SU707519A3 - Способ получени производных дифенилметана - Google Patents

Description

Пример 1, 2-Метил-2- 4-(4-хлорбензил )-фенокси -масл на /кисло-та ..;:- .

в колбе емкостью 1,5 л, снабженной, хололильником, термометром и капель.ной воронкой, раствор ют 20,6 5

(0,095 моль) 4-Хлор-4-оксидифенилметана в 400 г (5,55 моль) этилметилкетона . К прозрачному бесцветному раствору добавл ют 61,5 г (1,1 моль) гидроокиси кали  и затем перемёшива- л ют в течение 10 мин. К красноватой суспензии добавл ют капл ми при перемейшвании 35,0 г (0,29 моль) хлороформа . После дальнейшего перемешивани  втечение нескольких минут реак- , цйонную смесь нагревают до 50 с и поддерживают ее при дальнейшем перемешивании в течение 4ч, Полученную желтую суспензию выпаривают досуха в ротационном испарителе при пониженном давлении (водоструйный насос). Получен- 20 ный путем растворени  желтого остатка в 250 мл воды раствор перемешивают в течение 10 мин после добавки 1 г активировайногь угл , фильтруют с помо1чы6Кизельгура , подкисл ют 2 н.сол - 25 ной кислоты и два раза экстрагйруют 250мл простого эфира.Эфирный раствЪр два раза кстрагируют 200мп 10%-ного раствора кврбоната йатри . Соединен- ные щелочные экстракты подкисл ют

2 н.сол ной кислотой и экстрагируют два раза по 250 мл простого эфира. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магни  фильтруют и полностью выпаривают в ротационном испарителе (тем- 35 пература ванны ), причем получают 25 г сырого продукта в виде темно-желтого , в зкого масла. Путемрастворени  всего количества сырого продукта в 10 мл н-гексана и хроматографичес-40 кой очистки на 75 г силикагел  (активность 111/30 мм; диаметр колонны 20 мм) при элюации н-гексаном полу%ают 14 г (46,6% от теории) чистого продукта в качестве желтого масла, 45 которое не поддаетс  перегонке.

(346,84)

Вычислено, %: С 69,25; .Я 6,68; О 13,84; се 10,22.

Найдено, %: С 69,14; Н 6,80;гц

О 13,95; се 10,25.

Пример 2. Этиловый эфкре(, -2-метил-2- 4-(4-хлорбензил)-фёнойси -масл ной кисло1:ы. ,

50 г (0,159 моль) полученной со- .. глабно Примеру 1 2-метнл-2- 4-(4-хлорбензил )-фенокси}-масл ной кислоты раствор ют в 140 мл безводного бензола. К раствОру добавл ют 15 капель пиридина. В течение 5 мин к желтому раствору добавл ют капл ми°

22,8 мл (0,319 моль) тионилхлорида (SOCBj) . Затем в течение 30 мин перемешивают при и затем продолжают перемешивать в течение дальнейших 30 мин при 60°С. Затем реакционную 65

смесь полностью выпаривают при пониженном давлении.

Масл нистый остаток смешивают с 100 мл абсолютного этанола. Раствор кип т т в течение 2 ч и полностью упарйзвают при пониженном давлении. Получают таким образом 53 г черного масла. Это масло раствор ют в 15 мл н-гексана и фильтруют на колонне, заполненной основной окисью алюмини , путём элюировани  и-гексанЬм и выпаривани  получают 48,6 г желтого масла , из которого получают путем дистилл ции под вакуумом 43,1 г (78,9% оттеории) Продукта в виде желтоватого масла с чистотой 96-97%; т. кип. 170-173С (0,001 мм рт.ст).

(318,8).

Вычислено, %: С 67,82; Я 6,00;

О 15,06; СЕ 11,12,

Найдено, %: С 67,80; Н5,99;

О 15,12; се 11,41.

Пример 3. Повтор ютпример 1 с той разницей, что реакцию провод т при комнатной температуре в течение 10 ч. Получают 10 г (33,3% от теории) продукта, который идентичен продукту примера 1.

Пример 4. Повтор ют пример 1 с,той разницей, что реакцию провод т при 200°С в среде ацетонхлороформа (СНз)2СОНС ;Еэ J в течение 40 мин. Получают 16 г (53,2% от Теории) продукта который иденти 1ен продукту примера 1. .

