HU207061B - Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU207061B HU207061B HU875303A HU530387A HU207061B HU 207061 B HU207061 B HU 207061B HU 875303 A HU875303 A HU 875303A HU 530387 A HU530387 A HU 530387A HU 207061 B HU207061 B HU 207061B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oxygen
- methylene
- compound
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új benzooxacikloalkil-szubsztituált aminosav-származékok amelyek képletében
Rí jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; az A gyűrű szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal van szubsztituálva; és
X és Y egy-egy oxigénatomot jelentenek; vagy X jelentése metiléncsoport és
Y jelentése oxigénatom; vagy
X jelentése oxigénatomatom és
Y jelentése metiléncsoport;
az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-l,4-dioxán-2il-metil)-amin kivételével és sóik, és hatóanyagként ezeket tartalmazó - különösen nootróp hatású - gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány például olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
Rí jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; az A gyűrű szubsztituálatlan vagy egy haiogénatommal van szubsztituálva;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;
Y jelentése oxigénatom;
azzal a kikötéssel, hogy az az A gyűrű szubsztituálatlan, akkor X és Y nem lehet egyaránt oxigénatom, és ha R, jelentése karbamoilcsoport, akkor alk jelentése metiléncsoporttól eltérő - és sóik előállítására, és olyan különösen nootróp hatású - gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek egy ilyen (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek formájában is előfordulhatnak. Mivel az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis szénatomot (például az alk helyettesítőhöz kapcsolódó szénatom) tartalmaznak, előfordulhatnak például tiszta enantiomerek ként vagy enantiomerelegyekként, így racemátokként, és amennyiben még legalább egy további királis centrumot tartalmaznak (például az alk csoportban) akkor diasztereomerekként, diasztereomerelegyekként vagy racemátkeverékekként is.
Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen megfelelő savaddíciós sók, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók. Ezeket például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, valamilyen foszforsavval vagy hidrogén-halogeniddel, erős szerves karbonsavakkal, így 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például malonsavval, maleinsavval vagy fumársavval, vagy hidroxi-karbonsavakkal, például borkősavval vagy citromsavval vagy szulfonsavakkal, így 1-4 szénatomos alkánszulfonsavakkal vagy adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval vagy ptoluolszulfonsavval képezhetjük. Amennyiben R, jelentése például karboxilcsoport, akkor a megfelelő vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. Bázisokkal képzett alkalmas sók például a megfelelő alkálifémvagy alkáliföldfém-sók, példának okáért nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, gyógyászatilag alkalmazható átmenetifém-sók, így cink- vagy réz-sók, vagy ammóniával vagy szerves aminokkal, így gyűrűs aminokkal, például mono-, di- vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-aminokkal, így hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-aminokkal, például mono-, di-, illetve tri[hidroxi(1-4 szénatomos alkil)]-aminokkal, (hidroxi-1-4 szénatomos alkil)-l-4 szénatomos alkil-aminokkal vagy polihidroxi-1-4 szénatomos alkil-aminokkal képzett sók. Gyűrűs aminok például a morfolin, tiomorfolin, piperidin vagy pirrolidin. Mono(l-4 szénatomos alkil)aminokként például etil- vagy terc-butil-amin, di(l—4 szénatomos alkil)-aminokként például dietil- vagy diizopropil-amin, trialkil-( 1—4 szénatomos alkil)-aminokként például trimetil- vagy trietil-amin jöhetnek számításba. Megfelelő (hidroxi-1-4 szénatomos alkil)aminok például a mono-, di-, illetve trietanol-amin, és a (hidroxi-1-4 szénatomos alkil)-l-4 szénatomos alkilaminok, például Ν,Ν-dimetil-amino- vagy N,N-dietilamíno-etanol; polihidroxi-1-4 szénatomos alkil-aminként például glükózamin jön számításba.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá gyógyászati felhasználásra alkalmatlan sók is, mivel ezek például az (I) általános képletű szabad vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak elkülönítésére, illetve tisztítására használhatók.
1-4 szénatomos alkiléncsoport jelentésű alk csoport például olyan 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a két gyűrűrendszert az (I) általános képletben lévő NH-csoporttal elsősorban legfeljebb 3 szénatomos lánccal kapcsolja össze, így lehet metilén-, etilén- vagy
1.3- propilén-csoport, de lehet 1,2-propilén-, 1,2- vagy
1.3- (2-metil)-propilén- vagy 1,2- vagy 1,3-butiléncsoport is, de a gyűrűrrendszert az NH-csoporttal 4 szénatom is összekötheti, azaz lehet 1,4-butiléncsoport is.
(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport.
Halogénatom főként legfeljebb 35 rendszámú halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, de lehet jódatom is.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik értékes farmakológiai, különösen nootróp tulajdonságokkal rendelkeznek. így például Mondadori és Classen-féle (Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99, 125 [1984]) kétrekeszes passzív kerülési tesztmodellben (Two-Compartment Passive Avoidance-Testmodell) 0,1 mg/kg és körülbelül 30 mg/kg közötti dózismennyiségekben intraperitoneálisan vagy szájon át adagolva egér esetében agyi elektrosokk amnéziás hatásának csökkentését váltották ki.
Az (I) általános képletű vegyületek észrevehető emlékezetjavító hatással is rendelkeznek, amit Mondadori és Waser-féle (Psychopharmacol. 63, 297 [1979]) lelépéses. passzív kerülési tesztben (Step-down Passive Avoidanee test) egérnél körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 300 mg/kg közötti intraperitoneális, valamint perorális dózisnál észlelhető.
