BRPI0911622B1 - Derivados de benzoxepina e benzociclo-heptano, seu processo de preparação, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Derivados de benzoxepina e benzociclo-heptano, seu processo de preparação, seu uso e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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cis
phenyl
alkyl
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BRPI0911622-2A
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Bruno Schoentjes
Alain Philippe Poncelet
Julien Georges Pierre-Olivier Doyon
Joannes Theodorus Maria Linders
Lieven Meerpoel
Luc August Laurentius Ver Donck
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Janssen Pharmaceutica N.V.
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Publication date
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Publication of BRPI0911622B1 publication Critical patent/BRPI0911622B1/pt
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Abstract

derivados de benzoxepina e benzociclo-heptano. a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (i) incluindo qualquer sua forma estereoquimicamente isomérica, em que o substituintes são como definidos no relatório e nas reivindicações; um seu n-óxido, um seu solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto seja outro que não ou um seu fal farmaceuticamente aceitável. os compostos reivindicados são úteis para o tratamento de uma doença, cujo tratamento é afetado, é mediado ou é facilitado por ativação do receptor de ghs1a-r. a invenção também refere-se a suas composições farmacêuticas e processos para a sua preparação.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a derivados de benzoxepina e benzociclo-heptano tendo atividade de modulação de receptor de ghrelin, em particular propriedades agonísticas de receptor de ghrelin (propriedades agonísticas de GHS1A-r). A invenção ulteriormente refere-se a métodos para a sua preparação e a composições farmacêuticas compreendendo eles. A invenção também refere-se ao uso dos ditos compostos para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença por ativação do receptor de ghrelin.
Descrição da figura
[0002] A figura 1 descreve o conteúdo gástrico (medido como unidades de extinção de vermelho de fenol) permanecendo 15 minutos depois da administração de um alimento de teste contendo vermelho de fenol por gavagem oral nos camundongos GHS1A-r+/+(WT) e GHS1A-r-/-(KO) pré-tratados com solução salina (Veículo) ou o composto 3 (10 mg/kg SC) 30 minutos antes da refeição (dados individuais e média, n=3).
Descrição do fundamento da técnica
[0003] Protiva e outros, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(6), 1972, 2081-2090, refere-se a análogos heterocíclicos e benzocicloeptanos como fármacos potenciais. É descrito que os efeitos farmacodinâmicos dos compostos são fracos.
[0004] Protiva e outros, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(3), 1972, 868-886, refere-se a análogos heterocíclicos e benzocicloeptanos como fármacos potenciais. É descrito que ainda se numerosos compostos descritos possuiam indicação de atividades de interesse, as constatações experimentais não justificavam em qualquer único caso estudos farmacológicos ou toxicológicos ulteriormente detalhados.
[0005] A patente de U.S. no 6.013.809 descreve benocicloalcenos heterocíclicos substituídos e a seu uso como substâncias tendo um efeito analgésico.
Descrição da invenção
[0006] Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnica anterior na estrutura, em sua atividade farmacológica e/ou potência farmacológica.
[0007] Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto da fórmula
Figure img0001
incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, em que
[0008] A representa fenila, tienila, furanila ou um heterociclo aromático de 6 membros contendo de 1 ou 2 átomos de nitrogênio; em que o dito fenila, tienila, furanila ou heterociclo aromático de 6 membros pode opcionalmente ser fundido com fenila ou um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; Z representa CH2 ou O; R1representa halo, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi, polialoC1-4 alquila, ciano, nitro, amino, mono ou di(C1-4 alquil)amino; ou no caso A representa fenila então dois substituintes de R1 adjacentes podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula -O-CH2-O-(a-1); ou -O-CH2-CH2-O-(a-2); R2representa hidrogênio ou C1-4 alquila; R3 e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1-4 alquilóxiC1-6 alquila ou fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0002
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2, O ou NR6; R5representa hidrogênio, halo, C1-4alquila, C1-4alquilóxi ou trifluorometila; R6representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquilcarbonila, C1-4alquiloxicarbonila, feniloxicarbonila; n representa um número inteiro de valor de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; um seu N-óxido, um seu solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto seja outro que não
Figure img0003
ou um seu fal farmaceuticamente aceitável.
[0009] A presente invenção também refere-se ao uso de um composto da fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença por ativação do receptor de ghrelin, em particular para o tratamento de uma doença por ativação do receptor de ghrelin.
[00010] Como usado aqui mais acima ou aqui em seguida C1-4 alquila como um grupo ou parte de um grupo defina radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como metila, etila, propila, 1-metiletila, butila; C1-6alquila como um grupo ou parte de um grupo defina radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como o grupo definido parar C1-4 alquila e pentila, hexila, 2-metilbutila e similares.
[00011] O termo halo é genérico para fluoro, cloro, bromo e iodo. Como usado aqui mais acima ou aqui em seguida, polialo C1-4 alquila como um grupo ou parte de um grupo é definido como C1-4 alquila mono- ou polialossubstituída, por exemplo, metila substituída com um ou mais átomos de fluoro, por exemplo, difluorometila ou trifluorometila, 1,1-difluoro-etila ou 1,1-difluoro-2,2,2-trifluoroetila e similares. No caso mais do que um átomo de halogênio estão ligados um grupo C1-4 alquila dentro da definição de polialo C1-4 alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
[00012] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
[00013] Linhas tiradas de substituintes nos sistemas de anel indicam que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos de anel adequados.
[00014] Para o uso terapêutico, sais dos compostos da fórmula (I) são aqueles em que o contra íon é farmaceuciamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceuticamente aceitáveis ou não são induzidos dentro do âmbito da presente invenção.
[00015] Os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionados aqui mais acima ou aqui em seguida destinam-se a compreender as formas de sal de adição de ácido não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. O último pode convenientemente ser obtido por tratamento da forma de base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido alídrico, por exemplo, clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfônico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico e similares. De modo inverso a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre.
[00016] Os compostos da fórmula (I) contendo prótons ácidos podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de amina ou metal não tóxico terapeuticamente ativas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionados aqui mais acima e aqui em seguida destinam-se também a compreender as formas de sal de adição de amina ou metal não tóxico terapeuticamente ativas (formas de sal de adição de base) que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. Formas de sal de adição de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino- terroso, por exemplo, os sais de lítio, de sódio, de potássio, de cálcio e similares, sais como bases orgânicas, por exemplo, aminas aromáticas e alifáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, os benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino- 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidrabramina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares.
[00017] De modo inverso a forma de sal pode ser convertida por tratamento com ácido na forma de ácido livre.
[00018] O termo sal também compreende os sais de amônio quaternário (aminas quaternária) que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto da fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tais comos, por exemplo, um C1-6 alquilaleto,arilaleto, C1-6 alquilcarbonilaleto, arilcarbonilaleto, ou arilC1-6 alquilaleto opcionalmente substituído, por exemplo, metiliodeto ou benziliodeto, em que arila representa fenila não substituída ou substituída. Outros reagentes com bons grupos de saída podem também ser usados, tais como, por exemplo, C1-6 alquila trifluorometanossulfonatos, C1-6 alquila metanossulfonatos, e C1-6 alquila p-toluenossulfonatos. Uma amina quaternária tem um nitrogênio positivamente carregado. Contra íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. O contra íon de escolha pode ser introduzido usando-se resinas de troca de íons.
[00019] De preferência, o termo sal significa as formas de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as formas de sal de adição de amina ou metal farmaceuticamente aceitáveis.
[00020] As forma de N-óxido dos presentes compostos destinam-se a compreender os compostos da fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio terciários são oxidados para dar o assim chamado N-óxido.
[00021] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar, bem como os seus sais. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
[00022] Será apreciado que alguns dos compostos da fórmula (I) e seus N-óxidos, sais, e solvatos podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.
[00023] O termo "formas estereoquimicamente isoméricas"como usado aqui mais acima e aqui em seguida definem todas as formas estereosiméricas possíveis que os compostos da fórmula (I), e seus N-óxidos, sais ou solvatos podem possuir. A não ser que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de compostos significa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, bem como cada uma das formas isoméricas individuais da fórmula (I) e seus N-óxidos, sais ou solvatos, substancialmente livre, isto é, associados a menos do que 10%, de preferência menos do que 5%, em particular menos do que 2% e mais de preferência menos do que 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto da fórmula (I) é, por exemplo, especificado como cis, isso significa que o composto está substancialmente livre do isômero trans. Ou se um composto da fórmula (I) for, por exemplo, especificado como cis (+), isso significa que o composto está substancialmente livre do isômero cis(-).
[00024] A partir da fórmula (I) é evidente que os compostos dessa invenção têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos em duas estruturas, a saber, o átomo de carbono que porta o substituinte de -OR2 e -CH2CH2CH2-NR3R4 e o átomo de carbono que porta o substituinte de -A-(R1)n. Na estrutura abaixo, esses átomos de carbono assimétricos são indicados com *1 e *2.
Figure img0004
[00025] Dependendo da natureza dos substituintes de R1a R5, os compostos da fórmula (I) podem conter um terceiro ou outros átomos de carbono assimétricos. Consequentemente os compostos da fórmula (I) podem existir sob diferentes formas estereoquimicamente isoméricas. A não ser que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de compostos significa a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereoisômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica.
[00026] A configuração absoluta de cada centro assimétrico pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos de R e S, esse notação de R e S que corresponde às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30 e bem conhecido pela pessoa versada.
[00027] Após as convenções da nomeclatura de CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em uma molécula, um descritor R ou S é atribuído (com base na regra de sequência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número menor, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicado usando-se descritores relativos de [R*,R* ] ou [R*,S*], onde o primeiro R* já especificado como o centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade improváveis. Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tem uma configuração S e o segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificado como S-[R*,S*]. Se "α"e "β" forem usados: a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o número de anel mais baixo, já está arbitrariamente na posição "α"do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel em relação à posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de referência é determinado "α", se ele estiver no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se ele estiver do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
[00028] Os termos cis e trans são usados aqui de acordo com Chemical Abstracts nomenclature (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 28492867), e referem-se à posição dos substituintes em uma porção de anel, mais em particular no anel de cicloeptano ou oxepina nos compostos da fórmula (I). Por exemplo, quando do estabelecimento da configuração cis ou trans do anel de cicloeptano ou oxepina, o substituinte com a prioridade mais alta no átomo de carbono *1 do anel de cicloeptano ou oxepina, e o substituinte com a prioridade mais alta no átomo de carbono *2 do anel de cicloeptano ou oxepina são considerados (a prioridade de um substituinte sendo determinado de acordo com as regras de sequência de Cahn-Ingold-Prelog). Quando os ditos dois substituintes com prioridade mais alta estão no mesmo lado do anel então a configuração é designada cis, se não, a configuração é designada trans.
[00029] É evidente que os racematos cis e trans podem ser resolvidos em seus isômeros óticos, cis(+) e cis(-), respectivamente trans(+) e trans(-) pela aplicação de metodologias conhecidas na técnica. No caso de centros assimétricos estão presentes nos compostos acima mencionados, as misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas por metodologias bem conhecidas descritas aqui em seguida. De preferência, se uma forma estereoquímica específica é desejada, o dito composto pode ser sintetizado por métodos estereosseletivos de preparação, que vantajosamente empregam materiais de partida enantiomericamente puros.
[00030] Uma vez que a configuração estereoquímica (cis ou trans) pode já ser fixada nos intermediários da fórmula (II) por seu protocolo de síntese, já é possível separar formas cis e trans naquele estágio de preparação. Intermediários da fórmula (II) têm de preferência uma configuração cis. Compostos da fórmula (I) derivados dos intermediários cis da fórmula (II) também têm a configuração cis. Compostos da fórmula (I) têm de preferência uma configuração cis.
[00031] Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (I) obviamente destinam-se a ser incluídos dentro do escopo dessa invenção.
