CZ138592A3 - Acetic acid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said derivative is comprised - Google Patents

Acetic acid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said derivative is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ138592A3
CZ138592A3 CS921385A CS138592A CZ138592A3 CZ 138592 A3 CZ138592 A3 CZ 138592A3 CS 921385 A CS921385 A CS 921385A CS 138592 A CS138592 A CS 138592A CZ 138592 A3 CZ138592 A3 CZ 138592A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
ethyl
oxy
oxo
oxobenzeneacetic
Prior art date
Application number
CS921385A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert William Guthrie
Guy Phillip Heathers
Alan John Higgins
David Francis Kachensky
Richard Wightman Kierstead
Ronald Andrew Le Mahieu
John Guilfoyle Mullin Jr
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ138592A3 publication Critical patent/CZ138592A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se. týká nového derivátu kyseliny octové, který inhibuj® enzym c ami tinacyl transfere sa 1 /CAT-1/. Derivát podle vynálezu se hodí k prevenci a k. omezování onemocnění srdce a pro zlepšení činnosti srdce. Vynález s© také týká způsobu přípravy takového derivátu a jeho použití jako účinné látky farmaceutických prostředků, vhodných pro podporování činnosti srdce.
Dosavadní stav techniky
Pro předcházení onemocnění srdce a pro léčení takových onemocnění jsou známy četné prostředky. Jelikož jsou však tato one.mocnění velmi častá, hledají se stále nové prostředky pro podporu srdční činnosti a pro předcházení a léčení chorob srdce. Vynález se týká takové účinné látky, vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro takové účely.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1
/1/
BL· kďe znamená / * rt hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce ORj- nebo Br—~ B kde znamená jeden ze symbolů R^. a Kj- atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy-nižší alkylovou skupinu a druhý z těchto symbolů atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu a
-2 R^ skupinu vzorce :ch2ch2o4~ h,
- CH η \ ’
OH OH
-CH, , -ch2ch2h nebo ♦ / *4
-CH2CH2N - P.5 \
0 ;x
R£ přičemž R^, R^ a Rg znamená na sobě nezávisle atom vodí ku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy-nižší alkylovou skupinu a m celé číslo 1 až 4,
R2 a R2 na sobě nezávisle atom .vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylskulfonylovou skupinu, trihalogen-nižší alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo nitroskupinu, vazbu —0— , — NRy— , —S·
II
-s-HC-CH- , -CH2CH2- 0 «
C-ÍT1
Rrt nebo n
-S- , ti
-N-C1 έθ
-0=0 kde znamená R? atom vodíku, nižší alkylovou skupinu ne bo acylovou skupinu a Εθ a Rg na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a n celé číslo 0 až 10
vazbu
Ú *1 tl —0— , —ÍTRo— , —S— , —S— , — C—C— , —HC^CH—
I 11 “
- 5 0 tt
-1T-0i έο
OH !
HO
-CH-CH20- nebo ”^0kde Ηγ, Εθ, Rq a m me ^10 a_!:om v°čJku nebo
-0- , \i-: /
-s-CR,
O S
ÍI tt
-/och?ch2-A^· » -σ- , -c- , a
S10 i jí shora uvedený význam a kde znamená nižší alkylovou skupinu,
- CR'- , -IXCR2-, -CR2-N nebo kde znamená R-,-, atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
X a T dohromady znamenají 0- , 5- , hydroxyiminoskupinu, alkyloxyiminoskupinu, alkenyloxyiminoskupinu, arylalkoxyimino skupinu, hydrazonoskupinu, mono-nižší alkylhyrazonoskupinu, di-nižší alkylhydrazonoskupinu nebo semikarbazonoskupinu, nebo na sobě nezávisle, když jeden ze symbolů X a Y znamená atom halogenu, znamená druhý atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di-nižší alkylaminoskupinu, znamená druhý atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aryl nižší alkoxyskupinu, znamená druhý atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo aryl-nižší alkoxyskupinu,
Q skupinu cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená A atom kyslíku, a B vazbu, atom síry nebo atom kyslíku, pak n znamená 2 až 10, ofe a ie.iich vhodné enantiomery, racemáty, diasteretomery nebo smehsoweiy r\efao ' si nebo geometrioké/směsi a v případě obsahu zásaditých nebo kyselých skupin, jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4 Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu inhibují enzym carnitinacyltransferaza 1 /CAI-i/ a jsou proto použitelné pro prevenci onemocnění ischemické tkáně a mohou omezovat rozsah infarktu, zlepšovat funkci srdce a předcházet arytmii v průběhu a po infarktu myokardu,
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí jako takových a použitelných jako účinná látka terapeutických prostředků, způsobu přípravy těchto sloučenin obecného vzorce I, léčiv, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a způsobu přípravy takových léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování a prevenci onemocnění nebo pro zlepšení zdravotního stavu, zvláště pro ošetřování a prevenci onemocnění ischemické tkáně a arytmie v průběhu a po infarktu myokardu.
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam.
Výrazem alkylová skupina se zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 16 atomy uhlíku, jako jsou příkladně skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terč.-butylová, neopentylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undscylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová a hexadecylová skupina. Výraz; . nižší alkylová skupina” znamená vždy nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Výrazem hydroxyalkylová skupina se mísí skupina, jejíž alkylový podíl má shora uvedený význam. Výrazem alkoxyskupina se míní alkyletherová skupina, kde alkylový podíl má shora uvedený význam. Příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, pentoxyskupina, hexoxyskupiaa, heptoxyskupina, okřoxyskupina, nonoxyskupina, dekoxyskupina, undakoxyskupina, tridekoxyskupina, tstradekoxyskupina a hexadekoxyskupina. Výrazem nižší alkoxyskupina se vždy míní alkyletherová skupina, ve které alky— lový podíl obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku. Výrazem hydroxyalkoxyskupina se vždy míní skupina, jejíž alkoxypodíl má shora uvedený význam. Výrazem alkoxyalkylová skupina se míní skupina, jejíž alkylový a alkoxypodíl mají shora uvedený význam. Výrazem
- 5 nižší alkyl thioskupina“' se vždy míní nižší alkyltňioetherová skupina,. kde alkylový podíl mu shora uvedený význam; příkladné se uvádějí methyl.thioskupinu, ethyl thio skupina, isopropylthioakupina,. propylthioskupina., butylthioskupina, pentylthioskupina a neptylthioskupina. Výrazem “alkenylová skupina se vždy míní olefinická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným, řetězcem se 2 až 12 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 6 atomy uhlíku; příkladně se uvádějí skupina vinylová, allylová, butenylová, pentenylová, nonenylová, dodecenylová skupina. Výrazem “alkenyloxyskupina“ se zde vždy míní alkenyletherová skupina, kde alkenylový podíl má snora uvedený význam; příkladná se uvádějí allyloxyskupina, pentenyloxyskupina,, oktenyloxyskupina. Výrazem aryl“ sejvždy míní s výhodou mono-, bi- nebo tri cyklická aromatická, uhlovodíková skupina; příkladně se uvádějí skupina fenylová, naftylová, 1,1'-bifenylová,, antracenylová, fenantrenylová, 5,6,7,8tetrahydro-l-naftalenylová, 5,8,7,8-tetrahydro>2-naftalenylová-,
1,2,3,4- te trahydro-l-naftale nylová, 1,2,3,4-te trahydro-2-naf t.alenylová. skupina, která j,e ne substituovaná nebo mono-, di- nebcc trisubstituovaná na sobě nezávisle volenou skupinou·, ze souboru zahrnujícího) alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, skupinu acyloxyalkylovou, alkoxyalkylovou, arylalkylovou, atom halogenu, arylalkoxyskupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aryloxyalkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxylakoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylamino.>skupinu, dinižší alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu,. merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu, N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu, alkoxalylovou skupinu /která má obecný vzorec R^O-C/Oý-C/O/-, kde znamená shora charakterizovanou alkylovou skupinu/,, fenylovou. skupinu nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu skupinou nezávisle volenou ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu a trifluormethýlovou skupinu. Jakožto příklady takových arylů se uvádějí ne substituovaná., skupina fenylová, naftylová nebo 1,1'-bifenylová nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná
- β shora uvedená skupina, přičemž substituenty jsou voleny ae souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, acyloxyalkylovou. skupinu, fenylovou a substituovanou fenylovou skupinu a trihalogenalkylovou skupinu. Výrazem sryloxyskupina se míní nesubstituovaná nebo substituovaná aromatická uhlovodíková etherová skupina, kde arylový podíl má shora uvedený význam. Ve výrazech, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, aryloxyalkylová skupina a aryloxyalkoxyskupina se vždy míní skupiny, kde arylový podíl, aryloxypodíl, alkylový podíl a alkoxypodím mají 3hora uvedený význam. Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom bromu, chloru, fluoru a jodu.
Výrazem acylová skupina se zde vždy míní alkanoylová skupina, odvozená od alifatické karboxylové kyseliny 3 1 až 7 atomy uhlíku; příkladně se uvádějí skupina formylová, aoetylová a propionylová; nebo aroylová skupina odvozená od aromatické karboxylové kyseliny, jako je například beaaoylová skupina. Výrazem acy^oxysk^Lpína se zde vždy míní alkanoyloxyskupina, odvozená odykarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je příkladě fermyloxyskupina, acetyloxyskupina a propionyloxyskupina. -Výrazem cykloalkylová skupina se míní cyklická skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová a adamantylová skupina. Výrazem heterocyklická skupina se zde vždy míní monocyklická pětičlenná, šestičlenná nebo sedmičlenná heteřooyklioká skupina* nebo bicyklická nebo tricyklická heterocyklické skupina s jedním nebo s několika heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž je taková skupina nesubstituována nebo je substituována na sobě nezávisle jednou nebo několika skupinami, volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aoyloxyskupinu, atom halogenu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkoxyskupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aryloxyalkoxyskupinu, alkoxyalkoacyskupinu, hydroxy skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di-nižší alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, alkyl- 7 skupinu sulfinylovou, aikylsulfonylovou, trihalogenalkylovou, sulfamoylovou, N-alkylsulfamoylovou, Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou, karboxykarbonylovou, alkoxalylovou skupinu /která má obecný vzorec R^Q-C/Q/-Q./O/- , kde Rp? znamená shora definovaou alkyle vou skupinu/, fenylovou skupinu popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovanou substituenty nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu,., trifluormethyl o vou skupinu a podobné skupiny. Příkladně se jako takové heterocyklické skupiny uvádějí skupina pyridinylová, pyrimidylová,. imidazolinylová, piperidinylová, morfolinylová, thienylové, furanylová,. chinolylová,. isochinolylová, benzothienylová, indolylová, benzofuranylová, karbazolylová, chromanylová, isochromanylová, chromenylová,, isachromenylová,, naftothienylové, fenothiazinylová* xanthenylová. Ve výrazu acyloxyalkylová skupina má acyloxypodíl a alkylový podíl shora uvedený význam.
Zvláštní skupinoujs^ou sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden z a R^ znamená atom vodíku, skupinu nižší alkylovou nebo hydroxy-nižší alkylovou a druhý atom. vodíku nebo. nižší, alkylovou skupinu, X a Y spolu dohromady znamenají 0=, S= nebo na sobě nezávisle, pokud jeden z X a X znamená atom halogenu, znamená druhý atom vodíku,, halogenu, skupinu nižší, alkylovou nabo aryl nižší alkylovou,. pokud jeden z X a Y znamená aminoskupinu,, nižší alkylaminoskupinu nebo di-nižší alkylamino.skupinu., znamená druhý atom. vodíku, skupinu nižší alkylovou nebo arylnižší alkylovou nebo jestliže jeden z X a Y znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aryl nižší alkoxyskupinu* znamená druhý atom vodíku, hydroxyskupinu,. nižší alkylovou. skupinu·, nižší alkoxyskupinu nebo aryl nižší alkoxyskupinu a ostat ní symboly mají shora uvedený význam.
