JPH026493A

JPH026493A - 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤

Info

Publication number: JPH026493A
Application number: JP15629388A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Hiromitsu Takeda; 武田　裕光; Toshiro Kamishiro; 敏郎神代; Masao Yamamoto; 雅夫山本
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1988-06-24
Filing date: 1988-06-24
Publication date: 1990-01-10
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JP2534894B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の産業上の利用分野］本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、お
よびそのグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤に関す
る。

［発明の背景コ近年において、血小板活性化因子［ＰｌａＬｅｌｅｔＡ
ｃＬｉｖａＬｉｎｇＦａｃＬｏｒ、以下ＰＡＦと略す］
に関する研究が進められ、その種々の生理学的作用が明
らかになってきた。

すなわちＰＡＦは生体内機能として、アレルギ、炎症、
血小板凝集に関与しており、そして−方では、強力な血
圧降下作用を有することが判明している。［ネイチャー
、２８５巻、１９３（１９８０）　　　：［ミｕｒｏｐ
ｃａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ。

且、１８５−１９２　　（１９８０）］従って、ＰＡＦ
の血小板凝集作用などの好ましくない作用を低減させな
がら、その血圧降下作用を利用することを目的とした研
究が行なわれてきた。

ＰＡＦとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。

［発明の要旨］本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝集
作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリセ
リン誘導体、およびその製造方法を提供することを目的
とする。

また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利用
した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。

本発明の新規なグリセリン誘導体は、 −数式（■）：Ｒ’　　ＣＨ−ＯＲ’ ｔ［式中、Ｒ′は、炭素数ｌＯ〜２２の直鎖もしくは分枝
３ｎアルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直鎖も
しくは分枝鎖アシル基またはペンシイ６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基として含み、且つ
アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンを置換基とし
て有していてもよい含窒素複素環基または縮合含窒素複
素環基（ただし、含窒素複素環基または縮合含窒素複素
環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複素環基または縮
合含窒素複素環基の炭素原子を介して結合している）を
示し、そして）ｊ　４　　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ
独立に水素、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を示す］で表わされる化合物である。

上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、−数式（Ｉ
Ｉ）　：Ｒ’　ＣＨ−ＯＲ’ Ｒ’　Ｃ−０Ｒ２−−−（ＩＩ）Ｒ’　ＣＨ−ＯＨ［式中、Ｒ１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜６の直３ｎも
しくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、そし
てＲ４、ＲＳおよびＲ６は、それぞれ独立に水素、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基
またはアラルキル基を示す］で表ねされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（■）：Ｈ−０−Ｙ−ＡＯ・・・　ｌ）直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基とし
て含み、珪つアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン
を置換基として有していてもよい含窒素複素環基または
縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環基または縮
合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を介して結合
している）を示し、ＡＯはアニオンを示す］で表わされる化合物と反応させることによって製造する
ことができる。

［発明の効果］本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下作
用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作用
が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高い
。

［発明の詳細な記述］一般式（１）において、Ｒ１は５デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、トコシルのような炭素
数１０〜２２の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ
１は、特に、炭素数１２〜２０の直鎖または分枝鎖アル
キル基であることが好ましい。

Ｒ２は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル
のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アシル基、
またはベンゾイル基を示す。Ｒ２は、特に炭素数２〜６
の直鎖アシル基であることが好ましい。

しくは分枝鎖アルキル基を示す）を環形成基と１ノて含
み、■１つアルキル基を置換基として有していてもよい
含窒素複素環基、または該含窒素複素環基とアルキル基
、アルコキシ基またはハロゲンを置換基として含んでい
てもよい一個もしくは二個の芳香族環基とが縮合してい
る縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環基または
縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、含窒素複
素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を介して結
合している）を示す。含窒素複素環基は、硫黄原子およ
び酸素原子のような他のへテロ原子を有していてもよい
。

上記の含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基は芳香
族性の複素環基であり、その例を以下に示す。ただし、
以下の例は、置換基Ｒ３およびその他の置換基等の存在
を別に考えた、含窒素複素環基骨格または縮合含窒素複
素環基骨格の例である。