[00032] Os compostos de (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados entre si após os procedimentos de separação conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As ditas formas de sal diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são liberados a partir das mesmas por álcali. Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando-se uma fase estacionária de quiral. A ditas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das puras formas estereoquimicamente isoméricas correspondentes dos materiais de partida apropriados, com a condição de que a reação ocorra estereoespecificamente. De preferência se um estereoisômero específico for desejado, o dito composto será sintetizado por métodos estereoespecífico de preparação. Esses métodos vantajosamente empregam materiais de partida enantiomericamente puros.
[00033] Alguns dos compostos da fórmula (I) podem também exisitir em sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicidamente indicados na fórmula acima (I) não destinam a ser incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[00034] Sempre que usado aqui em seguida, o termo "compostos da fórmula (I)" ou qualquer subgrupo do mesmo, destina-se a também incluir suas formas de N-óxido, seus sais, suas formas estereoquimicamente isoméricas e seus solvatos. De interesse especial são aqueles compostos da fórmula (I) que são estereoquimicamente puros.
[00035] Sempre que usado aqui mais acima e depois disto que substituintes podem ser selecionados cada um independentemente fora de uma lista de definições numerosas, pretende-se que todas as combinações possíveis sejam quimicamente possíveis.
[00036] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa fenila ou fenila substituída com 1 a 5 substituintes de R1, em particular de 1 a 3 substituintes de R1, mais em particular 1 ou 2 substituintes de R1.
[00037] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa
Figure img0005
[00038] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio ou A representa um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio substituídos com 1 a 5 substituintes de R1, em particular de 1 a 3 substituintes de R1, mais em particular de 1 ou 2 substituintes de R1; em particular A representa piridila ou pirimidinila, cada uma da dita piridila ou pirimidinila opcionalmente estando substituída com 1 a 5 substituintes de R1, em particular de 1 a 3 substituintes de R1, mais em particular 1 ou 2 substituintes de R1.
[00039] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; em que o dito heterociclo é fundido com fenila; o dito biciclo opcionalmente estando substituído com 1 a 5 substituintes de R1, em particular de 1 a 3 substituintes de R1, mais em particular 1 ou 2 substituintes de R1; em particular A representa quinolinila ou quinolinila substituída com 1 a 5 substituintes de R1, em particular de 1 a 3 substituintes de R1, mais em particular 1 ou 2 substituintes de R1.
[00040] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa tienila ou furanila.
[00041] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa tienila ou furanila, cada uma substituída com 1 ou 2 substituintes de R1.
[00042] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que Z representa CH2.
[00043] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que Z representa O.
[00044] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R1representa halo, hidroxila, C1-4 alquila ou C1-4 alquilóxi.
[00045] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R2 representa hidrogênio.
[00046] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R2 representa C1-4 alquila, em particular metila.
[00047] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R3 e R4 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1- 4alquilóxiC1-6 alquila, ou fenilC1-4 alquila; ou
[00048] R3 e R4 são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0006
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2, O ou NH; em particular R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1-4alquilóxiC1-6 alquila, ou fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0007
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2; mais em particular R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1-4 alquilóxiC1-6alquila, ou fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1)
Figure img0008
com Xi representando CH2 ou CHOH; ainda mais em particular R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio; C1-6 alquila, em particular metila ou etila; C1-4alquilóxiC1-6 alquila, em particular metiloxietila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1)
Figure img0009
com Xi representando CH2 ou CHOH.
[00049] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-4 alquilóxiCi-6 alquila, ou fenilCi-4 alquila; em particular R3 e R4 cada um independentemente representa hidrogênio, Ci-6 alquila ou Ci- 4alquilóxiCi-6 alquila; mais em particular R3 e R4 cada um independentemente representa hidrogênio, metila, etila ou metoxietila.
[00050] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0010
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2, O ou NR6; em particular em que R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0011
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2, O ou NH; mais em particular em que R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0012
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2; ainda mais em particular R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1)
Figure img0013
com Xi representando CH2 ou CHOH.
[00051] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R5representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi ou trifluorometila.
[00052] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R5representa hidrogênio.
[00053] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que R5 representa halo, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi ou trifluorometila; em particular halo, C1-4 alquila ou C1-4 alquilóxi; mais em particular halo, metila ou metóxi; ainda mais em particular metila ou metóxi.
[00054] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que n representa um número inteiro de valor de 0. Isso significa que substituinte A está não substituído.
[00055] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que n representa um número inteiro de valor de 1 ou 2. Isso significa que substituinte A porta 1 ou 2 substituintes de R1.
[00056] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que A representa fenila, 1,3- benzodioxolila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila, piridila, pirimidinila, quinolinila; cada um dos ditos anéis opcionalmente estando substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-4 alquila ou C1-4 alquilóxi; R3 e R4 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquil- óxiC1-4 alquila, fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar pirrolidinila opcionalmente substituída na posição 3 com hidroxila; piperidinila; morfolinila; piperazinila opcionalmente substituída com C1-4 alquila ou C1-4 alquilcarbonila; R2representa hidrogênio ou metila; R5representa hidrogênio, halo ou C1-4 alquilóxi, em particular hidrogênio, halo ou metoxi, ainda mais em particular hidrogênio ou metóxi.
[00057] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou, sempre que possível, qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui mais acima e aqui em seguida como uma concretização interessante, em que o substituintes no anel de cicloeptano ou oxepina têm uma configuração cis.
[00058] Uma concretização interessante da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) em que o composto é selecionado de (±) cis-6-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(3-Cloro-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetra- hidro -5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b]oxepin-5-ol oxalato; (±) cis-6-(3-Cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)- 6,7,8, 9-tetra-hidro -5H-benzocicloepten-5-ol; (±) cis-6-(4-Cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-(3-metóxi-fenil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-benzociclo-hepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-{3-[(2-metóxi-etil)-metil- amino]-propil}-6,7, 8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-benzociclo-hepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dietilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(2,4-Difluoro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)- 2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b]oxepin-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dietilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; Cloridrato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-(3-metóxi- fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol; (±) cis-6-(4-Bromo-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; Cloridrato de (±) cis-6-(5-cloro-piridin-3-il)-5-(3- dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-quinolin-3-il-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-benzocicloepten-5-ol; Cloridrato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(6-metil- piridin-3-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol.
[00059] Uma concretização interessante da presente invenção is (±) cis-6-(4-Cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato.
[00060] A presente invenção também refere-se a um composto da fórmula (II),
Figure img0014
incluindo qualquer sua forma estereoquimicamente isomérica, em que A, Z, R1, R2, R5e n são definidos como para os compostos da fórmula (I); um seu N-óxido, um seu solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00061] Em particular, a presente invenção também refere-se a um composto da fórmula (II) em que o substituintes no anel de cicloeptano ou oxepina têm uma configuração cis.
[00062] Sempre que possível, qualquer concretização interessante para os compostos da fórmula (I) como listados aqui mais acima, também mantém para os compostos da fórmula (II).
[00063] Em geral, compostos da fórmula (I) podem ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (II) com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Rh(cod)2BF4, opcionalmente na presença de um segundo catalisador (para a redução), tal como, por exemplo, Ir(cod)2BF4, na presença de um ligante adequado, tal como, por exemplo, Xantphos ou X-Fos, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano e um álcool, por exemplo, metanol, na presença de CO e H2 (sob pressão) a temperatura elevada.
Figure img0015
[00064] A reação acima pode também ser realizada para formar um composto da fórmula (I-a) a partir de um intermediário da fórmula (II-a) em que P representa um grupo protetor adequado, tal como, por exemplo, -Si (CH3)2C(CH3)3, trimetilsilila, trietilsilila, benzila, tetra- hidropiranila. Depois da reação, o grupo protetor pode ser removido, por exemplo, por tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio no caso de grupos protetores contendo Si, para fornecer o composto da fórmula (I-a).
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[00065] Compostos da fórmula (I) em que R2representa hidrogênio, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (I-b), podem também ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (IV) com um intermediário da fórmula (V) em que W1 representa um grupo de saída adequado, tais como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e similares, na presença de Mg, um iniciador adequado da reação de Grignard tais como, por exemplo, cristais de I2 ou1,2- dibromoetano, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra- hidrofurano ou éter de dietila.
Figure img0017
[00066] Compostos da fórmula (I) em que R3representa benzila, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (I-c), podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3representa hidrogênio, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (Id), por hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.
Figure img0018
[00067] Os compostos da fórmula (I) podem ulteriormente ser preparados por conversão dos compostos da fórmula (I) em entre si de acordo com reações de transformação do grupo conhecido na técnica.
[00068] Os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes após os procedimentos conhecidos na técnica para a conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A dita reação de oxidação de N pode em geral ser realizada por reação do material de partida da fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halo-substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, terc.butil hidro- peróxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
[00069] Os compostos da fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção contêm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos ditos compostos e os ditos intermediários podem ser obtidos pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diaestereoisômeros podem ser separados por métodos físicos tais como técnicas cromatográficas ou cristalização seletivas, por exemplo, distribuição contra - corrente, cromatografia líquida quiral e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos a partir de misturas racêmicas por em primeiro lugar conversão das ditas misturas racêmicas com agentes de separação adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais diastereoméricos ou o compostos; então separação física das ditas misturas de sais diastereoméricos ou os compostos por, por exemplo, técnicas cromatográficas ou cristalização seletivas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente conversão dos ditos sais diastereoméricos separados ou o compostos nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser obtidas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, com a condição de que as reações de intervenção ocorrem estéreo-especificamente.
[00070] Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida ou cromatografia de SFC (Fluido super-crístico), em particular usando-se uma fase estacionária de quiral.
[00071] Os compostos da fórmula (I) podem também ser convertidos em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação com um ácido apropriado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido oxálico, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, 2-propanol, éter de dietila, éter de diisopropila.
[00072] Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
[00073] Em geral, intermediários da fórmula (II) em que R2 representa hidrogênio, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (II-b), podem ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (IV) com brometo de vinil magnésio, na presença de um aditivo adequado para prevenir enolização, tal como, por exemplo, CeCl3 ou outros haletos de lantanídeo, tais como outros cloretos de lantanídeo, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. Essa reação é de preferência realizada a temperaturareduzida, por exemplo, -78oC seguido por aquecimento para, por exemplo, a temperatura ambiente.
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[00074] Intermediários da fórmula (II-b) podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (II) em que R2representa C1-4 alquila, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (II-c), por reação com C1-4 alquiliodeto, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.
Figure img0020
[00075] Intermediários da fórmula (II-a) podem ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (IV-a) com brometo de vinil magnésio, na presença de um aditivo adequado para prevenir enolização, tal como, por exemplo, CeCl3 ou outros haletos de lantanídeo, tais como outros cloretos de lantanídeo, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.
Figure img0021
[00076] Intermediários da fórmula (IV) podem ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (VII) em que W2 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e similares, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, um ligante adequado, tais como, por exemplo, xantphos ou tris-(1,1- dimetiletil)fosfina, uma base adequada, tal como, por exemplo, Cs2CO3 ou butóxido terciário de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, xileno ou tetra-hidrofurano. A reação é de preferência realizada sob atmosfera de nitrogênio e a temperatura elevada.
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[00077] Intermediários da fórmula (IV-a) podem ser preparados de acordo com a reação acima por reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (VII-a).
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[00078] Intermediários da fórmula (IV) podem também ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (VIII) com um intermediário da fórmula (VII) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2 na presença de tri-o- tolilfosfina ou diclorobis(tri-o-tolilfosfina) paládio, tributilmetoxistanano, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno, opcionalmente na presença de KF.
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[00079] Intermediários da fórmula (VIII) podem ser preparados por reação de um intermediário da fórmula (VI) com CH3-C(=O)-O- C(CH3)=CH2 na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico.