HU 207 061 Β
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik gyógyszerekként, például nootropikumokként, így agyi elégtelen működési jelenségek, különösen memóriazavarok gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére használhatók.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karbamoilcsoport alk jelentése olyan alkiléncsoport, amely a gyűrűrendszert az NH-csoporttal legfeljebb 3 szénatommal köti össze; az
A gyűrű szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal helyettesített; és vagy
X és Y egy-egy oxigénatomot jelentenek; vagy X jelentése metiléncsoport, és
Y jelentése oxigénatom; vagy
X jelentése oxigénatom, és
Y jelentése metiléncsoport, az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-l,4-dioxán-2il-metil)-amin kivételével és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, és A jelentése a fenti, alk jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, és
X oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent;
Y jelentése oxigénatom;
az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-1,4-dioxán-2il-metil)-amin kivételével és sóik;
továbbá amelyekben
Rí jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, így metoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport;
alk jelentése alkiléncsoport, amely a gyűrflrendszert az NH-csoporttal legfeljebb 3 szénatommal köti össze, például metilén- vagy etiléncsoport; az
A gyűrű szubsztituálatlan vagy - különösen 6-helyzetben - halogénatommal helyettesített,
X és Y jelentése egyaránt oxigénatom, vagy X metiléncsoportot,
Y oxigénatomot jelent, vagy
X oxigénatom, és
Y metiléncsoport az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-1,4-dioxán-2il-metil)-amin kivételével és sóik;
továbbá azok a vegyületek, amelyekben
Rj jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, például metoxi-karbonil-csoport;
alk jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkiléncsoport, így metilén- vagy etilén-csoport, az
A gyűrű szubsztituálatlan;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;
Y jelentése oxigénatomés sóik, valamint azok a vegyületek, amelyeknek képletében Rí jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, például metoxi-karbonil-csoport;
alk jelentése metilén- vagy etilén-csoport, az A gyűrű szubsztituálatlan;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;
Y jelentése oxigénatom és sóik.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) egy (Villa) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletekben Zj és Z2 közül az egyik reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot, a másik aminocsoportot jelent és Z3 jelentése hidrogénatom, vagy jelentése aminocsoport és Z2 és Z3 együtt egy további kötést jelent, X, Y, alk és R] jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) egy (IX) általános képletű vegyületben vagy sójában - a képletben X6 jelentése R| csoporttá átalakítható ciano-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amidino-, adott esetben észterezett karboxilcsoport jelentésű R! csoporttól eltérő észterezett karboxilcsoport, X, Y és alk jelentése a fenti - az X6 csoportot R| csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R| jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, i) olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelyben Rj karboxilcsoport, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületté amidálunk, amelyben R, karbamoilcsoport, és/vagy kívánt esetben iii) egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítunk, vagy egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk, vagy egy kapott sót egy másik sóvá alakítunk.
Az előbbiekben és a továbbiakban az eljárásokban leírt reakciókat önmagában ismert módon hajtjuk végre, például többnyire valamilyen alkalmas oldószer vagy hígítószer vagy ilyenek elegyének jelenlétében vagy esetleg anélkül, szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C-tól a reakcióközeg forráspontjáig, előnyösen körülbelül 20 °C-tól körülbelül 150 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, és szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, valamilyen inertgáz-atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.
Az előbbiekben és a továbbiakban felsorolt kiindulási anyagok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgálnak, részben ismertek vagy önmagukban ugyancsak ismert módszerekkel, például az előbbiekben leírt eljárásokhoz hasonlóan előállíthatók.
Bázisos centrummal rendelkező kiindulási anyag előfordulhat például savaddíciós sók formájában, míg savas csoportokkal rendelkező kiindulási vegyületek például az előbbiekben felsorolt fajtájú bázisokkal képezhetnek sókat.
a) eljárás
Z|, illetve Z2 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport elsősorban valamilyen erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent, például halogént, így klór-, bróm- vagy jódatomot, szulfoniloxi-, így hidroxi-szulfoniloxi-, halogénszulfoniloxi-, például fluor-szulfoniloxi-csoportot, adott
HU 207 061 Β esetben például halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánszulfoniloxi-, például metánszulfoniloxivagy trifluor-metánszulfoniloxi-csoportot, cikloalkánszulfoniloxi-, például cikiohexánszulfoniloxi-csoportot, vagy adott esetben például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzolszulfoniloxi-, például p-bróm-fenilszulfoniloxi- vagy ptoluolszulfoniloxi-csoportot.
A reakciót főként valamilyen kondenzálószer, például valamilyen alkalmas bázis jelenlétében végezzük. Bázisokként például alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenil-metilidek, -di(l4 szénatomos alkil)-amidok, -(amino-1-4 szénatomos alkil)-amidok vagy -(1-4 szénatomos alkil-szilil)-amidok, naftalin-aminok, 1-4 szénatomos alkilaminok, heterociklusos bázisok, ammónium-hidroxidok, valamint karbociklusos aminok jönnek számításba. Példaként nátriumhidroxid, -hidrid, -amid, -etilát, kálium-terc-butilát, -karbonát, lítium-trifenil-metilid, lítium-diizopropil-amid, kálium-(3-amino-propil)-amid, -bisz(trimetil-szilil)amid, (dimetil-amino)-naftalin, di- vagy trietil-amin, piridin, (benzil-trimetil-ammónium)-hidroxid, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-én (DBN) valamint 1,5-diazabiciklo [5.4.0]undec-5-én (DBU) említhető.
A (Villa) általános képletű aminok (Z, =aminocsoport) (VlIIb) általános képletű akrilsavszármazékokkal (Z2+Z3 jelentése kötés) végzett reagáltatását például melegítés közben, így körülbelül 60-120 °C-on végezzük.
A (Villa) és (VlIIb) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek, vagy az ismert kiindulási vegyületek analógiájára állíthatók elő.
b) eljárás
Egy R| csoporttá átalakítható X6 csoport például az Rí csoporttól eltérő, funkcionálisan átalakított karboxil-, például ciano-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amidino-, adott esetben észterezett karboximidoil-csoport, az észterezett karboxilcsoport jelentésű R, csoporttól eltérő észterezett karboxilcsoport.
