CN103842344A - 基于喹啉、喹喔啉或苯并[c]噻唑的半胱氨酰白三烯拮抗剂 - Google Patents

基于喹啉、喹喔啉或苯并[c]噻唑的半胱氨酰白三烯拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的半胱氨酰白三烯(具体为LTD4)拮抗剂，主要涉及由通式(I)表示的喹啉、喹喔啉或苯并[c]噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗性处理哺乳动物——更具体为人类——中与半胱氨酰白三烯有关的疾病的药物组合物中的用途。

Description

基于喹啉、喹喔啉或苯并[c]噻唑的半胱氨酰白三烯拮抗剂
相关申请
本申请要求于2011年7月26日提交的印度专利申请号2109／MUM／2011的权益，其通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及新的半胱氨酰白三烯(具体为LTD4)拮抗剂，主要涉及由通式(I)表示的喹啉、喹喔啉或苯并[c]噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗性处理哺乳动物——更具体为人类——中与半胱氨酰白三烯有关的疾病的药物组合物中的用途。
Figure BDA0000482518990000011
发明背景
半胱氨酰白三烯代谢物如LTC4、LTD4和LTE4具有膜花生四烯酸源，并且是过敏性和炎性先天疾病诸如变应性鼻炎、支气管哮喘、COPD、特应性皮炎、荨麻疹、病毒性支气管炎、囊泡性纤维症、嗜酸性胃肠炎等的一些已知介体(Dahlen等，Nature288,484，1980以及Burke等；J.Pharmacol.and Exp.Therap.，221，235，1983)。CysLT1和CysLT2是这些介体结合的识别的两个受体，并且随后受体介导的负面响应导致致病条件。
US5856322；US5,565,473；US5,266,568；US5,204,358；US5,104,882；US5,059,610；US5,051,427；US4,920,133；US4,920,132；EP0315399；EP0318093；EP0399818；WO1989／004303；WO2004／043966；Chem.Rev.，Article ASAP，DOI：10.1021／crl00392s，公开日(网络)：2011年4月28日等公开了各种白三烯受体拮抗剂。
CysLT1受体的选择性拮抗剂如孟鲁司特(Montelukast)(Singular；Merck：Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，283和Progress in Medicinalchemistry Vol38，Chapter5，F.D.King和A.W.Oxford编辑，249，2001)、扎鲁司特(Zafirlukast)(Accolate：AstraZeneca：J.Med.Chem，1990，33，1781)和普鲁司特(Pranlukast)(
Figure BDA0000482518990000021
Ono：J.Med.Chem.，1988，31，84)已经商业化用于处理季节性变应性鼻炎、温和至缓和哮喘治疗以及正对其它炎性疾病进行评估。由于市场产品具有某些局限，例如，扎鲁司特具有导致药与药交互作用的肝微粒体结合，以及针对长期使用的一些对象中的自杀倾向正评估孟鲁司特，因此需要发展更新的结构，其有效地结合至CysLT1并且显示副作用情况降低的药理活性。还需要降低对儿童的类固醇负荷，并且CysLT1拮抗剂以其在哮喘保养中的类固醇节省效应而被知晓。
发明内容
本发明涉及新的半胱氨酰白三烯(具体为LTD4)拮抗剂，主要涉及由通式(I)表示的喹啉、喹喔啉或苯并[c]噻唑衍生物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0000482518990000022
其中，
环“a”、环“b”和环“c”独立地为任选地被一个或多个相同或不同自由基R1或R2取代的芳基或杂芳基环，
R1和R2独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
Z表示键或选自-(CH2)n-、-O-CH2-或-CH=CH-的基团；
A是选自氢、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)芳基、-O(CH2)n杂芳基、-OCOR、-OCO-芳基、-SCOR、-SCO-芳基、-NRR′、-NRCOR′、-NRCO-芳基、-NRCO-芳基-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CRR′)OH、-NHCOCH2杂芳基、NHCOCH2(CRR′)CH2COOR、-NHCOCH2(P)-芳基-COOR、-NHCOCH2NRR′、-NRSO2R′、-NRSO2-芳基、-NRCONRR′、-NRCONR′-芳基、-NRCOCH2-芳基-COOR′、-NRPO(O R′)(OH)的基团；
B是选自氢、-O R′、-SR、-NRR′和-NRCOR′的基团；
或者，A和B一起可形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
J表示选自芳基-Q、杂芳基-Q或-(CH2)nQ的基团，其中Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，A和B都表示通过杂原子连接至碳的基团，并且当B是氢时，则A是-NR-。
本发明的一个方面涉及通式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000482518990000041
其中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A是选自氢、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)芳基、-O(CH2)n杂芳基、-OCOR、-OCO-芳基、-SCOR、-SCO-芳基、-NRR′、-NRCOR′、-NRCO-芳基、-NRCO-芳基-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CRR′)OH、-NHCOCH2杂芳基、NHCOCH2(CRR′)CH2COOR、-NHCOCH2(P)-芳基-COOR、-NHCOCH2NRR′、-NRSO2R′、-NRSO2-芳基、-NRCONRR′、-NRCONR′-芳基、-NRCOCH2-芳基-COOR′、-NRPO(OR′)(OH)的基团；条件是当A是-OR或-SR时，则P选自-O-、-S-或-NR-，并且当A是-NR-时，P选自-O-、-S-、-NR-或-CH2-；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可以与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A是-NR-。
本发明的方面涉及通式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000482518990000051
其中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A和B独立地选自-OR′、-SR′、-NRR′或-NRCOR′；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A和B都表示通过杂原子连接至碳的基团。
本发明的一个方面涉及通式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000482518990000071
其中，
R1和R2独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A和B独立地选自氢、-OR′、-SR、-NRR′和-NRCOR′；条件是当B为氢时，P选自-O-、-S-或-NR-；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可以与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；条件是当B是氢时，P选自-O-、-S-和-NR-。
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4。
本发明还提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其盐或N-氧化物用于制备包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其N-氧化物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的用途。
此外，本发明还提供了治疗与半胱氨酰白三烯有关的疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其盐或N-氧化物。
发明详述
本发明涉及由通式(I)表示的新的半胱氨酰白三烯(具体为LTD4)拮抗剂或其药学上可接受的盐
Figure BDA0000482518990000081
其中，
环“a”、环“b”和环“c”独立地为任选地被一个或多个相同或不同自由基R1或R2取代的芳基或杂芳基环，
R1和R2独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
Z表示键或选自-(CH2)n-、-O-CH2-或-CH=CH-的基团；
A是选自氢、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)芳基、-O(CH2)n杂芳基、-OCOR、-OCO-芳基、-SCOR、-SCO-芳基、-NRR′、-NRCOR′、-NRCO-芳基、-NRCO-芳基-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CRR′)OH、-NHCOCH2杂芳基、NHCOCH2(CRR′)CH2COOR、-NHCOCH2(P)-芳基-COOR、-NHCOCH2NRR′、-NRSO2R′、-NRSO2-芳基、-NRCONRR′、-NRCONR′-芳基、-NRCOCH2-芳基-COOR′、-NRPO(OR′)(OH)的基团；
B是选自氢、-OR′、-SR、-NRR和-NRCOR′的基团；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
J表示选自芳基-Q、杂芳基-Q或-(CH2)nQ的基团，其中Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A和B都表示通过杂原子连接至碳的基团，并且当B是氢时，则A是-NR-。
在一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中环“a”和“b”包括稠合的杂环芳族环系，优选为取代或未取代的喹啉、噻唑或喹喔啉环。
在另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中环“c”中的取代模式是相对于“Y”为(1，2)；(1，3)或(1，4)，并且优选为(1，3)，如本说明书中公开的。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中W是-CH=。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中X是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中Y是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中Y是具有反式构型的-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中Z表示键。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(I)的化合物，其中R1和R2选自氢和卤素。
在又另一个实施方式中，提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000482518990000111