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Parte farmacológica
[00080] Os compostos da fórmula (I) e qualquer subgrupo do mesmo mostram propriedades de agonista de receptor de ghrelin.
[00081] Ghrelin é um hormônio de peptídeo endôgeno descrito nos últimos anos da década de 1990. É predominantemente produzido no estômago e foi mostrado ser o ligante natural para o receptor de secretagogo de hormônio de crescimento de tipo 1 (GHS1A-r) (Kojima e outros, Nature 1999, 402:656-660). Esse receptor acoplado a proteína G foi primeiramente clonado apenas uns poucos anos anteriormente (Howard e outros, Science 1996, 273:974-977) e é expresso predominantemente no cérebro (núcleo arqueado e ventromedial no hipotálamo, hipocampo e substância negra e na pituitária. Apesar desses tecidos, o receptor foi detectado em outras áreas do sistema nervoso central e em vários tecidos periféricos, por exemplo, glândulas adrenal e tireóide, coração, pulmão, rim, músculos esqueléticos e o trato gastrointestinal.
[00082] Na pituitária, ativação de GHS1A-r induz secreção de hormônio de crescimento, acredita-se que seja uma das funções primárias do sistema de ghrelin-GHS1A-r. (The GHS1A-r é funcionalmente e estruturalmente diferentes do receptor de hormônio de liberação de hormônio de crescimento (GHRH).) Uma outra regra importante de sinalização mediada por ghrelin mostrou ser a estimulação de comportamento de apetite e de alimentação em favor de uma regulação positiva de homeostase de energia, desse modo favorecendo adiposidade, e assim contribuindo para obesidade. Como recentemente sugerido, ghrelin pode, portanto, ser chamado o peptídeo ‘‘saginary’’ (aumento de peso).
[00083] Apesar da estimulação de secreção de hormônio de crescimento e regulação positiva de homeostase de energia, ghrelin e muitos secretagogos de hormônio de crescimento sintéticos também foi mostrado para: 1) exibir atividades hipotalâmicas que resultam na estimulação de secreção de prolactina (PRL) e secreção de ACTH; 2) negativamente influenciar o eixo pituitário-gonadal tanto no eixo central quanto periférico; 3) influenciar sono e comportamento; 4) controlar motilidade gástrica e secreção de ácido; 5) modular função exócrina e endócrina e afetar níveis de glicose, 6) modular homestase de osso e cartilagem, 7) modular o sistema imune, bem como 8) ter efeitos na proliferação celular (Van der Lely e outros, Endocrina Reviews 2004, 25:426-457; Lago e outros, Vitamins e Hormones. 2005, 71:405-432).
[00084] A elucidação desses vários efeitos de ghrelin abre caminho para abordagens terapêuticas para o tratamento de várias doenças em que ghrelin e/ou seu receptor desempenham um papel. Antes da descoberta ghrelin, esforços no desenvolviemento compostos de secretagogo de hormônio de crescimento para tratar condições relacionadas com deficiências de hormônio de crescimento, já estava seguindo desde a última década de 1970 (Bowers, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 2000, 7:168-174). Compostos projetados a serem oralmente ativos para a estimulação de liberação de hormônio de cresciemnto que foram testados no homem incluem pequenos peptídeos, tais como análogos de hexarelin (Zentaris) e ipamorelin (Novo Nordisk), e adenosina, bem como pequenas moléculas tais como capromorelin (Pfizer), L-252,564 (Merck), MK-0677 (Merck), NN7203 (Novo Nordisk), G-7203 (Genentech), S-37435 (Kaken), SM- 130868 (Sumitomo) e outros. Depois da identificação de ghrelin como o ligante endógeno a GHS1A-r, esses compostos foram confirmados interagir com GHS1A-r e comportar como agonistas. Muitos desses compostos foram mostrados nos modelos experimentais para exibir os efeitos funcionais muito similares àqueles descritos para ghrelin.
[00085] Uma vez que a descoberta de ghrelin e a descrição subsequente da miríade de seus vários efeitos e papéis fisiológicos, esforços da descoberta do fármaco expandiram em uma faixa mais ampla de aplicações terapêuticas potenciais tais como desordens digestivas que exigem terapias pró-cinéticas. Exemplos de tais condições podem incluir gastroparesia idiopática ou diabética, íleo pós-operatório, disfunção de intestino induzido por opioide, síndrome do intestino curto, pseudo-obstrução intestinal crônica, vômitos, constipação tais como associados à fase de hipomotilidade de síndrome do intestino irritável (IBS), esvaziamento gástrico retardado associados a condições de emaciação, doença de refluxo gastro- esfofágica (GERD), úlceras gástricas e outros (Murray e outros, Gastroenterology 2003, 125:1492-1502). Além disso, condições similares são frequentemente encontradas na medicina veterinária, implicando que os agentes terapêuticos podem também ser de uso nessa área. Para nomear exatamente um exemplo, cólica é uma disfunção de motilidade gastrointestinal que contribui a causa primária de morte entre cavalos.
[00086] De acordo como os dados de literatura, um estudo doméstico demonstrou que a administração intravenosa de ghrelin a camundongos estimula esvaziamento gástrico de um alimento teste (ED50 = 0,100 mg/kg, 95% de intervalo de confidência 0,058-0,174). Mas de modo interessante, ghrelin administrado até 2,5 mg/kg não tinha nenhum efeito em camundongos transgênicos com uma deleção de GHS1A-r. Essas observações confirmam que as propriedades pró- cinéticas gastrointestinais de ligantes de ghrelin são mediados por interação direta com GHS1A-r. Pequenas moléculas que mostram afinidade para o GHS1A-r e ativação dele são portanto antecipada para estimular motilidade gastrointestinal em geral, e esvaziamento gástrico em particular.
[00087] Atividade pró-cinética de Ghrelin parece ser independente dos efeitos secretórios de hormônio de crescimento e é provavelmente mediada pela trajetória muscarínica colinérgica vagal. Os níveis de dose exigidos são equivalentes àqueles necessários para a secretação do hormônio de crescimento do hormônio e efeitos de estimulação de apetite (Peeters, Physiol. Pharmacol. 2003, 54(Suppl. 4):95-103). Apesar dos efeitos de estimulação de GHS1A-r no sistema gastro- intestinol, agonistas de GHS1A-r são também antecipados para afetar outros sistemas onde ghrelin era implicado desempenhar uma papel importante no seu funcionamento. Esses incluem, por exemplo, aspectos de reprodução tais como controle de fertilidade de macho e fêmea (anticoncepção) (ghrelin inibe secreção de hormônio de luteinização bem como de testosterona) (Arvat e outros, Endocrina 2001, 14:35-43; Barreiro e Tena-Sempre, Mol Cell Endocrinol 2004, 226:1-9); desenvolvimento neonatal onde ghrelin influencia lactação (Nakahara e outros, Biochem Biophys Res Comm 2003, 303:751-755) bem como controle de hormônio de crescimento de crescimento pós- natal em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (Cianfarani e outros, Hormone Research 2006, 65(Suppl 3):70-74); o sistema cardiovascular (ghrelin é um poderoso vasodilator, assim agonistas de ghrelin têm potencial para o tratamento de insuficiência crônica do coração e cardioproteção: Nagaya e Kangawa, Regul. Pept. 2003, 114:71-77, e Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:146-151; Intl. Pat. Appl. Publ. WO 2004/014412), bem como desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade, dano cognitivo (Carlini e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 299:739-743), depressão incluindo sintomas de tipo depressiva de estresse crônico (Lutter e outros, Nature Neuroscience (2008), vol. 11, No. 7 : 752-753), desordens neurodegenerativas, por exemplo, desordens com neurodegeneração de pares de substância negra compacta, tal como por exemplo, doença de Parkinson (grhelin demonstrou ter um efeito neuroprotetor) (Jiang e outros, Experimental neurology (2008) 212: 532-537; Dong e outros, J. Mol. Neurosci. (2009), 37:182-189; WO2008/143835). Propriedades de estimulação de apetite por Ghrelin indicam que agonistas de GHS1A-r podem também ser agentes úteis no tratamento de condições tais como caquexia e anorexia nervosa. Além disso, com base em várias outras respostas a administração de ghrelin que foram descritas, uso terapêutico de agonistas deghrelin é também previstodo em desordens tais como: pacientes com baixos níveis de cortisol ou sintomas de insuficiência adrenocortical (estimulação de liberação de ACTH), distúrbios de ritmos de domir- despertar (ghrelin promove insônia (Szentirmai e outros, Am J Physiol 2007,292:R575-R585)), insuficiência pancreática exócrina tais como em seres humanos afetados com fibrose cística ou pancreatite crônica (ghrelin estimula secreção pancreática (Am J of Physiol 2006:290:G1350- G1358)), proteção do órgão durante pancreatite (Dembinski e outros, J Physiol Pharmacol 2003, 54:561-573,), osteoporose (ghrelin diretamente regula formação óssea ) (Fukushima e outros, J Bone Min Res 2005:20:790-798)), memory e learning (Diano e outros, Nature Neuroscience 2006, 9:381-388).
[00088] Com base nas observações acima mencionadas, acredita- se que o uso de agonistas de ghrelin seja de interesse terapêutico, particularmente para o tratamento de desordens digestivas que exigem terapia pró-cinética, tal como, por exemplo, gastroparesia idiopática ou diabética, íleo pós-operatório, disfunção de intestino induzido por opioide, síndrome do intestino curto, pseudo-obstrução intestinal crônica, vômitos, constipação tais como associado à fase de hipomotilidade de síndrome do intestino irritável (IBS), esvaziamento gástrico retardado associado a condições de emaciação, doença de refluxo gastro-esfofágica (GERD), úlceras gástricas, cólica; para o tratamento de desordens cardiovasculares tal como, por exemplo, insuficiência crônica do coração ou provêem cardioproteção, bem como para o tratamento de desordens do sistema nervoso central tais como, por exemplo, ansiedade, dano cognitivo, depressão incluindo sintomas de tipo depressiva de estresse crônico, desordens neurodegenerativas, por exemplo, desordens com neurodegeneração de pares de substância negra compacta, tal como, por exemplo, doença de Parkinson; para o estímulo de apetite tais como no tratamento de caquexia e anorexia nervosa; para o tratamento de pacientes com baixos níveis de cortisol ou sintomas de insuficiência adrenocortical; para o tratamento de distúrbios de ritmo de dormir- acordar; para o tratamento de insuficiência pancreática exócrina tais como em seres humanos afetados com fibrose cística ou pancreatite crônica; para a proteção do órgão durante pancreatite; para o tratamento de osteoporose; para o melhoramento de memória e aprendizado. Agonistas de Ghrelin podem também ser usados como anticonceptivos.
[00089] Devido a sua atividade agonística de GHS1A-r, os compostos da fórmula (I), seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos são úteis as a medicina, em particular para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de uma doença, cujo tratamento ou prevenção é afetado, é mediado ou é facilitado por ativação do receptor de GHS1A-r.