Szubsztituált amidinocsoport például valamilyen alifás csoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amidino-, így 1-4 szénatomos alkilamidino-, például etil-amidino-csoport.
Észterezett karboximidoil-csoporton például alkoxi-, például 1-4 szénatomos alkoxi-, így etoxi-karboximidoil-csoport értendő. X6 például szolvolízissel R, csoporttá alakítható át. Szolvolizáló szerek például víz, a kívánt észterezett karboxilcsoport jelentésű R, csoportnak megfelelő 1-4 szénatomos alkanolok vagy ammónia. A megfelelő szolvolizálószerrel végzett kezelést adott esetben valamilyen sav vagy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Savakként például szervetlen vagy szerves protonsavak, így ásványi savak, például kénsav vagy hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid, szulfonsavak, például 1-4 szénatomos alkánszulfonsavak vagy adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavak, így metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy karbonsavak, például 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak, így ecetsav, jönnek számításba, míg bázisokként például az a) eljárásánál említettek használhatók, különösen nátrium-vagy kálium-hidroxid.
A szolvolízis során a cianocsoport, adott esetben szubsztituált amidinocsoport, adott esetben észterezett karboximidoilcsoport, az észterezett karboxilcsoport jelentésű R, csoporttól eltérő jelentésű észterezett karboxilcsoport karboxilcsoporttá hidrolizál.
A cianocsoport, észterezett karboxilcsoport jelentésű R, csoporttól eltérő jelentésű észterezett karboxilcsoport például valamilyen alkalmas 1-4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport jelentésű R[ csoporttá alkoholizálódik, és a cianocsoport például ammóniával ammonolizálódik.
A (IX) általános képletű vegyületet például (IXa) általános képletű vegyületet vagy sóját (IXb) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben Z2 jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, Z3 jelentése hidrogénatom, vagy Z2 és Z3 együtt egy további kötést jelentenek, X, Y, alk és X6 jelentése a fenti reagáltatva lehet előállítani; ennek során például a Dieckmann-reakció analógiájára egy - különösen az a) eljárásnál megadott - bázis jelenlétében és a reakciót követő hidrolízises feldolgozással lehet eljárni.
A (IXa) általános képletű kiindulási vegyületek például a megfelelő nitrilek redukciójával állíthatók elő.
A jelen találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek szokásos módon átalakíthatok más (I) általános képletű vegyületekké.
így például (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport jelentésű R, csoportokat szokásos módon, például valamilyen bázisos vagy savas hidrolizálószer, így valamilyen alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát vagy valamilyen ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében karboxilcsoport jelentésű R, csoporttá hidrolizálhatunk. (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport jelentésű R! csoportok továbbá ammóniával reagáltatva karbamoilcsoport jelentésű Rí csoportokká alakíthatók át. (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport jelentésű R, csoportok szintén átalakíthatok ammóniával reagáltatva és az átmenetileg keletkező ammóniumsó dehidratálásával, például melegítéssel vagy valamilyen vízelvonószemei, így N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel végzett dehidratálásával vagy halogén időé való átalakítással és ezt követően ammóniával végzett reakcióval karbamoilcsoport jelentésű Rj csoporttá.
Az (I) általános képletű vegyületek sói önmagában ismert módon állíthatók elő. így például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit valamilyen savval végzett reakcióval vagy valamilyen alkalmas ioncserélő reagenssel kapjuk. A sók szokásos módon átalakíthatok a szabad vegyületekké, a savaddíciós sók például valamilyen alkalmas bázisos szerrel végzett kezeléssel.
Az eljárásmódtól, illetve a reakciókörülményektől függően a találmány szerint előállítható, sóképző, különösen bázikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek szabad formában vagy sók formájában nyerhetők.
A szabad tonnában és sóik formájában lévő új vegyületek között fennálló szerves kapcsolat következtében az előbbiekben és a továbbiakban a szabad vegyület vagy sói alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve a szabad vegyület is értendő.
HU 207 061 B
A találmány szerint előállítható új vegyületek, beleértve sóképző vegyületekkel képzett sókat is, hidrátjaik formájában is kinyerehetők vagy más, például szilárd formában lévő vegyületek kristályosításakor használt oldószert tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállítható új vegyületek a kiindulási anyagok és a feldolgozásmód megválasztásától függően a lehetséges izomerek egyikének formájában vagy ilyenek keverékeként fordulhatnak elő. A kiralitási centrumok, így az aszimmetriás szénatomok számától, abszolút és relatív konfigurációjától függően tiszta izomerekként, például tiszta enantiomerekként és/vagy tiszta diasztereomerekként, így ’ tiszta cisz/transz-izomerekként vagy mezo-vegyületekként nyerhetők. Ennek megfelelően izomerelegyekként, például enantiomerelegyekként, így racemátokként, diasztereomerelegyekként vagy racemátelegyekként is előfordulhatnak.
A jelen találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez juttatnak bennünket. Az olyan új kiindulási anyagok előállításához vezető eljárás, amelyet speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállításához fejlesztettek ki, és ezek alkalmazása szintén a jelen találmány tárgyát képezik, ahol a képletekben Rb X, Y és alk, valamint az A gyűrű szubsztituenseinek jelentése az (I) általános képletű előnyös vegyületcsoportoknál megadott jelentésekkel azonos.
A jelen találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyületek és/vagy sóképző tulajdonságokkal rendelkező ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak gyógyszerhatóanyagként, elsősorban nootróp hatású hatóanyagként való felhasználása.
A fenti vegyületeket előnyösen gyógyászatilag alkalmazható készítmények formájában az állati vagy emberi test megelőző és/vagy gyógyító kezelésére szolgáló eljárásban, főként nootropikumokként, például agyi elégtelenségi tünetek, különösen emlékezetzavarok kezelésére használják.
Ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás, amelyek hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A jelen találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák, olyan enterális, például szájon át, továbbá végbélen át és parenterális beadásra szolgáló készítmények melegvérűeknek, amelyek a hatóanyagot önmagában vagy a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
Az új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10%-tól körülbelül 80%-ig, előnyösen körülbelül 20%tól körülbelül 60%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Enterális, illetve parenterális beadásra szolgáló jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények például a dózisegység formában lévő drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák.
Ezeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal készítjük el. Szájon át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy kaphatunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozókkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után, tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.
Alkalmas hordozók főként a töltőanyagok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfát, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, kívánt esetben mállasztószerek, így a fent említett keményítők, továbbá (karboxi-metil)-keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), agar, alginsav, vagy valamilyen sója, például nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban az ömlesztő- és síkosítószerek, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, például magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomomedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, amelyekhez többek között olyan tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben arabmézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat, vagy gyomornedvnek ellenálló bevonatok készítésére megfelelő cellulózkészítmények, például acetil-cellulóz-ftalát vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz például azonosítás vagy különböző hatóanyagdózisok megjelölése céljából színezékek vagy pigmentek is adhatók.
További szájon át alkalmazható gyógyszerkészítmények zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és valamilyen lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból készült zárt lágy kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot valamilyen granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy síkosítószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverékben tartalmazhatják. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva fordul elő, amihez még stabilizátorok is adhatók.
Végbélen át való beadásra szánt gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag valamilyen kúp-alapmasszával készült kombinációjából állnak. Kúp-alapmasszaként például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy magasabb alkoholok a megfelelőek. Használhatunk továbbá olyan zselatin-végbélkapszulákat is, amelyek a hatóanyag valamilyen alapmasszával készített kombináció5
HU 207 061 B ját tartalmazzák. Alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba.
Parenterális beadásra elsősorban valamilyen vízoldható formában lévő hatóanyag, például valamilyen vízoldható só vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olyan olajos injekciós szuszpenziók, amelyekben alkalmas lipofil oldószereket vagy hordozókat, így zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket használunk, vagy olyan vizes injekciós szuszpenziók megfelelőek, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A hatóanyag adagolása különböző faktoroktól, így alkalmazási módtól, melegvérű fajtól, kortól és/vagy egyéni állapottól függhet. Normál esetben egy körülbelül 75 kg tömegű melegvérűnek szájon át való beadásnál a körülbelüli napi dózis mintegy 20-tól mintegy 500 mgig, különösen mintegy 25-től körülbelül 250 mg-ig becsülhető, előnyösen több egyenlő részdózisban.
A következő példák a fentiekben leírt találmányt szemléltetik, azonban semmilyen módon nem korlátozzák annak oltalmi körét.
1. példa
6,2 g (35 mmól) 3-(2-amino-etil)-kromán 50 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 3,32 g (39 mmól) akrilsav-metil-észterrel elegyítjük, és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és így N-(2-(3kromanil)-etil]-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amÍnt kapunk vöröses olajként, amelynek hidrokloridja 190— 192 °C-on olvad.
A 3-(2-amino-etil)-krománt például a következőképpen állíthatjuk elő: 9,86 g (260 mmól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml abszolút dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsöpögtetjük 50,0 g (260 mmól) 3(metoxi-karbonil)-kromán (előállítása a 4178 380 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint) 200 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órát keverjük szobahőfokon, majd elegyítjük 9,9 ml vízzel, 9,9 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és további 30 ml vízzel. A kivált csapadékot leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 36,71 g (86%) olajos 3-(hidroxi-metil)-krománt kapunk, ami dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítva 60-61 °C-on olvad.
36,12 g (220 mmól) 3-(hidroxi-metiI)-kromán 100 ml abszolút piridinnel készített oldatát keverés közben szobahőfokon elegyítjük 46,14 g (242 mmól) p-toluolszulfonsav-kloriddal, miközben az enyhén exoterm reakciót jeges fürdővel tartjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet még 3 órát keverjük szobahőfokon, majd jeges vízre öntjük. A kicsapódott kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
65,84 g (94%) 3-(p-toluolszulfonil-oxi-metil)-krománt kapunk, amelynek olvadáspontja 86-87 °C.
55,72 g (175 mmól) 3-(p-toluolszuIfonil-oxi-metil)kromán 300 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten elegyítjük 12,53 g (192,5 mmól) kálium-cianiddal és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. 3 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük össze, dietil-éterrel extraháljuk és vízzel alaposan mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 26,75 g (88,3%) 3-(ciano-metil)-krománt kapunk világossárga olaj formájában, amely dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítva 63 °C-on olvad.
7,59 g (200 mmól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml abszolút dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten először hozzácsöpögtetjük 4,44 g (33,3 mmól) alumínium-klorid 150 ml abszolút dietil-éterrel készített oldatát. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 17,32 g (100 mmól) 3-(cianometil)-kromán 200 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órát keverjük szobahőfokon, majd 7,6 ml vízzel, 7,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és további 22,8 ml vízzel megbontjuk. Akivált csapadékot leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist 2 n sósavoldattal kirázzuk, az egyesített sósavas extraktumokat hidegen meglúgosítjuk 30%-os nátrium-hidroxid oldattal és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 15,95 g (90%) 3-(2-amino-etil)-krománt kapunk színtelen olaj alakjában; az ebből dietil-éterben sósavval előállított 3-(2amino-etil)-kromán-hidroklorid metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 244—245 °C-on olvad.
2. példa
6,61 g (40 mmól) 2-(amino-metil)-benzo-l,4-dioxán (előállítása J. Augustin és munkatársai módszerével, J. Med. Chem., 8, 446, [1965]) 80 ml metanollal készített oldatát elegyítjük 3,79 g (44 mmól) akrilsavmetilészterrel és 16 órát keverjük 50 °C-on. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-N-(benzo-l,4-dioxán2-il-metil)-amint kapunk vöröses olaj formájában, amelynek hidrokloridja 153-155 °C-on olvad.