Výhodná je skupina sloučenin obecného vzorce 1, kde R^ má shora uvedený význam, Rg a znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, acylovou skupi nu nebo nitroskupinu, Λ 0 0
A vázou || μ
-O- , zNR7-, -S- -S- , -3- ,
-C^C- , -HC=CHI
- 8 -CH2CH20 tt
N-G- nebo
O
II
G-Hr
kde znamená E? atom vodíku, nižší alkylovou acylovou skupinu a Rg a Rg nasobč nezávisle nebo nižší alkylovou skupinu, skupinu nebo atom vodíku vazbu
-0- , -iTE?- , -S- , -GZG- , -HG-GH0 tl
-N-C*3
P
-G-2IOH
00H20H2-+3 0H° JlO o
I»
-cs n
-G-CH-CH20- nebo -Gkde Εγ, Εθ, Rg a a mají shora uvedený význam a kde znamená Elo atom vodíku, n celé číslo 1 až 6 a jestliže A znamená vazbu nebo jednu ze skupin
4 í s 0 fl 0 tt
—0— , — KR«y—, -S- 3 o , —o— , —o— n , -N-G- nebo » -G-N- 1
0 Ég έ9
a B vazbu nebo j ednu z následujících. skupin
0 0
n tt
-0- , -ΝΕγ-, -S- , -N-C- nebo t -C-N- , t
*3
znamená n celé číslo jiné než 1,
Z skupinu -S-GR^GR'- , -N-GRg nebo GRg-H X a Y spolu dohromady 0-, hydroxyiminoskupinu, alkyloxyiminoskupinu, alkenyloxyiminoskupinu, arylalkoxyiminoskupinu, hydrazonoskupinu, mono nižší alkylhydrazonoskupinu, di nižší alkyl- 9 hydra/oncskupinu, nebo semikarbazonoskupinu, nebo na sobě nezávisle, jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená atom halogenu., znamená druhý atom vodíku nebo atom halogenu, nebo jestliže jeden ze symbolů X a Y zanmená aminoskupinu, znamená druhý atom vodíku, nebo jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, znamená druhý atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Q znamená skupinu cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou, jako je například skupina fenylová, cyklohexylová, cyklookiylová, pyridinylová, adamantylová, 1,1'-bifenylová, antracenylová, fenan trenylová, naftalenylová, 5»6,7»8-tetrahydro^yASaftalenylová,
1»2,5,4-tetrahydro-l-naftalenylová, 1,2,3» 4-tetrahydro-2-naftalenylová, chinolylová nebo isochinolylová, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, atom halogenu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu a alkoxalylovou skupinu.
Velmi výhodnými jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ má shora uvedený význam, Rg a &2 na so1a^ nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,
A znamená vazbu nebo skupinu
-0-nr7—S—
II
-s0 tl
-δη
-σ-σ-HC-OH-CHgGHg0
II
-R-Cnebo tt
-C-R i
é.
kde znamená R? atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Βθ a Rg atom vodíku,
B vazbu nebo skupinu
-0- , -S— , -C-C
-s-HC-CH- 0
1«
-R-CK8
0CH2CH2?~0- 10 i inebo 2 a Rg atom vodíku, i A znamená vazbu nebo skupinu
0 η n
-N-0- nebo -G-N- , i » hydro xyimino skupinu, alkyloxyo
Η nebo —C— , přičemž m znamen. n celé číslo 1 až 6, přičemž kdy
0
II II
-O- , -UR-- ,-s- , -S- , -Sf tl o
a B vazbu nebo skupinu Řy 0
-0- , —S— nebo — 1\T—G— znamená n jiné celé číslo než 2,
Z znamená -S- nebo -CRgzCRg
X a Y spolu dohromady znamená 0-, iminoskupinu nebo alkenyloxyiminoskupinu nebo na sobé nezávisle jestliže jeden z X e Y zsnemná etam halogenu,.znamenárďruhý atom halogenu, nebo jeden ze symbolů X a Y znamená aminoskupinu, znamená druhý atom vodíku nebo jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená hydroxyskupinu, znamená druhý atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
Q znamená skupinu fenylovou, cyklohexylovou, cyklooktylovou, pyridiny lovou, adamantylovou, 1,1'-bifenylovou, antracenylovou, fenantrenylovou, naftjalenylovou, 5»6,7»8-tetrahydro-l-naftalenylovou, 5,6>7,8-tetrahydro-2-naftalenylovou, k,2,3,4-tetrahydro1-naftalenylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou, ktré jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, atom halogenu, acyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou ekupinu, hydroxyalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu nebo alkoxalylovoý skupinu.
Velice výhodnou je také skupina sloučenin obecného vzorce I, kde znamená hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce
přičemž jeden ae symbolů R^ a R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou. skupinu nebo hydroxy nižší alkylovou skupinu a druhýh ydí ><y4^ pí fašR2 a Rg znamena atom vodíku,
A -0- , -RR.y- nebe -S-, přičemž R? znamená atom vodíku,
B znamená vazbu nebo skupinu tt o
II
-0-3-C=C-KC-CH, —IT—C— nebo -Gr kde znamená Rg atom vodíku, n znamená celé číslo 1 až 4, přičemž jestliže B znamená vazbu nebo skupinu fl —0— , —S— nebo — IT—C— t
znamená n jiné celé číslo než. 1,
Z znamená -S- nebo -CR2 — a Y spolu dohromady znamená 0- , hydrixyimínoskupinu, alkyloxyiminoskupknu nebo alkenyloxyiminoskupinu nebo na sobě nezávisle jestliže jeden ze symbolů 2 a Y znamená atom fluoru, znamená druhá atom fluoru nebo jestliže jeden ze symbolů 2 a Y znamená aminoskupinu, znamená druhý atom vodíku, nebo jestliže jeden ze symbolů 2 a Y znamená hydroxyskupinu, znamená druhý hydroxyskupinu, dfrypiřUs·-/
Q fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu,/aa/amantylovou skupinu, antracenylovou skupinu, fenantrenylovou skupinu, skupinunaftalenylovou, 5,6,7,8-žetrahydro-l-naftalenylcvou, 5,67,8-tetrahydro-2,naftalenylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylovou, l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylovou, chinolylovou, nebo isochinolylovou, přičemž naftalenylový nebo fenylový podíl je popřípadě substituován jednou nebo několika skupinami ze souboru zahřívajícího nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, acyloxyskupinu, acyloxyalkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu.
Jakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí:
hydrochlorid /3/- oč -aminc-4-/-/-2-/c.yklooktyloxy/e thyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny,
3- fluor-4-/-2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- 00-oxybenzenoctová kyselina,
4- /““2-/-naftalenyl/-2-oxoethox.y_7- oč-oxobenzenoctová kyselina,
2-/dimethylamino/ethylester 4-//~2-/2-naftalenyloxy/ethy1_7oxy_7- dč-oxobenzenoctová kyseliny, /1:1/ morf olino vá sůl /S/-4-Z~3-Z2-Z_/2,2-diniethyl-l-oxobutoxy/me thyl__7~c-me thy lf eny l__7-2-propenyloxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny,
4-/“JÍ/”2-/2-n^ftalenyloxy/ethyl__7oxy_7- oč-oxobenzenoctová kyselina,
4-/“/~2-/2-naf talenyloxy/e thy l_7thio.__7“ £X-oxobenzenoctová kyselina,
4-ZZ2 -/2-naftalenylthio/ethyl__7oxy_7- cC -oxobenzenoctová kyselina,
4-/“/”2-cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7- OČ-oxobenzenoctová kyselina,
4- /”3-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy_7- O0-oxobenzenoctová kyselina,
N-hy čroxy-N-me th.yl-4-/”2-/2-naftalenyloxy/e thoxy J- aC -oxobenzen- _ acetamid, /Z/- oc -/hyčroxyimino/-5-/72”/2“naí'taleriy3-oxy/ethoxy_7~2-thio;fenoctová kyselina,
5- Z“/7*2-/2-naftalenyloxy/etljyl-7oxy-7- 0č-oxo-2-thiofenoctové kyselina,
OČ-oxo-4-/*Z2-/fenoxy/ethyl__7oxy_7benzenoctová kyselina, /Z/- oO -/ethoxyimino/-5-/72-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiofenoctová kyselina,
2,3“dihydroxypropylester rac.-5-Z”Z2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- 04 -oxo-2-thiofenoctové kyseliny, /S/- ťX.-amino-4-Z2“Z~2Z~/2»2-dime thyl-l-oxobutoxy/methyl_76- me th,ylfenoxy_7e thoxy_7be nzenoc to vá kyselina, /S/-4-/Z”3 -/2-naftalenyl/-2-propenyl_7oxy_7 OC-oxobenzenoctová kyselina, /2:l/hydrát 4-Z”/72-Z2-/”/2, 2-dime thyl-1-oxobutoxy/me thyl_J76-methylfenoxy_7ethyl_7oxy_7-oč-oxobenzenoctová kyseliny a
4-/”Z™4-/2-naftalenyloxy/butyl_7oxy_7- Oč-oxobenzenoctová kyselina
Jakožto příklady dalších sloučenin obecného vzorce I se uvádějí:
- 13 4-/~2-/6-hydroxy-2-naftalsnylůxy/etnoxy_7- x-oxobenzenoetová kyselina,
4-/ 2-/8-nydroxy-2-naftalenyloxy/e thoxy__7- 06 -oxobenzenoetová kyselina,
6-/’2-/2-naf tale ny loxy/etnoxyJZ- cc -oxo-j-pyridinocrová kyselina.. 4-/~2-/^2,4-dichlor-6-/“”/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7fenoxy__7e thoxy__7~ ©C-oxobenzenoctová kyselina,
4-32-3%> 4-dime thyl-6-/”/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/methylJ7fenoxy_7ethoxy_7- -oxobenzenoetová kyselina,
4- 32~/ 2-/”//~/4-flnorfenyl/karbonylJ7oxy_7rafi thyl_7fenoxy_7ethoxyJ- X -oxobenzenoetová kyselina,.
5- 3 2~3 2-333/4-fluorfenyl/karbonyl__7oxy_7methyl_7í‘enoxy_7~ ethoxy__7- oc-oxo-2-thiofenoctová kyselina a
5-32~32~3/me thoxykarbonyl/-6-methyl_7řenoxy_7ethoxyJ7- oc -oxo2-thiofenoctová kyselina.
Jakožto další příklady sloučenin obecného vzorce I se uvádějí: 3/-4-333-/4-bromfenyl/-2-propenyl_7oxyJ7- σΟ-οχο-3-pyridinoctová kyselina,
3/-4-334-/4-fluorfenyl/-2-but.enyl_7oxy_7“ -oxobenzenoctová kyselina, /2/-OC-oxo-4-/””/3-fenyl-2-propenyl/oxyiJ7thioxeno.ctová kyselina, /S/- «(.-amino-4-332-/2-naftalenyloxy/ethyl_J7oxy__7benzenoctová kyselina, hydrochlorid /S/- Oc-amino-4-// 2-/fenoxy/ethyl_7oxy_7benzen-octové kyseliny, /S/- o<-amino- οζ,-me thy 1-4-/”/~2-/2-naf talenyloxy/e thyl_7oxy__7benzenoctová kyselina,.
/Z/- oC -oxo-5~/—/3-fenyl-2-propenyl/oxy__7-2-thiofenoctová kyselina, /S/-4-/_”/“3-/l-naftalenyl/-2-propenyl_7°xy__7- OÍ-oxobenzenoctová kyselina, oC -oxo-5-/,“”4-/3-pyridinyl/butoxy_7-2-thiofenoctová kyselina,. ot-oxo-4-/”2-/4-pyridinyl/ethoxy_7benzenoctová kyselina, oC-oxo-4-//_7-/fenoxy/heptyl_7oxy_7benzenoctová kyselina, oC-oxo-4-/-/’8-/fenoxy/oktyl__7oxy_7řbenzenoctová kyselina,..