ピリジル、オキサシリル、イミダゾリル、キノリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、テトラゾリル
、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、アクリジニル等
の各店の第四級アンモニウム塩のような四級塩。

Ｒ’、Ｒ’およびＲＢは、それぞわ独立に、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−メチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル、トルイルお
よびキシリルのような置換フェニルなどのアリール基、
もしくはベンジル、フェニルエチルなどのアラルキル基
を示す。Ｒ４，ＲｓおよびＲｏが、すべて水素であるか
、あるいはＲ４が、ＪＡ素数１〜６の直鎖または分枝鎖
アルキル基であり、Ｒ５とＲ６が共に水素であるか、あ
るいはＲＯが、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基であり、Ｒ４とＲ５が共に水素であることが特に好
ましい。

次に、本発明の化合物の具体例を挙げる。

（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト（４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート（５）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェ
ート（６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト（７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｌ−メチルキノリニオ−６−イル・ホスフェー
ト（８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−９−イル・ホスフェー
ト（９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１０−メチルアクリレニオ−９−イル・ホスフ
ェート（１０）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・３−メチルオキサシリオー５−イル・ホスフ
ェート（１１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシ
プロピル・１．４−ジメチルピリジニオ−３−イル・ホ
スフェートなお、本発明の一般式（１）で示される化合物は、不斉
炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物も
含むものである。

本発明の一般式（１）で示される化合物は、次の方法に
より製造することができる。すなわち、−数式（■）：Ｒ’　ＣＨ−ＯＲ’ Ｒ’　Ｃ−０Ｒ２−−−（ＩＩ）Ｒ’ＣＨ−ＯＨ［式中、Ｒ１）ｊ２　、　）ｊ４　、　Ｒ５およびＲ６
は、それぞれ前記と同一の意味を有する。］で表わされ
る化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リンおよび一般
式（■）：ＨＯ−Ｙ−Ａ○　　　　　　　　（ｍ）［ただし、Ｙは
前記と同一の意味を有し、Ａ○は塩素、臭素、ヨウ素、
トシルイオンなどのアニオンを示す。］で表わされる塩と反応させる方法によって、容易に製造
することができる。

上記の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により実
施される。

Ｒ’　　ＣＨ−ＯＲ１ −ＣＩＬＲ’　　ＣＨ−ＯＲ’ （Ｖ）［ただし、Ｌはトリチル又はベンジルである］Ｒ’　　
ＣＨ−ＯＲ＋Ｒ５Ｃ−ＯＨＲＧ　ＣＨ−ＯＬＲ２−０−Ｒ２またはＲ２ＣＩＡ（Ｖｌ）Ｒ’　　ＣＨ−ＯＲ＋ ■ ＳｉＯ□　−Ｈ，ＢＯ３（Ｖｌｌ）Ｒ’　　ＣＨ−ＯＲ’ １）リン酸化（ｎ）［ＲＩ　　Ｒ２，）ｊ４　　Ｒ５Ｒ６およびＹは前記と
同じ］この方法はリン酸化する航にアシル化する方法であり、
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１がヘキサデシル、Ｒ２が
アセチルで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であり、ｓｎ
体のものは公知［例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）　、　１９８２年、３９９〜４０２頁］であり、
その他の化合物も同様に合成することができる。リン酸
化以降は、本発明の製造法に関して前記した方法と、用
いる反応試剤は全く同一であり、反応条件、溶媒などは
適宜応用することができる。

次に、本発明のグリセリン話導体（１）の血圧降下作用
及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。

［血圧降下作用：静脈内投与］（試験方法）ベントパルビタールナトリウム５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　
ｇを腹腔的投与して麻酔したウィスター系雄性ラット（
平均体重４２０ｇ）を背位に固定し、左大腿動脈より血
圧を測定した。試験対象の薬物は、ウシ血清アルブミン
を０．２５％含有する生理食塩液に溶解し、この溶液を
右大腿静脈より投与した。

