CN112812048A - 一种钠离子通道阻滞剂cnv1014802盐酸盐形态的制备方法 - Google Patents

一种钠离子通道阻滞剂cnv1014802盐酸盐形态的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药化工领域，具体来说，涉及一种用来抑制钠离子内流的钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)CNV1014802盐酸盐的新制备方法，其是一种高选择性的不对称合成方法，通过醛与手性诱导试剂脱水缩合生成席夫碱，然后与锂试剂等进行加成反应，得到高选择性的手性中间体。再通过关环、分步氧化等反应，即可得到目标化合物。较现有报导的合成方法相比，可以实现降低工艺成本、安全性更好、化合物手性纯度更高的效果。

Description

一种钠离子通道阻滞剂CNV1014802盐酸盐形态的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种用来抑制钠离子内流的钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)CNV1014802盐酸盐的手性合成的新制备方法。
背景技术
众所周知，钠离子通道是所有动物身体中电信号的主要启动键，而电信号则是神经活动和肌肉收缩等一系列生理过程的控制基础。在人体中，总计有九种已知的电压门控钠离子通道亚型，在不同的器官和生理过程中发挥重要的作用。换言之，钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉或心血管相关的疾病，特别是癫痫、心律失常以及持续性疼痛或者无法感知的痛觉等。迄今为止，经过多年的研究发现，已经在人体的九种钠离子通道蛋白中发现了一千多个与已知疾病相关的点突变。此外，还已知钠离子通道也是许多局部麻醉剂以及自然界中大量的神经毒素的直接靶点，例如蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒素等，都是由于上述物质作用于钠离子通道而产生了不良后果。因此，人们在对钠离子通道阻滞剂的相关研究方面发生了很大的兴趣。
钠离子通道是由内在膜蛋白形成的离子通道，可以让钠离子Na+通过细胞膜。此外，钠离子通道依启动的方式可分类为以下两种，一种是依电压变化而启动的称为电压门控型；另一种则是需要和其他化学物质(如配体)结合后才启动的称为配体门控型。
所谓钠离子通道阻滞剂，是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物。GSK1014802(CNV1014802)是一种新型的钠离子通道阻滞剂，同时也是一种有效的抗惊厥药。在大鼠实验中研究指出：若口服钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)20～80mg/kg时，则呈剂量依赖性地缓解Phencyclidine(PCP)诱导的逆转学习缺陷，这表明GSK1014802有望用于治疗精神分裂症的认知症状。GSK2虽然也是一种有效的人MAO-B抑制剂,其pIC50值为7.96，但对人MAO-A却无抑制作用。GSK2抑制大鼠前脑中的MAO-B，其pKi值为7.20。而GSK1014802状态依赖性地抑制钠通道，相对于其它Nav亚型(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.5、Nav1.6以及TTX-R)而言，GSK1014802可选择性地作用于Nav1.7亚型，也就是说，GSK-1014802是钠离子通道Nav1.7有效的抑制剂。
目前，据报道，GSK1014802已完成了治疗腰骶神经根病的II期临床试验，正处于治疗三叉神经痛(TN)的II期临床试验。此外，CNV1014802于2013年还获得了美国FDA授予的用于治疗三叉神经痛的孤儿药资格。
GSK1014802盐酸盐形态通常的结构式如下：
Figure BDA0002908159990000021
目前文献报道的GSK1014802的合成工艺主要有如下两种方法：
专利文献1(WO 2008090114 A1)的方法：
Figure BDA0002908159990000031
专利文献2(WO 2007042239 A1)的方法：
Figure BDA0002908159990000041
由上述专利文献的合成路线可知，这两种方法中，首先都需要进行催化加氢反应，用到的催化剂则是作为贵重金属的铂。其次，在上述合成方法中，在加氢还原以后，所得中间体DE值不高，因此，需要一定纯度的产品时，后续仍要进行柱层析分离或者其他的手性分离。因此，从经济上和成本上考虑亟待需要进一步完善。
现有文献
专利文献
专利文献1：WO 2008090114A1
专利文献2：WO 2007042239 A1
发明内容