OC -oxo-5-Z7Z2-/4-fenoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7’-2-furanoctová kyselina o< -oxo-4-33b~/4-chinolyloxy/propyl_7oxyJ7benzenoctová kyselina
- 14 2-/774-A L 4-/l-naftalenyloxy/butyl_7oxy>_7- OC -oxobenzenacctyljžoxy_7-N, N, N-trime thyle thanami ni tun jodid,
5-/“3-/2-naf talen.yloxy/propyl7-«fc-oxo-2-thiofenoctová kyselina, 4-/7/”4-/l-naftalenyloxy/-butyl_7oxy_7- οζ -oxobenzenoctová kvseX i riCi}
4-/-/72 -/2-chlorfenoxy/ethyl_7oxy__7- oí.-oxobenzenoctová kyselina,
4-Γ’/”2-/2-f luorf enoxy/ethyl_7oxy_7- oC -oxo-3-pyridinoctová kyselina ,
4- /7’/“2-/2-naftalenyl/ethyl__7aaiino_7- oC-oxobenzenoctová kyselina,
5- /”’/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- oC -oxo-2-thiofenacetamid,. 4-/773-/2-naftalenyloxy/propyl_7sulfonyl/7- ot-oxobenzenoctová kyselina,
4-/7/”3-/2-naftalenyltjfeía/propyl_7oxy_7- OC -oxobenzeno.ctová kyselina , s-ZT '2-/3,4, 5-trime thoxyf e noxy/ethy l_7oxy__7- OC -oxo-2-furanoctová kyselina,
4-/772”/6-me thoxy-2-naftalenyloxy/ethyl_-7oxy<_i(7- oC-oxobenzeno;ctová kyselina,
4-/~/~2-/3-nafto/~'2,.3-b_7thienyloxy/ethyl_7oxy__7- oO-oxobenzenoctová kyselina,
4-/7/”2-/7-isochinolyl/ethyl_7oxy__7- OC-oxobenzenoctová kyselina, 4-/7”/”3-/cyklohexyl/propyl_7oxy__7- oc-oxobenzenoctová kyselina, 4*/773”/Gy^4ooktyloxy/propyl__7oxy__<7- oC-oxobenzenoctová kyselina, 4-/772-/~2-hydroxyme thyl/fenoxy__7e thyl_7oxy_7~ OC -oxobenzenoctová kyselina,
4-/772-/72-//2,2-dime thyl-l-oxopropoxy/methyl_7-6-iaeth.ylfenoxy_7eth.yl_7oxy_7~ oC-oxobenzenoctová kyselina,
4-/772“/74-/methylaiiiinosulfonyl/fenoxy_7ethylJ7oxy_7- oC -oxobenzenoctová kyselina,
4-/Τ2-Γ8 -/2,2-dime thyl-l-oxopropoxy/-2-naftalenyloxy_7e thyl__7oxy__7- QC -oxobenzenoctová kyselina,
4- //3-/2-diniethylaminofenyl/propyl__7oxy_7- od -oxobenzenoctová kyselina,
5- /774-/2-naftalenyl/butyl__7oxy_7- o('-oxo-2-thiofenoctová kyselina ,
4/7/~3-/4-kyanofenyl/prop.yl__7oxy_7- oC-oxobenzenoctová kyselina,
4- /773-/4-nitrofenoxy/propyl_7oxy_7- -oxobenzenoctová kyselina,
-15 4-/ C 2-trif luorme thyl/fenyl_7propyl_7oxy_7- OC -oxobenzenoebovó kyselina,
4-/”/*” 3-/~ 4-/N, N-dime thylsulf amoy 1/f enoxy J/e thyl_7oxy_7- OČ oxobenzenoctová kyselina,
4-/ / 3-/“4-/N-ethylsulfamoyl/fenoxy_7ethylJ7oxyJ7--oxobenzanoctová kyselina,
-oxo-4-/”/ 4-ríenyl thio/butyl_7oxyJ7benzenoc to vá kyselina,, οώ -oxo-4-/ / 4-/2-pyrimidyl/butyl_7oxy_7benzenoctová kyselina, 4-/ / 4-/3-fluorfenoxy/butyl_7oxy__/- eč-oxobenzenoctová kyselina,. ¢-/ /”5-/4-fluorřenoxy/pentyl_7oxy_7- oc-oxobenzenactová kyselina
4- me thyl-5-/”/— 2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7oxyJ7- cZ -oxo-2-thiofenoctová kyselina,
5- /~”/fenylmethyl/oxy__7- oC-oxo-2-furanoctová kyselina,..
2-/dimethylamino/ethylester 5-/~/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy/- ot-oxo-2-thiofenoctové kyseliny,
5-/”/~2-/3-karbazolyloxy/ethyl_7oxy_7- ot -oxo-2-thiofenactová. kyselina,.
5-/”’/~2-/cyklooktyloxy/ethyl_7thio_7- oG-oxo-2-thiofencctová kyselina, draselná sůl. 5- rl·' 3-cykloheptyloxy/propyl__7oxyJ7- oť-oxo-2-thiofenoctové kyseliny,·..
o£ , oC -difluor-4-/~/~2-/3-nie thy lf enoxy/ethy l__7oxyJ7be nzeno.ctová kyselina,, of , 0(’-difluor-4-/J/”2-/3-nafto/”2,3-b_7'thienyloxy/ethylJ7oxy_7benzenoctová kyselina, c< , oC -dimethoxy-4-/ / 2-/fenoxy/ethyl__7oxy_7benzenoctová kyselina,
OC70xo-4-//3-fenyl-2-propinyl/oxy_7thiofenoctová kyselina* /1:1/ diethanolaminová sůl eZ-oxo-4-/”/“2-/2-xanthenyloxy/ethyl__7 oxy_7benzenoctové kyseliny,
OC -oxo-4-/7J2-/4-trif luorme thy lfenoxy/e thyl__7oxy_7-2-furanoctová kyselina,
-oxo-4- ΓΖ6- /fenoxy/hexyl__7oxy__7benzenoctová kyselina,
4-//~ 2-/3“benzo/~b__7thienyloxy/ethyl_7řoxy__7- Ot -oxobenzenoctová kyselina,
2,4-dihydroxypropylester rac.-5-/~/~2-/3-indolyloxy/ethyl_/oxy_7CZ -oxo-2-thiofenoctové kyseliny,
- 16 rac.- oC-chlor- ύζ -me thyl-4-/~/~2-/fenoxy/ethyl_7oxyJ7benzenoctovó kyselina, rac.- oC-ethoxy-4-/”/2-fenylethyl/oxy__7benzenoctová kyselina, rac. - oC'-oxo-4-//”2-/1, 2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy__7benzenoctová kyselina a podobné sloučeniny.
Podle vynálezu se sloučeniny^obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mohou připravovat následujícími způsoby:
/a/ pro přípravu sloučenin, obecného vzorce 1, kde znamená R^ hydroxyskupinu, a ostatní symboly mají shora uvedený význam,, se zmýdelňuj.e sloučenina obecného vzorce Ia
X../ .0 •-Ά'
0R /Ia/
A ~/GH2/n-3-Q kde A, Bj Q, Rg, R^, x» z a n mají shora uvedený význam, a R^2 znamená nižší alkylovou skupinu, nebo;
/b/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu obecného vzorce ORj a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se zpracovává sloučenina obecného vzorce II
Cl /11/
-/CHg/^-B-Q kde A, B, Q„ Rg, Rg, X, Y, Z a ru mají shora uvedený význam,, alkoholem obecného vzorce IV
HO-R/IV/ kde R^ má shora uvedený význam, nebo /c/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu obecného vzorce
N. - R,
\.4 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se zpracovává sloučenina obecného vzorce IIA
/IIA/ kde A, B, Q, R2, Z a- n mají shora uvedený význam a R znamená atom chloru nebo nižší alkoxyskupinu, aminem obecného vzorce IIZ
N - R.
I
Rc /111/ kde R4 a R^ mají shora uvedený význam, nebo /d/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená, hydroxyskupinu, A atom. kyslíku nebo atom síry, X a Y spolu dohromady atom kyslíku a Z. skupinu obecného vzorce -CH^-CR* , a ostatní symboly mají shora uvedený význam,, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VII
R,
R
AH /VII/ kde R2 a R2 ma3* shora uvedený význam a A* znamená atom; kyslíku nebo atom síry a Z* znamená skupinu obecného vzorce -CR2=GR2- se sloučeninou obecného vzorce VI
L — /CH2/n-B-Q /VI/ .
kde B, Q a n mají shora uvedený význam a..L znamená uvolňovanou skupinu, nebo /e/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R^ hydroxyskupinu, A atom kyslíku nebo atom síry, X a Y spolu dohromady atom kyslíku a Získupinu obecného- vzorce -CR2=CR2 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se oxiduje sloučenina obecného vzorce IX
CH.
R.
r;
.A/ w 2 V —/CH2/n-B-Q kde A*, 8, Q, R2, 2* a n mají s&ora uvedený význam, /f/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Rhydroxyskupinu, Á skupinu
II
- N - C - , X a Y dohromady atom kyslíku a Z skupinu obecného Rg vzorce -CR2=CR2 a ostatní symboly mají. shora uvedený význam, se oxiduje sloučenina obecného vzorce XII
/XII/ kde B, W,R2, R2, Rg> Z*a n mají shora uvedený význam,, nebo;
/g/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R^ hydroxy skupinu, A atom kyslíku, X aminoskupinu a Z skupinu obecného; vzorce -CR2=CR2 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se odštěpuje aminokyselinovou skupinu O-chránící skupina ze
/Iv/ kde B, Q, R2, R2j Y a n a ostatní symboly mají shora uvedený význam a R^g znamená aminokyselinu O-chránící,skupinu, a popřípadě /h/ se získaná sloučenina převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
18a Reakční podmínky shora uvedených možností přípravy jsou podrobněji popsány v reákčních schématech I, III, IV, V a XII. Výchozí látky se mohou připravovat stejně, jako je popsáno., v reákčních schématech I až XV nebo podobným, způsobem. Sloučeniny obecného vzorce III, IV, XV, XVI, XVIII a XX jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat., podobně jako známé sloučeniny.
- 19 Schéma I
(a)
ΙΠ (d)
A-(CH2)n-B-Q
Ic
Id kde A, B, Q, R2, r2; r3> χ&
význam.
• n.mají, shora, uvedený
- 20Podle reakčního schéma I, stupeň /a/, ester obecného vzorr ce la, který se připravuje dále popsaným způsobem, který zahrnuje popřípadě enantiomery, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se nechává reagovat s nadbytkem hydroxidu alkalického kovu ve směsi rozpouštědla, s výhodou ve směsi methanolu a vody nebo methanolu a tetrahydrofuranu a vody při teplotě 0 °C až při teplotě zpětného toku. Získaná karboxylová kyselina obecného vzorce lb, zahrnující popřípadě enantiomerní, diastereoisomerní nebo geometrické izomery a/nebo směsi, se může isolovat za použití o sobě známých způsobů, jako je např. krystalizace, krystalizace soli a chromátegrafie.
Podle stupně /b/ se karboxylová kyselina obecného vzorce lb, popřípadě její enantiomerni, diasterecjmerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, rozpustí ve vhodném rozpouštědle ineřtním, jako je například dlchlormethan nebo toluen, obsahujícím popřípadě katalytické množství dimethylformamidu a zpracovává se halogenidem kyseliny karboxylové za vytvoření reakčního činidla, jako je oxalylchlorid, při teplotě -80 °C až při teplotě zpětného toku směsi. Získaný chlorid kyseliny karboxylové obecného vzorce II, popřípadě ve formě enantiomerni, diastereoizomerní nebo geometrické směsi a/nebo jejich směsí, se může isolovat o sobě známými způsoby, jako je například destilace a krystalizace, nejvhodněji se však surový produkt po odstranění reakčního rozpouštědla používá jako takový v následujících stupních.
Podle stupně /c/ se ester karboxylové kyseliny obecného vzorce la popřípadě jeho enantiomerni, diasterecjňierni nebo geometrická směs a/nebo jejich směsi, nechávají reagovat s nadbytkem aminu obecného vzorce III, popřípadě ve směsi rozpouštědel, s výhodou v systému nižší alkanol - tetrahydrofuran, jako je methanol - tetrahydrofuran, při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku směsi. Získaný amid kyseliny karboxylové obecného vzorce Ic, popřípadě jeho enantiomerni nebo diastereoizomerní izomery nebo jejich směsi nebo geometrické izomery nebo jejich směsi,^mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace soli a chromatografie.
1
Nebo se podle stupně /d/ roztok chloridu kyseliny karboxylové obecného vzorce II, popřípadě jeho enantiomerní, diastereomerní nego geometrické izomery a/nebo jejich směs, přidávají v inertním rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovooíku, jako v dichlormethanu, do roztoku nadbytku aminu obecného vzor- 1 ce III v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, popřípadě v přítomnosti protonového akceptoru, například v přítomnosti triethylaminu, při teplotě -78 °C až při teplotě místnosti. Získaný amid kyseliny karboxylové obecného vzorce Ic, zahrunující enentiomerní, diastereomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se mohou izolovat o sobě známými způso- ] by, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Podle stupně /e/ ae přidává roztok chloridu kyrboxylové kyseliny obecného vzorce II, zahrnující popřípadě enantiomerní, diastereomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směs, v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, do rozto- i ku nadbytku alkoholu obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, v přítomnosti protonového akceptoru, jako je například triethylamin, při teplotě -78 °C až při teplotě místnosti. Získaný ester karboxylové kyseliny obecného vzorce Id, zahrnující popřípadě enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
- 22 Schéma II
Ie kde η, B, Q, R^, R^ a R-^ aají shora uvedený význam, Á.' znamená atom kyslíku neoo síry a 2* znamená skupinu obecného vzor ce -0Η2-0Η2 - a L znamená uvolňovanou skupinu, jako například atom bromu, chloru, jodu, alkyísulfonyloxyskupinu nebo aryZsulfonyloxyskupinu.