（試験結果）得られた数値に基づいて作成した用量反応曲線より、平
均血圧を５０ｍｍＨｇ下降させるに必要な用量（ＭＡＢ
Ｐ！、。）を求めた。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・ｌ−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１）ＭＡＢＰｓｏ＝０．６ｎｇ／ｋｇ（Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２）ＭＡＢＰｓｏ＝２．６ｎｇ／ｋｇ［血圧降下作用二経［１投与］（試験方法）エーテル麻酔下に、雄性自然発症高血圧ラット（平均体
重３５９ｇ）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレ
ーションし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留
水に溶解し、この溶液を強制経口投与した。

（試験結果）化　合　物：　なし　　　実施例２の化合物用量（ｏｇ
／ｋｇ）：　　−３例　数：２３投与前血圧値（ｍｍｌｔｇ）　　　１５５．０　　　　１５６．７投
与３０分後の降圧値（ｎ＋ｌ１ｌｌＨ）　：　　＋５．０　　　　−
２４．７［血小板凝集作用］（試験方法）雄性日本白色種家兎をベンドパルビタール麻酔し、頚動
脈より採取した血液（３，１３％クエン酸Ｎａをｌ／１
０容含む）より常法にしたがってＰＩａｔ、ｅｌｃｔ　
ｌ１ｉｃｈ　Ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　ＲＰ　）およびＰｌ
ａＬｅｌｅｔＰｏｏｒ　Ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　Ｐ　Ｐ　
）を調製し実験に用いた。

なお、血小板数はＰＲＰをＰＰＰで希釈して約３０万／
　ｍ　ｍ　３とした。

血小板凝集の測定は、ＰＩａＬｅｌｅｔ　Ａｇｇｒ＋４
ａｔｉｏｎＴｒａｃｅｒ　Ｐ　Ａ　Ｔ　−４Ａ　（三光
バイオサイエンス）を用いて行なった。ＰＲＰ１９０μ
ｍ中に最終濃度２ｘｌＯ−”〜２Ｘ１０−’Ｍになるよ
うに被検薬液１０μｍを添加し、凝集曲線を記録した。

被検薬液の調製には、牛血清アルブミンを０．２５％含
イｊ−する生理食塩液を用いた。

（結果）凝集曲線より求めたＥＣ５ｏ値を以下に示す。

（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロビル・ｌ−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１）Ｅ　Ｃｓｏ”　１　、３　Ｘ　１０−９Ｍ（Ｂ）２−ア
セチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロビル・２−
メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェート（後記
実施例２）ＥＣ５，＝　　１　　、　１　　ｘ　　１　０−８Ｍ以
上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセリン
誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題となる
血小板凝集作用は低いレベルにある。

本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、暫粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のような
剤層で、通常有効成分とし、経口投与の場合、１回当り
１０ｇｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく
、症状に応じて１〜４回投与するのが好都合である。な
お、投与量は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増
減される。

上記の各秤製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤を
含むものである。

次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤例
を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして示
された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本発
明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造例
を示す。

［参考例１］３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン・ｐ−トルエンス
ルホネート：３−ヒドロキシピリジン１．９０ｇをアセトン１５ｍ２
に加熱溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル３
．７２ｇを加えた。更に、１０分間加熱遠流し、冷却後
析出した結晶を濾別、乾燥し、標題化合物４．９５ｇを
得た。

融点＝１４７〜１４９℃ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）　　δ：２．
２９　　　　　（３Ｈ，ｓ）３．０〜３．７　　（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｒ）４．２７　　　
　　（３）（、ｓ）６．９〜８．５　　（８Ｈ，ｍ）ＩＲ（にＢｒ）Ｃｍ−’：３４００．３０５０，３０００，２９２０゜２７２０．
２７００，２６８０，２６００゜２５００．１５８０，
１４９０，１３１５゜１２６０．１２００，１１５０，
１１１５゜１０２０．１０００，７８０，７７５゜７６
０　。