本发明为解决现存的问题而提供了一种钠离子通道阻滞剂(GSK1014802)CNV1014802盐酸盐形态的新制备方法，通过使用不对称合成，利用柱层析方法可以将异构体分离，并使中间体式8化合物的DE值提高到98％以上。该制备方法避免了催化加氢反应，并大大提高了化合物的手性纯度，由此降低了纯化的成本。此外，该制备方法产品收率较高、产品纯度好、反应条件也温和，非常适合规模化工业生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种钠离子通道阻滞剂CNV1014802盐酸盐形态的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式2化合物的合成：
将式1化合物的醇(4，5-二烯己醇)通过下述氧化反应而得到式2化合物的醛(4，5-二烯己醛)。
(化学式1)
Figure BDA0002908159990000051
上述氧化反应可采用PCC氧化剂、Dess-Martin试剂及斯文氧化等进行。其中，所述式1化合物与氧化剂的当量比例为1:1～1:3；所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种以上，使用两种混合时，二氯甲烷、四氢呋喃溶剂体积比为1:3～1:20。
上述步骤(1)的反应优选：
1)可采用PCC做氧化剂，用二氯甲烷做溶剂。反应条件：式1化合物溶解在二氯甲烷中，分批加入PCC氧化剂，室温条件搅拌反应，TLC检测反应进程。
2)可用斯文氧化方法，用四氢呋喃/二氯甲烷做溶剂，式1化合物溶解在二氯甲烷/四氢呋喃中，滴加DMSO和草酰氯，然后滴加三乙胺，TLC检测反应。
3)可用Dess-Martin试剂氧化，二氯甲烷做溶剂。反应条件：式1化合物溶解在二氯甲烷中，冷却至0摄氏度，分批加入Dess–Martin氧化剂，室温条件搅拌反应，TLC检测反应完成。
此步反应更优选使用Dess-Martin试剂氧化，所述式1化合物与氧化剂的当量比例优选为1:1～1:1.5，反应温度为0～10℃，反应时间为2-3小时。
(2)式3化合物的合成：
式2化合物与手性诱导试剂在脱水剂的作用下，经脱水缩合反应得到式3化合物的席夫碱，所述手性诱导试剂为(S)-叔丁基亚磺酰胺，
(化学式2)
Figure BDA0002908159990000061
步骤(2)的脱水剂可采用无水硫酸铜/PPTS、钛酸异丙酯、钛酸乙酯、甲苯/PPTS中的一种；所用溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃及甲苯中的一种以上。
式2化合物与脱水剂的比例为1:1～1:5；优选为1:1.5～1:4；进一步优选为1:2～1:3；
式2化合物与手性诱导剂的比例为1:1～1:3；优选为1:1～1:2.5；
反应温度为20℃～70℃；
此步反应的脱水剂优选无水硫酸铜/PPTS，溶剂优选二氯甲烷。
(3)式6化合物的合成：
式4化合物与式5化合物(对溴苯酚)在碱性条件下反应，生成式6化合物，
(化学式3)
Figure BDA0002908159990000071
其中，步骤(3)中，所用的碱选自无水碳酸钾、无水碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种，溶剂选自DMF、CAN、丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种；反应温度:0℃～100℃。
此步反应中，所述碱优选无水碳酸钾，溶剂优选丙酮；
所述式4化合物与式5化合物当量比例为1:1～1:3，优选为1:1～1:2；
反应温度优选：40～60℃；
(4)式7和式8化合物的合成：
将式6化合物与丁基锂或镁屑反应制成锂试剂或格氏试剂后，在低温条件下,
与上述式3化合物的席夫碱进行加成反应，得到式7与式8化合物，
(化学式4)
Figure BDA0002908159990000072
其中，步骤(4)中，所述锂试剂或格氏试剂与式3化合物席夫碱的当量比例为1:0.8～1:1.5，进一步优选比例为1:0.8～1:1.2；
所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯中的一种以上；
所述低温条件为-90℃～-50℃；
所述式8化合物DE值达到98％以上。
(5)式9化合物的合成：
将式8化合物在碱性和金属催化剂的作用下，得到式9化合物。
(化学式5)
Figure BDA0002908159990000081
其中，步骤(5)中，所述反应溶剂选自甲苯、DMSO、四氢呋喃中的一种以上；
反应所用金属催化剂选自为醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯中的任一种；
反应中的碱选自无水醋酸钠、无水碳酸钠、无水醋酸锂、吡啶中的至少一种；
上述反应温度为0℃～100℃，优选为25℃～75℃；
上述催化剂用量相对于式8化合物以摩尔计为1％～15％，优选为2％～12％；