Podle reakčního schéma II, stupen /f/ se nechává reagovat fenol nebo thiofencl obecného vzorce V, který je znám nebo je připravitelný o sobě známými způsoby, se sloučeninou obecného vzorce VI, která je známa nebo je přepravitelná o sobě známými způsoby a která zahrnuje popřípadě své enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické isomery a/nebo jejich směsi, v přítomnosti hydridu alkalického kovu, například hydridu sodíku, v inertním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu, při teplotě 0 až 100 °C. Získaná sloučenina obecného vzorce Ie, zahrnující enantiomerní nebo
- 25 geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může isolovat o sobě známými způsoby, například krystalizací nebo chromatografií.
Schéma III
VI lf
L~ (CH2)n-B- Q kde n, S2, R2, ζ» Q a 1 mají shora uvedený význam.
V reakčním schéma III, stupen /&/ se nechává reagovat fe- | nol nebo thiofenol obecného vzorce VII, který je znám nebo přepravitelný o sobě známými způsoby, se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, v inertním rozpouštědle, například v systému dimethylsulfoxid - voda, při teplotě 0 až 100 °C. Zís- fl kaná sloučenina obecného vzorce lf, zahrnující popřípadě enan- H tiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické ízomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
- 24 Schéma IV
vm
L-(CH2)n-B-Q
VI r2
CH
If přičemž A, n, B, Q, S2, Rg’ 2* a L mají shora uvedený význam.
Podle reakčního schéma IV, stupeň /h/ se nechává reagovat fenol nebo thiofenol obecného vzorce VIII, který je znám nebo je připravitelný o sobě známými způsoby, s alkylačním činidlem obecného vzorce VI v přítomnosti hydridů alkalického kovu v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, při teplotě 0 až 100 °C. Získaná sloučenina obecného vzorce IX zahrnujícím popřípadě její enantiomerni, diastereoizomerní nebo geometrické isomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie,
Ve stupni /i/ se nechává reagovat arylmethylketon obecného vzorce IX s nadbytkem oxidačního Činidla, s výhodou s oxidem seleničitým, v přítomností terciárního aminu, s výhodou pyridinu, při teplotě 50 až 100 °0, Čímž se získá at-ketokar- 25 boxylová kyselina obecného vzorce lf zahrnujícím popřípadě její enantiomerní, diastereoĚLarní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi. Sloučenina se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Schéma v
CH,
II
O
XII
Ig kde n, 3, Q, Kg» Hg, 3θ a Z* mají shora uvedený význam.
Podle reakčního schéma V, stupen /j/ 3e nechává reagovat amin obecného vzorce X, který je znám nebo přepravitelný o sobě známými způsoby, s nadbytkem chloridu kraboxylóvé kyseliny obecného vzorce XI, který je znám nebo připravitelný o sobě známými způsoby popřípadě jeho diastsreoizomerní, enantiomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, v přítomnosti protonového akceptoru, s výhodou pyridinu nebo triethylaminu, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě -78 °C až při teplotě okolí. Sískaný karboxamid obecného vzorce XII, popřípadě jeho enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich 3měsi, se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce XII se převádí za shora uvedených podmínek ve stupni /i/ reakčního schéma IV na ot -ksto karboxylovou kyselinu obecného vzorce Ig. Získaná sloučenina obecného vzorce Ig, popřípadě její enantiomerní, diastereoízos^e-reomerní nebo geometrické isoméry a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobe známými způsoby, jako je například krystalizacs, krystalizace solí a chromatografie.
Schéma VI
R \V
O
,N—(CH2)n-B-Q
Cl—C-OR12 II o
XV
B
NH-(CH2)n-B-Q lj
- 27 přičemž η, 3, L, Q,
L' znamená atom chloru vou skupinu a R-, atom arylalkylovou skupinu.
^2» ^22 a mají shora uvedený význam, nebo bromu, Rý znamená nižší alkylovodíku, nižší alkylovou skupinu nebo
Podle reakčního schéma VI, stupeň /k/ se nechává reagovat N-acylovaná sloučenina obecného vzorce XIII, která je o sobě známa nebo připravitelná o sobě známými způsoby, se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti hydridu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, například s výhodou v dimethylformamidu, při teplotě 0 až 100 °C. Získaná sloučenina obecného vzoroejxiV, popřípadě její enantiomerní, diastereoisomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich smě3 se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce XIV je převádí za shora popsaných podmínek ve stupni /i/ reakčního schéma IV na <já-Jsjetokarboxylovou kyselinu obecného vzorce Ih. Získaná sloučenina obecného vzorce Ih, která zahrnuje popřípadě enantiomerní, diastereoizomemí nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace 30IÍ, chromatografie. Popřípadě se reakční směs, obsahující λ -ketokarboxylovou kyselinu obecného vzorce Ih, může zpracovávat ve stupni /1/ přímo arylchlorformátem nebo alkylohlorformátem /XV/, například methylchlorformátem. Získaný ester d -ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce li, který popřípadě zahrnuje enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
Ve stupni /m/ se sloučenina obecného vzoroe li deacyluje zpracováním nadbytkem vodné minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například methanol nebo glyme, při teplotě 50 až 100 °C. Získaný amin obecného vzorce lj, popřípadě jeho enantiomerní, diastereoizomeraí nebo geometrické izomery nebo jejich směsi, se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace 30IÍ a chromatografie.
Ve stupni /n/ se nechává reagovat sekundární amin obecného vzorce Ij s alkylačním činidlem obecného vzorce ZVI, například s methyljodidem, v přítomnosti inertního rozpouštědla, například, v přítomnosti diethyletheru nebo methanolu, při teplotě místnosti az teplotě zpětného toku. Získané terciární aminy obecného vzorce Ik, popřípadě jejich enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, s mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Schéma VII
HO(CH2)n-B-Q xvm (o)
R2 r2’
Z” xvn
O- (CH2)n-B~Q XIX
Π přičemž n, 3, Q, R2, S2 a ai2 sil0ra uvedený význam, R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Z% znamená atom kyslíku nebo atom síry.
Podle reakčního schéma VII, stupeň /0/ se nechává reagovat
- 29 2-f uranyl ether nebo 2-thienylether, nesubstituovaný v poloze 5j obecného vzorce XVII, který je znám nebo přepravitelný o sobě známými způsoby, s alkoholem obecného vzorce XVIII, který je znám nebo je přepravitelný o sobě známými způsoby, popřípadě Jeho enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery nebo jejich směsi, v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti katalytického množství kyseliny arylsulfonové nebo alkyl3ulfonové, například kyseliny p-toluensulfonové a v přítomnosti činidla, které absorbuje nižší alkanoly z reakční směsi tak, jak se vytvářejí, například v přítomnosti 0,4 nm nebo 0,5 nm molekulárních 3Ít, při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku. Získaný ether obecného vzorce XIX popřípadě jeho enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
I
Ve stupni /p/ se sloučenina obecného vzorce XIX nechává reagovat s nadbytkem oxalylchloridesteru obecného vzorce XX v přítomnosti terciární aminové zásady, s výhodou v přítomnosti p. .ridinu, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě 0 °G až teplotě zpětného toku. Získaná sloučenina obecného vzorce II, popřípadě její enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrický izomer nebo jejich směs se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
- 30 Schéme VIII
Ιο
- 31 přičemž n, Q, R?, ít^a 2* mají shora uvedený význam a 3' znamená jinou skupinu než -C£C-nebo -HG-OH- a ?í znamená atom bromu nebo jodu nebo perfluoralkylsulfonátovou skupinu.
Podle reakčního schéma VIII, stupen /q/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XXI, která je známa nebo připravitelná o sobě známými způsoby, s acetylsnem obecného vzorce XXII, který je znám nebo připravitelný o sobě známými způsoby, popřípadě jeho enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, v přítomnosti protonového akceptoru, například triethylaminu a vhodného palladiového katalyzátoru, například bis/trifenylfosfin/palladiumdichloridu, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo dimethylformamid, při teplotě místnosti až teplotě 100 °0. Získaná sloučenina obecného vzorce Im, popřípadě její enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se mohou izolovat o 3obě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
Ve stupni /r/ se acetylen obecného vzorce Im rozpouští v inertním rozpouštědle, například v benzenu nebo v tetrahydro furanu a hydrogenuje se v přítomnosti vhodně deaktivovaného palladiového katalyzátoru, jako je například lindlarův katalyzátor, při teplotě okolí a za tlaku 0^1 až 0,3 MPa až do absorpce jednoho ekvivalentu vodíku. Získaný olefin obecného vzorce In, popřípadě jeho enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery.a/nebo jejich směs, se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
Podle stupně /s/ se acetylep. obecného vzorce Im rozpouští v inertním rozpouštědle, například v methanolu nebo v tetrahydrofuranu a hydrogenuje se v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na uhlí nebo oxidu platiny, za tlaku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou za teploty okolí až do chvíle, kdy přijímání vodíku ustane. Zís&ggá sloučenina obecného vzorce lo popřípadě její enantiomerní,y&tereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je krystalizace a chromatografie.
- 32 Podlá stupně /t/ se rozpouští olefin obecného vzorce In, popřípadě jeho enantiomerni, diastereoizomerní nebo geometrie ké izomery a/nebo jejich směsi, v inertním rozpouštědle, například v methanolu nebo v tetrahydrofuranu, a hydragenují se v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na uh lí nebo oxidu platiny, za tlaku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou za teploty okolí až do ustání přijímání vodíku. Získaná sloučenina obecného vzorce Io se může izolovat o sobě známými způso by, jako je například krystalizace a chromatografie.
Schéma IX
přičemž A,' B, Q, Rg, Rg, R12 a z' mají shora uvedený význam a B znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NRy, kde R? má shora uvedený význam,
Bodle reakčního schéma IX, stupeň /u/ se nechává reagovat fenol nebo thiofenol obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XXIII, epichlorhydrinem popřípadě jeho enan- 33 tiomsry a/nebo jejich směsi, v přítomnosti hydridů alkalického kovu, například hydridů sodného, v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, při teplotě místnosti až teplotě 100 °C. ZÍ3kaný epoxid obecného vzorce££17, popřípadě jeho .enantiomery a/nebo jeho směsi, se mohou izolovat o sobě známým způsobem, jako je například krystalizace a chromatografie.
Podle stupně /v/ se sloučenina obecného vzorce XXIV, popřípadě rozpuáisěná v inertním rozpouštědle, nechává reagovat * 3e sloučeninou obecného vzorce XXV, která je známa nebo je připravitelná o sobe známými způsoby, popřípadě s jejími enantiomerními, diastereoizomerními nebo geometrickými izomery, v přítomnosti protonového akceptoru, s výhodou terciárního aminu, jako je například pyridin, při teplotě 40 až 100 -°C. Získaná sloučenina obecného vzorce Ip, popřípadě její enantiomeraí, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, kíystalizáce solí a chromatografie.
Nabo se podle stupně /w/ nechává reagovat fenol nebo thiofenol obecného vzorce V s epoxidem obecného vzorce XXVI, který je znám nebo je připravitelný o sobě známými způsoby, popřípadě jeho enantiomerni, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, v přítomnosti katalytického množství hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu draselného, nebo alkoxidu alkalického kovu, například methylátu sodného, v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, Získaná sloučenina obecného vzor ce Ip. zahrnujícího také její enantiomerni, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie.
Schéma X
přičemž A, B, Q, Hg, S2’ S12* 2 a 21 mají shora uvedený význam
Podle reakčního schéma X,/odstavec /x/ se nechává reagovat ester ct-ketokarboxylcvé kyseliny obecného vzorce Ig, kte rý je přepravitelný zde popsanými způsoby, například způsobem podle reakčního schéma II, VI, VII, Vlil nebo IX, přičemž zahrnuje popřípadě enantiomerní, diastereomzomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, s nadbytkem trifluoridu di ethylaminosíry v inertním rozpouštědle, jako je například 1,2 dichlorethan, při teplotě místnosti až teplete zpětného toku. Sloučenina obecného vzorce Ir, zahrnující své diastereoizemer ií nebo geometrické izomery a/nebo je ji /•v li se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například kryszaiizace, krystalizace solí a chromatografie.
Schéma ΣΙ
přičemž B, i, Rg» S2* R12’ 2*a η shora uvedený významu v Podle reakčního schéma XI, stupeň /y/ se nechává reagovat sulfid obecného vzorce Is, který je připravitelný shora popsanými způsoby, například způsobem podle schéma II, a zahrnující popřípadě své enantiomerjií, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, s jedním ekvivalentem peroxykyseliny, s výhodou kyseliny m-chlorperoxybenzoové, v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, při teplotě -20 až 0 °C. Získaný sulfoxid obecného vzorce It, který zahrnuje popřípadě své enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Podle stupně /z/ se nechává reagovat sulfid obecného vzorce Is, popřípadě jeho enantiomerní, diastereoizomerní nebo., '''geometrické izomery a/nebo jejich směsi, s nadbytkem, to je s více než dvěma ekvivalenty peroxykyseliny, s výhodou kyselin;'· m-chlcrperoxybenzcové, v inertním rozpouštědle, napřík >ο lad v dichlormethanu, při teplotě 04až teplota místnosti. Získaný sulfon obecného vzorce lu, zahrnující popřípadě své enantiomerní, diastereoizomerní nebe geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může isolovat c sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Nebo se podle stupně /aa/ nechává reagovat sulfoxid obecného vzorce It s nadbytkem percxykyseliny, s výhodou kyseliny n-chlorpercxybenzcové, v inertním rozpouštědle, například v di chlormethanu, při teplotě 0 cC až při teplotě místnosti, čímž se získá sulfon obecného vzorce lu.
Reakční Schéma XII
přičemž B, Q, Rg, Rg, Y, 2' a n mají shora uveden;/ význam,
R, q znamená vhodnou aminokyselinu.· chránící ..H-skup inu a
R^g vhodnou aminokyselinovou skupinu chránící kyslík.
- yi Podle reakčního schéma XII, stupeň /bb/ se nechává reagovat vhodně na atomu, kyslíku a dusíku dvakrát· chráněná aminokyselina obecného vzorce XXVII, která je známa nebo se může připravit o sobě známými způsoby, a která zahrnuje své enantiomery a/nebo jejich směsi, s alkoholem obecného vzorce XVIII, v přítomnosti triarylfosfinu nebo trialkylfosfinu, například trifenylfosfinu, a s kopulačním činidlem, jako je například diethylazodikarboxylát, v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti.
Získaná sloučenina obecného vzorce XXVIII, zahrnující popřípadě své enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
Podle stupně /cc/ N-chráněný ester aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce XXVIII, s výhodou ester N-terč.-buty1oxykarbonylaminokarboxylové kyseliny, zahrnující své enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se -zpracovává silnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, ve vhodném rozpouštědle inertním,· například v dichlormethanu, čímž se získá ester aminokarboxylové kyseliny s odstraněnou chránící skupinou z dusíku.obecného vzorce Iv, zahrnující popřípadě enantiomerní, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi. Sloučenina obecného vzorce Iv se může izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace a chromatografie a obecně se jí může dále používat bez čištění v následujícím stupni.
Podle stupně /dd/ se ester aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce Iv, s výhodou benzylester aminokarboxylové kyseliny, rozpouští v rozpouštědle, s výhodou v nižším alkoholu, obsahujícím popřípadě kyselinu, s výhodou kyselinu octovou, a hydrogŠéželyzuje se při teplotě okolí a za tlaku vodíku 0,1 až 0,5 láPa v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například v přítomnosti palladia na uhlí. Získaná aminokyselina obecného vzorce Iw, zahrnující popřípadě své enantiomerní, diastereoizomemí nebo geometrické izomery a/nebo jeich směsi, se
- 38 může izolovat o sobě lizace, krystalizace známými způsoby, jako je například adičních solí s kyselinou..
£i~ * Ct
Schéma XIII
L—(CH2CH2G)m(CH2CH2)n-L
XXX (ee) ’ř
kde m, n, k', L, Rg» Hg a Z' mají shora uvedený význam a kde znamená R^? atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a G atom kyslíku, síry nebo vazbu.
Podle reakčního schéma XIII, stupeň /ee/ se nechává reagovat ester fenolkarboxylcvé. kyseliny nebo thiofenolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XXIX, který je znám nebo přepravitelný o sobě známými způsoby a který zahrnuje popřípadě své enantiomery a/nebo jejich směsi, s dialkylačním činidlem obecného vzoiOe XXX, které je známo nebo je přepravitelné o sobě známými způsoby, v přítomnosti hydridu alkalického kovu, například hydridu sodného, v inertním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, při teplotě 0 až 100 °C. Hebo se nechává reagovat kyselina fenolkarbcxylová nebo thiofenolkarboxylová obecného vzorce XXIX s dialkylačním činidlem obecného vzorce XXX v přítomnosti hydroxidu alkalického kcvu, například hydroxidu sodného, v inertní rospouštědlové směsi,
- 39 při t^> lotě 0 až , která zahrnuje jich směsi, se například kryss výhodou v systému dimethylsulfoxid - voda, 100 °G. Získaná sloučenina obecného vzorce Ix také popřípadě své diastereoizomery a/nebo je může izolovat o sobě známými způsoby, jako je talizace, krystalizace solí a chromatografie.
Schéma XIV
přičemž A', 3, Q, Rg, Rg, R-^g, Z' a n mají shora uvedený význam a V znamená hydroxviminoskupinu, alkyloxyiminoskupinu, alkenyloxyiminoskupinu, arylalkoxyiminoskupinu, hydrazonoskupinu, mono nižší alkyIhydraženo skupinu, di nižší alkylhyd· razonoskupinu nebo semikarbazonoskupinu.
Podle schéma XIV, stupeň/?f/ se nechává reagovat ester fenolkarboxylové kyseliny nebo thiofenolk^rboxylové kyseliny obecného vzorce XXXI, který zahrnuje všechny geometrické formy a/nebo jejich smš3i,* s alkoholem obecného vzorce XVIII, který zahrnuje všechny enantiomerni, diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, v přítomnosti triarylfosfinu nebo trialkylfosfinu, například trifenylfosfinu a kopulačního činidla, například diethylazodikarboxylátu, v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Získaná sloučenina obecného vzorce ly, která zahrnuje všechny diastereoizomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi se maL&S isolovat o sobě známými způsoby, jako jsou například krystalizace, krystalizace solí a chromatografie.
- 39a
přičemž A, Q, R2, Eg, R-^γ, V, Z a n mají shora uvedený význam a b* neznamená skupinu vzorce
- C - a - σ II H
Podle reakčního schéma XV, stupeň /gg/ se nechává reagovat ester ot-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce Iz, který se může připravit některým ze shora popsaných způsobů, například způsobem podle reakčního schéma II, VI, VII, VIII nebo IX a který zahrnuje popřípadě své enantiomerní, diastereomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, s nadbytkem hydrochloridu O-alkyloxyaminu nebo G-alkenyloxyaminu nebo C-arylalkyloxyaminu nebo alternativně s hydrochloridem semikarbazidu v inertním zásaditém rozpouštědle, například v pyridinu, při teplotě místnosti až při teplotě 50 °C. Sloučenina obecného vzorce Iaa, která zahrnuje popřípadě své diastereomerní nebo geometrické izomery a/nebo jejich směsi, se může izolovat o sobě známými způsoby, jako jsou například krystalizace, krystalizace 30IÍ a chromatografie.
Nebo se podle stupně /gg/ nechává reagovat e3ter ^-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce Iz s nadbytkem N-alkylhydraainu nebo IJK-dialkylhydrazinu a v přítomnosti katalytického množství kyseliny, s výhodou kyseliny octové, v inertním rozpouštědle, například v methanolu, obsahujícím popřípadě tetrahydrofuran, při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku. Sloučenina obecného vzorce Iaa, která zahrnuje pepříInhibice
CAT - 1
- 39/Příklad
Sekundární
Název IC^q//w^ /
-/2-naftalenoxy/ethyl_7oxy__7- -oxo-2-thiofenoctová kyselina
Primární
Stínítko Stínítko XC^/UM/
0,05 1
2,3-dihydroxypropylester rac.5-ΓΓ2 -/2-naftalenyloxy/ethy1/7oxyl_7- oc -oxo-2-thiofenoctová kyseliny 0,04 0,25
2-Tdime thylamino/e thy les ter
5-/”/2-/2-naf taleny loxy/e thyl_7~ oxyl_7- <*· -oxo-2-thiofenoctové kyseliny 0,04 0,3
2-/~/”5-/~C2-/2-na£talenyloxy/ethyl^oxyl^/- PC -oxo-2-thiofenaee ty l__/oxy_7-N, N, Nř-1 r ime thylethanaminiumjodid 0,03 0,1 /5:3/hydrát 5-Z”^”2-eyklo°ktyloxy/ethyl_J7bxy_7- oC -oxo-2thiofenoctové kyseliny 1,8 8 oC , oč -dif luor-4-/“Z“2/f enoxy/e thylJZoxy^Tbenzenoc t ová kyselina 18
«. , OC -difluoro-A-/“Z~2-/2naf te lenyloxy/e thyl_J7oxy<>_7benzenoctová kyselina 1,75 3,8 hydrochlorid /S/- of -amino-4/“/,'’2-/6yklooktylo3cy/ethyl-7oxy_7benzenoctové kyseliny 37» 4 5
4-/“/feaylaaěhyl/o3cy-_7- oř oxobenzenoctové kyselina 90 4-/~/2-fe ny lethy l/oxy_7- oCoxobenzenoctová kyselině
- 40 23 4-/~/3-fenylpropyl/oxy_7-cZoxobenzenoctová kyselina 0,5
4-/74-fenylbutyl/oxy_7- Ot oxobenzenoctové kyselina 2
4-/7^3-4-f luorf eny 1/pr opy 1_7~ 'oxyl__7“ -oxobenzenoctové kyselina 3 /E/-4-/Z”3-/4~fluorofenyl/-2propenyl_J7oxyl__7“ -oxobenzenoctová kyselina 0,25
ZE/- -oxo-4-/”/3-fenyl-2-propenyl/oxy_7benzenoctovó kyselina 0,1 /Z/-o<-oxo-4-/”/3-fenyl-2-piOpenyl/oxyJTbenzenoctovó kyselina 1,0 oC -oxo-4-/~/3-fenyl*2-propenyl/oxyj/benzenoetové kyselina 0,,4
377 oC -oxo-4-/”/”2-/f e noxy/e thyl_7ox^J7benzej®octová kyselina 2
4“Z~Z~2-/2-fluorf enoxy /e thyl_J7oxý_7-OC-oxobenzenoctové kyselina 0,6
4-/”/”2-/3-fluorfe noxy/e thy lJ7-oxobenzenoctové kyše- 1 lina
4-/”/”2-/4-fluorofe noxy/e thylJ7- 0,8 oxy_7- oí -oxobenzenoctové kyselina * 45 4-/”/”2-/4-ehlorf enoxy/ethy 1^7“ oxy__7~ oC -oxobenzenoctové kyselina 0,3.
4-/~C2-/4-ni trof e noxy/e thyl_7oxy_7- oC -oxobenzenoctové kyselina 3
4Ζ~Ζ”2-/4-Π» thylfenoxy/e thy 7” oxy_7“'OC -oxobenzenoctovó kyselina 4 c€ -oxo-4-/~/”2-/4-trifluormethylfenoxy/ethylJTbenzenoctové kyselina 0,8 /4íl/molární hydrát 4-/7Z”2-/7^” amino sulf ony 1/fe noxy^/e thyl_7oxy_7oč -oxobenzenoctové kyselina 4 /4:l/molární hydrát 4,4*-/71»2“ ethanediylbis/oxy/bis/oč -oxobenzenoctové kyseliny 6 /4íl/molární hydrát 4-/~/~2-/“4/1,1 *~bif enyl/oxy_7e thyl^oxy^oC -oxobenzenoctové kyseliny 5 oč -oxo-4-/_/~2-/4-fenoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctovó kyselina 10
4-/“/f2-/4*>tte thoxyf enoxy/e thy 1_7oxyJ7- oC -oxobenzemoctová kyselina 2
4-/”/~2-/3,4-dime thoxyf eno xy/ethyl_7oxy-oc-oxobeazeaoctová kyselina X
4-/“/’2-/3,4,5-trimethoxyfenoxy/e thyl_7oxy_7-oC-oxobenzenoctová kyselina X /5:1/ molární hydrát oč-oxo-4//“/f enoxy/me thylJ7oxy7benzenoctová kyseliny 15
OČ-oxo-4-/~(/4-fenoxy/butyl_>i7oxylJ7benzenoctová kyselina 0,4 oč -oxo-4-Z^/5-fefloxy/pentyl„7oxyJTbenzeňoetová kyselina 5 oú -oxo-4-/“/6-f‘eaoxy/hexyl_7oxylJTbenzenoctové kyselina . 10
77 4~CC2-Z“Z“2-/fenoxy/ethyl-7oxy-7- e thyl_7oxy_J7- (X. -oxobenzenoctová kyselina 2
78 4,4 oxybis/2,1-e thandienyloxy/J7- bis/ -oxobenzenoctová kyselina/ 2 -
80 rac .-4-/-£/2-hydroxy-3-fenoxy/propylJ7oxyoC -oxobenzenoctová kyselina 8
82 oC -oxo-4-//~2-/fenylthio/ethyl_J7- 0,3 17,5
84 oxyj/benzenoctová kyselina 4-/”/”2-/l-naftale ny loxy/ethy 1^/-
oxy/7-qó-oxobenzenoctová kyselina 0,08 4,0
86 4-/~/“2-/2-naftalenyloxy/e thyl_J7oxy__7- oC -oxobenzenoctová kyselina 0,08 3
88 4-/~/”4-/2-naf taleny loxy /buty lJ7oxy__7- oC-oxobenzenoctová kyselina 0,17 3,5
90 4-/“/~2-/2-naf taleny lth±o/ethyl_7oxy__7- OC -oxobenzenoctová kyselina 0,27 28
92 ^“ZTíT^/^naf tale nyl thio/butylJZoxyJ7- -oxobenzenoctová kyselina 3,5 -
94 4-//“3-/2-naf talenyl/propyl_7oxy_7oC -oxobenzenoctová kyselina 0,08 12
96 97 /E/-4-/C3-/2-naftale ny l/-2-prope nyl_J7oxy_7- OC -oxobenzenoctová kyselina 4-/”/~2-/me thoxy/ethy l__7oxy__7- oč - 0,065 7
oxobenzenoctová kyselina 30 -
99 4-/~£2-/cyklohexyloxy/e thyl^oxyJZOč -oxobenzenoctová kyselina 0,$ 20
- 43 101
103
104
105
106
108
110
112
114
116
4-/”£2-/cyklooktyloxy/e thy l_J7oxyJ7oč-oxobenzenoctová kyselina 0,9
OL· -oxo-4-^~/~2-/tricyklo/3«3.1.13,7/dee-l-y loxy_7e thyl_7oxy_7benzenoctové kyselina 1,5
2,3-dihydroxypropylestei· rac.-4ΓΖ2- /2-naftalenyloxy/βthyl_7oxy_7“ oo-oxobenzenoctové kyseliny 0,04
2-/72-/2-hydroxyethoxy/ethoxy J7ethylester 4-/”/2-/2-naftalenyloxy/e thyl__7oxy_J7- oC -oxobenzenoctové kyseliny 0,04
2-/dimethylamino/e thy les te»
4-/“2- /2-naf t ale ny loxy/e thylJZoxyj/- OC-oxobenzenoetové kyseliny 0,09
4-//2-/2-anthr ace ny loxy/ethylJ7oxy_7- od-oxobenzenoctová kyselina 0,2 oC -oxo-4-/“/“2-/9-fenantrenyloxy/ethyl__7oxy__7benze noc tová kyselina 0,1 oC. -oxo-4-/”/”2-/5,6,7,8-tetrahydro2-naftalenyloxy/e thyl_7oxy_7benzenové kyselina 0,2 rac. - oC -0x0-4-/’/’2-/1 »2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/e thylJ7oxyl_7benzenoctovó kyselina 2,8
Oč -oxo-4-/“/”2-/”3-/2-fenoxye thoxy/2-naftalenyloxy_7ethyl_7oxy_7^enzenoctové kyselina 0,65
1,2
118 4-/7/ 2-/~3-/2-hydroxye thoxy/-2naftalenyloxy_7ethyl__7oxy__7” oCoxobenzenoctová kyselina 0,25
121 4-/77 2-/3-hydroxy-2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7~ oC -oxobenzenoctová kyselina 0,3
123 bC -oxo-4-/”4-/3-pyridinyl/butoxyJ7benzenoctová kyselina 1,5
125 o€ -oxo-4-/~4-/4-pyridinyl/butoxy__7benzenoctová kyselina 2,0
127 mo nohy drát. cť-oxo-4-/”/”2-/7chinolyloxy/ethyl_7oxyJ7benzenoctové kyseliny 0,26
129 /5:2/molární hydrát 4-/”/”2-/7isochinolyloxy/e thy l_7oxy 1_J7Cc -oxobenzenoctové kyseliny .0,44
Ul- OC -oxo -4-/772t4-Chino ly loxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny 0,96
ili methylester- 4-/”/~2-/”8-/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/-2-naftalenyloxy7ethyl__7oxy_7- o< -oxobenzeifcoctové kyseliny 35
134 4-/772-/~8.-/2,2-dimethyl-l'i»oxobutoxy/-2-naftalenyloxyj/e thyl_7oxy_7- oQ -oxobenzenoctová kyselina 0,6 0,4
136 /2:l/hydr®át ’4-Z772-/”2-/”/2,2dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7“6me thylfenoxy_7e thyl_7oxy_7- Oč oxobenzenoctové kyseliny 7,7 · 0,9
138
140
141
142
143
146
147
149
151
153
155
157 methylester 4-/”/~2-/~6-/acetyloxy/-2-naf tale nyloxy__2e thyl_7oxy_7·
c< -oxobenzenoctové kyseliny 8,9 -
4-// 3“/2-naftoylamino/propyl_7oxyl—7- GC -oxobenzenoctové kyselina 0,15 —
4-/’~/2-benzofuranyl/me thoxy _7- OÍ oxobenzenoctové kyselina ο,τ
4-/“3-/2-naftalenyloxy/-l-propynyl_7’oC. -oxobenzenoctové kyselina 1,8 20
4-/-3-/2-naf talenyloxy/propyl_J7oc -oxobenzenoctové kyselina 2,7 12
4-/ 3~/ /”/2-mftalenyl/kaΓbonyl_7amino-7-l-proρynyl_7- cC -oxobenzenoctová kyselina 5,5
4-/“3 /2-naf talenyl/karbonyl/amino^propyl^/- ot -oxobenzenoctová kyselina 6,2
4-/~2-/2-naftalenyloxy/e thyl_7thio_7- (X-oxobenzenoctové kyselina 0,08 —
rac» 4-/~/”2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7sulfinyl_7“ oC -oxobenzenoctová kyselina 5,5
4-//”2-/2-nqftalenyloxy/ace tyl_7amino_7- OC-oxobenzenocterSá kyselina 0,93
4-/~/2-naftalenyl/me thoxy__7“ OC oxobenzenoctové kyselina 0,22 «Β
4-/2-/2-naftalenyl/-2-oxoethoxy<_7“ -oxobenzenoctové kyselina 0,05 P,3
- 46 159
163
164
168
169
171
173
175
177
179
4-/~/2-chinolinyl/methoxy<<i_7”· oxobenzenoctová kyselina 5,1
Ν, N- b i s/2-hydroxyethyl/-4-/~/~2/2-naf talenyloxy/e thyl_J7oxy__7- oxobenzenacetamid 3,5
N-/~ 2-/dime thylamino/e thyl_7“4Z“2~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy__7oC -oxobenzenacetamid
4-ΓΓ2 -/2-naftalenyloxy/e thyL_7aminO-J7- -oxobenzenoctová kyselina 0,7
2,2-dime thy1-1,3-dioxolan-4-yl/methylester rac. 4-ZZ~2-/2-naftale ny lo xy/e thy l__7o xy_7- oC - o xo be n ze noctové kyseliny 3,5
4-J/~/“2-/2-naftalenyloxy/ethyl_<7sulfonyl_J7-0<-oxobenzenoctová kyselina 2S%@(lQmM ^-^“Z^Ž-Zcyklooktyloxy/ethyl^/thio_7-oC-oxobenzenoctová kyselina 0,8 /4-/”Ζ~2“ΖΓ2-ΖΓ/2,2-dime thyl-1oxo bu toxy/me thyl_J7- 6-me thylfenoxy__7“ ethyl_7thio_7~ oc -oxobenzenoctová kyselina 0,5
4-/~/”2-/2-naf talenyloxy/e thyl_7amino_7karbonyl_7-<X -oxobenzenoctová kyselina 0,4
0,3
0,2
4-/ 2-/2-naftalenylox/e thoxyJ7-3·» nitro-φζ -oxobenzenoctová kyselina 0,2
181
183
185
187
189
191
195
197?
199
201
3-me thy 1- 4-/~2-/2-naf tale nyloxy/ethoxy_7- c< -oxobenzenoctová kyselina /4:1/ hydrát 2-methyl-4-/“2-/2naftalenyloxy/ethoxy__7“ -oxobenzenoctové kyseliny
3-chlor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethox^T- -oxobenzenoctová kyselina
2-chlor-4-/2-/2-naf taleayloxy/e thoxy _7- cC -oxobenzenoctová kyselina
0,4 7,5
4,7
0,08 12
0,3 9
3.5- dichlor- 4-Γ2 -/2-naf!Ítalenylaxy/e thoxy/7- <j£ -oxobenzenoctová kyselina 28%j@)10mM
2.6- dichlor-4-^~2-/2-naf talenyloxy/e thoxyJ7- QÉ-oxobenzenoctová kyselina 6,7
2, &-dime thoxy-4-/~2-/2*naftale nyloxy/ethoxy_7--oxobenzenoctová kyselina 24%f@|10wM 2- fluor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7- OC -oxobenzenoctová kyselina 0,18 6
3- fluor-4-/” 2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- -oxobenzenoctová kyselina 0,1.7 0,6
2,6-difluor-4-/” 2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7- oC -oxobenzenoctová kyseli0,83 7Z na
203 3,5-difluor-4-/~ 2-/2-naftalenyloxy/oxy/e thoxy_J7- oC -oxobenzenoctová kyselina 37%
205 2,3,5,6-tetrafluoro-4“/~2-/2naftalenyloxy/etnoxy_7- oC -oxobenzenoctová kyselina 7,2 ‘
212 /1:1/morfolinová sůl 4-/~3-/~2C/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl^-ó-me thylf enyl_7-2-propinyloxy_J7- oc-oxobenzenoctové kyseliny 0,47’
215 /1:1/ morfolinová sůl /Z/-4-/3/~2-/”/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_J7-6-methylfenyl_7-2-propenyloxy_/-cC-oxobenzenoctové kyseliny 2
220 /1:1/ morfolinová sůl /E/-4-/3Τ'2-/“/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thy l__7-6-me thylfenyl_<7-2-propeny 1oxy_7-oC-oxobenzenoctové kyseliny 1,6
223 /1:1/ morfolinová sůl- 4-/3-Z~2/~/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-methylfenyl_7propoxy_7~ alfa-oxobenzenoctové kyseliny 1,1
229 /E/-4-/-3-/” 4 '-fluor-3-/l-methyle thyl//” 1,1 '-bifenyl J7-2-yl_7-2propenyloxy_7- oč-oxobenzenoctová kyselina 9
234 4-72-74*-fluor-1- /l-methyle thyl/ /“1,1 *-bif e nyl_J7“2-yloxy ethoxy_7- -oxobenzenoctové kyselina lOmM
5% ja; 25/UM
47%@j25mM
0,09
0,09
90%1@,25mM.
241 /1:l/morfolinová sůl /S/-4-/~3/~3-/4-fluorfenyl/-l-/l-methyle thyl/-lH-indol-2-yl_J7-2-propenyloxy/7- ©( -oxobenzenoctové kyseliny 38^(,6,10^ 12
243 /ltl/morfolinová sůl. /B/-4-/*3/*l-/4-fluorfenyl/-4-/1-me thyle thyl/-2-fenyl-lHř-imidazol_-5yl_7-2-propenyloxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny 35%t6'lQmM 7
245 4-/ 2-oxo-2-/4-fenyl-l-piperidinyl/e thoxy __7-OČ-oxobenzercoctová kyselina 0,06 33%·@\25®Μ
247 4-/”2-/cyklooktylamino/-2-oxoethoxy_7- oC -oxobenzenoctová kyselina 0,4 30
249 4-/72-oxo-2-/4-fenyl-l-piperazinyl/ethoxy/7-o<-oxobenzenoctová kyselina 10
251 4-/~2-oxo -2-/1,2,3,4-tetrahydro2-isocninolinyl/ethoxy_7-c< oxobenzenoctová kyselina 0,4
253 hydrochloridová sůl. oč-oxo-4/”2-oxo-2-/74-/“ 2-/7 2-/trifluorme thy 1/f enyl_7e thyl__7-l-piperazinyl_7ethoxy_7benzenoctová kyselina 0,5
255 4-/72-/4-morfolinyl/-2-oxoethoxy_7Qč -oxobenzenoctová kyselina 12
257 4-/“3-/4-acetyl-3-hydroxy-2propylfenoxy/propoxyJZ- OC -oxobenzenoctová kyselina 0,38
0,1
259
260
26.2
264
266
2.6 a
269
271
273
275.
4-/—6-/~2,3-bis/fenylme thoxy/fenyl_7hexyloxy_7- Oč-oxobenzenoctová kyselina
4-/ 6-/2,3-dihydroxyfenyl/hexyloxy_7- oC -oxobenzenoctové kyselina
4-/ 3-/5>6-dihydro-6-oxo-5-fenantridiny1/propoxy_7~ oč -oxobenzenoctová kyselina
1,2
94%·
X 99% '25mM
25mM
4-/~3-/l,2-dihydro-2-oxo-lchinolinyl/propoxy_7- Λ -oxobenzenoctovó· kyselina i 12
4-/7 5-/” 3,5-bis/l, 1-dime thyle thy 1/4-hydroxyfenyl__7-5-oxopentyloxy7oC-oxobenzenoctové kyselina 48%ja(10/UM
4-/-3-/- 3-hydroxy-4-/me thoxykarbonyl/-2-propylfenoxy/propoxy_7~ eC-oxobenzenoctová kyselina 0,23
4-/-3-/-4-karboxy-3rhydroxy-2propylfenoxy/propoxy_7“ -oxobenzenoctová kyselina 1,8
4-/”3-/-4-ace tyl-3-me thoxy-2propylfenoxy/propoxy_7- oxobenzenoctové kyselina 0,46
Λ-/” 3-/4-ace tyl-3-hydroxyfe noxy/propoxy_7- OČ-oxobenzenoctové ky- 0,73 selina
4-/- 3-/-/””3,5-bis/l, 1-dime thyle thyl/-4-hydroxyfenyl_7thio_7propoxy_/- oí-oxobenzenoctové kyselina
0,57
280 rac-4-/ 4-hydroxy-4-/2-naftalenyl/- butoxy_7“ PC -oxobenzenoctová kyselina 0,2 2
282 4-/-/_4-/2-naftalenyl/-4-oxobutyl_7oxy_7- -oxobenzenoctová kyselina 0,4 8
284 4-J/2-/l-naftalenyl/-2-oxoethoxy_7OC -oxobenzenoctová kyselina 0,03 0,8
286. 4-/* 2-^4-/1,1-dime thyle thyl/fenyl__7-2-oxoethaxx7’ -oxobenzenoctová kyselina 0,3 1„2
288. 4-/” 2-ΧΎ”1,1 '-bif enyl_7-2-yl_72-oxoethoxyJ7- OC -oxobenzenoctová kyselina 1,4
290 4-/“2-/cyklooktyl/-2-oxoe thoxy_7” oC -oxobenzenoctová kyselina 1 -
292 4-/“ 2-ΟΧΟ-2-/2,4,6- trime thylf eny 1J7ethoxy_7- OC-oxobenzenoctová kyselina 4,5
294 /20:9/ dichlormethansolvát 4-/~3/“4-/2-chlorfenyl/-9-niethyl-6iLthieno/~3,2-fJ7/“”l,.2,4j7triazoloC4» 3-a J7/1,4_7áiazepin-2-yl_72-propoxy_J7- cC -oxobenzenoctová kyseliny 0,3 37% @i25mM
296 /10:7/ hydrát /25i2/dichlormethansolvát 4-/3-/”4-/2-chlorfenyl/9-me thy 1-6H- thieno^, 2-f_7/~l, 2, triazolo 4, 3-a_7/~l,4j7diazepin- 2-yl_7-2-propoxy—7- OC-oxobenzenoctová kyseliny 10
30
298 /S/--amino-4-/-2-/-2-/-/2,2dime thy1-1-oxo butoxy/me thyl__7-6me thylf e noxy J7e thoxy_7benzenoctová kyselina 2,5
299 N-hydroxy-N-methyl-4-/-2-/2naf ta lény loxy/ethoxy __7- OČ -oxobenzenacetamid 1,9
300 N-hydroxy-4-/-2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- o£ -oxo-2-thiofenacet— amid 2,1
301 /Z/- OC -/hydroxyimino/-4-/-2-/2naf tale nyl oxy/ e thoxy__7be nzeno c t o vá kyselina 0,58
302 /Z/- -/hydroxyimino/-5-/-2-/2naftalenyloxy/ethoxyJ7-2-thiofenoctová kyselina 0,24
304 /Z/-4-/-2-32~33 > 2-dime thyl-loxobutoxy/me thyl_7-6-me thylfenyloxy_J7ethoxy_7- oC -methoxyíminobenzenoctová kyselina 3,3
306 hemihydrót /Z/-OC-/methoxyimino/5-/—2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2thiofenoctové kyseliny 0,3
307 /E/-0C-/methoxyimino/-5-/~2-/2naftale ny1oxy/e thoxy/7-2-th i o f e noctová kyselina 1,5
309 /Z/- CC-/etnoxyimino/-5-/~2-/2naftalenyloxy/ethoxy J7-2-thiofenoctová kyselina 0,02
310 /E/- -/ethoxyiníno/-5“32~/2naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiofenoctová kyselina 0,24
0,9
312 /Z/-5“Z 2-/2-naftalenyloxy/e thoxy __7- Oč “Z /2-propenyloxy/imino_7-2-thiofenoctová kyselina 0,1
313 /S/-5“Z 2-/2-naf talenyloxy/e thoxy_J7“Z /2-propenyloxy/imino_7-2-thiofenoctovó kyselina 0,27
315 /Z/-5-/ 2-/2-naft«lenylexy/ethoxy J7“ZVfenylmethoxy/imino_7-2thiofenoctová kyselina 0,14
316 /E/-5-/~2-/2-haf talenyloxy/e thoxy 706 -/7fenylmethoxy/itnlíio_7-2.thiofenoctové kyselina o, 5 320 /E/- oč -/dimethyIhydrazono/-4Z 2·*/2-naf tale nyloxy/e thoxy__7benze noctová kyselina 1»8
321 /Z/- OC-/dimethyIhydrazono/-4-/7/2-naf talenyloxy/e thoxy__7benzenoctová kyselina 5*5
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich enantiomery· nebo soli nebo prostředky, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli, se mohou podávali o sobě známým způsobem· Tak se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl může podávat, bučí samotná nebo ve směsi ® jiným: farmaceutickým'prostředkem orálně, parenterálně, rektálně nebo inhalací nap&říklad ve formě aerosolu, mikroprášku nebo mlžného roztoku· 7 případě orálního podání se používá sloučeniny po dle vynálezu ve formě tablet: nebo kapslí například ve směsi s mastkem, škrobem, mléčným cukrem nebo ® jinými složkami inertními, tedy farmaceuticky přijatelnými jako nosiči, ve formě vodných roztoků, suspenzí, elixírů nebo vodněalkoholických roztoků, například ve směsi s cukrem nebo jinými sladidly, s chulovými přísadami, a barvivý, se zahuštovedly nebo s jinými farmaceuticky vhodnými sxcipienty pro orální podání·
- 54 V* případě parenterálního podání se žádaný sloučenina může podávat ve formě roztoků nebo suspenzí, například ve formě vodných roztoků nebo suspenzí nebo roztoků nebo suspenzí v podzemnicovém oleji za použití excipientů a nosičů, běžných pro tento účel podávání. Z případě aerosolů s:e může sloučenina obecného vzorce I rozpouštět, ve farmaceuticky vhodném rozpouštědle, například v ethylalkoholu- nebo ve směsi mísitelných rozpouštSd?el a pak se může mísit· s farmaceuticky vhodným hnacím protředkem. Takové aerosolové směsi se plní do tlakových obalů, vybavených aerosolovým ventilem pro uvolňování stlačeného prostředku. S výhodou je aerosolovým ventilem dávkovači ventil, který při stisknutí uvolní předem stanovenou dávku aerosolového prostředku. Pro rektální podání se žádaná sloučenina zpracovává na formu čípků, za použití inertního nosiče, například kakaového másla. Pro topické podání se sloučeniny obecného vzorce I mohou vnášet do mastí, krémů, vodiček, gelů a podobných nosičů. Obecně obsahují roztoky, masti a krémy podle; vynálezu absorbovatelné báze ve vodě rozpustné nebo emulzniho typu, jako jsou petrolatum, lanolin, polyethylenglykoly a podobné látky*·
Vhodné roztoky obsahují sloučeniny obecného vzorce I, rozpuštěné ve farmaceuticky vhodném rozpouštědle, jako je například: polyethylenglykol.
Vhodné vodičky /lotiony/' zahrnují pravé vodné roztoky nebo hydroalkoholácké prostředky obsahující jemně rozptýlené pevné látky. Vodičky mohou obsahovat suspenzačhí něho dispergační činidla, jako jsou například deriváty celulózy, například methyleelulóza a ethyleeluloza. Gely jsou zpravidla polopevné prostředky, připravené gelováním roztoků nebo suspenzi sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném vodném nebo nevodném nosiči za použití gelovacího činidla, například karboxypolymethylénu a následnou neutralizací k dosažení vhodné konsistence hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem sodným a aminem, npaříklad polyethylenkokoaminem. Topické farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se mohou také formulovat za použití běžných přísad, jako jsou konzeravční látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufry, v obvyklých množ- 55 stářích podle případných požadavků a snadnomrčitelných pracovníky v oboru.
Podávaná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli závisí na její účinnosti a stálosti příslušné sloučeniny obecného vzorce I a na způsobu podáni, na závažnosti ošetřovaného stavu a na věku ošetřovaného savce. Orální dávka sloučeniny obec:ného vzorce I je zpravidla přibližně 1 až 2000 mg/den, s výhodou I přibližně 25 až přibližně 500 mg. ve formě jedné nebo několika dávek.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy být ve formě enntiomerů nebo I racemických směsí. Racemáty se dělí na své opticky aktivní iso- I mery o sobě známým způsobem. Některé racemické směsi se mohou vy- | srážet jako eutektika a mohou se zpracovávat odděleně. «Ie však výhodné chemické dělení výchozí látky, pokud se připravuje enantiomer obecného vzorce I. V takovém případě se připravují diastereomerní soli z racemické směsi, například prekursoru sloučeniny obecného vzorce VI, s opticky aktivním rozdělovacím činidlem* na-příkla® s opticky aktivní zásadou·, jako je 5-/+/- d. -methylben- ’ zy lamin, který může reagovat s karboxylovou skupinou. Získané diastereomery se dělí selektivní krystalizací a převádějí se na odpovídájící‘ optické isomery. Vynález zahrnuje racemáty sloučenin obecného vzorce X a jejich opticky aktivní isomery /enantiomery/
Vynález blíže objasňují následující příklady. Teploty tání | jsou stanoveny za použití přístroje pro kapilární stanovení teploty tání Thomaa-Hooverovs a nejsou korigovány. Protonová NISBE, jsou zaznamenána na spektrometru Varian XL-100, XL-200 nebo XL400, IR spektra jsou získána na spektrometru Beckman IH-9 nebo XR-12. Jsou zaznamenána NSR a IR spektra pro každou novou sloučeninu a jsou souhlasná se zjištěnou strukturou. Preparativ- i ní vysokotlaká kapalinové chromatografie /HPLC/ se provádí za použitíjsilikagelových Prep-Pak 500 a jednotky Wators Associates?
Prep. LC 500A. Blesková chromatografie se nejčastěji provádí za použití 50 až 100 g absorbentu na 1 g sloučeniny za tlaku
- 55a v sloupci. 20,7 až 34,5 kPa na silikagelu 60,230 až 400 mesh téhož dodavatele jako zařízení. Sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu 60, 35 až 70 mesh /25Ό mikrometrů, 500 až 212 mikrometrů - velikost ok síta/ společnosti 3. Merck, Darmstadt:. Pro chromatografií v tenké vrstvě se; používá destiček ze silikagelu 60 ^54 společnosti E. Merck a sloučeniny se zviditelňují v ultrafialovém světle nebo v parách jodu. Dimethylformamid se vysušuje na sítech Lindě 3A.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, které dokládají jak způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, tak formulaci farmaceutických prostředků.
- 56 Příprava 2-/“£2-/2-naftalenyloxy/ethyl_J7oxy_/thiofenu
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok: 2-methoxythiofenu /2,28 g/ a 2-/2-naftalenyloxy/ethanolu /4,0 g/ v benzenu /35 ml/ obsahujícím para-toluensulfonovou kyselinu /0,02 g/ se míchá při, teplotě zpětného toku po dobu tří dnů. v baňce vybavené Soxhletovým extraktorem s molekulárním sítem 0,4 ňm. Směs se ochladí, promyje se 0,5 N roztokem hydroxidu sodného, vyaiíáí se bezvodým síranem hořečnatým. a odpaří se. Krystalizací zbytku z ethanolu /30 ml/ se. získá 2,68 g 2-/*“/“2-/2-naftalenyloxy/ethyl;_7oxy<i>7thiofenux ve formě bazbarvých. vloček; teplota tání je 12.9 až 130 °C.