其中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A是选自氢、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)芳基、-O(CH2)n杂芳基、-OCOR、-OCO-芳基、-SCOR、-SCO-芳基、-NRR′、-NRCOR′、-NRCO-芳基、-NRCO-芳基-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CRR′)OH、-NHCOCH2杂芳基、NHCOCH2(CRR′)CH2COOR、-NHCOCH2(P)-芳基-COOR、-NHCOCH2NRR′、-NRSO2R′、-NRSO2-芳基、-NRCONRR′、-NRCONR′-芳基、-NRCOCH2-芳基-COOR′、-NRPO(OR′)(OH)的基团；条件是当A是-OR或-SR时，则P选自-O-、-S-或-NR-，并且当A是-NR-时，P选自-O-、-S-、-NR-或-CH2-；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可以与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A是-NR-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中W是-CH=。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中X是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中Y是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中Y是具有反式构型的-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中Z表示键。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中R1和R2选自氢和卤素。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中A是-OR或-SR，并且P选自-O-、-S-或-NR-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中A是-NR-，并且P选自-O-、-S-、-NR-或-CH2-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中Q是选自氢、OR、-COOR、-CONRR′、-CONHSO2R、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)OH或OCH2C(RR′)OH的基团，并且R和R′如上面定义。
在又另一个实施方式中，提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000482518990000131
其中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A和B独立地选自-OR′、-SR′、-NRR′或-NRCOR′；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A和B都表示通过杂原子连接至碳的基团。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中W是-CH=。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中X是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中Y是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中Y是具有反式构型的-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中Z表示键。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中R1和R2选自氢和卤素。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中A和B是-OR′，并且R′选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6烯基或-C3-6炔基。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中A和B一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中A和B一起表示基团C=N(OR)，并且R选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6烯基或-C3-6炔基。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ib)的化合物，其中Q是选自氢、OR、-COOR、-CONRR′、-CH2O-芳基-COOR、-C(RR′)-COOR、-CH2NRR′、四唑、-C(RR′)OH或-OCH2C(RR′)OH的基团，并且R和R′如上定义。
在又另一个实施方式中，提供了式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000482518990000151
其中，
R1和R2独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A和B独立地选自氢、-OR′、-SR、-NRR′和-NRCOR′；条件是当B为氢时，P选自-O-、-S-或-NR-；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可以与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；条件是当B是氢时，则P选自-O-、-S-和-NR-。
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ic)的化合物，其中W是-CH=。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ic)的化合物，其中X是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ic)的化合物，其中Y是-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ic)的化合物，其中Y是具有反式构型的-CH=CH-。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ic)的化合物，其中Z表示键。
在又另一个优选的实施方式中，提供了式(Ic)的化合物，其中R1和R2选自氢和卤素。
除了上述内容之外，并且在整个公开中，描述的术语具有下列含义，除非另外指出。
以下是本说明书中所用术语的定义。单独地或作为另一个基团的部分，对本文的基团或术语提供的初始定义在整个本说明书中适用于该基团或术语，除非另外指出。
上文和下文所用的一般性术语优选地具有在本公开内容内的下列含义，除非另外指出。
术语“烷基”是指在具有1至8个碳原子——包括1和8——的直链或支链的主链中仅包含碳和氢原子并且其通过单键附接至分子的其余部分的烃链自由基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子——包括1和8——的直链或支链的烷基链。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有烷基基团可以是取代的或未取代的。
术语“烯基”是指含有3至10个碳原子——包括3和10——并且包含至少一个不在1位的碳碳双键的烃链，并且其可具有(E)或(Z)构型。烯基基团的非限制性实例包括2-丙烯基(烯丙基)、2-甲基-2-丙烯基和(Z)-2-丁烯基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有烯基基团可以是直链或支链的，取代或未取代的。
术语“炔基”是指具有至少一个不在1位的碳碳三键并且具有3至约12个碳原子——包括3和约12——的烃基自由基(具有3至约10个碳原子的自由基是优选的)。炔基基团的非限制性实例包括2-丙炔基和3-丁炔基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有炔基基团可以是直链或支链的，取代或未取代的。
术语“烷氧基”表示经由氧连接附接至分子其余部分的烷基基团。这种基团的代表性实例是-OCH3和-OC2H5。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链或支链的，取代或未取代的。
术语“卤素”或“卤代”意味着氟、氯、溴或碘。
类似地，“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。
术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳族的单或多环环系。单环状环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。简单多环环烷基基团的实例包括全氢萘基、全氢茚基等；桥联的多环基团包括金刚烷基和降冰片基等，以及螺多环状基团例如螺(4，4)壬-2-基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有环烷基基团可以是取代或未取代的。
术语“环烷基烷基”是指直接附接至烷基基团的具有3至约8个碳原子的含有环状环的自由基。环烷基烷基基团可在烷基基团中任意碳原子处附接至主结构，其导致产生稳定的结构。这些基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有环烷基烷基基团可以是取代或未取代的。
术语“环烯基”是指含有3至约8个碳原子并具有至少一个不在1位的碳碳双键的含环状环的自由基，比如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有环烯基基团可以是取代或未取代的。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族自由基，包括单环、双环和三环的芳族体系，比如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有芳基基团可以是取代或未取代的。
术语“芳基烷基”是指直接结合至如上定义的烷基基团的如上定义的芳基基团，例如，-CH2C6H5和-C2H4C6H5。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有芳基烷基基团可以是取代或未取代的。
术语“杂芳基”，除非另作规定，否则是指具有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的取代或未取代的5至14元芳族杂环状环自由基。杂芳基可以是单、二或三环环系。杂芳基环自由基可在任何杂原子或碳原子处附接至主结构，其导致产生稳定的结构。这些杂芳基环自由基的实例包括但不限于
Figure BDA0000482518990000181
唑基、异
Figure BDA0000482518990000182
唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000482518990000191
唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、咪唑并[1，2-α]吡啶和酞嗪基。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有杂芳基基团可以是取代或未取代的。
术语“杂芳基烷基”是指直接结合至烷基基团的杂芳基环自由基。杂芳基烷基自由基可在烷基基团中的任何碳原子处附接至主结构，其导致产生稳定的结构。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有杂芳基烷基基团可以是取代或未取代的。
除非另作规定，本文所用的术语“取代的”是指这样的基团或部分，其具有一个或多个附接至基团或部分的结构骨架的取代基，包括但不限于如下的取代基：氘、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(=0)、硫代(=S)、烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳基、杂环烷基环、杂芳烷基、杂环状环、胍、烷基胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)RX、-C(O)NRxRy、-(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)RX、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRX、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz独立地选自氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环烷基环、杂芳烷基、或者取代的或未取代的杂环状环。