3. példa
2,99 g (10 mmól) N-[2-(kromán-3-il)-etil]-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amin-hidroklorid 60 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 21 ml (42 mmól) 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyhez 5 perc múlva 40 ml vizet adunk, és az elegyet utána 50-60 °C-on még 30 percig keverjük. Lehűtés után az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk, 10 ml 36%-os sósavoldattal elegyítjük, és jeges fürdőben lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük. így 2,5 g (87,5%) N-[2-(kromán-3il)-etil]-N-(2-karboxi-etil)-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 186-188 °C.
HU 207 061 Β
4. példa
6.2 g (35 mmól) 2-(2-amino-etil)-kromán 200 ml metanollal készített oldatához 0-5 °C-on keverés közben 3,01 g (35 mmól) akrilsav-metilésztert adunk. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük 0-5 °C-on, és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. így 8,76 g (95,2 %) nyersterméket kapunk, amelyet 250 g (0,0400,063 mm szemcseméretű) szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografálunk. Ily módon 5,10 g (55,4%) N-[2-(kromán-2-il)-eteil]-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil] -amint kapunk sárga olajként. Az ebből sósavval dietiléterben előállított N-[2-(kromán-2-il)-etil]-N-[2-metoxi-karboni l)-etil]-amino-hidroklorid metanol/dietiléter elegyből kristályosodik, és 152-153 °C-on olvad.
2-(2-amino-etil)-krománt például a következőképpen állíthatunk elő: 70,34 g (0,39 mól) 2-karboxi-kromán 1400 ml metanollal készített oldatát elegyítjük
14,2 ml 100%-os kénsavval és 4 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel, hideg telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és újra vízzel mossuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 72,8 g (96%) 2-(metoxi-karbonil)-krománt kapunk világossárga olaj alakjában.
7.2 g (0,19 mól) lítium-alumínium-hidrid 400 ml abszolút dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsöpögtetjük 36,4 g (0,19 mól) 2-(metoxi-karbonil)-kromán 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet még 16 órát keverjük szobahőfokon, majd óvatosan megbontjuk 7,2 ml vízzel, 7,2 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és további 21,6 ml vízzel. A kivált csapadékot leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 31 g (99,3%) 2-(hidroxi-metil)-krománt kapunk színtelen olaj formájában.
g (0,189 mól) 2-(hidroxi-metil)-kromán 110 ml abszolút piridinnel készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben elegyítjük 38,16 g (0,2 mól) p-toluolszulfonsav-kloriddal, miközben az enyhén exoterm reakciót jeges fürdővel tartjuk szobahőfokon. A reakcióelegyet további 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A kicsapódott olajat dekantálással elválasztjuk a vizes fázistól, dietil-éterben oldjuk és jéghideg 2 n sósavoldattal és jeges vízzel mossuk. Az éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 58,15 g (96,6%) 2-(p-toluolszuIfonil-oxi-metil)-krománt kapunk színtelen olaj alakjában.
57,31 g (0,18 mól) 2-(p-toluolszulfonil-metil)-kromán 800 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatát 10,6 g (0,216 mól) nátrium-cianiddal elegyítjük és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. 10 óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük és dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel alaposan mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 30,0 g (96,2%) nyersterméket kapunk, amit 1000 g Kieselgel-en (0,040-0,063 mm átmérőjű) toluol eluálószerrel kromatografálunk. 18,16 g (58,2%) 2-(ciano-metil)krománt kapunk sárgás olaj alakjában.
3,8 g (100 mmól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml abszolút dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben szobahőfokon először hozzácsöpögtetjük
2,2 g (16,5 mmól) alumínium-klorid 70 ml abszolút dietil-éterrel készített oldatát. Ezután 20 perc alatt hozzácsöpögtetjük 8,66 g (50 mmól) 2-(ciano-metil)-kromán 70 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 16 órát keverjük szobahőfokon, majd óvatosan megbontjuk 3,8 ml vízzel, 3,8 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és további 11,4 ml vízzel. A kivált csapadékot leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, az éteres fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 8,75 g (98,8%) 2-(2-amino-etil)-krománt kapunk színtelen olaj alakjában.
5. példa
33,2 g (0,1 mól) 3-/2-(p-toluolszulfonil-oxi)-etil/krománt, 14,0 g N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-aminhidrokloridot és 39 g N,N-diizopropil-N-etil-amint nitrogéngáz alatt oldunk 750 ml dimetil-formamidban, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson körülbelül 200 ml-re bepároljuk, majd 500 ml vízzel elegyítjük, és 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Etanolos sósavoldattal való elegyítés és lehűtés után kapjuk a 190-192 °C olvadáspontú N-[2-(kromán-3-il)-etil]-N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-amin-hidrokloridot.
A 3-/2-(p-toluolszulfonil-oxi)-etil/-krománt például a következőképpen állíthatjuk elő: 7,8 g (45 mmól) 3(ciano-metil)-kromán 150 ml etanollal készített oldatát 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 16 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 36%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,3 g (96%) 3(karboxi-metil)-krománt kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek 106-107 °C-on olvadnak.
7,69 g (40 mmól) 3-(karboxi-metil)-kromán 150 ml metanollal készített oldatát 1,5 ml 100%-os kénsavval elegyítjük és 3 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk dimetil-éterben és vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és újra vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,08 g (98%) 3-(metoxi-karbonil-metil)-krománt kapunk világossárga olaj alakjában.
1,33 g (35 mmól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml abszolút dietil-éterrel készített szuszpenziójához szo7
HU 207 061 B bahőmérsékleten keverés közben 30 perc alatt hozzácsöpögtetjük 7,22 g (35 mmól) 3-(metoxi-karbonil-metil)-kromán 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet további 16 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd óvatosan megbontjuk 1,33 ml vízzel, 1,33 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és további 4,0 ml vízzel. A kivált csapadékot leszívatjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 6,23 g (100%) 3-(2-hidroxi-etil)krománt kapunk sárga olajként.