上述反应时间为12～72小时；优选时间为24～48小时。
(6)式10化合物的合成：
式9化合物通过酸解反应得到式10化合物，所述酸解采用氯化氢/1,4-二氧六环溶液或氯化氢/乙醚溶液进行。
(化学式6)
Figure BDA0002908159990000082
(7)式11化合物的合成：
式10化合物在碱性条件下与BOC2O反应，得到式11所示的化合物。
(化学式7)
Figure BDA0002908159990000091
在步骤(7)中，
所述溶剂选自四氢呋喃/水、二氯甲烷、异丙醇中的任一种；
所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、DMAP中的任一种；
其中式10化合物与BOC2O的当量比例为1:1～1:3；
所述反应温度为0℃～100℃；
此步骤中，优选的是：溶剂为四氢呋喃/水(1:1)，碱为碳酸钾，反应温度为20℃～70℃；更优选的反应温度为35℃～60℃。
(8)式12化合物的合成：
式11化合物在氧化剂作用下发生氧化反应，得到式12化合物。
(化学式8)
Figure BDA0002908159990000092
所述氧化剂选自臭氧、四氧化锇中的一种；
所述反应温度为-100℃～25℃；
此步骤中氧化剂优选臭氧，优选反应温度-90℃～-50℃。
(9)式13化合物的合成：
式12化合物在氧化剂作用下发生氧化反应而得到式13所示的化合物。
(化学式9)
Figure BDA0002908159990000101
步骤(9)中，所述氧化剂为亚氯酸钠、高锰酸钾、双氧水中的一种；
此步骤中氧化剂优选为亚氯酸钠。
(10)式14化合物的合成：
式13化合物通过缩合反应制得式14化合物的酰胺。
(化学式10)
Figure BDA0002908159990000102
步骤(10)中，所用溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
所用缩合剂选自2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TBTU、1-羟基苯并三唑HOBT、二环己基碳二亚胺DCC中的一种以上；
此步骤中，缩合剂优选2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TBTU，溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
(11)式15化合物的合成：
式14化合物利用酸解脱去BOC保护基得到式15化合物。所述酸解在氯化氢/1,4-二氧六环溶液进行；所述式15化合物的DE值达到98.5％。
(化学式11)
Figure BDA0002908159990000111
本发明通过上述步骤(1)～(11)的反应路线，利用手性不对称合成，得到了钠通道阻滞剂CNV1014802盐酸盐。
另外，对于本发明的化合物CNV1014802盐酸盐可为药学上可接受的盐、前体等。可以作为原料化学品给药，也可以作为包括该CNV1014802盐酸盐形式的组合物进行给药，优选为存在于药物制剂中的活性成分给药。
发明的效果
根据本发明可知，利用不对称合成，在加成反应完成后，通过柱层析方法将中间体式7化合物和式8化合物的异构体进行分离，并且中间体式8化合物的DE值提高到98％以上，从而可实现在工艺温和的条件下制备本发明的CNV1014802盐酸盐，是非常适合医药工业化生产的产品。
此外，由于本发明中涉及的中间体化合物光学纯度高，因此作为最终产品的钠通道阻滞剂CNV1014802盐酸盐手性纯度也高，DE值达到98.5％，并且整个合成工艺都在温和的条件下进行，容易操作，由此可降低生产成本，易于工业化生产。
附图说明
图1a为式7化合物和式8化合物混合物时的HPLC谱图。
图1b是纯化后的式8化合物的HPLC谱图。
图2是式13所示化合物的核磁氢谱H1-NMR。
图3是式15所示化合物(即CNV1014802盐酸盐)的高效液相谱图HPLC。
图4是式15所示化合物(即CNV1014802盐酸盐)的核磁氢谱H1-NMR。
具体实施方式
以下通过具体的实施例，对本发明的上述发明内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护范围的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明中所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～25℃；所述的化学品均是商购。
本发明制备的各种化合物，在手性分离时，均采用已知的分离方法来进行，例如通过制备HPLC或通过色谱法进行纯化，得到分离后的相应的对应异构体。
实施例
实施例1：式2化合物的合成
(化学式1)
Figure BDA0002908159990000121