如上所述，术语“杂环状环”或“杂环基”，除非另作规定，是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一至五个杂原子组成的取代或未取代的非芳族3至15元环自由基。杂环状环自由基可以是单、双或三环状环系，其可包括稠合的、桥联的或螺环的环系，并且杂环状环自由基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可被任选地氧化为各种氧化态。此外，氮原子可被任选地季化(quarternize)；另外，除非以其它方式通过定义约束，否则杂环状环或杂环基可任选地含有一个或多个烯键。这些杂环状环的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0000482518990000201
基、氮杂环丁基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并二
Figure BDA0000482518990000202
烷基、苯并二氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂膦烷基(dioxaphospholanyl)、十氢异喹啉基、茚满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异四氢噻唑基、异
Figure BDA0000482518990000203
唑烷基、吗啉基、
Figure BDA0000482518990000204
唑啉基、
Figure BDA0000482518990000205
唑烷基、
Figure BDA0000482518990000206
二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢氮杂基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、酚
Figure BDA0000482518990000209
嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基(tetrahydroisquinolyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。杂环状环自由基可在任何杂原子或碳原子处附接至主结构，其导致产生稳定的结构。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有杂环基基团可以是取代或未取代的。
术语“杂环基烷基”是指直接结合至烷基基团的杂环状环自由基。杂环基烷基自由基可在烷基基团中的任何碳原子处附接至主结构，其导致产生稳定的结构。除非相反提及或叙述，本文所述的或要求保护的所有杂环基烷基基团可以是取代或未取代的。
当分子上存在胺或碱性官能时，本发明的化合物可形成酸式盐。酸来源于天然或合成物，并且通常可含有羧基、磺酸官能。可选地，可由无机酸如盐酸、硫酸、硼酸等中的任一种制备酸式盐，使其成为氯化物、硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、硼酸盐等。
当分子上存在酸性官能如羧基、磺酸、四唑基和酰胺基磺酸酯时，本发明的化合物还可形成碱式盐。成盐所需的碱可来源于天然或合成物，并且可通常含有取代的或未取代的伯胺、仲胺、叔胺官能，比如乙胺、异丙基胺、叔丁基胺、三烷基胺、葡甲胺等。可选地，碱式盐可由碱或碱土金属来源的氢氧化物或碳酸盐中的任一种制备，比如氢氧化钠、氢氧化镁等。
甚至在最终产物和／或中间体的净化过程中，可同时利用酸式盐和碱式盐。如果化合物含有一种以上酸性官能比如在二元酸中，则可由一个或多种适合于维持电中性的碱形成盐。
本文所述的一些化合物涉及具有一个或多个手性中心的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，并且被称为“R”和“S”异构体的外消旋混合物，或者任何一种形式取决于来源或其合成的条件。若需要的话，可将光学异构体拆解。在一些情况中，拆解过程可在中间体阶段或在最终产物阶段最佳地进行。
本文所述的一些化合物涉及具有一种或多种“烯烃”的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物并且可表示为“顺式”或“反式”构型异构体，优选为“反式”异构体。在“肟”的情况中，可含有“同”或“反”构型或其混合物。
本发明呈现的新化合物可单独或与NSAID如COX-2抑制剂、HI拮抗剂、PDE IV抑制剂组合，或者甚至在各种病理学状况如偏头痛、荨麻疹、变应性紊乱、哮喘或COPD中与类固醇组合，用于所述目的。可选地，这些化合物可用作支气管扩张药(bronco dilator)或者甚至于用作脂肪氧化酶(lipoxinase)抑制剂。
Figure BDA0000482518990000211
在一个实施方式中，在一般性合成方案1中，由中间体-醇5获得式Ia的一些化合物。这种喹啉类似物描述在文献M.Labelle等，Bio.Org.Med.Chem.Lett.，1994，4，463或M.Labelle等，同上，1995，5，293中。在里特反应(Ritter reaction)进行时，在乙腈或氯乙腈以及酸或路易斯酸的存在下，中间体5转化为乙酰胺6a或氯-乙酰胺6b，其在酸性水解和酯化中给出胺6c。里特反应过程中所用的酸选自强酸，比如硫酸、烷基磺酸、卤代磺酸、卤代烷基磺酸、无机酸、有机酸如三氟乙酸或甲酸等。也可使用路易斯酸／酸式盐，比如TMS-三氟甲磺酸、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铋等。还可使用酸的组合。
如图1中示例的，用各种亲电子试剂如酰基氯／酸酐／异氰酸酯／氨基甲酰氯／硫代氨甲酰氯／烷基卤／环氧化合物／磺酰氯等处理6c将得到如表1中给出的(Ia.1至Ia.86)代表的一些化合物，比如酰胺／氨基酸／氨基甲酸酯／脲类。通过取醇5的手性形式，或者通过用手性酸如酒石酸／手性磺酸／扁桃酸等作为非对映盐然后中和，可制备手性胺衍生物。已经通过用2-醛类或2-卤化物处理胺6c以得到杂环衍生物而合成了表1的一些其它衍生物。
Figure BDA0000482518990000221
在如图2示出的具有选择的亲核体如苯酚／酚盐／苯硫酚／硫代酚盐(thiophenoxide)／胺／氨基酸衍生物的氯-乙酰胺6b上的亲核置换反应直接或在表1所示的水解步骤之后产生一些衍生物。
Figure BDA0000482518990000231
如上面的方案1中示出的，通过在赫克偶联(Heck coupling)条件下用图3中所示的各种卤代-芳烃处理烯丙基-醇3在当前工作中制作和使用许多酮基-化合物4。还可采用维蒂希反应(Wittig reaction)获得醛2a。
Figure BDA0000482518990000232
该工作中所需的烯丙基醇3又用乙烯基镁试剂在标准格利雅反应(Grignard reaction)条件下由醛2a／2b获得。在具有或没有溶剂如己烷、庚烷、甲苯、二甲苯等的情况下，在有机酸酐如具有芳基二醛1b的乙酸酐／丙酸酐的存在下，通过以升高的温度将衍生自表示为1a的喹啉／喹喔啉／苯并(c)噻唑的2-甲基取代的发色团缩合，可容易合成这种2a的醛。
该过程的可选方法
用于合成本发明化合物的卤代芳烃可直接从商业来源获得或者通过涉及本领域已知的多步合成制备。
Figure BDA0000482518990000241
在另一个实施方式(方案2)中，用三烷基氧化锍盐／三烷基锍盐处理衍生自取代的或未取代的喹哪啶／苯并[c]噻唑／喹喔啉的醛比如2a／b(M.Labelle等，Bio.Org.Med.Chem.Lett.，1994，4，463或M.Labelle等，同上，1995，5，293)以便在Corey-Chaykovsky(E.J Corey等，J.Am.Chem.Soc，87，1353，1965和E.J.Corey等，Org.syntk，49，78，1969)条件下形成环氧化合物7。
用衍生自酚／苯硫酚(图2)的亲核体在碱性条件下打开非手性／手性环氧化合物7，给出醇如8，其又在很少的步骤中转化为胺如9c，即在施陶丁格反应(Staudinger reaction)条件中的卤化-叠氮化-还原次序。可选地，一些醇在如早先描述的里特条件下转化为酰胺。非手性／手性环氧化合物7还可在存在各种醇如甲醇、乙醇、异丙醇、苯乙醇、烯丙醇、炔丙醇、环己醇、环丙基甲醇等(图4)时于弱酸性／路易斯酸性条件下打开以生成β烷氧基-醇如10，其在与各种酚／苯硫酚(选自图2)进行Mitsunobu反应(O.Mitsunobu，Synthesis1981，1以及S.D.Lepore和Y.He，J.Org.Chem.，68，8261，2003)后给出化合物如11。在进行碱性水解时，很少的化合物可导致式(Ia)所示的感兴趣的外消旋／手性衍生物。
Figure BDA0000482518990000251
当前发明不限于下表中提及的实例，而是包括一些取代的喹哪啶、噻唑和喹喔啉发色团，比如喹哪啶、7-氯喹哪啶、7-氟喹哪啶、6-氟喹哪啶、7-甲氧基-喹哪啶、6,7-二氯喹哪啶、7,8-二氯喹哪啶、7-氯-6-氟喹哪啶、6,7-二氟喹哪啶、2-甲基苯并[c]噻唑、6-氯-2-甲基苯并[c]噻唑、2-甲基-喹喔啉和7-氯-2-甲基喹喔啉等。
肟12和肟-醚13也可在常用反应条件下由酮基化合物4制备。在又另一个实施方式中，在催化性酸如无机酸、对甲苯磺酸(PTSA)、樟脑磺酸(CSA)、固体酸催化剂如amberlyst-H+、其它树脂酸或黏土的存在下，用在醇／甘醇／硫甘醇中的三烷基邻-甲酸酯处理酮基化合物如4或8a以生成如方案3中示出的打开的或环状的缩酮14和15(其中U和V表示杂原子比如-O-、-S-或-NR-)。此外，在常用碱性条件下将含有酯部分的缩酮水解以生成如式(Ib)中所述的酸或其衍生物(参见表2)。一些酸的前体药物也被合成并且针对期望的活性进行测试。
Figure BDA0000482518990000261
在方案4的扩展中，可在碱性条件下用脂族溴代-酯处理醚-醇10为16，然后酯水解，给出式(Ic)中所示的一些化合物(在表2中呈现)。
Figure BDA0000482518990000262
醛2a／2b在几个步骤中转化为酮基-卤化物17，随后用各种脂族硫醇-酯处理并且获得结构18，其在进行缩酮反应后给出缩酮-酯19。酯19在常用碱性条件下的水解导致式(Ic)中所述的感兴趣的一些脂族化合物。类似地，式(Ib)的一些缩酮衍生物衍生自通过氧化为3a以及与图3中所述的卤代-芳烃偶联而从烯丙基-醇3获得的查尔酮4a。
本发明的化合物可通过下列非限制性实例示例：
表1：式(Ia)的化合物
Figure BDA0000482518990000271
Figure BDA0000482518990000281
Figure BDA0000482518990000291
Figure BDA0000482518990000301
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Figure BDA0000482518990000381
Figure BDA0000482518990000391
Figure BDA0000482518990000401
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Figure BDA0000482518990000421
Figure BDA0000482518990000431
#质量以CI模式进行测定。指定的构型是相对的。
表2：式(Ib)和(Ic)的化合物
Figure BDA0000482518990000442
Figure BDA0000482518990000451
Figure BDA0000482518990000461
Figure BDA0000482518990000471
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Figure BDA0000482518990000501
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Figure BDA0000482518990000561
Figure BDA0000482518990000571
描述了代表性的合成方法和反应条件。
在一个如方案5中所述的实施方式中，酯-醇中间体21由已知的酮基中间体20合成，随后在乙腈和冰醋酸的存在下用硫酸处理21以便给出涉及里特反应的酰胺22。随后22的酸性水解给出中间体氨基酸23。氨基酸23的常用酯化给出酯中间体24，其在一般酰胺方法A、B或C中给出的中性或碱性条件下用各种亲电体比如酰基氯／酸酐／异氰酸酯／氨基甲酰基氯／硫代氨基甲酰基(thiocarbomoyl)氯／烷基卤／环氧化合物／磺酰氯等(图1)进行处理，产生各种酯-酰胺，其水解给出表1中示出的一些衍生物。例如，23直接与一些环状酸酐比如琥珀酸和邻苯二甲酸酐反应，从而给出二-酸衍生物比如(Ia.04)和(Ia.07)(表1)。在一些情况中，氨基酸中间体23可直接与衍生自己酸和新戊酰基(pivolyl)氯反应以给出衍生物如(Ia.09)。
