkende effect op elkaar.

Verrassenderwijze is de aanvang van de werking van de combinatie volgens de uitvinding zo snel als die van de afzonderlijke stoffen, echter bij een langere werkingsduur van de combinatie; bijvoorbeeld houdt de werking van de combinatie ongeveer 6 uren langer aan dan die van de afzonderlijke stoffen Diclofenacna-trium en codeïnefosfaat.

40 Voorts is gevonden, dat de analgetische werkzaamheid verrassenderwijze duidelijk beter is dan die van het verdovingsmiddeiplichtige Pentazocine. Bijvoorbeeld werkt de combinatie, bestaande uit 50 mg Diclofenacnatrium en 50 mg codeïnefosfaat (gewichtsverhouding 1:1) aanzienlijk beter analgetisch dan 50 mg Pentazocine en analgetisch even goed als 100 mg Pentazocine bij een aanzienlijk betere verdraagzaamheid. De daardoor bereikbare werkzame dosis bewerkstelligt een vermindering van ongewenste 45 bijwerkingen.

Bij beide werkzame stoffen gaat het om in de geneesmiddeltoerusting welbekende stoffen.

Diclofenac (0-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur), in het bijzonder het natriumzout ervan, met zijn anti-inflammatore en analgetische werking wordt in grote mate bij de behandeling van ontstekingsprocessen gebruikt. Daarbij worden de overeenkomstige preparaten overwegend oraal, voorts rectaal of parenteraal, 50 toegediend. Als sterk analgeticum kan echter Diclofenac in geringere doses niet steeds volledig bevredigen. Zo zijn bij orale toedieningswijze eventueel bij afzonderlijke patiënten ongewenste bijwerkingen mogelijk, in het bijzonder in het bovenste deel van het maagdarmgebied.

Codeïne is een centraal werkend analgeticum van het opiaattype. Met betrekking tot het afhankelijkheids-potentieel van codeïne kan men aan de literatuur ontlenen, dat het gevaar van inductie een afhankelijkheid 55 met de gebruikelijke orale codeïnedoses onder toezicht van de arts als gering wordt gezien.

De toepassing van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding maakt het mogelijk, al naar gelang de dosering, een zeer aanzienlijke uitschakeling van bijwerkingen en/of intensievere therapeutische 193440 2 werking te bereiken. De preparaten volgens de uitvinding kunnen voor de behandeling van pijntoestanden gebruikt worden.

Geschikte eenheidsdosisvormen voor de orale toediening zijn bijvoorbeeld tabletten, beklede tabletten (tabletten met een samengeperste bekleding), dragees en capsules, die 25-150 mg, bij voorkeur 50-125 5 mg Diclofenacnatrium en 50-75 mg, bij voorkeur 50 mg codeïnefosfaat bevatten, waarbij de hoeveelheids-verhoudingen van de beide componenten steeds in het hiervoor aangegeven traject moeten liggen. Suppositoria en capsules voor de rectale toediening bevatten 25-100 mg, bij voorkeur 25-75 mg Diclofenacnatrium en bij voorkeur 50 mg codeïnefosfaat, onder het aanhouden van de hiervoor aangegeven hoeveelheidsverhoudingen. De eenheidsdosisvormen worden een- tot driemaal per dag in een aantal 10 toegediend, dat met een dagdosis van 75 mg tot 150 mg Diclofenacnatrium en met de enkelvoudige tot halve hoeveelheid codeïnefosfaat voor volwassen patiënten respectievelijk volgens leeftijd en lichaamsgewicht verminderde doses voor kinderen overeenkomt.

In eenheidsdosisvormen voor de perorale toediening ligt het gehalte van de beide als werkzame stof toegepaste verbindingen tezamen bij voorkeur tussen 20% en 90%. Voor de vervaardiging van tabletten of 15 drageekemen combineert men de werkzame stoffen bijvoorbeeld met vaste poedervormige dragers, zoals melksuiker (lactose), saccharose, sorbitol, manitol; zetmelen, zoals aardappelzetmeel, maïszetmeel of amylopectine, voorts laminariapoeder of citruspoeder; cellulosederivaten, gelatine of polyvinylpyrrolidon, eventueel onder toevoeging van glijmiddelen, zoals magnesium- of calciumstearaat of polyethyleenglycolen, zoals met sterk dispers kiezelzuur. Drageekemen bekleedt men hierna bijvoorbeeld met geconcentreerde 20 suikeroplossingen, die bijvoorbeeld nog arabische gom, talk en/of titaanoxide kunnen bevatten, of met een in gemakkelijk vluchtige organische oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels opgeloste lak. Aan deze bekledingen kunnen kleurstoffen worden toegevoegd, bijvoorbeeld voor het kenmerken van verschillende doses werkzame stof. Voorts kan men ook beklede tabletten vervaardigen, doordat men analoog aan de homogene tabletten, echter onder toevoeging van slechts een werkzame stofcomponent, bij voorkeur het 25 Diclofenac, eerst tablektkernen vervaardigt en daarom een mantel, die de tweede werkzame stofcomponent, bij voorkeur codeïnefosfaat, tezamen met dezelfde of soortgelijke dragers en glijmiddelen bevat, perst. Als orale eenheidsdosisvormen zijn voorts steekcapsules uit gelatine alsmede zachte, gesloten capsules uit gelatine en een weekmaker, zoals glycerol, geschikt. De eerste bevatten de werkzame stoffen bij voorkeur als granulaat gemengd met glijmiddelen, zoals talk of magnesiumstearaat, en eventueel stabilisatoren, zoals 30 natriummetabisulfiet (Na2S205) of ascorbinezuur. In zachte capsules zijn de werkzame stoffen bij voorkeur In geschikte vloeistoffen, zoals vloeibare polyethyleenglycolen, opgelost of gesuspendeerd, waarbij eventueel stabilisatoren kunnen zijn toegevoegd.