向洁净烘干的三口烧瓶中，将式1化合物的(E)-4-己烯-1-醇26克溶解在260毫升的二氯甲烷中，冷却至0摄氏度，分批加入120克Dess-Martin氧化剂，控温0～25摄氏度，加完后，缓慢升温至室温，搅拌1～2小时，TLC检测反应完成。过滤，浓缩，得粗品化合物式2化合物的醛40克，淡黄色液体，不用进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例2：式3化合物的合成
(化学式2)
Figure BDA0002908159990000122
向洁净烘干的三口烧瓶中，加入第一步产物式2化合物、S-叔丁基亚磺酰胺37.8克、200毫升二氯甲烷，溶解后，加入104克无水硫酸铜、1克PPTS，加热至40摄氏度，搅拌反应3-4小时，TLC检测反应完成。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，减压浓缩得式3化合物40克，淡黄色液体，两步总收率76.5％。
实施例3：式6化合物的合成
(化学式3)
Figure BDA0002908159990000131
将20克对溴苯酚(式5化合物)溶解在100毫升丙酮中，滴加24克邻氟溴苄(式4化合物)，加热至50摄氏度，在该温度搅拌反应3-4小时。反应完成后，过滤，减压浓缩。向浓缩物中加入250毫升乙酸乙酯使其溶解，然后水洗2次，饱和食盐水洗1次，以无水硫酸钠干燥，浓缩。最后用乙酸乙酯/石油醚结晶得到30克式6化合物，类白色固体，收率84％。
实施例4：式8化合物的合成
(化学式4)
Figure BDA0002908159990000132
实施例4-1：
将式6化合物93克溶解在930毫升无水四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却至-78摄氏度，缓慢滴加2.5N的丁基锂/正己烷溶液133毫升，完成后维持在-78摄氏度并搅拌30分钟，滴加式3化合物60克，在完成后维持-78摄氏度搅拌反应1-2小时，TLC/HPLC检测反应完成。
然后用10％磷酸水溶液淬灭反应，分别用1000毫升甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式8化合物和式7化合物的混合物130克(式8与式7含量比例为9:1)。硅胶柱层析(洗脱液为乙酸乙酯与石油醚混合液)得到式8化合物66.0克，淡黄色液体，收率54.8％，DE值>98％(Agilent 1100，Zorbax4.6×75mm C18,210nm,ACN/H2O/缓冲液：30％ACN 3.5min to 100％ACN and 100％ACN3.5min Flow＝1.0ml/min)，其手性纯度谱图见图1a、1b所示。
实施例4-2：
将式6化合物10克溶解在100毫升无水四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却至-78摄氏度，缓慢滴加2.5N的丁基锂/正己烷溶液14.3毫升，完成后维持在-78摄氏度并搅拌30分钟，滴加上述得到的式3化合物7.16克，在完成后维持-78摄氏度搅拌反应1-2小时，TLC/HPLC检测反应完成。
然后用10％磷酸水溶液淬灭反应，分别用100毫升甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式8化合物和式7化合物的混合物14克。硅胶柱层析(洗脱液为乙酸乙酯与石油醚混合液)得到式8化合物7.35克，收率51.2％(DE值>98％)。
实施例4-3：
将式6化合物10克溶解在100毫升无水四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却至-78摄氏度，缓慢滴加2.5N的丁基锂/正己烷溶液14.3毫升，完成后维持在-78摄氏度并搅拌30分钟，滴加式3化合物6.6克，并维持温度在-50摄氏度搅拌反应1-2小时，TLC/HPLC检测反应完成。
然后用10％磷酸水溶液淬灭反应，分别用100毫升甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式8化合物和式7化合物的混合物13.5克(式8与式7含量比例为7:3)。硅胶柱层析(洗脱液为乙酸乙酯与石油醚混合液)得到式8化合物5.6克，收率42.3％(DE值>98％)。
实施例4-4：
氮气保护下将0.9克镁屑和15毫升无水四氢呋喃置于反应容器中，将式6化合物8.38克溶于15毫升无水四氢呋喃后滴加少许到上述反应容器内，并滴加0.1毫升1,2-二溴乙烷引发反应，随后继续缓慢滴加式6化合物四氢呋喃溶液，滴加完毕后搅拌30分钟，备用。另一反应容器中将式3化合物5.0克溶解在50毫升无水四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却至-78摄氏度，将上述制得的格式试剂缓慢滴加到该反应容器内，并维持反应温度低于-50摄氏度，继续搅拌1-2小时，TLC/HPLC检测反应完成。