类似地，用甲磺酰氯处理已知的二醇中间体25以得到单磺酸产物26，并且其用叠氮化钠的处理给出叠氮醇27。叠氮基团在三苯基膦(TPP)、水-二
Figure BDA0000482518990000572
烷下还原，产生氨基醇28。这种具有如上面的不同亲电体的胺基-醇(amin-ol)28给出表1中所述的一些化合物。例如，用4,5-二氯邻苯二甲酸酐处理28给出(Ia.58)。当28与氯乙酰氯反应时，产生28a，其进一步用巯基乙酸处理，给出亲核置换产物(Ia.64)。以类似的方式，当氯烷基-酰胺酯22a用作为亲核体的吗啉处理并且进一步进行碱解时，给出(Ia.16)，如实验部分所述。
在一种策略中，可通过用Corey-Chaykowski反应在单个步骤中处理已知的醛29(JOC，1989，54，3718-3721)制备本文所需的环氧化物30。如方案6中示出的，用由水杨酸甲酯制备的苯酚31处理30，产生氧杂-二醇32，其又按照所述方案(通过叠氮化物介导)进行处理，从而获得氨基-醇35。氨基-醇35还可通过用胺源比如HMTA处理甲磺酸酯33直接获得。中间体35已被用于合成一些涉及式(Ia)的化合物(参见表1)，比如(Ia.99)。
Figure BDA0000482518990000581
根据概述的方案7合成一些酰胺衍生物，比如(Ia.38)和(Ia.75)。
当氨基酸23受叔丁氧基羰基(boc)官能保护并且在常用条件下被酰胺化为37然后在碱性条件下进行烷基化时，给出39。在37和39的脱保护之后，用环酐比如邻苯二甲酸酐处理所得的胺-酰胺38和40以获得感兴趣的化合物。(Ia.38)的进一步酯化得到(Ia.48)，或者38可以其它方式直接转化为(Ia.48)。
在本发明的另一个细化中，从21与氯乙腈的里特反应(参考方案5)获得的酯-酰胺22a用亲核体比如吗啉进行处理以给出吗啉代-酯，其在进行水解后给出衍生物比如(Ia.16)。
为了获得手性衍生物，外消旋的氨基酯24／24a通过分步结晶为非对映的盐而进行拆解，其涉及在一次或多次结晶中在合适溶剂中和合适温度下的任何手性酸如酒石酸／樟脑磺酸／扁桃酸或任何其它手性拆解剂。
在另一个实施方式中，如方案8中所示，将已知酮基酯20在共沸／回流条件下用乙醇中的乙二醇／原甲酸乙酯进行酸性处理以便获得环状／非环缩酮41或42，然后进行碱性水解，给出式Ib中呈现的某些化合物，比如(Ib.04)／(Ib.96)。在本发明的扩展中，在方案8中如此产生的酸根据早先描述的方法转化为酰胺／酯。酮基中间体20用羟基胺处理以获得肟43，然后进行邻烷基化和相伴的水解，给出肟-酸如本文所述的(Ib.145)。
在本发明中，缩酮和酮肟-乙醚对于LTD4结合测定进行测试，并且被发现为使人特别感兴趣。此外，本发明没有限制，并且也可具有对于那些衍生物的扩展，比如腙。
Figure BDA0000482518990000591
如方案9概述的，在各种醇比如环丙基甲醇的存在下，在冰醋酸／BF3-醚合物中处理先前描述的环氧化物30，从而获得外消旋的似醚醇(ethereal alcohol)44，其在Mitsunobu条件下用水杨酸甲酯进行处理，给出酯45。在进行水解45后，给出衍生物(Ia.96)。
在碱性条件下，用硫代水杨酸酯打开环氧化物30，并且将醇46进一步氧化(Swern)以得到中间体47，其用于制备一些衍生物如(Ib.41)。以类似的方式，脂族硫酯会打开环氧化物30，以便给出相应的脂族衍生物(式Ic)。
Figure BDA0000482518990000601
可根据方案10合成缩酮-酰胺比如(Ib.36)。因此，在温和条件下将羟基酸48内酯化以便获得内酯49。用各种胺比如吡咯烷处理内酯产生中间体醇-酰胺50。将50在Swern条件下氧化为51，然后在早先描述的标准条件下缩酮化，给出(Ib.36)。
Figure BDA0000482518990000602
Figure BDA0000482518990000611
可根据下列方法合成本发明中呈现的手性衍生物，所述方法涉及手性拆解过程或所需手性醇的不对称合成，如方案11中所述。在路线A中，醇52的代表性氧化反应给出取代的扁桃酸比如53，为对映体的外消旋混合物，其进行化学拆解后在一个或少的结晶过程中给出(+)和(-)异构体的分离。酸的还原恢复手性醇54，其在进行Mitsunobu反应和水解后给出化合物比如(Ia.166)作为手性衍生物。在路线B中，醛29(JOC，1989，54，3718-3721)在Swern氧化条件下转化为甲基酮57，随后用NBS溴化以给出酮基-溴化物58。酮基-溴化物58在(+)DIP氯化物／CBS催化剂下手性还原，然后进行碱性处理，产生手性环氧化物59。上述环氧化物在乙醇59中于酸性／路易斯酸性条件下的开环产生具有反转构型的手性醇56。拆解最好在此处所示的中间阶段或在最终化合物中不定期地进行。可选地，许多最终衍生物可由外消旋的环氧化物制备为酸的外消旋混合物，并且可通过手性柱层析法在最终产物上进行异构体的分离。
在又另一个实施方式中，如方案12中所述，可合成本发明扩展的化合物(式I)，其中-Z-是由-C=C-(顺或反，并且优选为反式基团)或-O-CH2-基团表示的自由基。
Figure BDA0000482518990000621
因此，在碱条件下用丙酮处理已知的醛29，并且将缩合产物进一步用NBS进行溴化，然后用硼氢化钠还原并且用碱进行连续处理，提供环氧化物中间体60。环氧化物在路易斯酸条件(BF3-醚合物)下用醇如环丙基甲醇的常规打开产生酯-醇61。醇在早先描述的Mitsunobu反应下用各种取代酚的进一步处理以及随后的水解在进行外消旋混合物的手性分离后产生一些所述的化合物，比如Ia-246和Ia-247。
在所述策略的另一个扩展中，已知的酚29a用表氯醇进行处理以便转化为所需的中间体环氧化物60a，其在进行酸性开环后给出酯-醇中间体61a。根据当前策略的进一步化学转化产生化合物Ia-256和Ia-257。本发明不限于本文提及的实施例，而是用于制备此类化合物作为LTD4拮抗剂。
实验：
本文呈现的大多数化合物通过1H-NMR、质谱技术进行分析表征。实验部分中的术语“常规处理(usual workup)”是指取有机物进入水不互溶的溶剂中并且用水、盐水洗涤有机相，随后用硫酸钠干燥并且浓缩，然后进行急骤层析(FC)。
对于式Ia中的酰胺的一般程序：
方法A：对在二氯甲烷(20ml)中的胺(1.0g)的溶液添加三乙胺(1.5当量)，然后添加来自图1的酰基氯试剂。在室温下搅拌，添加水并且萃取到二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，而且在硫酸钠上干燥(常规处理)，并且进行FC，从而获得式Ia的产物。
方法B：对在二氯甲烷(20ml)中的胺(1.0g)的溶液添加来自图1的酸酐。在室温下搅拌，添加水并且萃取到二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，而且在硫酸钠上干燥，并且进行FC，从而获得式Ia的产物。
方法C：对在溶剂(20ml)中的胺(1g)的溶液添加混合的酸酐溶液，其通过取酸(1.1当量)、新戊酰氯(1.1当量)和三乙胺(1.2当量)也到相同溶剂(10ml)制备。在室温下搅拌，添加水并且萃取到二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，而且在硫酸钠上干燥，并且进行FC，从而获得式Ia的产物。
实施例1：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基-苯基}-3-羟基-丙基)-苯甲酸甲酯21：在氮气下对在甲醇∶二氯甲烷(150ml)的(1∶2)混合物中的酮基-酯20(10g，21.9mmol)的溶液添加硼氢化钠(626mg，16.5mmol)。在环境条件下将反应混合物搅拌1小时。将水(50ml)添加至上述混合物并且进一步搅拌20分钟。向所得混合物添加二氯甲烷(100ml)，将有机相分离，然后进行常规处理、浓缩和FC以给出灰白色的外消旋固体21(8.0g，80％)。
实施例2：2-(3-乙酰氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基-苯基}-丙基)-苯甲酸甲酯22：在0℃下对冰醋酸(5ml)中的21(1.0g，2.18mmol)的搅拌的溶液添加乙腈(20ml)、冰醋酸(5ml)中的浓硫酸溶液(0.58mL)并且搅拌10分钟。将反应混合物加温至室温并保持24小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，用NaOH水溶液碱化至pH12并且萃取到乙酸乙酯中，然后进行常规处理、浓缩和FC以给出为灰白色固体的化合物22(0.7g，64％)。
实施例3：2-(3-乙酰氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基-苯基}-丙基)-苯甲酸甲酯22a：用氯乙腈代替乙腈，根据针对化合物22描述的程序制备，产生22a(51％)。
实施例4：2-(3-氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基-苯基}-丙基)-苯甲酸23：在回流温度(110℃)用4M的盐酸水溶液(10ml)处理在1,4-二
Figure BDA0000482518990000631
烷(10mL)中的酯-乙酰胺22(100mg，0.2mmol)过夜。将所得混合物倒入水(100ml)中，用NaOH水溶液碱化至pH8.0-10.0，用乙酸水溶液中和并且过滤。干燥获得的残渣以给出为白色固体的氨基酸23(30mg，34％)。
实施例5：(方法B)：2-(3-(3-羰基-丙酰氨基)-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丙基)-苯甲酸(Ia.04)：在氮气下对在二氯甲烷中的氨基酸23(0.5g，1.13mmol)的搅拌的溶液添加琥珀酸酐(0.34g，3.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时并且过滤以便得到固体残渣。将残渣用二氯甲烷(2×5ml)洗涤，然后用正己烷(2×10ml)洗涤并且在抽吸下干燥，以便提供为灰白色固体的二元酸产物(Ia.04)(0.2g，31％)。
实施例6：(方法C)：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-己酰氨基-丙基)-苯甲酸(Ia.09)：在氮气下对在二氯甲烷(10ml)中的己酸(262mg，2.26mmol)的搅拌的溶液添加三乙胺(0.62ml，4.52mmol)和新戊酰氯(0.3ml，2.48mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，添加作为二氯甲烷(10ml)中溶液的氨基酸23(500mg，1.13mmol)并且搅拌24小时。用水(50ml)将反应混合物急冷并且用乙酸将其酸化至pH6。用二氯甲烷萃取所得混合物，然后进行常规处理和FC，以便给出为灰白色固体的Ia.09(150mg，25％)。
实施例7：2-[3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-丙基)-苯甲酸(Ia.16)：
步骤1：2-[3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-丙基)-苯甲酸甲酯：对在THF(25ml)中的氯-酯22a(1.0g，0.0019摩尔)的搅拌的溶液添加吗啉(0.38ml，0.0028摩尔)、四丁基碘化铵(25mg)并且搅拌过夜。将所得混合物浓缩并且进行FC以便给出为无色油的吗啉代-酯(0.8g，73.39％)。
步骤2：对在二
Figure BDA0000482518990000641
烷(30mL)中的吗啉代-酯(0.8g，0.0014摩尔)的搅拌的溶液添加10％的NaOH水溶液(5.5ml，0.014摩尔)。将反应混合物在100℃下加热3小时，冷却至环境条件，然后添加乙酸(10ml)。将溶剂蒸发，然后添加乙酸乙酯(100ml)和水(35ml)。将有机层分离然后进行常规处理。将溶剂完全蒸发以得到残渣，其用二乙醚滴定(titurate)并且过滤，从而给出为固体的酸(Ia.16)(0.388g，49.74％)。
实施例8：乙基-2-(3-氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基)-苯基}-苯甲酸丙酯24：对在无水乙醇(40ml)中的氨基酸23(4.0g，9.0mmol)的搅拌的溶液逐滴添加浓硫酸(2.0ml)。将混合物回流3小时并且在真空下浓缩。将获得的残油溶解在二氯甲烷(100ml)中，用碳酸钠水溶液(pH=8.0)、水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且浓缩，以便获得为黄色油的氨基-酯24(5.0g，94％)。