Пример 5.о(,6 -2-Метил-2- п- (п-хлорбензил)-фенокси -бутирамид . ч ,

Газообразный аммиак пропускают через раствор 50,0 г d,6 -2-метил-2-tn- (п -хлорбензил)-фенокси -бутирилхлорида в 500 мл сухого простого эфира в течение 30 мин. Реакционную сйейь несколько раз промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни  к органический слой упаривают fi вакууме . Получаемый остаток очищают хроматографией на колонне (200 г нейтрального алюмини ) с применением и-гексана в качестве элюента. Получают 40,0 г бесцветногомасла.

с:,оН„оСеое (3i7,8i).

Вьмислено, %: С 69,01; Н 6,98;

N 4,13 Ct 10,45, Найдено, %: С 69,36; Н 6,98; N 3,69; се 10,50.

Пример 6. (п-Хлорбензил ) -фенокси -ацетамйд.

Повтор ют пример 5 с той разницей что газообразным аммиаком обрабатывают раствор 21 г 4-хлорбензилфеноксиацеТилхлорйда в сухом простом эфире. После кристаллизации из дихлорметана получают 12,6 г (64,5% от теории) продукта в Виде белых кристаллов; т. пл. 133-134 С.

C 5H 4CeN02. (215,1 , Вычислено, %: С 65,34; Н 5f12; N 5,08; ее 12,86. Найдено, %:. С 65,36; Н 5,13; N 4,78; се 13,17. Пример 7. 2-Метил-2- п-(п-хлорбензил )-фенокси -пропионамид. Повтор ют пример 5,с три разницей что газообразным аммиаком обрабатывают раствор 20 г 2-метил-2- п-(п-хлорбензил )-фенокси -пропионилхлори да в сухом простом эфире. После крис таллизапии из дихлорметана получгиот 10,9 г (64,5% от теории) продукта в виде белых кристаллов; т. пл. 95-Эб C H gCeNOa (303,80). Вычислено, %: С 67,21; Н 5,97; N 4,61; се 11,67. На йдено, %: С 67,42; Н 6,03; N 4,31; се 11,87. Пример 8. Гидрохлорид-2-метил-2- п- (п-хлорбензил)-фенокси -бутирметоксипиридина . В колбе емкостью 6 л, содержащей масл ную баню и снабженной термойетром , мешалкой и перегонной кЬлочной, раствор ют 1040,4 г (3 моль) этилово го эфира (п-хлорбенэил)-фейокси -масл ной кислоты в 2,7 г толуола Раствор нагревают на масл ной бане/ имеющей температуру 145-150 с и затем отгон ют 300 мл толуола. Затем реакционный раствор охлаждают до и добавл ют гор чий раствор (105 - ) 1,2 г (0,052 моль) натри  в 32,7 г (0,3 моль) 3-оксимётилпиридина . Затем отгон ют толуол и образова шийс  этанол. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры,ра створ ют в 750 мл простого этанола, 7 раз экстрагируют 500 мл воды, суujaT над сульфатом натри  и полностью упаривают в ротационнс йсйарителё, Получают 1201 г красного масла, кото рое раствор ют в 650 мл циклоге.ксана и смешивают с 500 г окиси алюминий и 20 г активного угл . Эту операцию по тор ют после фильтрации на нутче, fio ле повторной фильтрации на нутче промьшают 1 л циклогексана и полнОстью упаривают в ротационном иcпapиteлei Получают 1044 г оранжевого масла/ которое раствор ют в 4 л простого эфира. При размешивании добавл ют 550 мл хлористого водорода в простом эфире и суспензию размешивают в течение одного часа. Затем фильтруют на нутче, про№1вают 1 л простого эфира и сушат при 40с. Получают 933 г остатка , который принагреве раствор ют в 750 мл хлористого метилена и фильтруют. Затем при размешивании Мед ле  но добавл ют 1 л простого эфй|ра. При этом продукт медленно кр|йстйллизуетс . Так как масса становитс  слиш ком густой, еще раз добавл ют 4 л про стого эфира и размешивают еще в течение одного часа. Затем фильтруют на нутче, промывают 1 л простого и сушат при в течение ночи. Получаемый продукт (875 г) который содержит еще примерно 3% исходного этилового эфира, подвергают повторной очистке. При этом продукт раствор ют в 4,5 част х кип щего уксусного, эфира , добавл ют 10 г активного угл  и фильтруют на нутче-фильтре. Получают 774,4 г (57,8% от теории) продукта в впще кристгшлов) т. пл. ИЗ-ИЗ С, 0 4Н24семоэ (446,3). Вычислено, %: С 64,58; Я 5,64; N 3,14; О 10,75; се 15,89. Найдено, % С 63,68; Н5,56; N 3,32; О 10,62; се 16,23. При мер: 9. Повтор ют пример 1с той раЗйвдёй, что йЪх6д 1Ое производхное дифенила применжот в виде фенол та . При этой получают 13,7 г (4,6% от теории) чистого цёЛёвого продукта в виде жейТогб масЛа, которое не п6дца:етс  перегонке. Продукт идентичен продукту примера 1. П р и М е р 10. Этйло 9Ый эфир 2-метил-2- 4-{4-хлорбензил )-фенокси -майЛ ной кисшоТЫ. 