5,35 g (30 mmól) 3-(2-hidroxi-etil)-kromán 30 ml abszolút piridinnel készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben elegyítjük 6,29 g (33 mmól) p-toluolszulfonsav-kloriddal, miközben az enyhén exoterm reakciót jeges fürdővel tartjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet további 3 óra keverés után jeges vízre öntjük, a kicsapódott kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 5,9 g (59,2%) 3-/2-(p-toluolszulfonil-oxi)-etil/-krománt kapunk, amelynek olvadáspontja 91-93 °C.
6. példa
11,5 g (0,05 mmól) N-(2-ciano-etil)-N-[2-(kromán3-il)-etil]-amin 100 ml metanollal készített oldatát 6 ml tömény sósavoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet utána 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot metanol/aceton elegyből átkristályosítjuk. A metanol/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 190-192 °C olvadáspontú N-[2-(kromán3-il)-etíl]-N-[2-(metoxi-karabonil)-etil]-amin-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 82%.
Az N-(2-ciano-etil)-N-[2-(kromán-3-il)-etil]-amint például a következőképpen állíthatjuk elő: 17,7 g (0,1 mól) 3-(2-amino-etil)-krománt oldunk 100 ml metanolban, és az oldatot 10,5 g (0,1 mól) trietil-aminnal és 5,4 g (0,11 mól) akril-nitrillel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd utána vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel oldjuk és jeges vízzel semlegesre mossuk. Az éteres fázist kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. így az N-(2-ciano-etil)-N-[2-(kromán-3il)-etil]-amint világossárga olajként nyerjük.
7. példa
3,0 g (16,5 mmól) 3-(amino-metil)-6-fluor-kromán 80 ml metanollal készített oldatához keverés közben 0-5 °C-on 15 perc alatt hozzácsöpögtetjük 1,42 g (16,4 mmól) akrilsav-metilészter 10 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet további 16 órát keverjük 0-5 °C-on, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 250 g Kieselgel-en (0,0400,063 mm átmérőjű) kromatografáljuk etil-acetát eluálószerrel. 2,85 g N-/(6-fluor-kromán-3-il)-metil/-N/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amint kapunk világossárga olaj formájában. Az ebből dietil-éterben sósavval előállított N-/(6-fluor-kromán-3-il)-metií/-N-/2-[met8 oxi-karbonil)-etil/-amin-hidroklorid olvadáspontja aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítva 163-165 °C. A nyers bázisból N-ciklohexil-szulfaminsavval előállított N-/(6-fluor-kromán-3-il)-metil/-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amin-ciklamát olvadáspontja acetonból kristályosítva 155-156 °C.
A 3-(amino-metil)-6-fluor-krománt például a következőképpen állíthatjuk elő: 17,92 g (0,128 mól) 5fluor-2-hidroxi-benzaldehid (előállítása Y. Suzuki és H. Takahashi szerint, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751 [1983]) 42 ml (0,639 mól) akrilsav-nitrillel készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten elegyítjük 5,74 g (0,051 mól) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal (DABCO). A reakcióelegyet további 16 órát keverjük 90 °C-on, és lehűlés után 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, 2 n nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrirum-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 22 g vörös kristályt kapunk, amit metanolból átkristályosítva 13,3 g 3-ciano-6-fiuor-2H-kromént nyerünk világossárga, 97100 °C-on olvadó kristályok alakjában.
1,52 g (40 mmól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml abszolút dietil-éterrel készített szuszpenziójához argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsöpögtetjük 0,89 g (6,66 mmól) alumíniumklorid és 40 ml abszolút dietil-éter keverékét, majd 20 perc alatt 3,5 g (20 mmól) 3-ciano-6-fluor-2H-kromén 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és lehűtés után óvatosan megbontjuk 1,52 ml vízzel, 1,52 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattai és további 4,6 ml vízzel. A kivált csapadékot leszívatjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és az olajos maradékot feloldjuk dietil-éterben. Az éteres oldatot vízzel mossuk és 2 n sósavoldattal extrabáljuk. Az egyesített sósavas extraktumokat hidegen meglúgosítjuk 30%-os nátrium-hidroxid oldattal és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,89 g 3-(amino-metil)6-fluor-krománt kapunk világossárga olaj formájában. Az ebből dietil-éterben sósavval előállítható 3-(aminometil)-6-fluor-kromán-hidroklorid metanol és aceton elegyéből kristályosítva 208-211 °C-on olvad.
8. példa
3,0 g (100 mmól) N-[2-(kromáo-3-il)-etil]-N-[2(metoxi-karbonil)-etil]-amin-hidrokloridot 20 ml 5,5 n ammónium-hidroxiddal készített oldatát metanolhoz adjuk. A keveréket bombacsőben 12 óra hosszat 60 °C-ra melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2 n sósavoldatban és az oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A savas vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a nyers bázist olaj formájában kapjuk, amelyet feloldunk kevés izopropanolban. Az oldathoz addig keverünk éteres sósavat, amíg savas nem lesz. A kicsapódott kristályokat szűrjük és izopropanol és dietil-éter ele1
HU 207 061 B gyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta N-/2-(amino-karbonil)-etil/-N-/2-(kromán-3-il)-etil/-amin-hidroklorid olvadáspontja 220-222 °C.
9. példa
Egyenként 25 mg hatóanyagot, például N-[(2-kromán-3-il)-etil]-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amin-hidrokloridot tartalmazó tabletták a következőképpen állíthatók elő.