实施例9：(方法A)：2-[3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基-苯基}-3-(环己烷羰基-氨基)-丙基]-苯甲酸(Ia.23)：对在二氯甲烷(25ml)中的氨基-酯24(1.0g，2.19mmol)的搅拌的溶液添加环己烷羰基氯(0.35ml，2.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷(100ml)稀释，用10％的碳酸钠水溶液(pH=8至9)和水洗涤，干燥，蒸发，以便得到残渣。用二乙醚(20ml)滴定残渣以便给出粗酰胺酯(600mg，48％)，其在进行常用碱解后给出为灰白色固体的(Ia.23)(72％)。
实施例10：2-[2-(3-叠氮基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-苯基}-丙基)-苯基]-异丙-2-醇27：在氮气下于-25℃对在甲苯(30ml)和乙腈(70ml)中的二醇25(7.3g，21.8mmol)的悬浮液添加DIEA(5.0ml，28.4mmol)和甲磺酰基氯(2.0ml，26.2mmol)。将反应混合物搅拌3小时，并允许其冷却到-60℃。将己烷(50ml)添加到上述混合物并且搅拌1小时。在氮气下将所得的粗甲磺酸酯固体26过滤并且转移到另一个含有DMF(50ml)的烧瓶中。将叠氮化物(7.0g，109mmol)添加至烧瓶并且将内含物在环境条件下搅拌12小时。添加水(100ml)以便将反应物料急冷。用二氯甲烷萃取所得混合物。将有机相用水(50ml)洗涤、干燥、浓缩并且进行FC，从而给出为黄色固体的叠氮化物27(5.0g，63％)。
实施例11：2-[2-3-氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-苯基}-丙基)-苯基]-异丙-2-醇28：对在THF(25ml)中的叠氮基-醇27(4.0g，8.0mmol)的溶液添加TPP(2.317g，8.83mmol)和水(2.0ml)。将反应混合物在环境条件下搅拌36小时。对所得混合物添加二氯甲烷。将有机相分离、浓缩并且进行FC，从而给出为黄色固体的氨基-醇28(2.5g，66％)。
实施例12：2-氯-N-{1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-丙基}-乙酰胺28a：对在二氯甲烷(25ml)中的氨基-醇28(1.0g，2.18mmol)的充分搅拌的溶液添加三乙胺(0.365ml，2.29mmol)和氯代乙酰氯(0.182ml，2.62mmol)并且搅拌12-13小时。对所得混合物添加50％的碳酸氢钠(100ml)水溶液。用二氯甲烷(2×50ml)萃取水层，并且将组合的有机层用水(2×50ml)洗涤，从醚∶己烷(50ml∶75ml)蒸发和结晶，从而给出为灰白色固体的28a(0.850g，73％)。
实施例13：4,5-二氯-N-{1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙基}-氨甲酰苯甲酸(Ia.58)：在25-30℃下对在二氯甲烷(1.0ml)中的胺28(0.2g，0.00043mol)的搅拌的溶液添加3，4-二氯邻苯二甲酸酐(98mg，0.00045mol)。将反应混合物搅拌3小时并且过滤。在真空下洗涤和干燥残渣，从而获得为黄色固体的酸(Ia58)(0.2g，69％)。
实施例14：3-({1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙基氨基甲酰基}-甲基硫烷基)-丙酸(Ia.64)：对保持在氮气下的在四氢呋喃(20ml)中的氯-酰胺28a(0.5g，0.93mmol)的搅拌溶液添加2-巯基乙酸(0.130g，1.87mmol)和叔丁醇钾(0.210g，1.87mmol)。将反应物料搅拌5小时，倒入水(100ml)中并且用冰醋酸(10ml)酸化，然后在乙酸乙酯中进行常规处理并且进行蒸发，从而给出残渣。所得残渣通过FC纯化，然后用己烷滴定，以便提供为浅黄色固体的(Ia.64)(0.2g，36％)。
实施例15：7-氯-2-[(E)-2-(3-环氧乙基-苯基)-乙烯基]-喹啉30：在氮气下对干燥DMSO(50ml)中的三甲基碘化锍(7.66g，37.54mmol)的溶液添加50％的氢化钠(1.8g，37.54mmol)。将溶液冷却至10℃。将在THF(50ml)中的3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯醛29(10.0g，34.12mmol)的悬浮液一次加入至上述溶液中。将反应混合物在环境条件下搅拌2小时并且倒入水(1.0L)中，然后在乙酸乙酯中进行常规处理并且进行FC，从而给出为奶油色固体的环氧化物30(7.0g，66％)。
实施例16：2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-酚31：对保持在氮气下在0℃的氯化甲基镁(134ml，3M在THF中)的搅拌溶液添加在无水THF(100ml)中的2-羟基苯乙酮(50g，367mmol)的溶液。搅拌反应混合物。在反应完成后，用4M乙酸(500ml)处理反应混合物，然后在二氯甲烷中进行常规处理并进行FC，从而给出为无色油的羟基酚31(25g，45％)。
实施例17：2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-羟基-乙氧基)-苯基]-异丙-2-醇32：对在DMF(30ml)中的环氧化物30(10.0g，32.57mmol)的搅拌的溶液添加醇31(7.425g，48.85mmol)、碳酸钾(8.99g，65.14mmol)。将反应混合物在120-130℃下搅拌过夜。将所得的混合物用10％的乙酸水溶液处理，用水进一步稀释，然后在乙酸乙酯中进行常规处理并进行FC，从而给出二醇32(7.0g，46％)。
实施例18：甲磺酸1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙基酯33：对在0℃的在干燥THF(10ml)中的二醇32(1.0g，2.17mmol)的搅拌溶液添加TEA(0.45ml，3.26mmmol)和甲磺酰氯(0.18ml，2.38mmol)。将反应混合物搅拌2小时。对所得混合物添加碳酸氢钠饱和溶液(20ml)和水(50ml)。用二氯甲烷萃取上述混合物。将二氯甲烷层浓缩以便给出甲磺酸酯33(1.0g，86％)的灰白色泡沫，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例19：2-[2-(2-叠氮基-2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]苯基}-乙氧基)-苯基]-异丙-2-醇34：在环境条件下对在DMF(10ml)中的甲磺酸酯33(1.0g，1.85mmol)的搅拌的溶液添加叠氮化钠(483mg，7.43mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯中进行常规处理并进行FC，从而给出为黄色固体的叠氮化物34(0.5g，55％)。
实施例20：2-[2-(3-氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丙基)-苯基]-异丙-2-醇35：遵循针对化合物28描述的程序，在约24小时内获得为黄色固体的氨基-醇35(72％产量)。
实施例21：2-{1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-乙基氨基甲酰基}-环戊-1-烯羧酸(Ia.109)：对在二氯甲烷(5.0ml)中的胺35(0.2g，0.436mmol)的搅拌的溶液添加1-环戊烯-1，2-二羧酸酐(0.057g，0.436mmol)。在温和氮气下将反应混合物搅拌12小时。对所得混合物添加己烷(5ml)，搅拌15分钟并过滤。在抽吸下干燥获得的固体残渣，从而给出为灰白色固体的(Ia.109)(0.150g，58％)。
实施例22：2-(3-叔丁氧基羰基氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丙基)-苯甲酸36：在环境条件下对在乙腈(30ml)和水(30ml)中的氨基酸23(6.0g，0.0136摩尔)的搅拌的溶液添加TEA(2.26ml，0.0163摩尔)和(boc)酸酐(3.94ml，0.0163摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟。添加1N的HCl以中和反应混合物，然后在二氯甲烷中进行常规处理并且浓缩，从而给出为灰白色固体的boc-保护的36(7.0g，95：23％)。
实施例23：[1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-二乙基-氨基甲酰基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基37：对在环境条件下的在乙腈(60ml)中的N-Boc-酸36(6.0g，0.011摩尔)的搅拌溶液添加三乙胺(1.85ml，0.0133mol)和新戊酰氯(1.5ml，0.0122摩尔)。将反应混合物搅拌30分钟，用二乙胺(1.37ml，0.0133mol)处理并且在环境条件下进一步搅拌3小时，然后在二氯甲烷中进行常规处理并进行FC，从而给出为灰白色固体的酰胺37(2.4g，34.3％)。
实施例24：2-(3-氨基-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丙基)-N,N-二乙基-苯酰胺38：遵循如下面针对化合物40提及的De-boc程序，获得化合物38。
实施例25：N-[1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-二乙基-氨基甲酰基-苯基)-丙基]-氨甲酰苯甲酸：(Ia.38)：对在二氯甲烷(3ml)中的胺-酰胺38(300mg，0.00059mol)的搅拌的溶液添加邻苯二甲酸酐(96.5mg，0.00065mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且进行FC。用甲苯将富产物部分浓缩并再结晶，从而给出为灰白色固体的酸-酰胺(Ia.38)(120mg，31.5％)。
实施例26：N-[1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-二乙基-氨基甲酰基-苯基)-丙基]-氨甲酰苯甲酸甲酯：(Ia.48)：对在乙腈(1.5ml)中的甲基-邻苯二甲酸氢酯(150mg，0.00083mol)的搅拌溶液添加三乙胺(0.14ml)和新戊酰氯(0.12ml)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将在二氯甲烷(1.5ml)中的胺-酰胺38(450mg，0.00085mol)的溶液添加到上述溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时，然后完全蒸馏溶剂并进行FC。将在FC之后获得的残渣用二乙醚滴定，搅拌0.5小时并且过滤，从而给出为灰白色固体的二酰胺(Ia.48)(140mg，25.6％)。
实施例27：[1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-二乙氨基甲酰基-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯39：对在THF(24ml)和DMF(2ml)的混合物中的N-Boc酰胺37(2.4g，0.0038mol)的搅拌的溶液添加NaH(760mg，0.019mol)。将所得混合物在60℃下加热30分钟。对上述混合物添加甲基碘(1.89ml，0.030mol)并且搅拌2-3小时。将反应物料用乙酸中和并且用水稀释，然后用二氯甲烷进行常规处理并且进行FC，从而给出甲基化化合物39(500mg，20.4％)。
实施例28：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-甲基氨基-丙基)-N,N-二乙基苯酰胺40：对在二氯甲烷中的N-boc酰胺39(400mg，0.62mmol)的搅拌的溶液逐滴添加浓H2SO4(1.0ml)。将反应混合物在环境条件下搅拌1小时。将所得混合物用三乙胺中和并用水稀释，然后用二氯甲烷进行常规处理并且进行FC，从而给出胺酰胺40(330mg，97.6％)。
实施例29：N-[1-{3-[(E(-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-(2-二乙氨基甲酰基-苯基)-丙基]-N-甲基-邻氨甲酰苯甲酸(Ia.75)：用化合物40(300mg)遵循方法B。在反应结束时，将二乙醚添加至反应物料，然后进行过滤从而给出固体(Ia.75)(300mg，69.44％)。