[00090] Em virtude das propriedades farmacológicas como descritas acima, os compostos da fórmula (I), seus N-óxidos, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados como um remédio, em particular podem ser usados como um remédio para o tratamento ou a prevenção, em particular para o tratamento de uma doença cujo tratamento ou prevenção é afetada, mediada ou facilitada por ativação do receptor de GHS1A-r; mais em particular os compostos da fórmula (I), seus N-óxidos, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou a prevenção, em particular para o tratamento, de uma doença, cujo tratamento ou prevenção é afetada, é mediada ou é facilitada por ativação do receptor de GHS1A-r. Em particular, os presentes compostos podem ser usados para a fabricação de medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, cujo tratamento ou prevenção é afetada, é mediada ou é facilitada por ativação do receptor de GHS1A-r, em particular para o tratamento de uma doença, cujo tratamento é afetado, é mediado ou é facilitado por ativação do receptor de GHS1A-r. Mais em particular, os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular tratamento, uma desordem digestiva que exige terapia pró-cinética, tais como, por exemplo, gastroparesia idiopática ou diabética, íleo pós-operatório, disfunção de intestino induzido por opioide, síndrome do intestino curto, pseudo- obstrução intestinal crônica, vômitos, constipação tal como associado à fase de hipomotilidade de síndrome do intestino irritável (IBS), esvaziamento gástrico retardado associado a condições de emaciação, doença de refluxo gastro-esfofágica (GERD), úlceras gástricas, cólica; uma desordem cardiovascular tal como, por exemplo, insuficiência crônica do coração ou provê cardioproteção; uma desordem do sistema nervoso central tais como, por exemplo, ansiedade, dano cognitivo, depressão incluindo sintomas do tipo depressivo de estresse crônico, desordens neurodegenerativas, por exemplo, desordens com neurodegeneração de pares de substância negra compacta, tais como por exemplo, doença de Parkinson; osteoporose; distúrbio do ritmo de dormir-acordar; insuficiência pancreática exócrina tais como em seres humanos afetados com fibrose cística ou pancreatite crônica; para o estímulo de apetite como no tratamento de caquexia e anorexia nervosa; para o tratamento de um paciente com baixos níveis de cortisol ou sintomas de insuficiência adrenocortical; para a proteção do órgão durante pancreatite; para o aumento de memória ou aprendizagem.
[00091] Em virtude da utilidade dos compostos da fórmula (I), é provido um método de tratamento de um mamífero de sangue quente, incluindo um ser humano, que sofre ou um método de prevenção de um mamífero de sangue quente, incluindo um ser humano, a sofrer de uma doença, cujo tratamento ou prevenção é afetado, é mediada ou é facilitada por ativação do receptor de GHS1A-r; em particular um método de tratamento de um mamífero de sangue quente, incluindo um ser humano, que sofre de uma doença, cujo tratamento é afetado, é mediado ou é facilitado por ativação do receptor de GHS1A-r. Os ditos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), uma sua forma de N-óxido, um seu solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um mamífero de sangue quente, incluindo um ser humano.
[00092] A presente invenção também provê composições para a prevenção ou tratamento de uma doença, cujo tratamento ou prevenção é afetada, é mediada ou é facilitada por ativação do receptor de GHS1A-r; em particular para o tratamento de uma doença, cujo tratamento é afetado, é mediado ou é facilitado por ativação do receptor de GHS1A-r. As ditas composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), uma sua forma de N-óxido, um seu solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00093] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para as finalidades de administração. Quando as composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para administração sistemática de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para a administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para a administração oralmente, retalmente, percutaneamente ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares nos case de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade na administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem oral mais vantajosas, caso esse em que veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para as composições parenterais, o veículo compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, auxiliem solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis podem também ser preparados caso esse em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Também incluídos são preparações de forma sólida, que destinam a ser convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para a administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de aumento de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não introduzem um efeito nocivo significativo na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como uma emplastro transdérmico, como um "spot-on", como uma pomada.
[00094] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregadas na técnica para a administração via esse modo. Assim, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para o fornecimento de soluções, suspensões ou pós secos via inalação ou insuflação oral ou nasal são adequadas para administração dos presentes compostos.
[00095] Os compostos da presente invenção podem também ser topicamente administrados na forma de gotas, em particular colírios. O dito colírio pode estar na forma de uma solução ou uma suspensão. Qualquer sistema desenvolvido para o fornecimento de soluções ou suspensões como colírios são adequados para a administração dos presentes compostos.
[00096] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico desejado. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos revestidos ou sulcados), cápsulas, pílulas, embalagens em pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos separados.
[00097] A frequência e dosagem exata de administração depende do composto particular da fórmula (I) usada, a condição particular a ser tratada, da severidade da condição a ser tratada, da idade, do peso, do seco, da extensão da desordem e da condição física geral do paciente particular bem como outra medicação o indivíduo pode estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além do mais, é evidente que a dita quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
[00098] Dependendo do modo da administração, da composição farmacêutica de preferência compreenderá de 0,05 a 99 % em peso, mais de preferência de 0,1 a 70 % em peso, ainda mais de preferência de 0,1 a 50 % em peso do ingrediente ativo, e, de 1 a 99,95 % em peso, mais de preferência de 30 a 99,9 % em peso, ainda mais de preferência de 50 a 99,9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo com base no peso total da composição.
[00099] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção.
Parte experimental
[000100] Aqui em seguida, o termo "DCM" significa diclorometano, "MeOH" significa metanol, "EtOAc" significa acetato de etila, "DIPE" significa éter de diisopropila, "THF" significa tetra-hidrofurano, "LCMS" significa Cromatografia líquida/Espectrometria de massa, "eq." significa equivalente, "HPLC" significa cromatografia líquida de alta desempenho, "r.t." significa temperatura ambiente, "Rh(COD)2BF4" significa bis[(1,2,5,6- □)-1,5-ciclooctadieno] ródio(1+) tetrafluoroborato(l-), "Ir(COD)2BF4"significa bis[(1,2,5,6- )-1,5-ciclooctadieno]irídio(1+) tetrafluoroborato(l-), "Pd(OAc)2" significa acetato de paládio, "X-Fos" significa dicicloexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]-fosfina, "Xantphos" significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenil-fosfina], "SFC" significa cromatografia fluida supercrítica, "MeI" significa metila iodeto, "NH4OAc" significa acetato de amônio, "q.s." significa quantidade suficiente e "r.t." significa temperatura ambiente. A. Preparação dos intermediários Exemplo A1 a-1) Preparação de intermediário 1
Figure img0026
[000101] Uma mistura de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5- ona (37,2 ml, 0,2480 mol), 1-bromo-4-clorobenzeno (47,4 g, 0,2480 mol) e Cs2CO3 (179,2 g) em xileno (600 ml) foi misturada e foi lavada com N2. Pd(OAc)2 (2,8 g) e X-Fos (11.6 g) foram adicionados e uma mistura de reação foi aquecida até 150°C. Subsequentemente a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi diluído com DCM. Essa mistura orgânica foi lavada com uma solução de NH4Cl aquosa, foi seca (MgSO4), foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por destilação (Destilação de Kugelrohr) para fornecer 44 g do intermediário 1 (66 %). a-2) Preparação de intermediário 1
Figure img0027
[000102] Uma mistura de THF (100 ml), Pd(OAc)2 (1,4 g, 0,0062 mol) e terc-butóxido de sódio (8,3 g, 0,0870 mol) foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Então primeiro tris(1,1- dimetiletil) fosfina (1,3 g, 0,0062 mol) foi adicionado, subsequentemente 1- bromo-4-clorobenzeno (10,8 g, 0,0560 mol) foi adicionado e finalmente 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ona (10 g, 0,0624 mol) foi adicionada. Uma mistura de reação foi lentamente aquecida até 50°C e a mistura foi mantida nessa temperatura por 3 horas depois da qual foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente A mistura foi aquecida novamente por 4 hora a 75°C e foi então resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi bruscamente resfriada com uma solução de NH4Cl saturada e foi extraída 3x com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados (H2O), foram secos (MgSO4), foram filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica-gel (eluente: DCM). As frações puras foram concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em n-hexano. O precipitado foi separado por filtração e foi seco (40°C, 2 horas) para fornecer 2,9 g do intermediário 1. b) Preparação de intermediário 2
Figure img0028
CIS, estereoquímica relativa
[000103] CeCl3 (112 g, 0,450 mol) foi seco de um dia para o outro a 140°C e foi então resfriado para a temperatura ambiente e foi agitado em THF (q.s) por 90 minutos. A pasta branca foi resfriada para - 78°C e brometo de vinil magnésio (0,7 M em THF) (450 ml, 0,315 mol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A pasta laranja clara foi agitada por 30 minutos e uma mistura de intermediário 1 (40 g, 0,150 mol) em THF (500 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada se aquecer lentamente de um dia para o outro para a temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura foi bruscamente resfriada com uma solução NH4Cl aquosa. O resíduo grudento foi separado por filtração e foi lavado com éter. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O), foram secas (MgSO4), foram filtradas e o filtrado foi evaporado para fornecer um óleo marrom espesso. Rendimento: Intermediário 2. c) Preparação de intermediário 14
Figure img0029
CIS, estereoquímica relativa
[000104] Intermediário 2 (1 g, 0,0033 mol) foi agitado em THF (50 ml). NaH (0,3 g, 0,006 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. MeI foi adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura foi concentrada, lavada (H2O), seca, filtrada e o solvente foi evaporado (em vácuo). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/heptano 50/50). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,7 g do intermediário 14. Exemplo A2 a) Preparação de intermediário 3
Figure img0030