然后用氯化铵水溶液淬灭反应，分别用50毫升甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到式8化合物和式7化合物的混合物12.2克(式8与式7含量比例为3:7)。硅胶柱层析(洗脱液为乙酸乙酯与石油醚混合液)得到式8化合物1.6克，收率16％(DE值>98％)。
实施例5：式9化合物的合成
(化学式5)
Figure BDA0002908159990000151
向三口烧瓶中，加入式8化合物66克，三氟乙酸钯5.5克，3A分子筛66克，DMSO(350毫升)，通入氧气，搅拌加热至50摄氏度，反应48小时。然后加入1000毫升甲基叔丁基醚，依次加入350毫升的水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到式9化合物65克，淡黄色液体。无需进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例6：式10化合物的合成
(化学式6)
Figure BDA0002908159990000152
式9化合物65克溶解在300毫升乙醚中，室温下加入氯化氢乙醚溶液，搅拌反应1-2小时，HPLC检测反应完成，减压浓缩，甲基叔丁基醚洗2-3次，得式10化合物45克，类白色固体，两步总收率82.5％。
实施例7：式11化合物的合成
(化学式7)
Figure BDA0002908159990000161
将式10化合物45克溶解在225毫升四氢呋喃和225毫升水的混合液中，缓慢加入3当量无水碳酸钾，加入1.2当量BOC2O，加热至50摄氏度，反应2-3小时。加入500毫升甲基叔丁基醚，分层，依次用300毫升水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥浓缩，得式11化合物53克，类白色固体，无需进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例8：式12化合物的合成
(化学式8)
Figure BDA0002908159990000162
将22克式11化合物溶解在1100毫升甲醇中，冷却至-78摄氏度，缓慢通入臭氧(O3)，用HPLC检测反应完成，直接用于下一步反应。
实施例9：式13化合物的合成
(化学式9)
Figure BDA0002908159990000163
向反应容器中加入132毫升叔丁醇、66毫升2-甲基-2-丁烯、17.3克磷酸二氢钠、66毫升水，冷却至0摄氏度，将式12化合物加入到上述反应液中，控温到0摄氏度，分批加入10克亚氯酸钠。搅拌反应12-24小时，用TLC/HPLC检测反应完成。减压浓缩，加入250毫升甲基叔丁基醚，用10％磷酸水调节PH至4-5，分层，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得式13化合物18克，类白色固体，两步总收率78.2％。H1-NMR(400MHz,DMSO-δ6)δ:12.563(s,1H)7.517-7.554(m,1H)7.401-7.458(m,3H)7.187-7.224(m,2H)6.934-6.953(m,2H)5.099-5.111(d,2H)4.619-4.804(m,1H)4.174-4.229(m,1H)2.136-2.259(m,2H)1.688-1.891(m,2H)；1.054-1.328(d,9H)，其核磁H1-NMR见图2所示。
实施例10：式14化合物的合成
(化学式10)
Figure BDA0002908159990000171
向反应容器中加入式13化合物17克、170毫升DMF、N,N-二异丙基乙胺10.6克、TBTU14.5克，在室温搅拌30分钟。滴加六甲基二硅氮烷9.9克，搅拌反应2小时，用TLC/HPLC检测反应完成。然后加入500毫升甲基叔丁基醚、饱和碳酸氢钠水溶液200毫升，待分层。有机相水洗2次，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得17克粗品，重结晶得14克式14化合物纯品，类白色固体，收率82.5％。
实施例11：式15化合物的合成
(化学式11)
Figure BDA0002908159990000172