Als eenheidsdosisvormen voor de rectale toepassing komen bijvoorbeeld suppositoria in aanmerking, die uit een combinatie van de werkzame stoffen met een suppositoriënbasismassa op basis van natuurlijke of 35 synthetische triglyceriden met een geschikt smeltpunt (bijvoorbeeld cacaoboter), polyethyleenglycolen of geschikte hogere vetalcoholen bestaan, en rectale gelatinecapsules, die een combinatie van de werkzame stof met polyethyleenglycolen bevatten.

De volgende voorbeelden zullen de bereiding van een aantal gebruikelijke toepassingsvormen nader toelichten.

40

Voorbeeld I

Vervaardiging van beklede tabletten 200 g Diclofenacnatrium en 200 g codeïnefosfaat worden met 480 g dicalciumfosfaat, 280 g maiszetmeet en 48 g colloïdaal siliciumdioxide goed gemengd. Het mengsel wordt met een oplossing van 64 g hydroxy-45 propylcellulose (Klucel L) in 1216 g gedemineraliseerd water in een daarvoor geschikte inrichting door sproeien gegranuleerd en gedroogd. Het gedroogde granulaat wordt door een zeef van 1 mm geleid. Vervolgens worden met het gezeefde granulaat nog 225 g natriumcarboxymethylcellulose (Primojel), 20 g colloïdaal siliciumdioxide en 8 g magnesiumstearaat gemengd. Het gerede mengsel wordt op bekende wijze tot tabletten met een gewicht van 340 mg geperst. De tabletten bezitten een langwerpige vorm en hebben 50 een breukgroef. Vervolgens worden de tabletkemen van een bekleding voorzien. Deze dient ertoe de bittere smaak te maskeren, de werkzame stof Diclofenacnatrium tegen invloed van licht te beschermen en de tabletten gemakkelijker doorslikbaar te maken. Tot dit doel worden per tablet 10 mg lakstof (niet maag-resistent) op bekende wijze in een daarvoor geschikt apparaat opgebracht. Daartoe worden hydroxypropyi-methylcellulose (Pharmacoat), polyoxyethyleensorbitanvetzuurester (Tween), titaandioxide en talk in 55 gedemineraliseerd water opgelost respectievelijk gesuspendeerd.

Het beklede tablet ontleedt in water respectievelijk fysiologische milieus snel en maakt de werkzame stoffen vrij.

Claims (5)

1. 3 193440
2. 1 Bekleed tablet met een gericht van 350 mg bevat: 50 mg Diclofenacnatrium en 50 mg codeïnefosfaat.
3. 5 Voorbeeld II Bereiding van een druppeloplossing
4. 30. Diclofenacnatrium worden in een oplossing van 240 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon) in 1035 g 1,2-propyleenglycol opgelost. 30 g codeïnefosfaat worden in 159 g gedemineraliseerd water opgelost. De beide oplossingen worden verenigd. Voor het verbeteren van de smaak kunnen saccharinenatrium, 10 natriumcyclamaat en aroma’s toegevoegd worden. De gerede oplossing wordt in bruine glazen flessen afgevuld. 2,32 ml druppeloplossing bevatten: 50 mg Diclofenacnatrium en 15 50 mg codeïnefosfaat. Voorbeeld III Vervaardiging van suppositoria Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat, zeer fijn gemalen, worden in een gesmolten basismassa voor 20 suppositoria (hardvet, Ph. Eur. deel III, met een hydroxygetal <5) gesuspendeerd. In vet oplosbare stoffen (bijvoorbeeld chlorofyl) of kleurpigmenten kunnen toegevoegd worden. De suspensie wordt op bekende wijze in vormen gegoten. Deze vormen zijn uit kunststof vooraf gevormd en dienen na het aaneenlassen als verpakking of de vormen zijn van metaal. Daaruit worden de suppositoria na het afkoelen gelost en in foelies gelast. De suppositoria zijn in de regel torpedovormig, wit of gekleurd en hebben een gewicht van 25 ongeveer 2 g. Na de rectale toediening smelten de suppositoria en geven de opgenomen werkzame stoffen af. 1 suppositorium bevat: 50 mg Diclofenacnatrium en 30 50 mg codeïnefosfaat.
5. 35 Farmaceutisch preparaat met analgetische werking bij zoogdieren, omvattende een eenheidsdosering met daarin een analgetisch effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van codeïne, tezamen met een niet-narcotisch analgeticum, met het kenmerk, dat het niet-narcotische analgeticum een farmaceutisch aanvaardbaar zout van diclofenac is en het farmaceutisch aanvaardbare zout van diclofenac en het farmaceutisch aanvaardbare zout van codeïne in een gewichtsverhouding van 1:1 tot 3:1 aanwezig 40 zijn, met dien verstande dat het preparaat geen cafeïne als farmaceutisch werkzaam bestanddeel bevat.