38,6 г (0,17 моль) 4-ХЛОР-4-оксидифенилметана , ЗОВ г (4,3 моль) ЭтилМетилкетОна и 6 г (1,72 моль) гидроокиси натри  при перемешивании нагревают с обратньм хоЛодильйиком в течение 4S мин, затем бхлажДают до и порци ми добавл ют 100 г (0,3 моль) четнрехброМистого углерода в 35 мин. При этом продолжают Нагрев с обратным холодильником реакционной сйеери и течение 5 часов. Затем к реакционной смеси последовательно добавл 1рт 500 мл воды и концен трированнОй хлористоводородной кислоТы . Подкисленную сМесь экстрагируют хлорофОрМом сфг ический слой промывают водой, сушат над безводным супъфатрм магни  И раствОритель удал ют в вйкууме. Получают 40 г остатка темного цвета, k которому добавл ют 250 мл 2 Н.карбоната натри . Смесь экстрагй1рУ ОтпрОсТ1 эфиром и щело4ную воДную фазу подкисл ют концентрированной хлЬ1ристОводЬро цной кислотой, Получают 34 г коричневатого продукта, который раство1р юТ в 160 мл этанола и 100 мл бенэр а и ptac-rtbp нагревают с обратным холЬдйлЬииком В течение 8 ч в присутствии 4 мл коицентр фо- ванной сернОй кислоты. ПО1:ле удалени  растворител  получают коричневатое масло, которЬё подвергают хрсматогрЬфии на 50 г рсновйой окиси алюмини . После перегонки получают 23 г (36% от. теории) целевого продукта в виде бесг цветного масла; т. кип. 203-204 С (0,02 мм рт.ст.). , Вычислено, %: С 69,25; Н 6,68; О 10,22. - v 7 . : :,.%:.-Найдено , 69,4Ь tl, 10,55.-Л Сравнительньге опыты показали, что новые соединени  общей формулы I име- кг Шгтпелъно улучшенные по сравнению с клофибратом свойства. В следующей таблице представлены рё&ультатй опытов на крысах, прове н1 ах е йспольэованием предлагаеких соединений и клофибрата. 1оза ДЦ о обознаЧает тШ ™ ей НОсть орально апплицированного соединени  в мг/кг веса тела подопыт йыхкрыс, а доза ЕД50 - ежедневна  доза/(мг/кг) , при которой содержание -Сывороточного холестерина у крыс уменьшаетс  на 25%, а терапевтический индекс представл ет собой част ноё из ЛДрд-иЕДдц. Данные по ЕД25 бьшй получены в результате ежелневной дачи в течение 10 дней суспендированных в Гуммиарабике веществ 8-10 йо|эйа1гбТ4Ь прокормленным мужеkliM крысам . Общее содержаниехолестерина было определено по методу Рихтерих. По процентныч изменени м средних значений . Полученных при различных дозах Препаратов по сравнению с обработанными лишь гуммиарабиком контрольными группги, на Лолулогарифмической мил лиметровке была составлена крива  ДО эы- и дёйст ВИЯ, по которой бьша оп ред елена доза ЁДгд. .. Реэультаты oifdTOB сведены в следу ощей таблице. .-. -;-..,-..: :,:,:-.,.,-,,.,-.j,. Т а б л и ц. а

93

29

1 700

33

76

2 500

25

120

3 OQO

Приоритет по ,призн акам:

2

27.12.73при R и R

различны и означают Н, СН,

Q - гидроксил, этокси.

28.03.74при Q - ами.но, пирйдилметокси .

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

Claims (1)

1. Патент Великобритании № 860303, кл. 2 (3)С. опублик. 1961. Формула изобретени  Способ получени  производных дифенйлметана общей формулы и R - - различны и означают Н, Q - гидроксил, этокси, ами но, пирйдилметокси, . в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или соли, отличающийс  тем, что, 4-ХЛОР-4-оксидифенилметан или его фенол т подвергают взаимодействию с кетовом общей формулы R - СО - R, где R и R имеют вышеуказанные значени , при температуре 20-200с в присутствии или четырёх гало ге ниров анн ого производного метана и сильного осноWaHWrt , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в вййё отдёльных Изомеров или смеси изомеров ИЛИ в виде амида или эфира в прейелё1х значени  радикала Q.