向式14化合物13克中加入氯化氢/乙醚溶液，搅拌反应3-5小时，HPLC检测反应完成。减压浓缩，加入100毫升甲基叔丁基醚，搅拌，过滤得式15化合物9.5克，收率86.4％，经测定，手性纯度DE值>98.5％，化学纯度HPLC＝99.23％(Agilent 1100，Zorbax 4.6×75mmC18,210nm,ACN/H2O/缓冲液：0％ACN 3.5min to 100％ACN and 100％ACN 3.5min Flow＝1.0ml/min)。H1-NMR(400MHz,DMSO-δ6)δ:10.672(s,1H)8.079(s,2H)7.731(s,1H)7.543-7.581(m,1H)7.408-7.500(m,3H)7.226-7.285(m,2H)7.090-7.112(d,2H)5.177(s,1H)4.611(s,1H)4.316(s,1H)2.257-2.504(m,2H)2.135-2.172(m,1H)2.006-2.053(m,1H)。其高效液相色谱、核磁H1-NMR检测结果具体分别如图3、4所示。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。上述实施例或实施方式只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种钠离子通道剂CNV1014802盐酸盐形态的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将式1化合物的醇溶解在溶剂中，通过氧化反应而得到式2化合物的醛，
所述氧化反应采用PCC氧化剂、Dess-Martin试剂或斯文氧化来进行；
Figure FDA0002908159980000011
2)将式2化合物与手性诱导试剂在脱水剂的作用下，经过脱水缩合反应得到式3化合物的席夫碱，所述式2化合物与所述脱水剂的当量比例为1:1～1:5；所述手性诱导试剂为(S)-叔丁基亚磺酰胺，
Figure FDA0002908159980000012
3)式4化合物与式5化合物在碱性条件下反应生成式6化合物；
Figure FDA0002908159980000013
4)将式6化合物与丁基锂或镁屑反应制成锂试剂或格氏试剂后，在低温条件下，与上述式3化合物的席夫碱进行加成反应，得到式7与式8化合物；
Figure FDA0002908159980000014
5)式8化合物在碱性条件和金属催化剂的作用下，得到式9化合物；
Figure FDA0002908159980000021
6)式9化合物通过酸解得到式10化合物；
Figure FDA0002908159980000022
7)式10化合物于碱性条件下与BOC2O反应，得到式11化合物；
Figure FDA0002908159980000023
8)式11化合物在氧化剂作用下发生氧化反应，得到式12化合物；
Figure FDA0002908159980000024
9)式12化合物在氧化剂作用下反应而得到式13化合物；
Figure FDA0002908159980000031
10)将式13化合物通过缩合反应制得式14化合物的酰胺；
Figure FDA0002908159980000032
11)式14化合物通过酸解脱去BOC保护基，得到式15化合物；
Figure FDA0002908159980000033
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述脱水剂选自无水硫酸铜/PPTS、钛酸异丙酯、钛酸乙酯、甲苯/PPTS中的任一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，式4化合物与式5化合物的当量比例为1:1～1:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述锂试剂或格氏试剂与式3化合物席夫碱的当量比例为1:0.8～1:1.5，纯化所得式8化合物DE值达到98％以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所述金属催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯中的任一种，所述催化剂用量相对于式8化合物以摩尔计为1％～15％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，所述碱选自无水醋酸钠、无水碳酸钠、无水醋酸锂、吡啶中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中，所述酸解采用氯化氢/1,4-二氧六环溶液或氯化氢/乙醚溶液。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中，反应所用碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、DMAP中的任一种，式10化合物与BOC2O的当量比例为1:1～1:3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤8)中，所述氧化剂选自臭氧、四氧化锇中的一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤9)中，所述氧化剂选自亚氯酸钠、高锰酸钾、双氧水中的任一种。
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