[000105] Uma mistura de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5- ona (18,6 ml, 0,124 mol), (4-bromofenóxi)-terc-butildimetilsilano (30,34 ml, 0,124 mol) e CsCO3 (89.6 g) em xileno (400 ml) foi misturada e foi lavada com N2. Subsequentemente, Pd(OAc)2 (1,4 g) e X-Fos (5.80 g) foram adicionados e uma mistura de reação foi aquecida até 150°C e foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, foi filtrada, diluída com DCM, lavada (solução de NH4Cl), seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Depois do processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílica desativada por base) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). Um gradiente com 3 fases móveis foi aplicado. Fase A: uma solução de 0.25 % de NH4HCO3 em água; fase B: MeOH; fase C: CH3CN). As frações desejadas foram coletadas. Depois do processamento, 6,61 g do intermediário 3 foram obtidos b) Preparação de intermediário 4
Figure img0031
CIS-estereoquímica relativa
[000106] CeCl3 (14,7 g) foi agitado em THF (150 ml; seco) para formar uma pasta. Essa mistura foi agitada por 2 horas. Então brometo de vinil magnésio (0,7 M em THF) (57 ml, 0,040 mol) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a - 78°C. Subsequentemente, intermediário 3 (6,61 g, 0,018 mol) foi adicionado gota a gota durante 90 minutos e a mistura foi agitada a - 78°C por 2 horas. A seguir, a mistura de reação foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente (de um dia para o outro). Então, a mistura foi resfriada novamente para 0°C e foi bruscamente resfriada com uma solução de NH4Cl. A mistura foi filtrada sobre Dicalite. O solvente foi evaporado e DCM foi adicionado ao resíduo. Essa mistura orgânica foi lavada (solução NH4Cl), foi seca (MgSO4), foi filtrada e o solvente foi evaporado. Compostobruto foi purificado por cromatografia de coluna de rápida (eluente: de heptano a DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 6,05 g do intermediário 4 (85 %). Exemplo A3 a) Preparação de intermediário 5
Figure img0032
[000107] Uma mistura de 2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepin-5-ona (2 g, 0,0120 mol), 2-acetóxi-1-propeno (2,9 ml, 0,0260 mol) e ácido p- toluenossulfônico (0,24 g, 0,0010 mol) foi agitada e foi submetida a refluxo de um dia para o outro. EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 (10 % de solução), foi seca (MgSO4), foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: cicloexano/EtOAc 95/5; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,6 g do intermediário 5 (100 %). b)Preparação de intermediário 6
Figure img0033
[000108] Uma solução de Pd(OAc)2 (0,03 g, 0,0001 mol) e tri-O- tolilfosfina (0,08 g, 0,0002 mol) foi adicionada a uma solução do intermediário 5 (2,6 g, 0,0130 mol) em tolueno (25 ml). Subsequentemente bromobenzeno (1,5 ml, 0,0140 mol) e tributilmetoxistanano (3,7 ml, 0,0130 mol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e foi submetida a refluxo de um dia para o outro. K2CO3 foi adicionado e a mistura foi filtrada sobre Celite. A Celite foi lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado (solução de NaCl saturada aquosa), foi seco (MgSO4), filtrado e o solvente evaporado. O resíduo (2,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (eluente: cicloexano/EtOAc 97/3; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,1 g do intermediário 6. (36 %). Exemplo A4 b) Preparação de intermediário 7
Figure img0034
[000109] Uma mistura de 2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepin-5-ona (3,8 g, 0,023 mol), 5-bromo-2-metilpiridina (4 g, 0,023 mol), Cs2CO3 (18 g) e xileno (100 ml) foi agitada e foi lavada com N2 durante 20 minutos. Pd(OAc)2 (0,27 g) e X-Fos (1,18 g) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e foi submetida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 5 horas. Então, a mistura foi resfriada e foi filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução de NH4Cl aquosa. A camada orgânica foi seca e foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 95/5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,5 g do intermediário 7. b) Preparação de intermediário 8
Figure img0035
CIS-estereoquímica relativa
[000110] CeCl3 (5.9 g) foi seco de um dia para o outro em vácuo a 140°C. O CeCl3 seco e agitado em THF (60 ml) por 2 horas sob atmosfera de N2. Essa mistura foi resfriada para - 78°C e brometo de vinil magnésio (32 ml, 0,032 mol; solução a 1 M em THF) foi adicionado durante um período de 10 minutos. Subsequentemente intermediário 7 (2,2 g, 0,008 mol) em THF (50 ml) foi adicionado durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada se aquecer até para a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. Então, a mistura de reação foi resfriada sobre gelo e uma solução de NH4Cl aquosa (6 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e foi então filtrada. O filtrado foi seco, foi filtrado e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 98/2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,2 g do intermediário 8. Exemplo A5 a) Preparação de intermediário 9
Figure img0036
[000111] Uma mistura de 1-bromo-4-metilbenzeno (3,2 g, 0,018709 mol), 2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepin-5-ona (3 g, 0,018497 mol), Cs2CO3 (18 g, 0,055245 mol) e xileno (100 ml) foi agitado e lavado com N2 durante 20 minutos. Pd(OAc)2 (0.27 g, 0,000456 mol) e X-Fos (1,18 g) foram adicionados e a mistura de reação foi submetida a refluxo sob N2 por 5 horas. Então, a mistura foi resfriada e foi filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução de NH4Cl. A camada orgânica foi seca e foi concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4 g do intermediário 9 (85.7 %). b) Preparação de intermediário 10
Figure img0037
CIS-estereoquímica relativa
[000112] CeCl3 (10.8 g, 0.043818 mol) foi seco de um dia para o outro em vácuo a 140°C. O CeCl3 seco foi agitado em THF (150 ml) durante 2 horas (sob atmosfera de N2). Então a mistura foi resfriada para - 78°C e brometo de vinil magnésio (4 equivalentes; solução a 1 M em THF) foi adicionado em 10 minutos. Subsequentemente, intermediário 9 (4 g, 0,015853 mol) e THF (50 ml) em 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecida até para a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Então a mistura foi resfriada sobre gelo e 10 ml de uma solução de NH4Cl foram adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora e foi então filtrada. O filtrado foi seco, foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,4 g do intermediário 10 (76.5 %). Exemplo A6 a) Preparação de intermediário 11
Figure img0038
[000113] Uma mistura de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5- ona (1,6 g, 0,010 mol), 5-bromo-2-metilpiridina (1,7 g, 0,010 mol), Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,0005 mol), X-Fos (0,477 g, 0,001 mol) e Cs2CO3 (6,5 g, 0.022 mol) em xileno (q.s.) foi aquecida de um dia para o outro a 140°C. Então a mistura de reação foi resfriada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de Biotage eluindo-se com um gradiente 0-5 % de MeOH/DCM. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendimento intermediário 11. b) Preparação de intermediário 12
Figure img0039
CIS-estereoquímica relativa
[000114] CeCl3 (7,46 g, 0,020 mol) foi seco a 80°C sob 0,002 kPa(0,02 mBar) por 2 horas, então a 110°C por 1 hora e finalmente a 140°C por 2 horas. Depois do resfriamento, o pó branco foi agitado em THF seco (75 ml) sob atmosfera de N2 a temperatura ambiente por 90 minutos. Essa suspensão branca foi resfriada para - 78°C e brometo de vinil magnésio (0,7 M em THF) (20 ml) foi adicionado gota a gota para se obter uma suspensão amarela clara. Depois de 1 hora, intermediário 11 (1,65 g, 0,00657 mol) em THF (q.s.) foi adicionado gota a gota a - 78°C e a mistura foi agitada por 1 hora. Subsequentemente, a mistura foi aquecida até - 20°C e a mistura foi bruscamente resfriada com uma solução de NH4Cl aquosa. Então a mistura foi diluída com H2O adicional e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com éter, foi seco (MgSO4), foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo-se com 5 % de MeOH/DCM. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi colocado em DIPE e n-heptano foi adicionado. Um sólido cristalizado foi separado por filtração e foi seco. Rendimento: 1,12 g do intermediário 12 (sólido quase branco). Exemplo A7 Preparação de intermediário 13
Figure img0040
[000115] Uma mistura de acetato de 6,7-di-hidro-5H- benzocicloepten-9-ol (3 g, 0,0150 mol), 1-bromo-3-metoxibenzeno (2,2 ml, 0,0180 mol), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio (0,23 g, 0,0082 mol) e tributilmetoxistanano (0,23 g, 0,0082 mol) em tolueno (30 ml) foi agitada e submetida a refluxo de um dia para o outro. KF (10 %) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sobre Celite. A Celite foi lavada com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas (com solução de NaCl saturada aquosa). A camada orgânica separada foi seca (MgSO4), foi filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: cicloexano/EtOAc 95/5 a 90/10; 20-45 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendimento 1,8 g do intermediário 13 (45 %). Exemplo A8 a) Preparação de intermediário 15
Figure img0041
[000116] Uma mistura de 7-cloro-3,4-di-hidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona (9,8 g, 0,050 mol), 4-bromo-N,N-dimetil-benzenoamina (9,5 g, 0,050 mol), X-Fos (2.4 g), Cs2CO3 (4,11 g) e Pd(OAc)2 (0,65 g) em xileno (150 ml) foi aquecida até 110-120°C por 6 horas sob atmosfera de N2. Depois da reação, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: éter de petróleo/EtOAc 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol para dar 8,2 g do intermediário 15 como um sólido roxo (51,9 % de rendimento). b) Preparação de intermediário 16
Figure img0042
CIS-estereoquímica relativa
[000117] CeCl3 (0,0239 mol) é seco de um dia para o outro em vácuo a 140°C. O CeCl3 seco é agitado em THF (60 ml) por 2 horas sob atmosfera de N2. Essa mistura é refriada a - 78°C e brometo de vinil magnésio (0.032 mol; solução a 1 M em THF) é adicionado durante um período de 10 minutos. Subsequentemente intermediário 15 (0,008 mol) em THF (50 ml) é adicionado durante 30 minutos. A mistura de reação é deixada se aquecer até a temperatura ambiente e é agitada por 1 hora. Então, a mistura de reação é resfriada sobre gelo e uma solução de NH4Cl aquosa (6 ml) é adicionada. A mistura de reação é agitada por 1 hora e é então filtrada. O filtrado é seco, é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna. Rendimento: Intermediário 16. Exemplo A9 a) Preparação de intermediário 17
Figure img0043
[000118] Uma mistura de 3,4-di-hidro-9-metóxi-1-benzoxepin-5(2H)- ona (1,92 g, 0,010 mol), 4-bromo-N,N-dimetil-benzenoamina (2,0 g, 0,010 mol), X-Fos (0,48 g), Cs2CO3 (6,54 g) e Pd(OAc)2 (0,12 g) em xileno (40 ml) foi aquecida até 110-120°C por 12 horas sob atmosfera de N2. Depois da reação, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: éter de petróleo/EtOAc 10/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol para dar 1,2 g do intermediário 17 como um sólido branco (38,7 % de rendimento). b) Preparação de intermediário 18
Figure img0044
CIS-estereoquímica relativa
[000119] CeCl3 (0,0239 mol) é seco de um dia para o outro em vácuo a 140°C. O CeCl3 seco é agitado em THF (60 ml) por 2 horas sob atmosfera de N2. Essa mistura é resfriada para - 78°C e brometo de vinil magnésio (0,032 mol; solução a 1M em THF) é adicionado durante um período de 10 minutos. Subsequentemente intermediário 17 (0,008 mol) em THF (50 ml) é adicionado durante 30 minutos. A mistura de reação é deixada se aquecer até a temperatura ambiente e é agitada por 1 hora. Então, a mistura de reação é resfriada sobre gelo e uma solução de NH4Cl aquosa (6 ml) é adicionada. A mistura de reação é agitada por 1 hora e é então filtrada. O filtrado é seco, é filtrado e o solvente do filtrado é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna. Rendimento: Intermediário 18.
[000120] As tabelas de 1 a 3 listam compostos da fórmula (II), que foram preparados por analogia aos exemplos acima (exemplo n°) e foram usados para a síntese dos compostos da fórmula (I). Tabela 1
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Tabela 2
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Tabela 3
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B. Preparação dos compostos Exemplo B1 a-1) Preparação de compostos 1, 3 e 4
Figure img0054
Composto 1 (CIS-estereoquímica relativa; base livre) Composto 3 ([α]D20=8.02° (0.6112 w/v%, DMF); sal de oxalato) Composto 4 ([«]D20=7.69° (0.5335 w/v%, DMF); sal de oxalato)
[000121] Uma mistura de intermediário 2 (15 g, 0,050 mol), Rh(COD)2BF4 (0,02 g), Ir(COD)2BF4 (0.05 g) e Xantphos (0,12 g) em dimetilamina (30 % em MeOH) (8 ml), THF (50 ml) e MeOH (50 ml) sob atmosfera de CO/H2 (7/33 atm) foi agitada por 32 horas a 100°C. Subsequentemente a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: primeiro DCM; então 5 % de MeOH/DCM; finalmente 10 % de (MeOH/NH3)/DCM). As frações puras foram coletadas fornecendo 4 g de um óleo amarelo que foram cristalizados em repouso. O sólido foi triturado em heptano e foi coletado por filtração. O produto foi seco de um dia para o outro (50°C, vácuo), fornecendo 2,24 g de composto 1 como um sólido cremoso (mistura de CIS). Uma segunda fração cristalizada a partir do filtrado rendimento uma segunda carga (0.390 g) de composto 1 como cristais brancas (mistura de CIS). Uma parte da primeira carga (2 g) do composto 1 foi anteriormente separada em seus enantiômeros por SFC preparativo (carga: 55 mg/1,5 ml; coluna de Chiralpak AD-H (30x250 mm); fase móvel (manter por 9 minutos): 25 % de MeOH (+ 0,2 % 2- propilamina) / 75 % de CO2); fluxo: 50 ml/min; temperatura de aquecedor de coluna: 40°C; pressão de bocal: 10,000 kPa (100 bar). Duas frações de produto diferentes foram coletadas e o solvente foi evaporado. Compostoque foi eluído primeiro a partir da coluna (como uma base livre), foi cristalizado como um sal de oxalato fornecendo 1,00 g de composto 3. Compostoque foi eluído segundo a partir da coluna (como uma base livre), foi cristalizado como um sal de oxalato rendimento 1,00 g de composto 4. a-2) Preparação de compostos 2, 3 e 4
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Composto 2 (CIS-estereoquímica relativa; sal de oxalato) Composto 3 ([α]D20=8.02° (0.6112 w/v%, DMF); sal de oxalato) Composto 4 ([a]D20=7.69° (0.5335 w/v%, DMF); sal de oxalato)
[000122] Uma mistura de intermediário 2 (5 g, 0,016 mol), dimetilamina (30 % em MeOH) (3 ml), Rh(COD)2BF4 (0,008 g), Ir(COD)2BF4 (0,2 g) e Xantphos (0,048 g) em MeOH/tolueno (40 ml; 1/1) sob atmosfera de CO/H2 (7/33 atm) foi reagida por 32 horas a 100°C. Essa reação foi realizada 4 vezes. As cargas combinadas foram purificadas por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: primeiro DCM; então 5 % de MeOH/DCM; finalmente 5% de (MeOH/NH3)/DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, rendimento 15 g de um óleo bruto. Esse óleo foi colocado em 2-propanol e foi tratado com ácido oxálico. O sólido foi coletado e foi seco sob vácuo, fornecendo 10 g de composto 2 um sólido branco (mistura de CIS). Composto 2 foi separado em enantiômeros por SFC preparativo (coluna de Chiralpak AD-H (30x250 mm); fase móvel: 28 % de MeOH (+ 0,2 % de 2-propilamina) / 72 % de CO2); fluxo: 50 ml/min; temperatura de aquecedor de coluna: 40°C; pressão de bocal: 10,000 kPa (100 bar). Duas frações de produto diferentes foram coletadas e o solvente foi evaporado. Compostoque foi eluído primeiro a partir da coluna, foi convertido no oxalato. Rendimento: 4,1 g de composto 3. Compostoque foi eluído segundo a partir da coluna, foi convertido no oxalato. Rendimento: 4,05 g de composto 4. b) Preparação de compostos 1, 3, 4, 5 e 6
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Composto 1 (CIS-estereoquímica relativa; base livre) Composto 5 (base livre) Composto 5a (Sal de HCl) Composto 6 (base livre) Composto 6a (Sal de HCl) Composto 3 ([α]D20=8.02° (0.6112 w/v%, DMF); sal de oxalato) Composto 4 ([«]D20=7.69° (0.5335 w/v%, DMF); sal de oxalato)
[000123] Uma mistura de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina * (quantidade pequena), Mg (1,45 g, 0,0610 mol) e 1,2-dibromoetano (quantidade pequena) em THF (2 ml) foi agitada a 60°C. Subsequentemente uma solução de cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetil- 1-propanamina (7,4 g, 0,0610 mol) em THF (50 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e foi então resfriada até 5°C. Uma solução do intermediário 1 (5,5 g, 0,02 mol) em THF (50 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução de NH4Cl saturada aquosa foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgSO4), foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (6,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica- gel (eluente: DCM/MeOH/NH4OH de 96/4/0.3 a 95/5/0.5; 15-40 μm). As frações desejadas foram coletadas, fornecendo 2,35 g de composto 1 (mistura de CIS). Composto 1 foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (Chiralpak AD; eluente: heptano/2-propanol/Et3N 97/3/0,1). Duas frações diferentes foram coletadas e o solvente foi evaporado. Compostoque foi eluído primeiro a partir da coluna forneceu 1,1 g de composto 5 (base livre). Composto que foi eluído segundo a partir da coluna forneceu 1,1 g de composto 6 (base livre). Parte de composto 5 (1 g) foi dissolvida em 2-propanol e foi convertida no sal de HCl com HCl/2-propanol (1,1 eq; 5 N). O precipitado foi separado por filtração e foi seco. O resíduo foi colocado em MeOH e foi concentrado. Éter de dietila foi adicionada ao resíduo e a mistura foi concentrada, fornecendo 0,9 g de composto 5a (sal de HCl). Também uma parte de composto 6 (1 g) foi convertida no sal de HCl pelo mesmo procedimento, fornecendo 1,0 g de composto 6a (sal de HCl). Composto 5a (0,9 g) foi convertido na base livre novamente com H2O/K2CO3/DCM, fornecendo 0,9 g da base livre. Essa base livre foi dissolvida em 2-propanona e foi convertida no sal de ácido etanodioico. O precipitado foi separado por filtração e foi seco. Esse precipitado foi cristalizado a partir de 2-propanona/éter de dietila. O produto foi separado por filtração e foi seco para fornecer 0,8 g de composto 4. Também o composto 6a (1,0 g) foi convertido em sua forma básica. O resíduo (0,8 g) foi dissolvido em 2-propanona e foi convertido no sal de ácido etanodioico. O precipitado foi separado por filtração e foi seco. Esse precipitado foi cristalizado a partir de 2-propanona/éter de dietila. O produto foi separado por filtração e foi seco, rendimento 0,82 g de composto 3.
[000124] Uma solução saturada de NaHCO3 (205 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão de cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetil-1- propanamina (25 g, 0,158 mol, CAS [4584-46-7]) em Et2O (200 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, então foi saturada com K2CO3 (sólido). A mistura foi extraída com Et2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada a temperatura ambiente sob vácuo para fornecer 15,5 g de 3-cloro-N,N- dimetil-1-propanamina (rendimento 75%) . Exemplo B2 Preparação de composto 7
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Composto 7 (CIS-estereoquímica relativa)
[000125] Uma mistura de intermediário 4 (0,4 g, 0.00101 mol), morfolina (0,3 g), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,01 g) e Xantphos (0,024 g) em MeOH/THF (40 ml; 1/1) sob atmosfera de CO/H2 (7/33 atm) foi reagida em um tubo fechado por 32 horas a 100°C. Então a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, foi filtrada, e o filtrado foi evaporado (em vácuo). O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílica desativada por base) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). Um gradiente com 3 fases móveis foi aplicado. Fase A: 90 % de uma solução de 0,5 % de NH4OAc em água + 10 % de CH3CN; fase B: MeOH; fase C: CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraído com DCM e foi lavado com uma solução de Na2CO3 aquosa (10 %; 2 x). A camada orgânica foi separada, foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, foi separado por filtração e foi seco. Composto 7 foi obtido como um pó branco. Exemplo B3 Preparação de composto 8
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Composto 8a (CIS-estereoquímica relativa; base livre) Composto 8 (CIS-estereoquímica relativa; sal de oxalato)
[000126] Uma quantidade de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (obtida como descrita no B1b), Mg (0,5 g, 0,02 mol) e 1,2- dibromoetano (quantidade pequena) em THF (2 ml) foi agitada a 60°C. Uma solução de cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (0,02 mol) em THF (15ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada por 1 hora e foi então resfriada para 50°C. Uma solução do intermediário 6 (1,1 g, 0,0070 mol) em THF (10 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução NH4Cl saturada aquosa foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgSO4), foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre Kromasil (eluente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,1 g de composto 8a (base livre; 80 %). Essa fração foi dissolvida em 2-propanona e foi convertida no sal de ácido etanodioico (= sal de oxalato). O precipitado foi separado por filtração e foi seco. Rendimento: 0,6 g de composto 8. Exemplo B4 Preparação de composto 9
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Composto 9 (CIS-estereoquímica relativa)
[000127] Uma mistura de intermediário 8 (1,3 g, 0,0046 mol), dimetilamina (2 ml de uma solução de MeOH), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,010 g) e Xantphos (0,024 g) em MeOH/THF (40 ml; 1/1) sob atmosfera de CO/H2 (7/32 atm) foi reagida por 32 horas a 100°C. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo (1,6 g) foi purificado por HPLC de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílica desativada por base) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). Um gradiente com uma solução de tampão e solventes orgânicos foram aplicados. Subsequentemente, o produto foi dessalinizado por HPLC. As frações de produto foram coletadas e foram processadas. Rendimento: 0,6 g de composto 9. Exemplo B5 a) Preparação de composto 10
Figure img0060
Composto 10 (CIS-estereoquímica relativa)
[000128] Reação realizada em uma autoclave sob atmosfera de N2. Uma mistura de intermediário 10 (1 g, 0,003567 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001448 g), Ir(COD)2BF4 (0.001766 g), Xantphos (0,020616 g) e N- metilbenzenometanamina (2 equivalentes, 0,864429 g, 0,007133 mol) em MeOH/THF (40 ml, 1/1) foi carregada na autoclave e a autoclave foi pressurizada para 5,000(50 bar) CO/H2 (1/3). A mistura foi reagida por 32 horas a 100°C. Então a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (eluente: DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, fornecendo 0.8 g de composto 10. a) Preparação de composto 11
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Composto 11a (CIS-estereoquímica relativa; base livre) Composto 11 (CIS-estereoquímica relativa; sal de oxalato)
[000129] Pd/C 10 % de (0,100 g) foi suspenso em MeOH (50 ml) sob fluxo de N2. Composto 10 (0,9 g, 0,002166 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25°C sob atmosfera de H2 até que 1 equivalente fosse absorvido. O catalisador foi separado por filtração sobre Dicalite. O filtrado foi concentrado e o resíduo (composto 11a; base livre) foi cristalizado como o sal de oxalato deéter de dietila/2- propanol/ácido oxálico em 2-propanol. Rendimento: 0.420 g de composto 11. Exemplo B6 a) Preparação de composto 12
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Composto 11 (CIS-estereoquímica relativa; sal de oxalato)
[000130] Reação realizada em uma autoclave sob atmosfera de N2. Uma mistura de intermediário 12 (0,935 g, 0,003347 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001359 g), Ir(COD)2BF4 (0.001658 g), Xantphos (0.019364 g) e dimetilamina (solução a 2,0 M em MeOH) (2 equivalentes) em MeOH/THF (40 ml, 1/1) foi carregada na autoclave e a autoclave foi pressurizada para 5,000 kPa(50 bar) CO/H2 (1/3). A mistura foi reagida por 32 horas a 100°C. A mistura de reação foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: primeiro DCM; então 5 % de MeOH/DCM; finalmente 5 % de (MeOH/NH3)/DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, fornecendo um óleo que foi cristalizado como um oxalato. Rendimento: 0,120 g de composto 12 (8,37 %; sólido higroscópico branco, sal de oxalato). a) Preparação de composto 16
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Composto 16 (CIS-estereoquímica relativa; 2 HCl)
[000131] Uma mistura de intermediário 12 (0,1 g, 0,0004 mol), 1 ml de uma solução de dimetilamina (em MeOH), Rh(COD)2BF4 (0,002 g), Ir(COD)2 BF4 (0,005 g) e Xantphos (0.012 g) em THF/MeOH (20 ml) sob 7 atm de CO e 33 atm de H2 foi agitada por 32 horas a 100°C. Então, a mistura foi resfriada, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílica desativada por base) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). Um gradiente com 3 fases móveis foi aplicado. Fase A: 90 % de uma solução de 0,5 % de NH4OAc em água + 10 % de CH3CN; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). As frações desejadas foram coletadas. Depois do processamento, o resíduo foi colocado em DIPE e foi tratado com 2-propanol/HCl. O sólido foi coletado e foi seco no forno (higroscópico), fornecendo o composto 16 com um sal de HCl (.2 HCl). Exemplo B7 Preparação de composto 13
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Composto 13 (CIS-estereoquímica relativa; HCl)
[000132] Uma mistura de intermediário 2 (0.4 g, 0.0013 mol), 2- metóxi-N-metiletanamina (0,3 g, 0,00337 mol), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,010 g) e Xantphos (0,024 g) em MeOH/THF (40 ml; 1/1) sob atmosfera de CO/H2 (7/33 atm) foi reagida em um tubo fechado por 32 horas a 100°C. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílica desativada por base) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm). Um gradiente com 3 fases móveis foi aplicado. Fase A: uma solução de 0,25 % de NH4HCO3 em água; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e foram processadas. O produto foi dissolvido em DIPE e HCl/2-propanol foi adicionado para se obter composto 13 como um sal de HCl. Exemplo B8 Preparação de composto 14
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Composto 14a (CIS-estereoquímica relativa; base livre) Composto 14 (CIS-estereoquímica relativa; sal de oxalato)
[000133] A quantidade pequena de 3-cloro-N,N-dimetil-1- propanamina (obtida como descrita no B1b), Mg (0,5 g, 0,02 mol) e 1,2-dibromoetano (quantidade pequena) em THF (2 ml) foi aquecida a 60°C. Quando a reação inciou-se, uma solução de cloridrato de 3- cloro-N,N-dimetil-1-propanamina (2,5 g, 0,02 mol) em THF (25 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 60°C e foi então resfriada até 5°C. Uma solução do intermediário 13 (1,8 g, 0,0070 mol) em THF (25 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. NH4Cl (10 %) foi adicionado e a mistura foi filtrada sobre Celite. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgSO4), foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH/ NH4OH 95/5/0.2; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, fornecendo composto 14a (base livre). 1 g de composto 14a foi convertido mp sal de oxalato, fornecendo 0,615 g de composto 14. Exemplo B9 Preparação de composto
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Composto 15 (CIS-estereoquímica relativa)
[000134] Uma mistura de intermediário 14 (0,5 g, 0,0016 mol), a dimetilamina solução (1 ml; em MeOH), Rh(COD)2BF4 (0,004 g), Ir(COD)2BF4 (0,010 g) e Xantphos (0,024 g) em THF/MeOH (40 ml; 1/1) foi agitada por 32 horas a 100°C sob atmosfera de CO/H2 (7 atm/32 atm). Depois do resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 95/5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,0685 g de composto 15. Exemplo B10 Preparação de composto 17
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Composto 17 (CIS-estereoquímica relativa)
[000135] A reação é realizada em uma autoclave sob atmosfera de N2. Uma mistura de intermediário 16 (0,003347 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001359 g), Ir(COD)2BF4 (0,001658 g), Xantphos (0,0000334 mol) e dimetilamina (solução a 2,0 M em MeOH) (2 equivalentes) em MeOH/THF (40 ml, 1/1) é carregada na autoclave e a autoclave é pressurizada para 5,000 kPa (50 bar) CO/H2 (1/3). A mistura é reagida por 32 horas a 100°C. A mistura de reação é filtrada, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel. Rendimento: Composto 17. Exemplo B11 Preparação de composto 18
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Composto 18 (CIS-estereoquímica relativa)
[000136] A reação é realizada em uma autoclave sob atmosfera de N2. Uma mistura de intermediário 18 (0,003347 mol), Rh(COD)2BF4 (0,001359 g), Ir(COD)2BF4 (0,001658 g), Xantphos (0,0000334 mol) e dimetilamina (solução a 2,0 M em MeOH) (2 equivalentes) em MeOH/THF (40 ml, 1/1) é carregada na autoclave e a autoclave é pressurizada para 5,000 kPa (50 bar) CO/H2 (1/3). A mistura é reagida por 32 horas a 100°C. A mistura de reação é filtrada, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel. Rendimento: Composto 18.
[000137] Os seguintes compostos da fórmula (I), como mostrados nas tabelas de 4 a 7, foram preparados por analogia aos exemplos acima (exemplo n°) usando-se materiais de partida alternativos quando apropriados. Tabela 4
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Tabela 5
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Tabela 6
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Tabela 7
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Pontos de fusão
[000138] Método (a): pontos de fusão (p.f.) foram determinados com um DSC823e (Mettler-Toledo). Pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 30°C/minuto. Os valores relatados são valores em pico.
[000139] Método (b): pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler, que consiste em uma placa aquecida com gradiente de temperatura linear, um apontador de deslizamento e uma escala de temperatura em graus Celsius. A bancada foi calibrada com substâncias padrão. Tabela 8: Pontos de fusão
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LCMS Procedimento geral de LCMS A
[000140] A medição de HPLC foi realizada usando-se um sistema de Alliance HT 2790 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna (set a 40°C, a não ser que de outra maneira indicado), um detector de conjunto de diodo (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo. Fluxo a partir da coluna foi separado a um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por electrospray. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundo usando-se um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem de agulha de capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi usado como um gás de nebulizador. Aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados de Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Procedimento geral de
LCMS B
[000141] A medição de LC foi realizada usando-se um sistema de "Acquity UPLC" (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostra, um aquecedor de coluna (ajuste a 55°C), um detector de conjunto de diodo (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo. Fluxo a partir da coluna foi separado a um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por electrospray. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,18 segundo usando-se um tempo de residência de 0,02 segundo. A voltagem de agulha de capilar foi de 3,5 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi usado como um gás de nebulizador. Aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados de Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimento geral de LCMS C
[000142] A medição de HPLC foi realizada usando-se um sistema de Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um auto-amostrador, um detector de conjunto de diodo (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 30°C. Fluxo a partir da coluna foi separado a um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por #electrospray . A voltagem de agulha de capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa de Tempo de Flight Zspray® de Waters - para métodos 7 e 8 de LCMS), e 3,15 kV a 110°C no ZQ® (espectrômetro de massa de Zspray® quadruplo simples de Waters - para métodos 9 e 10 de LCMS). N2 foi usado como o gás de nebulizador. Aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynxOpenlynx.
LCMS - Método 1
[000143] Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5 % de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 100% de A a 1 % de A, 49 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 1 % de A e 99 % de B em 1 minuto e manter essas condições por 1 minuto e reequilibrar com 100 % de A por 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Voltagem de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.
LCMS - Método 2
[000144] Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Atlantis C18 (3,5 μm, 4.6 x 100 mm) (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 70 % de Metanol + 30 % de H2O; fase móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em H2O/metanol 95/5) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 100 % de B a 5 % de B + 95 % de A em 12 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Voltagem de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.
LCMS - Método 3
[000145] Além do procedimento geral A: Aquecedor de coluna foi ajustado a 60°C. HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio a 25 mM + 5 % de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 100 % de A a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 100 % de B em 0,5 minuto e manter essas condições por 1 minuto e reequilibrar com 100 % de A por 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Voltagem de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.
LCMS - Método 4
[000146] Além do procedimento geral A: Aquecedor de coluna foi ajustado a 45°C. HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em H2O/metanol 95/5; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 100 % de A a 1 % de A, 49 % de B e 50 % de C em 7 minutos e manter essas condições por 1 minuto. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Voltagem de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva.
LCMS - Método 5
[000147] Além do procedimento geral B: UPLC de fase reversa (Cromatografia líquida de alto desempenho) foi realizada em um híbrido de etilsiloxano/sílica ligado por pontes (BEH) de coluna de C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em H2O/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram usados para realizar uma condição de gradiente de 95 % de A e 5 % de B a 5 % de A e 95 % de B em 1,3 minutos e manter por 0.2 minutos. Um volume de injeção de 0,5 μl foi usado. Voltagem de cone era de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.
LCMS - Método 6
[000148] Além do procedimento geral A: Aquecedor de coluna foi ajustado a 45°C. HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Atlantis C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 70 % de Metanol + 30 % de H2O; fase móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em H2O/metanol 95/5) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 100 % de B a 5 % de B + 95 % de A em 9 minutos e manter essas condições por 3 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado.
LCMS - Método 7
[000149] Além do procedimento geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Kromasil C18 (5 μm, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100 % de acetato de amônio a 7 mM; fase móvel B: 100 % de acetonitrila; fase móvel C: 0,2 % de ácido fórmico + 99,8% de água ultra-pura) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 30 % de A , 40 % de B e 30 % de C (manter por 1 minuto) a 100 % de B em 4 minutos, 100 % de B por 5 minutos e foram reequilibradas com condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 5 μl foi usado. Voltagem de cone era de 20 V para o modo de ionização positiva. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundos usando-se um atraso de interscan de 0,08 segundos.
LCMS - Método 8
[000150] Além do procedimento geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Xterra-MS C18 (5 μm, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio a 7 mM; fase móvel B: 100 % de acetonitrila; foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 85 % de A, 15 % de B (manter por 3 minutos) a 20% de A, 80 % de B em 5 minutos, manter a 20 % de A e 80 % de B por 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 20 μl foi usado. Voltagem de cone era de 20 V para o modo de ionização positiva. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundos usando-se um atraso de interscan de 0,08 segundos.
LCMS - Método 9
[000151] Além do procedimento geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Xterra-MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100 % de acetato de amônio a 7 mM; fase móvel B: 100 % de acetonitrila; foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 80 % de A , 20 % de B (manter por 0,5 minuto) a 10 % de A, 90 % de B em 4.5 minutos, manter a 10 % de A e 90 % de B por 4 minutos e re-equilibradas com condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Voltagem de cone era de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando-se um atraso de interscan de 0,3 segundo.
LCMS - Método 10
[000152] Além do procedimento geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de Sunfire C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo inicial de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 35 % de acetato de amônio a 6,5 mM + 30 % de acetonitrila + 35 % de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram realizadas para realizar uma condição de gradiente de 100 % de A (manter por 1 minuto) a 100% de B em 4 minutos, manter a 100 % de B a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min por 4 minutos e re-equilibradas com condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 10 μl foi usado. Voltagem de cone era de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando-se um atraso de interscan de 0,3 segundos. Tabela 9: Dados de LCMS analíticos :Rt é tempo de retenção em minutos; [MH]+significa a massa protonada do composto; método de LCMS
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Rotação ótica
[000153] A rotação ótica foi medida usando-se um polarímetro de Perkin Elmer 341. [α]D20 indica a rotação ótica medida com luz no comprimento de onda da linha D de sódio (589 nm) a uma temperatura de 20°C. O comprimento da trajetória da célula é de 1 dm. Atrás o valor real a concentração e solvente da solução que foi usado para medir a rotação ótica são mencionados. Tabela 10: Dados da rotação ótica
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D. Exemplo farmacológico Agonismo de Ghrelin em células de HEK293
[000154] Um dia depois da experiência, células de HEK293, permanentemente transfectadas com a sequência de gene para a expressão do receptor de GHS1A, foram semeadas em placas de 96 cavidades revestidas com poly-D-Lisina com fundo claro, e foram deixadas se desenvolver para ~75% de confluência no dia seguinte.
[000155] Então, células foram incubadas com a sonda fluorescente intracelular sensível a cálcio fluo-4 ou Kit-3 por 1 h a 37°C. Fluorescência que representa cálcio intracelular livre nas células foi medida em um sistema de FLIPR (excitação a 488 nm, emissão > 520 nm). Compostos de teste foram adicionados a cada cavidade na concentração desejada e o sinal de fluorescência foi simultaneamente registrado em todas as cavidades. Liberação de cálcio intracelular disparada por ativação dos receptores na adição do composto de teste foi medida quando a fluorescência emitida a partir do complexo de cálcio e a sonda fluorescente. O efeito do fármaco na intensidade de fluorescência foi expresso em relação à intensidade de fluorescência máxima medida em células expostas à ionomicina de inonoforo de cálcio. Ajuste de curva de dados de concentração-resposta foi usado para determinar os valores de pEC50 para compostos de teste (pEC50 = -log EC50; EC50 sendo a dose eficaz em M e definido como a concentração do composto de teste que resulta em um tamanho de efeito que é 50% do tamanho de efeito máximo (=100%) que pode ser alcançado. Tabela 11 abaixo descreve os valores de pEC50. Como um controle positivo, a fluorescência aumentada dependentemente da concentração do composto GHRP-6 de referência com um valor médio de pEC50 de 9,0±0,1 (média±SEM, n=19). Tabela 11 : valores de PEC50
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em camundongos de RNMI
[000156] Camundongos de RNMI machos pesando por volta de 25 gramas estavam em jejum por 20h e tinham livre acesso a água de beber. Compostos de teste foram administrados às animais por rota subcutânea 30 minutos antes que a eles forem dados um alimento de teste por gavagem oral. O alimento de teste consistia em 0,3 ml de uma solução de bebida nutricional de chocolate (1,0 kcal/ml) contendo marcador vermelho de fenol (5 mg/ml). Quinze minutos depois da administração do alimento, os camundongos foram sacrificados por inalação a gás de CO2. O conteúdo de vermelho de fenol permanecendo no estômago (extraído do estômago com NaOH) foi determinado a 557 nm em um espectrofotômetro e foi expresso como unidades de extinção. Propulsão intestinal delgado foi determinada quando a distância viajou pelo marcador vermelho de fenol através do intestino e foi expressa como uma percentagem de comprimento de intestino delgado total (do piloro até a junção íleo-cecal).