Alkotórészek (1000 db tablettához):
| Hatóanyag | 25,0 g |
| Laktóz | 100,7 g |
| Búzakeményítő | 7,5 g |
| Polietilénglikol 6000 | 5,0 g |
| Talkum | 5,0 g |
| Magnézium-sztearát | 1,8 g |
| Ionmentesített víz | szükség szerint |
Elkészítés
Az egyes szilárd alkotórészeket először egy 0,6 mm kötéstávolságú szitán áttörjük. Utána a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 100 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához adjuk. A kapott keményítőcsirizt hozzáadjuk a keverék főtömegéhez, és a keveréket szükség esetén további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot éjszakán keresztül 35 °C-on szárítjuk, áttörjük egy 1,2 mm csomótávolságú szitán, és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon homorú tablettákká préseljük.
10. példa
Egyenként 50 m hatóanyagot, például N-[2-(kro-
| mán-3-il)-etil]-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amin-hidro- | ||
| kloridot tartalmazó tabletták a | következőképpen ké- | |
| szülnek: 10000 tabletta összetétele: | ||
| Hatóanyag | 500,00 g | |
| Laktóz | 140,80 g | |
| Burgonyakeményítő | 274,70 g | |
| Sztearinsav | 10,00 g | |
| Talkum | 50,00 g | |
| Magnézium-sztearát | 2,50 g | |
| Kolloid szilícium-dioxid | 32,00 g | |
| Etanol | szükség szerint. |
A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonyakeményítő keverékét megnedvesítjük a sztearinsav etanolos oldatával, és egy szitán áttörve granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot, és a keveréket egyenként 0,1 g tömegű tablettákká préseljük, amelyeket kívánt esetben az adagolás finomabb beállítására szolgáló osztórovátkákkal is elláthatunk.
Hasonló módon 100 mg hatóanyag is bedolgozható.
11. példa
Egyenként 0,025 g hatóanyagot, például N-[2-(kromán-3-il)-etil]-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amin-hidrokloridot tartalmazó kapszulák a következő módon készülhetnek:
Összetétel (1000 db kapszulához):
Hatóanyag 25,00 g
Laktóz 249,00 g
Zselatin 2,00 g
Kukoricakeményítő 10,00 g
Talkum 15,00 g
Víz szükség szerint.
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük a zselatin vizes oldatával, és egy 1,2-1,5 mm csomótávolságú szitán áttörve granuláljuk. A granulátumot összekeverjük a száraz kukoricakeményítővel és a talkummal, majd 300 mg-os adagokat letöltünk 1. számú kemény zselatinkapszulákba.
Claims (12)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R, jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, az A gyűrű helyettesítetlen vagy egy halogénatom helyettesítőt hordoz,
X és Y jelentése oxigénatom vagy X jelentése metiléncsoport és
Y jelentése oxigénatom vagy
X jelentése oxigénatom és
Y jelentése metiléncsoport, az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-1,4-dioxán-2il-metil)-amin kivételével - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Villa) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel vagy sójával - a képletben Z, és Z2 közül az egyik jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, a másik jelentése aminocsoport és Z3 jelentése hidrogénatom, vagy Z] jelentése aminocsoport és Z^ és Z3 együtt egy további kötést jelent, X, Y, alk és R, jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) egy (IX) általános képletű vegyületben vagy sójában - a képletben X6 jelentése R! helyettesítővé átalakítható ciano-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amidino-, adott esetben észterezett karboximidoil-csoport, az észterezett karboxilcsoport jelentésű R] csoporttól eltérő észterezett karboxilcsoport, X és Y és alk jelentése a tárgyi körben megadott - az X6 csoportot R, csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben egy bármelyik fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
i) R| helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy ii) R| helyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté amidálunk, és/vagy iii) egy bármelyik fenti módon kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk, egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk, vagy egy kapott sót egy másik sóvá alakítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá9
HU 207 061 Β nos képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében R, jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, alk jelentése
1-4 szénatomos alkiléncsoport, az A gyűrű helyettesítetlen vagy egy halogénatommal van helyettesítve, X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, Y jelentése oxigénatom, az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzol,4-dioxán-2-il-metil)-amin kivételével, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében Rj jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, alk jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, amely a gyűrűrendszert az NH-csoporttal összeköti, az A gyűrű helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített, és vagy X és Y jelentése egyaránt oxigénatom, vagy X jelentése metiléncsoport és Y jelentése oxigénatom vagy X jelentése oxigénatom és Y jelentése metiléncsoport, az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-l,4-dioxán-2-ií-metil)-amin kivételével, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében R, jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, alk jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, az A gyűrű helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített, X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, Y jelentése oxigénatom, az N-(2-amino-karbonil-etil)-N-(benzo-l,4-dioxán-2-il-metil)-amin kivételével, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében Rj jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, alk jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, az A gyűrű helyettesítetlen, vagy - különösen 6-helyzetben - halogénatommal helyettesített és vagy X és Y jelentése egyaránt oxigénatom, vagy X jelentése metiléncsoport és Y jelentése oxigénatom, vagy X jelentése oxigénatom és Y jelentése metiléncsoport, az N-(2-amino-karboniletil)-N-(benzo-l,4-dioxán-2-il-metil)-amin kivételével, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, alk jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, az A gyűrű helyettesítetlen, X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, Y jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek képletében R] jelentése 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, alk jelentése metilén- vagy etiléncsoport, az A gyűrű helyettesítetlen, X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, Y jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy, megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-(kromán-3il)-etil/-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk,