实施例30：甲基-2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-[1，3]二氧杂环戊-2-基)-乙基]-苯甲酸酯41：对在干燥甲苯(50ml)中的无水PTSA(333mg，1.75mmol)的搅拌溶液添加酮基-酯20(1.0g，2.2mmol)、乙二醇(0.732ml，13.15mmol)和额外的干燥甲苯(25ml)。将反应混合物回流并且用迪安-斯达克榻(Dean-Stark)装置去除水-甲苯。在10小时之后，将反应混合物倒入至5％的碳酸氢钠水溶液(18.5ml，8.77mmol)中。所得的混合物用甲苯萃取两次，并且组合的有机相进行常规处理并进行FC，从而给出为灰白色固体的缩酮-酯41(0.7g，70％)。
下列实施例中描述酯合成的一般性程序
实施例31：2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2基)-乙烯基]苯基}-[1,3]二氧杂环戊-2-基)-乙基]-苯甲酸(Ib.4)：对在1，4-二
Figure BDA0000482518990000691
烷(5.0ml)中的缩酮酯41(0.5g，1.0mmol)的搅拌的溶液添加20％的NaOH(0.4g，10.0mmol)水溶液。将反应混合物在100℃下回流12小时，浓缩以便去除二
Figure BDA0000482518990000692
烷，用水(25ml)稀释并且用4M乙酸(3.75ml，15mmol)酸化。将所得的沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥，从而给出浅黄色缩酮-酸(Ib.4)(0.3g，61％)。
实施例32：甲基-2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3，3-二乙氧基-丙基)-苯甲酸酯42：在环境条件下对在乙醇(10.0ml)中的酮基-酯20(1.0g，0.0022mmol)的搅拌的溶液添加原甲酸三乙酯(5.0ml)和PTSA(0.42g，0.002mmol)。将反应混合物回流4小时。将所得混合物倒入2％的碳酸氢钠水溶液中并且萃取到二氯甲烷(25ml)中，然后进行常规处理和FC，从而给出为固体的缩酮-酯42(0.65g，56％)。
实施例33：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3，3-二乙氧基-丙基)-苯甲酸(Ib.96)：对在1，4-二
Figure BDA0000482518990000701
烷(10.0ml)中的缩酮-酯42(0.65g，1.29mmol)的搅拌的溶液添加氢氧化钠(0.6g，15mmol)溶液。将反应混合物在80℃下加热18小时。将所得混合物浓缩以去除二烷，用水(25ml)稀释并且用乙酸酸化，然后用二氯甲烷进行常规处理并进行FC，从而给出(Ib.96)(0.35g，55％)。
实施例34：甲基-2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基-)-乙烯基]-苯基}-3-肟基-丙基)-苯甲酸酯43：对在水(40ml)中的盐酸羟胺(3.05g，0.044mol)的搅拌的溶液添加乙酸钠(7.21g，0.088mol)并搅拌5分钟。对上述水溶液添加酮基-酯20(10g，0.022mol)、乙醇(200ml)并且在5小时内加热至75-80℃。将反应混合物冷却至室温并且过滤。在真空下将通过过滤分离的固体干燥，从而获得为灰白色固体的肟-酯43(8.5g)。
实施例35：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-羟基-亚氨基-丙基)-苯甲酸(Ib.145)：在室温下对在DMF(30ml)中的肟-酯43(1.45g，003mol)的搅拌的悬浮液添加氢化钠(0.222g，0.009mol)，然后添加乙基溴(0.46ml，0.006)。将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物倒入水中，搅拌15分钟并且萃取到乙酸乙酯中，然后进行常规处理和FC。将在FC之后获得的洗脱液浓缩至干燥，从而获得酸-肟酯(Ib.145)(0.28g，18.8％)。
实施例36：2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-环丙基甲氧基-乙醇44：在环境条件下对在二氯甲烷(30.0ml)中的环氧化物30(3.0g，0.0098mol)的溶液添加环丙基甲醇(60.0ml)，并且搅拌5分钟。以使得反应温度维持在25℃至30℃之间的速率缓慢地对上述溶液添加三氟化硼-乙醚络合物(3.0ml，0.0238mol)。将反应在环境温度下搅拌18小时。小心地添加饱和的碳酸钠水溶液(3.0g)，并且用二氯甲烷(30ml)萃取所得混合物。将有机相分离，然后进行常规处理和FC，从而给出酯-醇44(1.5g，40.5％)。
实施例37：2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-环丙基-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯45：对在THF(5ml)中的酯-醇44(0.9g，0.0024mol)的悬浮液添加三苯基磷杂环戊二烯(0.93g，0.0035mol)和水杨酸甲酯(0.54ml，0.0036mol)。将所得混合物在环境温度下搅拌5分钟，并且将偶氮二甲酸二异丙酯(0.71g，0.0035mol)逐滴添加至混合物。在相同温度下将反应混合物搅拌七天。将二氯甲烷(30ml)添加至混合物，然后将所得溶液在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂并进行FC，从而给出酯45(0.12g，9.62％)。
实施例38：2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-环丙基-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸(Ia.96)：在环境温度下用四-正丁基氢氧化铵(2.5ml)处理在THF(10.0ml)中的酯45(1.0g，0.0019mol)的搅拌的溶液15小时。将溶剂蒸发，将所得混合物用乙酸水溶液稀释并且用二氯甲烷(30ml)萃取，然后进行常规处理和FC，从而给出(Ia.96)(0.8g，79％)。
实施例39：甲基-2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-羟基-乙基硫烷基)-苯甲酸酯46：对在二甲基甲酰胺(140ml)和乙腈(200ml)的混合物中的环氧化物30(37g，0.120mol)的搅拌的溶液添加甲基-2-巯基苯甲酸酯(20.0g，0.145mol)，然后添加无水碳酸钾(19.8g，0.145mol)。将反应混合物搅拌过夜，过滤并且浓缩。将所得混合物倒入水(2.0L)中，搅拌并且用乙酸乙酯(1.0L)萃取。将有机层用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，蒸发并且进行FC(EtOAc／己烷)，从而提供为浅黄色固体46(18.0g，31％产量)的产物。
实施例40：甲基-2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-乙基硫烷基)-苯甲酸酯47：对在二氯甲烷(100ml)中的羟基化合物46(10.0g，0.021mol)的搅拌的溶液添加单批量的氯代铬酸吡啶(13.44g，0.035mol)，并允许其在环境温度下搅拌2小时。所得混合物通过高流动性床过滤。用二氯甲烷(500ml)洗涤残渣。将组合的过滤层蒸发并且进行FC，从而给出浅黄色固体47(8.0g，80％)。
实施例41：2-(2-乙酰氧基-2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙基硫烷基)-苯甲酸(Ia.118)
步骤1：用碱在二
Figure BDA0000482518990000712
烷：水中根据实施例25给出的方法水解化合物46(1.0g)，从而获得醇-酸(0.9g)。
步骤2：对在四氢呋喃(2.0ml)中的上述醇-酸(0.9g，0.002mol)的搅拌的溶液添加吡啶(1ml)、乙酸酐(2.0ml)并在室温下连续搅拌12小时，然后将溶剂蒸发，进行FC，并且在二乙醚(25ml)和己烷(50ml)中将在FC之后获得的产物结晶，从而给出为黄色固体的酰基-酸(Ia.118)(0.58g，58.76％)。
实施例42：2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-[1，3]二氧杂环戊-2-基-甲基硫烷基)-苯甲酸(Ib.41)：通过遵循如实施例30中描述的程序制备。
实施例43：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-羟基-丙基)-苯甲酸48：对在1，4-二
Figure BDA0000482518990000721
烷(160ml)中的21(30.0g，65.6mmol)的搅拌的溶液添加氢氧化钠片(7.87g，196mmol)和水(70ml)。将反应混合物加热至回流并且在真空中浓缩。将水(1L)添加至剩余的混合物，然后用冰醋酸酸化至pH6.0并且搅拌15分钟。过滤所得混合物，并且将获得的固体残渣溶解在乙酸乙酯(400ml)中。将所得的溶液在无水硫酸钠上干燥，浓缩至干燥。将己烷(400ml)添加至残渣，并且过滤所得悬浮液以便分离固体，其在真空中干燥，从而给出为浅黄色固体的48(24.0g，82％)。
实施例44：3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-4,5-二氢-3H-苯并[c]-氧杂-1-酮49：对在二氯甲烷(500ml)中的羟基-酸48(24.0g，54.06mmol)的搅拌的溶液添加4-二甲氨基吡啶(13.23g，108mmol)并且搅拌15分钟。对上述混合物添加二环己基碳二亚胺(14.53g，70.2mmol)并且搅拌24小时。滤出沉淀的DCU并且将滤液浓缩。将浓缩之后获得的残渣悬浮在THF(150ml)中并且过滤以便去除任何残留的DCU，然后用额外的THF(2×50ml)洗涤残渣。将组合的滤液在真空中浓缩并且进行FC。将洗脱液浓缩之后获得的残渣用己烷(200ml)滴定并且过滤，从而给出固体内酯49(20.0g，80％)。
实施例45：[2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-羟基-丙基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮50：在90℃下将在吡咯烷(20ml，241mmol)中的内酯49(21.0g，49.0mmol)的搅拌的溶液加热3小时。蒸馏出过量的吡咯烷，并且将残渣溶解在二氯甲烷(200ml)中，然后进行FC，从而给出为浅黄色固体的期望的羟基吡咯烷酰胺50(15.0g，61％)。
实施例46：1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-[2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙-1-酮51：于-60℃在5分钟时段内对在二氯甲烷(33.74ml)中的草酰氯(2.47ml，28.7mmol)的搅拌的溶液添加在二氯甲烷(14.2ml)中的二甲基亚砜(4.4ml，62.6mmol)的溶液。将所得混合物搅拌30分钟，并且逐滴添加在二氯甲烷(40ml)中的羟基吡咯烷酰胺50(13.0g，26.1mmol)的溶液。将反应混合物搅拌40分钟并逐滴添加二异丙基乙胺(22.3ml，130mmol)，并且进一步搅拌另外45分钟。允许反应加温至环境温度并搅拌1小时。将水(200ml)添加至上述混合物，然后用二氯甲烷(2×200ml)萃取，进行常规处理和FC。蒸发洗脱液，给出为灰白色固体的酮基-酰胺51(7.0g，54％)。
实施例47：{2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-[1，3]-二氧杂环戊-2-基)-乙基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮(Ib.36)：根据如实施例30中描述的程序制备。
实施例48：2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-乙氧基-乙醇52：用乙醇、30且在路易斯酸BF3-醚合物存在下如实施例36中所述制备。
实施例49：{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙氧基-乙酸53：对在二氯甲烷(300ml)中的乙氧基-醇52(30g，0.085mol)的搅拌的溶液添加催化性TEMPO(0.265g，0.0017mol)并搅拌10分钟。对上述溶液添加100ml含有亚氯酸钠(23g，0.25mol)和溴化钾(5g，0.0425mol)的混合物的水溶液，并且搅拌5分钟。对该反应混合物添加乙酸水溶液(5ml，20％)并且在环境温度下持续搅拌12小时。过滤反应混合物，并且用D.M.水(500ml)洗涤固体，然后用二氯甲烷(200ml)洗涤。将甲苯(400ml)添加至获得的固体，并且共沸地浓缩所得混合物直至混合物的体积剩到150ml，并将其在冰浴中冷却。过滤所得悬浮液。用己烷洗涤获得的固体，并在真空中干燥，得到乙氧基-酸53(25g，80.6％)。
实施例50：(R)-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙氧基-乙酸54。以逐滴的方式对在丙酮∶水混合物(9∶1，900ml)中的外消旋乙氧基-酸53(100g，0.27mol)的搅拌悬浮液添加R-(+)-α甲基苄胺(35ml，0.27mol)丙酮∶水(9∶1，100ml)溶液。将所得混合物搅拌16-17小时，过滤以便分离固体并且用乙酸中和。重复所述过程若干次，从而得到(-)-乙氧基酸54(18g，HPLC测定为98-99％e.e)。
实施例51：(S)-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙氧基-乙酸55：用上述程序中的S-(-)-α甲基苄胺以获得(+)-乙氧基酸55。
实施例52：(R)-2-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-乙氧基-乙醇56。
步骤1：以逐滴的方式对在甲醇(100ml)中的乙氧基酸54(5.3g，0.01mol)的悬浮液添加亚硫酰氯(8.0ml，0.13mol)。将反应混合物回流2小时并冷却至环境温度。完全蒸发溶剂并且对残渣添加二氯甲烷(150ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)。搅拌所得混合物15分钟并且分离有机层，其进行常规处理并完全蒸发溶剂，给出为无色油的酯(6.5g)，其用于下一步骤而无需纯化。
步骤2：对冷却至5-10℃的在甲醇中的上述酯(6.5g，0.017摩尔)的搅拌溶液逐部分添加硼氢化钠(2.5g，0.068mol)并在环境温度下搅拌2小时。完全蒸发溶剂并且将二氯甲烷(100ml)和D.M.水(100ml)添加至残渣。将有机相分离并用5％的乙酸水溶液洗涤，然后进行常规处理并完全蒸发溶剂。将甲苯(100ml)添加至上述混合物并且进行共沸蒸馏，直至混合物的体积剩到大约25ml。将浓缩的混合物冷却至环境温度，搅拌2小时并且过滤以便分离固体手性醇56(4.0g，66.66％)。
实施例53：1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酮57。
步骤1：将在THF中的甲基氯化镁(12.46ml，37.4mmol)的3M溶液逐滴添加至在氮气下保持于-10℃的甲苯(80ml)中的醛29(10g，34mmol)的充分搅拌的悬浮液中，并且搅拌2小时。以逐滴的方式对所得混合物添加10％的氯化铵水溶液(52.65ml)。将反应混合物加温至室温，添加水(27.5ml)并搅拌30分钟。将所得悬浮液过滤、用水(2×30ml)和异丙醇(10ml)洗涤并且干燥，从而给出为灰白色固体的醇(8.2g，78％)。
步骤2：以逐滴的方式对在无水THF(44ml)中的草酰氯(3.08g，24.2mmol)的冷(-78℃)且搅拌的溶液添加在THF(6ml)中的二甲基亚砜(4.42g，56.5mmol)的溶液，以将温度维持在-78℃±5℃的范围内。将所得混合物搅拌30分钟，并用上述醇(5g，16.1mmol)在二氯甲烷∶THF(100ml)的(1∶1)混合物中的悬浮液处理。将反应混合物搅拌反应45分钟。逐滴添加三乙胺(9.63g，95mmol)并连续搅拌30分钟。将反应混合物加温至5℃，添加水(125ml)并搅拌15分钟。用二氯甲烷(100ml)萃取所得混合物，然后进行常规处理和浓缩，从而给出为灰白色固体的酮57(3.0g，60％产量)。
实施例54：2-溴-1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酮58。对在甲苯和乙腈(125ml)的4∶1混合物中的酮57(5g，0.016mol)的温(90℃)且搅拌的溶液添加甲磺酸(2.64ml，0.041mol)并搅拌1小时。将反应混合物冷却至68℃，马上添加NBS(3.19g，0.018mol)并在65℃下将内含物搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。通过过滤收集反应混合物的固体并将其溶解在二氯甲烷(100ml)中。用10％的碳酸钠水溶液洗涤二氯甲烷层，并进行常规处理和浓缩，从而获得为灰白色固体的α溴代-酮58(3.0g，48％)。
实施例55：(-)7-氯-2-[(E)-2-((S)-3-环氧乙基-苯基)-乙烯基]-喹啉59：
步骤1：2-溴-1-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙醇：对在无水THF(60ml)中的溴代-酮58(5g，0.013mol)的冷(-25℃)且搅拌的悬浮液添加二异丙基乙胺(0.83g，0.005mol)，然后在-25℃下添加(+)DIP氯化物(21ml，在己烷中60-65％的溶液)。将所得混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后在-15℃下搅拌3小时。将所得混浊的反应混合物在0℃下搅拌1小时。将丙酮添加至混合物并在室温下搅拌18小时。将上述混合物再次冷却至0℃，并对其添加20％的酒石酸钾-钠水溶液(110ml)。将所得混合物搅拌并萃取到THF中。用90％的盐水洗涤有机相并蒸发THF，然后在乙酸乙酯∶己烷(1∶2)中结晶粗固体，从而给出为灰白色至浅黄色固体的溴代-醇(3.9g，78％)。
步骤2：对在1，4-二
Figure BDA0000482518990000751
烷(80ml)的上述溴代-醇(8g，0.021mol)的搅拌的溶液添加NaOH(1.65g，0.04mol)的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且用甲苯(160ml)稀释。将有机相用D.M.水洗涤并且分离，然后进行常规处理和浓缩，从而给出为灰白色固体的环氧化物59(5.1g，81％)。
实施例56：7-氯-2-{(E)-2-[3-((E)-2-环氧乙基-乙烯基)-苯基]-乙烯基}-喹啉60：
步骤1：对在200ml丙酮∶THF(1∶1)的混合物中的醛29(15g，0.0519mol)的溶液添加10％的NaOH水溶液并搅拌3小时。添加稀乙酸直至混合物的pH为酸性。将反应混合物蒸发至一半体积并且倒入水(200ml)中。将分离出的固体过滤以便产生为黄色固体的(E)-4-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮(13g，76.47％)。
步骤2：对在80ml乙腈∶甲苯(1∶1)中的上述烯酮(enone)(3g，0.009mol)的溶液添加甲磺酸(2.16g，0.02252mol)和NBS(1.67g，0.00945mol)并在3小时内加热至85℃。对上述混合物添加饱和NaHCO3(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。将有机层分离并通过柱层析法进行纯化，从而提供为黄色固体的溴代-产物[(E)-1-溴-4-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮](1.2g，32.43％)。
步骤3：对在200ml甲醇∶二氯甲烷(1∶1)的混合物中的上述溴代产物(6g，0.14556mol)的溶液逐份添加硼氢化钠并在环境温度下搅拌1小时。将水(25ml)添加到上述混合物并搅拌15分钟。将有机层分离，用D.M.水、盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。完全蒸发溶剂，从而给出8.0g的棕色油[(E)-1-溴-4-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮]，其在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
步骤4：对在100ml二
Figure BDA0000482518990000761
烷中的上述油(8.0g，0.01932mol)的溶液中添加2N的NaOH水溶液(100ml)。将所得混合物搅拌过夜。将有机层分离，用D.M.水(100ml)洗涤并且在硫酸钠上干燥。完全蒸发溶剂，并且用二乙醚(25ml)滴定获得的残渣，搅拌15分钟并过滤，从而给出为灰白色固体的标题环氧化物-60(3.8g，59.37％)。
实施例57：(E)-4-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-环丙基甲氧基-丁-3-烯-1醇61：根据实施例30中描述的方法制备，从而提供为黄色固体的酯-醇61(50％)。
实施例58：2-((E)-4-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-环丙基甲氧基-丁-3-烯氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯62：制备在二
Figure BDA0000482518990000762
烷(20ml)中的酯-醇61(2g，0.0049mol)的溶液，搅拌15分钟，并且将其添加至另一个在二
Figure BDA0000482518990000763
烷(10ml)中的ADDP(2.48g，0.0099mol)和三苯基膦(2.58g，0.0099mol)的溶液中。将所得混合物搅拌5分钟。对上述混合物添加2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯并且搅拌过夜。对所得混合物添加D.M.水(0.1ml)、乙酸(0.1ml)并且搅拌5分钟。完全蒸发溶剂并且用二乙醚滴定获得的残渣，搅拌15分钟并且过滤。将滤液进行FC(己烷∶乙酸乙酯)，从而提供为油的酯-62(1.87g)。
实施例59：2-((E)-(S)-4-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-2-环丙基甲氧基-丁-3-烯氧基)-5-甲氧基-苯甲酸Ia246及其对映体Ia247：对在乙醇(100ml)中的上述酯-62的搅拌溶液添加NaOH(1.22g，在50ml中)水溶液并在环境温度下搅拌过夜。将溶剂完全从上述混合物中蒸发。对残渣添加D.M.水(100ml)水并且搅拌15分钟，然后添加稀乙酸。在乙酸乙酯(100ml)中萃取所得混合物。将有机层分离并用D.M.水、盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。完全蒸发溶剂，从而获得为黄色油的外消旋酸(1.2g，68.6％)，其通过手性层析进一步分离为手性异构体Ia246(190mg)和Ia247(120mg)。
实施例60：7-氯-2-[(E)-2-(3-环氧乙基甲氧基-苯基)-乙烯基]-喹啉60a：对在二烷(100ml)中的酚29a(12g，0.043mol)的溶液添加表氯醇(33ml，0.43mol)、D.M.水(50ml)和NaOH(2g，0.05mol)。将反应混合物在80℃下加热过夜，冷却至环境温度并且在乙酸乙酯中萃取。将有机层用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且进行柱层析从而提供为黄色固体的60a(8.0g，55.70％)。
实施例61：3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-2-环丙基甲氧基-丙-1-醇61a：如实施例30中描述的，使用60a以提供为黄色固体的酯-醇61a(41.2％)。
实施例62：2-(3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-2-环丙基甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯62a：如实施例52中所述的，使用61a以提供为黄色油的酯62a(76％)。
实施例67：2-((S)-3-{3-[(E)-2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-2-环丙基甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸Ia256以及对映体Ia257：
如实施例53中描述的，在水解中使用酯62a至酸(72.4％)的外消旋混合物，其进行手性分离后给出为淡黄色固体的Ia256和Ia257。
生物测定方法
通过文献[a).Mong等，European Journal ofPharmacology(102)；19841-11b).Jones等，Journal of Physiology&Pharmacology(73)；1994，191-201c).MDS Pharma Services：250460Leukotriene，Cysteinyl CysLT1]中描述的已知方法进行化合物的初级体外生物筛选，涉及受体放射-配体-结合测定(氚化的LTD4作为配体)。因此，在参考标准／测试项目／载体对照的存在下，用0.2nM的3H LTD4温育豚鼠肺膜(100ug)。在1uM的未标记的LTD4存在下，通过用0.2nM的3H LTD4温育所述膜测定非特异性结合。将样品在26℃下温育30分钟，并且在膜上进行真空过滤以便分离结合的和自由的放射配体。在液体闪烁计数器中将膜计数，从而计算结合的放射活性。比较载体处理组和参考标准／测试项目处理组的特异性结合，从而评估％抑制值。在存在≤3纳摩尔浓度的本发明化合物时，一些化合物显示了＞50％的抑制，如下表中所示。
Figure BDA0000482518990000781
本申请中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每一个出版物或专利申请被具体和单独表示为通过引用并入本文。

Claims (33)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000482518980000011
其中，
环“a”、环“b”和环“c”独立地为任选地被一个或多个相同或不同的自由基R1或R2取代的芳基或杂芳基环，
R1和R2独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
Z表示键或选自-(CH2)n-、-O-CH2-或-CH=CH-的基团；
A是选自氢、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)芳基、-O(CH2)n杂芳基、-OCOR、-OCO-芳基、-SCOR、-SCO-芳基、-NRR′、-NRCOR′、-NRCO-芳基、-NRCO-芳基-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CRR′)OH、-NHCOCH2杂芳基、NHCOCH2(CRR′)CH2COOR、-NHCOCH2(P)-芳基-COOR、-NHCOCH2NRR′、-NRSO2R′、-NRSO2-芳基、-NRCONRR′、-NRCONR′-芳基、-NRCOCH2-芳基-COOR′、-NRPO(OR′)(OH)的基团；
B是选自氢、-OR′、-SR、-NRR′和-NRCOR′的基团；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
J表示选自芳基-Q、杂芳基-Q或-(CH2)nQ的基团，其中Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，A和B都表示通过杂原子连接至碳的基团，并且当B是氢时，则A是-NR-。
2.权利要求1所述的化合物，其中环“a”和“b”包括选自取代或未取代的喹啉、苯并噻唑或喹喔啉环的稠合的杂环芳族环系。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环“c”中的取代模式是相对于′Y′为(1，2)；(1，3)或(1，4)，并且优选为本说明书中公开的(1，3)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中W是-CH=。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH=CH-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-CH=CH-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Z表示键。
8.根据权利要求1所述的化合物，其R1和R2选自氢和卤素。
9.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000482518980000031
其中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A是选自氢、-OH、-OR、-SR、-O(CH2)芳基、-O(CH2)n杂芳基、-OCOR、-OCO-芳基、-SCOR、-SCO-芳基、-NRR′、-NRCOR′、-NRCO-芳基、-NRCO-芳基-COOR、-NRCH2ArCOOR、-NHCH2(CR，R′)OH、-NHCOCH2杂芳基、-NHCOCH2(CRR′)CH2COOR、-NHCOCH2(P)-芳基-COOR、-NHCOCH2NRR′、-NRSO2R′、-NRSO2-芳基、-NRCONRR′、-NRCONR′-芳基、-NRCOCH2-芳基-COOR′、-NRPO(OR′)(OH)的基团；条件是当A是-OR或-SR时，P选自-O-、-S-或-NR-，并且当A是-NR-时，P选自-O-、-S-、-NR-或-CH2-；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可以与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A是-NR-。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中W是-CH=。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中X是-CH=CH-。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中Y是-CH=CH-。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中Z表示键。
14.根据权利要求9所述的化合物，其R1和R2选自氢和卤素。
15.根据权利要求9所述的化合物，其中A是-OR或-SR，并且P选自-O-、-S-或-NR-。
16.根据权利要求9所述的化合物，其中A是-NR-，并且P选自-O-、-S-、-NR-或-CH2-。
17.根据权利要求9所述的化合物，其中Q是选自氢、OR、-COOR、-CONRR′、-CONHSO2R、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)OH或OCH2C(RR′)OH的基团。
18.式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000482518980000051
其中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C3-8烯基、-C3-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A和B独立地选自-OR′、-SR′、-NRR′或-NRCOR′；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(R，R′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4；
条件是当P是-CH2-时，则A和B都表示通过杂原子连接至碳的基团。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中W是-CH=。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中X是-CH=CH-。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中Y是-CH=CH-。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中Z表示键。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中R1和R2选自氢和卤素。
24.根据权利要求18所述的化合物，其中A和B是-OR′，并且R′选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C2-6烯基或-C2-6炔基。
25.根据权利要求18所述的化合物，其中A和B一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环。
26.根据权利要求18所述的化合物，其中A和B一起表示C=N(OR)，并且R选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6烯基或-C3-6炔基。
27.根据权利要求18所述的化合物，其中Q是选自氢、OR、-COOR、-CONRR′、-CH2O-芳基-COOR、-C(RR′)-COOR、-CH2NRR′、四唑、-C(RR′)OH或-OCH2C(RR′)OH的基团，并且R和R′如上定义。
28.式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000482518980000071
其中
R1和R2独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C1-10-烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-8烷基(烷氧基)、-O-C3-8环烷基(环烷氧基)、-S-C1-8烷基(硫代烷氧基)、-C(O)-C1-8烷基、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基(卤代烷氧基)、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8烷基)、-OC(O)-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-NH-C(O)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-(C1-8烷基)、-NH-C(O)O-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)O-C1-8烷基、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-NHSO2-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(O)-N(C1-8烷基)-SO2-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(O)-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、SO2-芳基、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8烷基)、-SO2N(C1-8烷基)2；
W表示选自-CH=或-N=的基团；
X表示选自-CH=CH-、-S-或-N=CH-的基团；
Y表示选自-CH=CH-或-C≡C-的基团；
A和B独立地选自氢、-OR′、-SR、-NRR′和-NRCOR；条件是当B为氢时，P选自-O-、-S-或-NR-；
或者，A和B可一起形成含有至少两个选自氧和硫的杂原子的取代或未取代的5至8元环状环；
或者，A和B一起表示基团C=O、C=S、C=N(OR)或C=NNRR′；
P选自-O-、-S-、-CH2-和-NR-；或者P可以与相邻碳原子形成-CH=CH-部分；条件是当B是氢时，则P选自-O-、-S-和-NR-，
Q是选自氢、-CH3、-CF3、OR、-COOR、-CONRR′、-CR=CR-COOR′；-OCH2芳基-COOR、-CH2O-芳基-COOR、-CONHSO2R、-CONHSO2芳基、-OCH2CONRR′、-NHSO2R、-NHSO2芳基、-NHSO2NHR、-SO2NHR、-SO2NH芳基、-NHCOR、-NHCO(CRR′)-COOR、-C(RR′)-COOR、四唑、-C(RR′)OH、-C(RR′)CONRR′、-CH2NRR′或-OCH2C(RR′)OH的基团；
R和R′独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基(环烷基)、-C3-6烯基和-C3-6炔基，或者R和R′连同其附接的原子可一起形成取代或未取代的5至8元环状环；
“n”是选自1、2或3的整数；
“m”是选自0至4的整数，包括0和4。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中W是-CH=。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中X是-CH=CH-。
31.根据权利要求28所述的化合物，其中Y是-CH=CH-。
32.根据权利要求28所述的化合物，其中Z表示键。
33.根据权利要求28所述的化合物，其中R1和R2选自氢和卤素。
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