［参考例２］５−ヒドロキシ−２−メチルイソキノリニウム・ｐ−ト
ルエンスルホネート：５−ヒドロキシイソ上２９２１ｇ。ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル１．２８ｇおよびアセトン１０ｍ１から、参
考例１におけると同様に実施して、標題化合物１．８５
ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　δ：２．３２　　　　　（３Ｈ，ｓ）４．４７　　　　　（３Ｈ，Ｓ）７．０〜９．７　　（ｔ　ＩＨ，ｍ）ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’：３３５０．３０２０，１６４０，１６００゜１５？０，
１３９０，１３７０，１２９０゜１２２０．１２００，
１１１０．１０２０゜１０００．８４０，８１０，７８
０゜６７０．５５０゜［実施例１］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート：窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン０．２４ｍ１．）リエ
チルアミン０．７０ｒｎｊ２、及びアルミナを通したク
ロロホルム６ｒｎＪＺの混合溶液に、水冷下、２−アセ
チルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブロバノール７１
８ｍｇのアルミナを通したクロロホルム６ｒｎＪＺ溶液
を滴下した。その後室温で３０分間攪拌し、更に４−ジ
メチルアミノピリジン３６６ｍｇ、参考例１で得た化合
物８４４ｍｇおよび乾燥ピリジン２０ｍｌ１を加え、暗
所で４０間、室温で攪拌した。これに、重曹１１２０ｍ
ｇ、水３ｍｊ２を加えて、しばらく攪拌した。溶媒を減
圧留去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（ｖ
／ｖ＝　ｌ／１　）３０ｍｆｆｉを加え、不溶物を濾過
した。濾液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン−
水混合溶媒（ｖ／ｖ＝９５１５）に溶解し、アンバーラ
イトＭＢ−３のイオン交換樹脂カラムを通した。上記と
同じテトラヒドロフラン−水混合溶媒で溶出し、溶媒を
減圧留去して、残漬を遮光下にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　δ：０．９０　　　　　　（３Ｈ，ｔ）１．２８　　　　　　（２６Ｈ，ｓ）１．３〜１．７　　（２Ｈ，ｍ）２．０２　　　　　　（３８，５）３．３〜３．７　　（４Ｈ，ｍ）３．９５〜４．２　（２）１．ｍ）４．４０　　　　　　（３Ｈ，Ｓ）４．９５〜５．２５　（ＩＨ，ｍ）７．８〜８．８　　（４Ｈ，ｍ）ＩＲ（にＢｒ）　　Ｃｍ−’：３４００．３０７０，２９５０，２９１０゜２８４５．
１７３０，１５００，１４６０゜１３７０．１２８０，
１２３５，１１００゜１０５５．９６０，８１０，７８
０，５４０［実施例２］２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロビル
・２−メチルインキノリニオ−５−イル・ホスフェート
：窒素雰囲気下に、オキシ塩化リンＯ，１ｍｊ！、トリエ
チルアミン０．３ｍ１２、及びアルミナを通したクロロ
ホルム３ｍｌ１の混合溶液に、水冷下、２−アセチルオ
キシ−３−ヘキサデシルオキシプロパノール３５８ｍｇ
のアルミナを通したクロロホルム３ｍｆＬ溶液を滴下し
た。その後室温で３０分間攪拌し、更に、参考例２で得
た四級塩８３０ｍｇおよび乾燥ピリジン８ｍＪ２を加え
、室温で一夜攪拌した。これに、重曹５６０ｍｇ、水１
．５ｍｊ２を加えて、しばらく攪拌した。溶媒を減圧留
去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（ｖ　／
　ｖ　＝　１　／　１　）　１５　ｍ　Ｉｌ、を加え、
不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残漬をテトラヒ
ドロフラン−水混合溶媒（ｖ　／　ｖ　＝　９５７５　
）に溶解し、アンバーライトＭＢ−３のイオン交換樹脂
カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水混
合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物２
００ｍｇを１）だ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３００）　　δ：０．９０　　　　　（３Ｈ，ｔ）１．２８　　　　　（２６Ｈ，ｓ）１．３〜Ｌ、Ｓ　　（２Ｈ，ｍ）１．９６　　　　　（３Ｈ，ｓ）３．３〜３．５　　（２Ｈ，ｍ）３．５７　　　　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）４．０〜
４．２　　（２Ｈ，ｍ）４．４〜４．６　　（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．９〜５．２
　　（ＩＨ，ｍ）７．８〜９．５　　（６Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　ｃｍ−’：３４００．２９００，２８４５，１７３０゜１６４０．
１６００．１５！０，１４６０゜１４００．１３７０，
１３４０，１２８０゜１２４０．１０９０，９６０，８
６０゜８１０．７８０，７５０，７００゜［製剤例１］錠剤（１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシプロピル・ｌ−メチルピリジニオ−３− イル・ホスフェート１、　０ｇ（２）乳糖　　　　　　　　　　２７．０ｇ（３）結晶
セルロース　　　　　２０．０ｇ（４）トウモロコシ澱
粉　　　　　５．０ｇ（５）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５．０ｇ（６）ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１．６ｇ（７）ステアリン酸マグネシウム　０．４ｇ１０００錠
６０ｇ上記（１）〜（６）を常法により顆粒化したのち（７）
を加え混合し、−錠（６０ｍｇ）中（１）の成分を１ｍ
ｇ含有する錠剤を得た。