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-(metoxikarbonil)-etil/-N-(benzo-1,4-dioxán-2-il-metil)/-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-(kromán3-il)-etil/-N-(2-karboxi-etil)/-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-/2-(kromán2-il)-etil/-N-/2-(metoxi-karbonil)-etil/-amin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
12. Eljárás gyógyszerkészítmények - előnyösen nootróp hatású gyógyszerkészítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé szerelünk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH258886 | 1986-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48622A HUT48622A (en) | 1989-06-28 |
| HU207061B true HU207061B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=4237161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875303A HU207061B (en) | 1986-06-26 | 1987-11-25 | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0252005B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0699420B2 (hu) |
| AT (1) | ATE65084T1 (hu) |
| AU (1) | AU617988B2 (hu) |
| CA (1) | CA1322553C (hu) |
| CY (1) | CY1783A (hu) |
| DD (1) | DD279674A5 (hu) |
| DE (1) | DE3771280D1 (hu) |
| DK (1) | DK325587A (hu) |
| ES (1) | ES2044970T3 (hu) |
| FI (1) | FI91064C (hu) |
| GR (1) | GR3002308T3 (hu) |
| HK (1) | HK134994A (hu) |
| HU (1) | HU207061B (hu) |
| IE (1) | IE59881B1 (hu) |
| PT (1) | PT85157B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0322361A3 (de) * | 1987-12-23 | 1990-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen |
| US5342616A (en) * | 1988-06-20 | 1994-08-30 | The Wellcome Foundation Limited | Method of administering tissue plasminogen activator |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| DK0389425T3 (da) * | 1989-03-22 | 1995-05-22 | Ciba Geigy Ag | Benzothiopyranylaminer |
| US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
| US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5240943A (en) * | 1991-12-19 | 1993-08-31 | G. D. Searle & Co. | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents |
| FR2694005B1 (fr) * | 1992-07-21 | 1994-08-26 | Adir | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP3546657B2 (ja) * | 1997-08-29 | 2004-07-28 | 株式会社トヨトミ | 給湯機の缶体構造 |
| CA2590957A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Markus Boehringer | 4-aminopiperidine derivatives |
| CA2968806A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Semmelweis University | Use of arylalkylamine monoamine oxidase inhibitors in the treatment or prevention of cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1366479A (fr) * | 1962-08-20 | 1964-07-10 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels |
| GB1520801A (en) * | 1975-01-16 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzodioxanyl and benzofuranylmethylamines |
| AU552050B2 (en) * | 1981-05-26 | 1986-05-22 | Smithkline Beckman Corporation | N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters |
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| FR2524887A1 (fr) * | 1982-04-08 | 1983-10-14 | Bouchara Emile | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| DE3411993A1 (de) * | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel |
| JPH0816108B2 (ja) * | 1986-02-21 | 1996-02-21 | 株式会社クラレ | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途 |
-
1987
- 1987-06-22 DE DE8787810350T patent/DE3771280D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-22 AT AT87810350T patent/ATE65084T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 ES ES87810350T patent/ES2044970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-22 EP EP87810350A patent/EP0252005B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 PT PT85157A patent/PT85157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 CA CA000540433A patent/CA1322553C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-24 FI FI872807A patent/FI91064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 DK DK325587A patent/DK325587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-25 IE IE169487A patent/IE59881B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 JP JP62156698A patent/JPH0699420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-16 AU AU81255/87A patent/AU617988B2/en not_active Ceased
- 1987-11-17 DD DD87309128A patent/DD279674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-25 HU HU875303A patent/HU207061B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-12 GR GR91400907T patent/GR3002308T3/el unknown
-
1994
- 1994-12-01 HK HK134994A patent/HK134994A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178395A patent/CY1783A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0252005B1 (de) | 1991-07-10 |
| AU8125587A (en) | 1989-05-18 |
| JPS638382A (ja) | 1988-01-14 |
| FI91064C (fi) | 1994-05-10 |
| FI91064B (fi) | 1994-01-31 |
| CY1783A (en) | 1995-10-20 |
| AU617988B2 (en) | 1991-12-12 |
| FI872807A0 (fi) | 1987-06-24 |
| JPH0699420B2 (ja) | 1994-12-07 |
| FI872807A (fi) | 1987-12-27 |
| ES2044970T3 (es) | 1994-01-16 |
| CA1322553C (en) | 1993-09-28 |
| PT85157B (pt) | 1990-03-30 |
| HK134994A (en) | 1994-12-09 |
| HUT48622A (en) | 1989-06-28 |
| EP0252005A1 (de) | 1988-01-07 |
| DK325587A (da) | 1987-12-27 |
| GR3002308T3 (en) | 1992-12-30 |
| PT85157A (en) | 1987-07-01 |
| DD279674A5 (de) | 1990-06-13 |
| DK325587D0 (da) | 1987-06-25 |
| IE871694L (en) | 1987-12-26 |
| ATE65084T1 (de) | 1991-07-15 |
| DE3771280D1 (de) | 1991-08-14 |
| IE59881B1 (en) | 1994-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
| DE60223715T2 (de) | Glyt1 transporter inhibitoren und deren anwendung in der behandlung von neurologischen und neuropsychiatischen krankheiten | |
| EP0690843B1 (en) | Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity | |
| AU673103B2 (en) | Aryl and heterocyclic cyanoguanidine derivatives | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SK281793B6 (sk) | Deriváty piperidínu a piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prípravok na ich báze a ich použitie | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| KR20020092348A (ko) | Ｎｐｙｙ５ 길항제 | |
| US6008219A (en) | Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents | |
| HU207061B (en) | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| JP2002521377A (ja) | ビフェニル誘導体 | |
| JP2002533333A (ja) | ５−ｈｔ再取込み阻害剤としてのおよび５−ｈｔ１ｂ／１ｄ配位子としてのアミドおよび尿素誘導体 | |
| US5206252A (en) | Thiadiazolyl-amino derivatives of benzopyrans and indanes | |
| KR20000005505A (ko) | 피페리딘 및 피롤리딘 | |
| CZ294233B6 (cs) | Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| EP0737678B1 (en) | 4-Indolylpiperazinyl derivatives | |
| JP3044055B2 (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| FI67851C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat | |
| JPH03184943A (ja) | 脳血管剤として有用な多環式アミン | |
| SK62002A3 (en) | Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| CA2490148A1 (en) | 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |