JP5754811B2 - ベンゾシクロヘプタン及びベンズオキセピン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、グレリン(ghrelin)受容体調節活性、特にグレリン受容体アゴニスト性(GHS1A−rアゴニスト性)を有するベンゾシクロヘプタン及びベンズオキセピン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明は、グレリン受容体の活性化による疾患の予防又は処置用の薬剤の製造のための該化合物の使用にも関する。
図1は、食事の30分前に食塩水(ビヒクル)又は化合物3(10mg/kg SC)で予備処置されたGHS1A−r+/+(WT)及びGHS1A−r−/−(KO)マウスにおける、経口的強制栄養法によるフェノールレッド含有試験食の投与から15分後に残る胃の内容物(フェノールレッドの吸光単位として測定される)を記述している(個々のデータ及び平均,n=3)。
非特許文献1は、薬剤の可能性のあるものとしてのベンゾシクロヘプテン及び複素環式類似物に関する。化合物の薬力学的効果は弱いと開示されている。非特許文献2は、薬剤の可能性のあるものとしてのベンゾシクロヘプテン及び複素環式類似物に関する。記載されている複数の化合物が興味深い活性の徴候を有するとしても、実験による発見は、いずれの1つの事例においても、さらに詳細な薬理学的又は毒性学的研究を正当としなかったことが開示されている。
本発明の化合物は、構造において、それらの薬理学的活性及び/又は薬理学的力価において先行技術の化合物と異なる。
Aはフェニル、チエニル、フラニル又は1もしくは2個の窒素原子を含有する6−員芳香族複素環を示し;ここで該フェニル、チエニル、フラニル又は6−員芳香族複素環は場合によりフェニル又は1もしくは2個の窒素原子を含有する6−員芳香族複素環と縮合していることができ;
ZはCH2又はOを示し;
R1はハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノを示すか;あるいは
Aがフェニルを示す場合、2個の隣接するR1置換基は一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1);又は
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
の基を形成することができ;
R2は水素又はC1−4アルキルを示し;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシC1−6アルキル又はフェニルC1−4アルキルを示すか;あるいは
R3及びR4は、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)又は(b−2)
R6は水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルを示し;
nは0、1、2、3、4又は5の値の整数を示す]
の化合物、そのN−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物に関し、但し、化合物は
ことができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。後者は、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など;硫酸;硝酸;リン酸など;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより、簡便に得ることができる。逆に、アルカリを用いる処理により、塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)又は(b−2)
R3及びR4がそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシC1−6アルキル又はフェニルC1−4アルキルを示すか;あるいは
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)又は(b−2)
R3及びR4がそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシC1−6アルキル又はフェニルC1−4アルキルを示すか;あるいは
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)
R3及びR4がそれぞれ独立して水素;C1−6アルキル、特にメチル又はエチル;C1−4アルキルオキシC1−6アルキル、特にメチルオキシエチルを示すか;あるいは
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)
式(I)の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)又は(b−2)
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)又は(b−2)
R3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)
式(I)の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。
(±)シス−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール;
(±)シス−6−(4−クロロ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−(3−メトキシ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−{3−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−p−トリル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6−p−トリル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6−(3−メトキシ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール 塩酸塩;(±)シス−6−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール
塩酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−キノリン−3−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール 塩酸塩
から選ばれる式(I)の化合物である。
の化合物、そのN−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物にも関する。
の存在下における水素化により、式(I−d)により示されるR3が水素を示す式(I)の化合物に転換され得る。
、式(I)の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することもできる。
式(I)の化合物及びそのサブグループは、グレリン受容体アゴニスト性を示す。
ぼし、6)軟骨及び骨のホメオスタシスを調節し、7)免疫系を調節し、ならびに8)細胞増殖に影響を有することも示された(Van der Lely et al著,Endocrine Reviews 25:2004年,426−457;Lago et
al著,Vitamins and Hormones.71:2005年,405−432)。
intestinal pseudo−obstruction)、嘔吐、過敏性腸症候群(IBS)の低運動性期と関連するような便秘、消耗状態と関連する胃内容排出の遅れ、逆流性食道炎(GERD)、胃潰瘍及び他が含まれ得る(Murray et al著,Gastroenterology 125:2003年,1492−1502)。さらに、獣医学において類似の状態にしばしば遭遇し、治療薬がこの分野でも有用であり得ることを意味する。例を1つだけ名指して挙げると、仙痛(colic)は、ウマの間で死亡の主な原因を構成する胃腸運動機能不全である。
103)。胃腸系へのGHS1A−r刺激の効果と別に、GHS1A−rアゴニストは、機能を果たすことにおいてグレリンが関係しており、重要な役割を果たすとされてきた他の系にも影響を及ぼすと思われる。これらには、例えば男性及び女性の繁殖可能性(fertility)の調節のような生殖の側面(抗受胎(anticonception))(グレリンは黄体化ホルモンならびにテストステロンの分泌を妨げる)(Arvat et al著,Endocrine 14:2001年,35−43;Barreiro
and Tena−Sempre著,Mol Cell Endocrinol 226:2004年,1−9);グレリンが乳汁分泌(Nakahara et al著,Biochem Biophys Res Comm 303:2003年,751−755)ならびに在胎令に関して小さく生まれた子供における生後成長の成長ホルモン調節(Cianfarani et al著,Hormone Research 65(Suppl 3):2006年,70−74)に影響を及ぼす新生児発育;心臓血管系(グレリンは強力な血管拡張薬であり、かくしてグレリンアゴニストは慢性心不全の処置及び心臓保護のための可能性を有する:Nagaya and Kangawa著,Regul.Pept.114:2003年,71−77及びCurr.Opin.Pharmacol.3:2003年,146−151;国際公開第2004/014412号パンフレット)ならびに中枢神経系障害、例えば不安、認知障害(Carlini et al著,Biochem.Biophys.Res.Commun.299:2002年,739−743)、慢性ストレスのうつ病−様症状を含むうつ病(Lutter et al著,Nature Neuroscience,vol.11,No.7:2008年,752−753)、神経変性障害、例えば黒質細胞層部(substantia nigra pars compacta)の神経変性を伴う障害、例えばパーキンソン病(グレリンは神経保護効果を有することが見出された)(Jiang et al.著,Experimental neurology 212:2008年,532−537;Dong et al.著,J.Mol.Neurosci.37:2009年,182−189;国際公開第2008/143835号パンフレット)が含まれる。グレリンの食欲刺激性は、GHS1A−rアゴニストが悪液質及び神経性食欲不振のような状態の処置においても有用な薬剤であり得ることを示す。さらに、記載されてきたグレリンの投与への種々の他の反応に基づき、グレリンアゴニストの治療的使用は:コルチソルレベルが低いか、又は副腎皮質不全を有する患者(ACTH−放出の刺激)、睡眠−覚醒リズムの障害(グレリンは覚醒を助長する(Szentirmai et al著,Am J Physiol 292:2007年,R575−R585))、嚢胞性線維症又は慢性膵臓炎に冒された人におけるような外分泌性膵臓不全(グレリンは膵臓分泌を刺激する(Am
J of Physiol:290:2006年,G1350−G1358))、膵臓炎の間の器官の保護(Dembinski et al著,J Physiol Pharmacol 54:2003年,561−573)、骨そしょう症(グレリンは骨形成を直接調節する)(Fukushima et al著,J Bone Min Res:20:2005年,790−798))、記憶及び学習(Diano et al著,Nature Neuroscience 9:2006年,381−388)のような障害においても意図されている。
のため;睡眠−覚醒リズムの障害の処置のため;嚢胞性線維症又は慢性膵臓炎に冒された人におけるような外分泌性膵臓不全の処置のため;膵臓炎の間の器官の保護のため;骨そしょう症の処置のため;記憶及び学習を向上させるために、治療的に興味深いと思われる。グレリンアゴニストを抗受胎薬としても用いることができる。
下記で、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味し、「MeOH」という用語はメタノールを意味し、「EtOAc」という用語は酢酸エチルを意味し、「DIPE」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し、「THF」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「LCMS」という用語は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し、「eq.」という用語は当量を意味し、「HPLC」という用語は高−性能液体クロマトグラフィーを意味し、「r.t.」という用語は室温を意味し、「Rh(COD)2BF4」という用語はビス[(1,2,5,6−η)−1,5−シクロオクタジエン]ロジウム(1+)テトラフルオロボレート(1−)を意味し、「Ir(COD)2BF4」という用語はビス[(1,2,5,6−η)−1,5−シクロオクタジエン]イリジウム(1+)テトラフルオロボレート(1−)を意味し、「Pd(OAc)2」という用語は酢酸パラジウムを意味し、「X−Phos」という用語はジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィンを意味し、「Xantphos」という用語は(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス[ジフェニル−ホスフィン]を意味し、「SFC」という用語は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「MeI」という用語はヨウ化メチルを意味し、「NH4OAc」という用語は酢酸アンモニウムを意味し、「q.s.」という用語は十分な量を意味し、そして「r.t.」という用語は室温を意味する。
実施例A1
a−1)中間体1の製造
a−2)中間体1の製造
b)中間体2の製造
c)中間体14の製造
a)中間体3の製造
b)中間体4の製造
a)中間体5の製造
b)中間体6の製造
a)中間体7の製造
b)中間体8の製造
a)中間体9の製造
b)中間体10の製造
a)中間体11の製造
b)中間体12の製造
中間体13の製造
a)中間体15の製造
b)中間体16の製造
a)中間体17の製造
b)中間体18の製造
実施例B1
a−1)化合物1、3及び4の製造
50ml/分;カラムヒーター温度:40℃;ノズル圧:100バール)によりそのエナンチオマーにさらに分離した。2種の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。カラムから最初に溶離した化合物(遊離の塩基として)をシュウ酸塩として結晶化させ、1.00gの化合物3を与えた。カラムから2番目に溶離した化合物(遊離の塩基として)をシュウ酸塩として結晶化させ、1.00gの化合物4を与えた。
a−2)化合物2、3及び4の製造
b)化合物1、3、4、5及び6の製造
パンアミンを与えた(収率75%)。
化合物7の製造
化合物8の製造
ル−1−プロパンアミン塩酸塩(0.02モル)の溶液をゆっくり加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで50℃に冷ました。THF(10ml)中の中間体6(1.1g,0.0070モル)の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(1.5g)をKromasil上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5;15−40μm)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫:1.1gの化合物8a(遊離の塩基;80%)。この画分を2−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩(=シュウ酸塩)に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。収穫:0.6gの化合物8。
化合物9の製造
a)化合物10の製造
b)化合物11の製造
a)化合物12の製造
CM;次いで5%MeOH/DCM;最後に5%(MeOH/NH3)/DCM)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて油を与え、それをシュウ酸塩として結晶化させた。収穫:0.120gの化合物12(8.37%;白色の吸湿性の固体,シュウ酸塩)。
b)化合物16の製造
化合物13の製造
させた。残留物を逆相HPLC(Shandon Hyperprep(R) C18 BDS(塩基不活性化シリカ)8μm,250g,内径5cm)により精製した。3種の移動相を用いる勾配を適用した。相A:水中の0.25%NH4HCO3溶液;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。所望の画分を集め、仕上げた。生成物をDIPE中に溶解し、HCl/2−プロパノールを加え、化合物13をHCl−塩として与えた。
化合物14の製造
化合物15の製造
化合物17の製造
化合物18の製造
/1)中の中間体18(0.003347モル)、Rh(COD)2BF4(0.001359g)、Ir(COD)2BF4(0.001658g)、キサントフォス(0.0000334モル)及びジメチルアミン(MeOH中の2.0M溶液)(2当量)の混合物をオートクレーブ中に装入し、オートクレーブを50バールCO/H2(1/3)に加圧する。混合物を100℃で32時間反応させる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。収穫:化合物18。
融点
方法(a):DSC823e(Mettler−Toledo)を用いて融点(m.p.)を決定した。30℃/分の温度勾配を用いて融点を測定した。報告される値はピーク値である。
方法(b):直線状温度勾配を有する加熱板、スライディングポインター(sliding pointer)及び度摂氏における温度目盛から成るKofler熱台(hot bench)を用いて融点を得た。
LCMS一般的方法A
HPLC測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に指示しなければ40℃に設定)、ダイオード−アレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.1秒の滞留時間を用いて1秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3kVであり、源温度は140℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
LC測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒内に100
から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は3.5kVであり、源温度は140℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
HPLC測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオード−アレー検出器(DAD)及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるAlliance HT 2795(Waters)システムを用いて行なわれ、カラムは30℃の温度に保たれた。カラムからの流れはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。LCT(WatersからのTime of Flight ZsprayTM 質量分析計−LCMS方法7及び8のため)上で毛管針電圧は3kVであり、源温度は100℃に保たれ、ZQTM(Watersからの単純四極(simple quadrupole)ZsprayTM質量分析計−LCMS方法9及び10のため)上で毛管電圧は3.15kVであり、源温度は110℃に保たれた。ネブライザーガスとしてN2を用いた。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行なった。
一般的方法Aに加え:逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:95% 25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用い、6.5分内に100%Aから1%A、49%B及び50%Cにし、1分内に1%A及び99%Bにし、これらの条件を1分間保持し、100%Aを用いて1.5分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Aに加え:逆相HPLCをAtlantis C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。2種の移動相(移動相A:70%メタノール+30% H2O;移動相B:H2O中の0.1%ギ酸/メタノール 95/5)を用い、12分内に100%Bから5%B+95%Aにする勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Aに加え:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:95% 25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用い、6.5分内に100%Aから50%B及び50%Cにし、0.5分内に100%Bにし、これらの条件を1分間保持し、100%Aを用いて1.5分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Aに加え:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCをXterr
a MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。3種の移動相(移動相A:H2O中の0.1%ギ酸/メタノール 95/5;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用い、7分内に100%Aから1%A、49%B及び50%Cにし、これらの条件を1分間保持する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであった。
一般的方法Bに加え:架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH) C18カラム(1.7μm,2.1x50mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流量を用い、逆相UPLC(超性能液体クロマトグラフィー(Ultra Performance Liquid Chromatography))を行なった。2種の移動相(移動相A:H2O中の0.1%ギ酸/メタノール 95/5;移動相B:メタノール)を用い、1.3分内に95%A及び5%Bから5%A及び95%Bにし、0.2分間保持する勾配条件を実施した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に10Vであり、負のイオン化モードの場合に20Vであった。
一般的方法Aに加え:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCをAtlantis C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、1.6ml/分の流量を用いて行なった。2種の移動相(移動相A:70%メタノール+30% H2O;移動相B:H2O中の0.1%ギ酸/メタノール 95/5)を用い、9分内に100%Bから5%B+95%Aにし、これらの条件を3分間保持する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。
一般的方法Cに加え:逆相HPLCをKromasil C18カラム(5μm,4.6x150mm)上で、1.0ml/分の流量を用いて行った。3種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超−純水)を用い、4分内に30%A、40%B及び30%C(1分間保持)から100%Bにし、5分間100%Bにし、最初の条件を用いて3分間再平衡化する勾配条件を実施した。5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に20Vであった。0.08秒の走査間遅延(interscan delay)を用い、0.8秒内に100から900まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
一般的方法Cに加え:逆相HPLCをXterra MS C18カラム(5μm,4.6x150mm)上で、1.0ml/分の流量を用いて行った。2種の移動相(移動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用い、5分内に85%A、15%B(3分間保持)から20%A、80%Bにし、20%A及び80%Bを6分間保持し、最初の条件を用いて3分間再平衡化する勾配条件を実施した。20μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に20Vであった。0.08秒の走査間遅延を用い、0.8秒内に100から900まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
一般的方法Cに加え:逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、0.8ml/分の流量を用いて行った。2種の移動相(移
動相A:100% 7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用い、4.5分内に80%A、20%B(0.5分間保持)から10%A、90%Bにし、10%A及び90%Bを4分間保持し、最初の条件を用いて3分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードの場合に20Vであった。0.3秒の走査間遅延を用い、0.4秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
一般的方法Cに加え:逆相HPLCをSunfire C18カラム(3.5μm,4.6x100mm)上で、0.8ml/分の初期流量を用いて行った。2種の移動相(移動相A:35% 6.5mM酢酸アンモニウム+30%アセトニトリル+35%ギ酸(2ml/l);移動相B:100%アセトニトリル)を用い、4分内に100%A(1分間保持)から100%Bとし、1.2ml/分の流量で100%Bにおいて4分間保持し、最初の条件を用いて3分間再平衡化する勾配条件を実施した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードの場合に20Vであった。0.3秒の走査間遅延を用い、0.4秒内に100から1000まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。
Perkin Elmer 341偏光計を用いて旋光度を測定した。[α]D 20は、20℃の温度でナトリウムのD−線の波長(589nm)における光を用いて測定される旋光度を示す。セルの路長は1dmである。実際の値の後に、旋光度の測定に用いられ
た溶液の濃度及び溶媒を挙げる。
HEK293細胞におけるグレリン−アゴニズム
実験の1日前に、GHS1A−受容体の発現のための遺伝子配列が永久的にトランスフェクションされたHEK293細胞を、透明な底を有するポリ−D−L−リシンがコーティングされた96−ウェルプレート中に播種し、翌日、〜75%の密集まで成長させた。
propulsion)の加速
体重が約25グラムの雄のNMRI−マウスを20時間絶食させ、飲料水に自由に近づけるようにしておいた。経口的強制栄養法により動物に試験食を与える30分前に、試験化合物を皮下経路により動物に投与した。試験食は、フェノールレッドマーカー(5mg/ml)を含有する0.3mlのチョコレート栄養飲料液(chocolate nutridrink solution)(1.0kcal/ml)から成った。食事の投与から15分後、CO2ガス吸入によりマウスを犠牲にした。胃中に残るフェノールレッド
含有量(NaOHを用いて胃から抽出した)を、分光光度計で557nmにおいて決定し、吸光単位として表わした。腸を介してフェノールレッドマーカーが移動する距離として小腸前進を決定し、小腸全長(幽門から回盲接合部まで)のパーセンテージとして表わした。
経口的強制栄養法によりフェノールレッド含有試験食を投与する30分前に、GHS1A−rの欠失を有するマウス(GHS1A−r−/−,KO)又はそれらの野生型同腹仔(GHS1A−r+/+,WT)に化合物3又はそのビヒクルを投与した(10mg/kg 皮下)。試験食の投与から15分後、NMRI−マウスに関する方法における上記の通りに、胃中に残る食事の含有量を決定した。化合物3で処置されたWTマウスの胃は、ビヒクル処置されたWTマウスより多く内容排出されていた。KO−マウスにおける同じ処置管理は、化合物又はビヒクル処置されたKO−マウスの間で、残る胃内容物における差を示さなかった(図1を参照されたい)。
これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」(a.i.)は式(I)の化合物に関し、その立体化学的異性体、そのN−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み;特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ポテトデンプン 200mgまで
2.懸濁剤
各ミリリットルが1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlまでの水を含有するように、経口的投与用の水性懸濁剤を調製する。
3.注入剤
0.9%NaCl溶液中で1.5%(重量/体積)の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
4.軟膏
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン(white petroleum) 15g
水 100gまで
Claims (22)
- 任意の立体化学的異性体を包含する式
Aはフェニル、チエニル、フラニル又は1もしくは2個の窒素原子を含有する6−員芳香族複素環を示し;ここで該フェニル、チエニル、フラニル又は6−員芳香族複素環は場合によりフェニル又は1もしくは2個の窒素原子を含有する6−員芳香族複素環と縮合していることができ;
ZはCH2又はOを示し;
R1はハロ、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、ポリハロC1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノを示すか;あるいは
Aがフェニルを示す場合、2個の隣接するR1置換基は一緒になって式
−O−CH2−O− (a−1);又は
−O−CH2−CH2−O− (a−2)
の基を形成することができ;
R2は水素又はC1-4アルキルを示し;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C1-4アルキルオキシC1-6アルキル又はフェニルC1-4アルキルを示すか;あるいは
R3及びR4は、それらが結合する窒素と一緒になって、式(b−1)又は(b−2)
R6は水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルを示し;
nは0、1、2、3、4又は5の値の整数を示す]
の化合物、そのN−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物であって、
但し、化合物は
- Aがフェニルあるいは1、2又は3個のR1置換基で置換されたフェニルを示す請求項1に記載の化合物。
- Aがピリジル、ピリミジニル又はキノリニルを示し、該ピリジル、ピリミジニル又はキノリニルのそれぞれは場合により1、2又は3個のR1置換基で置換されていることができる請求項1に記載の化合物。
- ZがCH2を示す請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがOを示す請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がハロ、ヒドロキシル、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシを示す請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素を示す請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1又は2の値の整数を示す請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0である請求項1〜6及び8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Aがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニルを示し;該環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシル、C1-4アルキル又はC1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができ、又はA−(R1)nが1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルを示し;R3及びR4がそれぞれ独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、フェニルC1-4アルキルを示すか;あるいはR3及びR4が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により3位においてヒドロキシルで置換されていることができるピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;場合によりC1-4アルキル又はC1-4アルキルカルボニルで置換されていることができるピペラジニルを形成し;R2が水素又はメチルを示す
請求項1に記載の化合物。 - シクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基がシス立体配置を有する請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物がエナンチオマー的に純粋な形態である請求項14に記載の化合物。
- 化合物が
(±)シス−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(3−クロロ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール;
(±)シス−6−(4−クロロ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−(3−メトキシ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−{3−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−p−トリル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6−p−トリル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−5−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−6−(3−メトキシ−フェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール 塩酸塩;(±)シス−6−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール シュウ酸塩;
(±)シス−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール 塩酸塩;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−キノリン−3−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール;
(±)シス−5−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−オール 塩酸塩
から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前−速度論的治療(pro−kinetic therapy)を必要とする消化障害、術後腸閉塞、オピオイド−誘起腸機能不全、短腸症候群(short bowel syndrome)、慢性腸擬−閉塞(chronic intestinal pseudo−obstruction)、嘔吐、過敏性腸症候群(IBS)の低運動性期と関連する便秘、消耗状態と関連する胃内容排出の遅れ、逆流性食道炎(GERD)、胃潰瘍、仙痛(colic)、心臓血管障害、中枢神経系障害、認知障害、慢性ストレスのうつ病−様症状を含むうつ病、神経変性障害、骨そしょう症;睡眠−覚醒リズムの障害、嚢胞性線維症若しくは慢性膵臓炎に冒された人における外分泌性膵臓不全、低いコルチソルレベル又は副腎皮質不全の症状の処置のため;
心臓保護を与えるため;
悪液質及び神経性食欲不振の処置における食欲の刺激のため;又は
記憶及び学習を向上させるため
の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 突発性若しくは糖尿病性胃不全麻痺、慢性心不全、不安、黒質細胞層部の神経変性を伴う障害、又はパーキンソン病の処置のための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- シクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基がシス立体配置を有する請求項21に記載の化合物。
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