［製剤例２］注射剤２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート１．
０ｍｇおよびマンニット１００ｇを計量し、注射用蒸留
水にてｌ０ＪＺに溶解し、無菌ろ過後、５ｍｌバイアル
瓶に０．５ｍ１ｌずつ分注し常法により凍結乾燥を行な
い、乾燥後密栓し注射剤用凍結乾燥製剤を得た。

［製剤例３］軟カプセル剤（１）２−アセチルオキシ−３− ヘキサデシルオキシプロピル。

１−メチルピリジニオ−３− イル令ホスフェート０．１ｇ（２）ポリエチレングリコール４００１６９．９ｇ（３）ポリビニルピロリドン　　　　５．０ｇ（４）グ
リセリン　　　　　　　７５．０ｇ１０００力プセル２
５０ｇ上記（１）〜（４）を均一に溶解し、内容液としたのち
、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプセル中（
１）を１００μｇ含有する軟カプセル剤を得た。

特許出願人　日木ケミファ株式会社代　理　人　弁理士　柳川　秦男

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙ
は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環
形成基として含み、且つアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲンを置換基として有していてもよい含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環
基または縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、
含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を
介して結合している）を示し、そしてＲ＾４、Ｒ＾５お
よびＲ＾６は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基またはアラル
キル基を示す］で表わされるグリセリン誘導体。２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙ
は−▲数式、化学式、表等があります▼＝（Ｒ＾３は、
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）
を環形成基として含み、且つアルキル基、アルコキシ基
またはハロゲンを置換基として有していてもよい含窒素
複素環基または縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複
素環基または縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子と
は、含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原
子を介して結合している）を示し、そしてＲ＾４、Ｒ＾
５およびＲ＾６は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を示す］で表わされるグリセリン誘導体を製造する方法であって
、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
は上記と同一の意味を有する］で表わされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式：Ｈ−Ｏ−Ｙ・Ａ■ ［式中、Ｙは上記と同一の意味を有し、Ａ■はアニオン
を示す］で表わされる化合物と反応させることを特徴とする前記
グリセリン誘導体の製造方法。３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、炭素数１０〜２２の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基を示し、Ｒ＾２は、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アシル基またはベンゾイル基を示し、Ｙ
は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す）を環
形成基として含み、且つアルキル基、アルコキシ基また
はハロゲンを置換基として有していてもよい含窒素複素
環基または縮合含窒素複素環基（ただし、含窒素複素環
基または縮合含窒素複素環基と隣接する酸素原子とは、
含窒素複素環基または縮合含窒素複素環基の炭素原子を
介して結合している）を示し、そしてＲ＾４、Ｒ＾５お
よびＲ＾６は、それぞれ独立に水素、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、アリール基またはアラル
キル基を示す］で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。