[000157] Todos ou nenhum critério para efeitos significativos (p<0,05) foram definidos por análise da distribuição de frequência de dados de controle: um critério de corte para o conteúdo de vermelho de fenol no estômago, abaixo do esvaziamento gástrico esse que foi considerado ser significativamente acelerado, foi ajustado a 0,9 unidades de extinção. Propulsão intestinal delgado foi considerada ser significativamente acelerada quando na frente de vermelho de fenol tinha progredido além de 85% de comprimento de intestino delgado. Um efeito de fármaco a uma dada dose foi considerado ativo quando >60% de animais testados mostraram um efeito significativo em qualquer parâmetro. A dose mais alta que era eficaz para cada parâmetro foi observada quando a dose ativa mais alta (LAD). A tabela 12 descreve valor de LAD. A LAD para composto GHRP-6 de composto de referência era de 0,63 mg/kg para a aceleração de esvaziamento gástrico, e 2,5 mg/kg para a estimulação de propulsão intestinal delgado (n=3/dose). Tabela 12: Valores de LAD (mg/kg) para a aceleração de esvaziamento gástrico e para a estimulação de propulsão intestinal delgado
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Aceleração de esvaziamento gástrico em camundongos de tipo selvagem e GHSIA-r-/-, KO
[000158] Composto 3 ou seu veículo foram administrados (10 mg/kg subcutâneo) a camundongos com uma deleção de GHS1A-r (GHS1A- r-/-, KO) ou seus machos ou fêmeas do ninho de tipo selvagem (GHS1A-r+/+, WT) 30 minutos antes da administração de um alimento de teste contendo vermelho de fenol por gavagem oral. 15 Minutos depois da administração do alimento de teste, o conteúdo do alimento permanecendo no estômago foi determinado como descrito acima no procedimento para camundongos de RNMI.
[000159] Os estômagos de camundongos WT tratados com composto 3 tinham esvaziado mais do que os camundongos WT tratados como veículo. O mesmo regime de tratamento em camundongos KO não descreveram nenhuma diferença no conteúdo gástrico restante entre os camundongos KO tratados com composto ou com veículo (vide figura 1).
E. Exemplos de composição
[000160] "Ingrediente ativo" (a.i.) como usados através de todos esses exemplos refere-se a um composto da fórmula (I), incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica, um seu N-óxido, um seu solvato ou seu sal farmaceuticamente aceitável; em particular a qualquer um dos compostos exemplificados.
[000161] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como se segue: 1. Comprimidos Ingrediente ativode 5 a 50 mg Fosfato de Di-cálcio 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata 200 mg 2. Suspensão
[000162] Uma suspensão aquosa é preparada para a administração oral de modo que cada mililitro contém de 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
1. Injetável
[000163] Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5 % de (peso/volume) de ingrediente ativo na solução de 0,9 % de NaCl. 2. Pomada Ingrediente ativo de 5 a 1000 mg Álcool estearílico 3 g Lanolina 5 g Petrolato branco 15 g Água 100 g

Claims (36)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a em que fórmula
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A representa fenila, tienila, furanila ou um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; em que a dito fenila, tienila, furanila ou heterociclo aromático de 6 membros pode opcionalmente ser fundido com fenila ou um heterociclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; Z representa CH2 ou O; R1representa halo, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi, polialoC1- 4 alquila, ciano, nitro, amino, mono ou di(C1-4 alquil)amino; ou no caso A representa fenila então dois substituintes de R1 adjacentes podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula -O-CH2-O- (a-1); ou -O-CH2-CH2-O- (a-2); R2representa hidrogênio ou C1-4alquila; R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1-4alquilóxiC1-6 alquila ou fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0102
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2, O ou NR6; R5representa hidrogênio, halo, C1-4 aquila, C1-4 alquilóxi ou trifluorometila; R6representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4alquilcarbonila, C1-4 alquiloxicarbonila, feniloxicarbonila; n representa um número inteiro de valor de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; um seu N-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto seja diferente de
Figure img0103
ou um seu fal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 R1substituintes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A-(R1)n representa um radical da fórmula
Figure img0104
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa piridila, pirimidinila ou quinolinila, cada uma da dita piridila, pirimidinila ou quinolinila opcionalmente sendo substituída com 1, 2 ou 3 R1substituintes.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z representa CH2.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z representa O.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1representa halo, hidroxila, C1-4 alquila ou C1-4 alquilóxi.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2representa hidrogênio.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1-4 alquilóxiC1-6 alquila, ou fenil-C1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1) ou (b-2)
Figure img0105
com X1 representando CH2 ou CHOH; e X2 representando CH2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-6 alquila, C1-4 alquilóxiC1-6 alquila, ou fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um radical da fórmula (b-1)
Figure img0106
com Xi representando CH2 ou CHOH.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que n representa um número inteiro de valor de 1 ou 2.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, e de 8 a 10, caracterizado pelo fato de que n é 0.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa fenila, 1,3-benzodioxolila, 2,3-di-hidro-1,4- benzodioxinila, piridila, pirimidinila, quinolinila; cada um dos ditos anéis opcionalmente estando substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidroxila, C1-4 alquila ou C1-4 alquilóxi; ou A-(R1)n representa 1,3-benzodioxolila ou 2,3-di-hidro-1,4- benzodioxinila; R3e R4cada um independentemente representa hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxiC1-4 alquila, fenilC1-4 alquila; ou R3e R4são tomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar pirrolidinila opcionalmente substituída na posição 3 com hidroxila; piperidinila; morfolinila; piperazinila opcionalmente substituída com C1-4 alquila ou C1-4 alquilcarbonila; R2representa hidrogênio ou metila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que os substituintes no anel de cicloeptano ou oxepina têm uma configuração cis.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é uma forma pura enantiomérica.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de (±) cis-6-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(3-Cloro-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dietilamino-propil)-2,3,4,5-tetra- hidro-benzo[b]oxepin-5-ol oxalato; (±) cis-6-(3-Cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-benzocicloepten-5-ol; (±) cis-6-(4-Cloro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-(3-metóxi-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo- hepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-{3-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-propil}- 6,7, 8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzociclo-hepten-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dietilamino-propil)-6-(4-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-6-(2,4-Difluoro-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-benzocicloepten-5-ol oxalato; (±) cis-4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-2,3,4,5-tetra- hidro-benzo[b]oxepin-5-ol oxalato; (±) cis-5-(3-Dietilamino-propil)-6-p-tolil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo- epten-5-ol oxalato; Cloridrato de (±) cis-5-(3-dietilamino-propil)-6-(3-metóxi-fenil)-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol; (±) cis-6-(4-Bromo-fenil)-5-(3-dimetilamino-propil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol oxalato; Cloridrato de (±) cis-6-(5-cloro-piridin-3-il)-5-(3-dimetilamino-propil)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol; (±) cis-5-(3-Dimetilamino-propil)-6-quinolin-3-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzocicloepten-5-ol; Cloridrato de (±) cis-5-(3-dimetilamino-propil)-6-(6-metil-piridin-3-il)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzocicloepten-5-ol.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma doença, cujo tratamento é afetado, é mediado ou é facilitado por ativação do receptor de GHS1A-r.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma desordem digestiva que exige terapia pró-cinética; uma desordem cardiovascular; uma desordem do sistema nervoso; osteoporose; distúrbio do ritmo de dormir-acordar; insuficiência pancreática; baixos níveis de cortisol ou sintomas de insuficiência adrenocortical; para a provisão de cardioproteção; para o estímulo de apetite; para a proteção do órgão durante pancreatite; ou para o melhoramento de memória e aprendizagem.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a desordem digestiva que exige terapia pró-cinética é gastroparesia idiopática ou diabética, íleo pós-operatório, disfunção de intestino induzido por opioide, síndrome do intestino curto, pseudo-obstrução intestinal crônica, vômitos, constipação, esvaziamento gástrico retardado associado a condições de emaciação, doença de refluxo gastro-esfofágica (GERD), úlceras gástricas ou cólica.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a desordem cardiovascular é insuficiência crônica do coração.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a desordem do sistema nervoso é ansiedade, dano cognitivo, depressão, sintomas de tipo depressiva de estresse crônico, desordens neurodegenerativas ou desordens com neurodegeneração de pares de substância negra compacta.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a desordem com neurodegeneração de pares de substância negra compacta é doença de Parkinson.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a insuficiência pancreática exócrina é em seres humanos afetados com fibrose cística ou pancreatite crônica.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o estímulo de apetite como é para o tratamento de caquexia e anorexia nervosa.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável, e como ingrediente ativo o um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem digestiva que exige terapia pró-cinética, que é gastroparesia idiopática ou diabética, íleo pós-operatório, disfunção de intestino induzido por opioide, síndrome do intestino curto, pseudo- obstrução intestinal crônica, vômitos, constipação, esvaziamento gástrico retardado associado a condições de emaciação, doença de refluxo gastro-esfofágica (GERD), úlceras gástricas ou cólica.
28. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento desordem cardiovascular que é insuficiência crônica do coração.
29. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de desordem com neurodegeneração de pares de substância negra compacta que é doença de Parkinson.
30. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de insuficiência pancreática exócrina que é em seres humanos afetados com fibrose cística ou pancreatite crônica.
31. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de estímulo de apetite que é para o tratamento de caquexia e anorexia nervosa.
32. Composto, caracterizado pelo faro de que apresenta a fórmula
Figure img0107
em que A, Z, R1, R2, R5e n são como definidos na reivindicação 1; um seu N-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que os substituintes no anel de cicloeptano ou oxepina têm uma configuração cis.
34. Processo de preparação de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a) reagir um intermediário da fórmula (II) com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de um segundo catalisador para a redução, um ligante adequado, um solvente adequado, e na presença de CO e H2 sob pressão em temperatura elevada
Figure img0108
com as variáveis como definidas na reivindicação 1; b) reagir um intermediário da fórmula (II-a) com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, opcionalmente na presença de um segundo catalisador para a redução, um ligante adequado, um solvente adequado, e na presença de CO e H2 sob pressão em temperatura elevada, seguido por desproteção
Figure img0109
com as variáveis como definidas na reivindicação 1 e com P representando um grupo protetor; c)reagir um intermediário da fórmula (IV) com um intermediário da fórmula (V) na presença de Mg, um iniciador adequado da reação de Grignard e um solvente adequado,
Figure img0110
com as variáveis como definidas na reivindicação 1 e com W1 representando um grupo de saída adequado; d)hidrogenar um composto da fórmula (I-c) em um composto da fórmula (I-d) na presença de um catalisador adequado e um solvente adequado
Figure img0111
com as variáveis como definidas na reivindicação 1 ou, se desejado, converter os compostos da fórmula (I) em entre si seguido por transformações conhecidas na técnica, e além disso, se desejado, converter os compostos da fórmula (I), em um sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente ativo pelo tratamento com um ácido, ou em um sal de adição de base não tóxico terapeuticamente ativo pelo tratamento com uma base, ou de modo inverso, converter a forma de sal de adição de ácido na base livre por tratamento com álcali, ou converter o sal de adição de base no ácido livre por tratamento com ácido; ou, se desejado, preparar as aminas quaternárias ou suas formas de N-óxido.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a constipação é constipação associada à fase de hipomotilidade de síndrome do intestino irritável (IBS).
36. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a constipação é constipação associada à fase de hipomotilidade de síndrome do intestino irritável (IBS).
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