Analýza pro C^H^OgS vypočtena»: C 71,09 nalezeno: C 70,85 & 5,22 S 11,86 a 5,14 s 11,73
Příklad 2
Příprava 2-££ 2-/cyklookty loxy/e thy l_7oxy_7thiofenu
Jako podle příkladu 1 se míchá roztok: 2-methoxythiofenu /11,4 g/ a 2-/cyklooktyloxy/ethanolu /13,78 g/, v benzenu /200 ml/ obsahujícím kyselinu para-toluensulfonovou; /0,1 g/ po dobu. tří dnů v bance vybavené Soxhletovým. extraktorem s molekulárním sítem 0,4 nm. Po reakci se postupuje běžným způsobem, surový produkt se čisti HPLC /hexandiethylether; 24:1/, čímž se získá 12,6 g 2-/”/”2-/cyklooktyloxy/ethyl<-7oxy-7thiofenu; bezbarvéh© oleje. Malý podíl se destiluje v zařízení s kuličkovým chladičem /přibližně 130 °C/2,66 Pa/ k získání analytického vzorku. .
Analýza pro ci4H22°2S vypočteno: C 66,10 H. 8,72 S 12,60 nalezeno: C 66,30 K 8,72 S 12,40
Příklad 3
Příprava ethylesteru 5-/”/“'2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy_7oč -oxo-2-thiofenoctové kyseliny
Ethyloxalychlorid /J ml/ se přidá po kapkách do míchaného a chlazeného roztoku /~/“2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy<-7“ thiofenu /2,027 g/v dichlormethanu /15 ml/ obsahujícího pyridin /0,75 ml/, Roztok se míchá při teplotě 35 °G po dobu 5 hodin, ochladí se a vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut, fáze se oddělí a organická vrstva se promyje ihned solankou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Vodná vrstva a promývací vody·se znova extrahuji, dichlormethanem. a spojené extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/ a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze systému dichlormethandiethy lether, čímž se získá 1,96 g ethylesteru 5- rr '2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy__7- OC -oxo-2-thiofenoctové kyseliny ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C. Vzorek se překrystaluje z téhož rozpouštědla, čímž se získá analytický vzorek; teplota tání 98 až.
100 °C.
Analýza pro C2OHia°5S vypočteno: C 64,85 H 4,90 S 8,65 nalezeno: C 65,00 í£ 4,83 S 8,46
Příklad 4
Příprava 5“/~/”2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- OC-oxo-2thiofenoctové kyseliny
Přidá se po kapkách IN. roztok hydroxidu sodného /1,1 ml/ za míchání do chlazeného roztoku ethylesteru. 5- ΓΓ2-/2naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- cú -oxo-2-thiofenoctové kyseliny /1,13 g/ v methanolu /7 ml/. Téměř ihned se vysráží draselná sůl v roztoku· jakožto bezbarvá pevná látka, která se odfiltruje a promyje methanolem. Pevná látka se rozdělí mezi. dichlormethan. /100 ml/ a O,1N kyselinu chlorovodíkovou /35; ml/ a když se veškerá pevná látka rozpustí, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,94 g 5-/~/~2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7oxyJ7-ot-oxo-2-thiofenoctové kyseliny ve formě žluto- oranžové pevné látky. Krystalizací kyseliny ze systému benzen-hexan se získá žádaná sloučenina ve formě žluté pevné látky; teplota tání je 152 až 154 °C.
Analýza pro Gi8Hl4°5S vypočteno: C 63,15 H. 4,12 S 9,36 nalezeno: C 63,18 K 4,11. S 9,09
Příklad 5
Příprava 2,3-dihydroxypropylesteru rac.-5-/“/”2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy_7- -oxo-2-thiofenoctové kyseliny
Roztok kyselého chloridu, připravený z 1,027 g 5-/7/72-/2naf talenyloxy/ethyl_J7oxy_7“ Ot -oxo-2-thiofenoctové. kyseliny podle příkladu 6 v systému tetrahydrofuran-dime thylf ormamid /3:1; 35 ml/ se přidá po kapkách, za míchání, do chlazenéh© /-70 °C/ roztoku glycerolu /1,824 g/ a triethylaminu /0,47 ml/ v tetrahydrofuranůimethylformamidu. /3:1; 60 ml/. Chladicí lázeň se odstraní a reákční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, pak se zředí dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se promyje dichlorme thanem,, spojené organické extrakty se vysuši /síranem: sodným/ a odpaří se. Získaná krystalická látka se překrystaluj> z dichlormethanu^ čímž se získá 0,671 g 2,3-dihydroxypropylesteru rac.-5-/~/T2-/2-naf ta lény loxy/ethyl_J7oxy_7- oC -oxo-2thiofenoctové kyseliny; teplota tání je 113 až 115 °C.
Analýza pro G2iH20°7S vypočteno: C 60,57 H 4,84 S 7,70 nalezeno: C. 60,29 H. 4,80 S 7j57
- 59 Příklad 6
Příprava 2-/dimethylamino/ethylesteru 5-/ /~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- <?C-oxo-2-thiofenoctové kyseliny
Oxalylchlorid /1 ml/ se přidá po kapkách za míchání do? chlazeného) /-70 °C/ roztoku 2-/“/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy_7cxi-oxo-2-thiofenoctové kyseliny /1,027 g/ v dichlormethanu /20 ml/ obsahujícím katalytické množství dimethylformamidu.
Když je přidávání ukončeno, odstraní se chladicí! lázeň a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny* Rozpouštědlo; se odstraní ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny ve formě žluto oranžové pevné látky.
Roztok; uvedeného chloridu kyseliny v dichlormethanu. /15 ml/ se po kapkách přidá za míchání, do chlazenéh® /-70 °C/ roztoku
2-/dáme thy lamino/e thanolu /0,357 g/ a triethylaminu /0,47' ml/ v dichlormethanu /10 ml/. Chladicí lázeň se odstraní a reakční. směs se míchá, při teplotě místnosti po dobu. dvou hodin, pak se. zředí, dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou dvakrát» Po vysušení! /síranem sodným/ se organická vrstva odpaří„ kaučukovitý zbytek se trituruje diethyletherem, zfiltruje se k odstranění nerozpuštěných podílů, a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se překrystaluje''ethylacetáthexanu, čímž se získá 0,7 g 2-/dimethylamina/ethyIesteru
5-/“/””2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- OC-oxo-2-thiofenoctová kyseliny ve formě bílé krystalické pevné látky; teplota tání.
až 77 °G.
Analýza pro C^H^NO^S vypočteno; C 63,91 BL 5,61 N 3,39 S 7,75 nalezeno; G 63,62 H 5,57 N. 3,46 S 7,58
Příklad 7
Příprava 2-/~/~5-/”/2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- c^-oxo2- thiof enace ty l__7oxy_7-N, Ν, ΙΓ- trime thyle thanaminiumj odidu
Roztok 2-/dimethylamino/etnylesteru 5-/7Z~2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7oxy__7--oxo-2-thiofenoctové kyseliny /0,4 g/ a methyljodidu. /0,15 g/ v acetonu /7 ml/ a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Získaná žlutá pevná látka se překrystaluje a odfiltruje se, promyje se acetonem; a překrystaluje se z methanolu, čímž se získá 0,36 g 2-/7í~5-/~/~2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7oxy_7- 06 -oxo-2-thiofenacetyl__7oxyJ7-N,N,N-trimethylethanaminiumjodidu,’ teplota tání 169 až 170 °C.
Analýza pro C23H26I1ÍO5S vypočteno: C 49,74 H. 4,72 J 22,85 N 2,52 S 5,7T nalezeno: 049,68 S 4,60 ď 22,67 N2,51 S 6,06
Příklad 8
Příprava ethylesteru 5-/~/”2-/cyklooktyloxy/ethyl_J7oxy_7- 06 oxo-2-thiofenoctové kyseliny
Způsobem podle příkladu 3 se přidává! po kapkách za míchání ethyloxalylchlorid /16 ml/ do chlazeného roztoku 2-/“/'2zfcyklooktyloxy/ethylJ7oxy__7thiofenu. /10,18 g/ v dichlormethanu /80 ml/ obsahujícího pyridin. /4,0 ml/. Roztok se míchá při teplotě 35 °G po dobu 5 hodin, produkt se izolujje o sobě známým způsobenu a čistí se; HPLC /hexan-diethyl_ether; 3:1/ čímž se získá 9>7 g, ethylesteru. 5“J/”/”2-/cyklooktylaxy/ethyl_7oxy_7·
-oxo-2-thiofenoctové kyseliny ve formě žluté kapaliny* Vzorek se destiluje aparaturou, s kuličkovým; chladičem /přibližně 210 °C/2,66 Pa/, čímž se získá analytický' vzorek?
Analýza pro vypočteno: C 6O,;99 B 7,39 S 9,05 nalezeno: C 60,80 B 7,40 S 8,86
Příklad 9
Příprava /5:3/ hydrátu. 5-/”/~2-/cy klook ty loxy/ethy l__7oxyJ7oč -oxo-2-thiofenoctové kyseliny
I
Přidá se po kapkách a za míchání IN roztok; hydroxidu, draselného:. /10 ml/ do chlazeného, roztoku ethylesteru 5-/~/”2/cyklooktyloxy/e thyl_7oxy_7~ -oxo-2-thiofenoctové kyseliny /4,43 g/ v methanolu /50 ml/. Reakční směs se míchá při teplo·· tě 0 až 5 °C po dobu 15 minut, produkt se izoluje způsobem podle příkladu 6, čímž se získá 3,9 g. 5-/Y~2-/cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7--oxo-2-thiofenoctové kyseliny ve formě žlutooranžového oleje. Překrystalováním produktu z mokrého; systému, benzen-hexam se získá 3,1 g hydratované kyseliny ve formě bledě žlutá krystalické; látky; teplota tání je 60 až 62 °C. Analýza pro C^gHg^O^S.0,6 HgO vypočteno^: 0 56,99 H. 6,93 S9,50 5^0 3,20 nalezen®: 0 58,73 B. 6,89 S 9,45 H^O 3,11
Příkliad 10
Příprava methyle steru ot, OC -dif luo r-4-/~/7*2-/f enoxy/ethy 1__7oxyj/benzenoctové kyseliny
Do roztoku methylesteru o<-oxo-4-/“/2-fenoxy/ethyl_>7~ oxy__7benzenoctové kyseliny /0,7 g/ v 1,2-dichlorethanu /30 ml/ se přidá diethylaminosulfurtrifluorid /3,08 ml/ po kapkách. Reakční směs se zahřívá na vodní lázni k udržení teploty 60 až 65 °C po dobu 18 hodin, a pak se ochladí na ledová lázni. Směs se vlij.a opatrně na směs; ledu a vody /40 ml/ a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem /3 x 20 ml/ a spojené organické vrstvy se promyjí solankou /2 x 25 ml/ a vysuší se /síranem hořečnatým/. Zkoncentrováním extrkatů se získá 0,99 g surového produktu, který se čistí chromatografií na 100 & silikagelu- /hexan-dichlormethan; 3:7/ a krystáližací* Čímž se získá 0,39 g methylesteru -difluor-4-/“/2-/fenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny,’ teplota tání je 76. až 78 °C.
Analýza pro αιγ%6ί'2θ4: vypočteno: C. 63,35 H. 5,00 F 11,79 nalezeno: C 63,19 & 5,02 F 11,73
- 62 Příklad 11
Příprava cC, luor-4-/“/“2-/f enoxy/e thyl J7oxyJ7benzenoctové kyseliny
Roztok; methylesteru, Oc, oC -difluor-4-/”/”2-/fenoxy/eth.yl_7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,35 g/ v methanolu /8 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného /2,5 ml/ a zahřívá se na parní lázni, po dobu 10 minut. Směs se nechá. ochladit, okyselí se nadbytkem 2N! kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se. promyjí vodou a solankou. Zkoncentrováním a vysušeními /síranem, hořečnatým/ poskytují extrakty 0,39 g pevnó látky,, která se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,26 g OČ, oc -dif luor-4-/“/“2-/f enoxy/e thy lj/oxy _/benzenoctové kyseliny^ teplota tání 143 až 144 °C.
Analýza pro vypočteno: 0 62,33 £4,58 £12.,33 nalezeno: 0 62,12 H. 4,55 £12,27/1
Příklad 12
Příprava methylesteru Oč, ď-difluor-^-ZTCz-^ftaftalanyloxy/ethyl-Toxy-Tbenzenoctové kyseliny
Do roztoku methylesteru. 4-/~/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy__7- oč-oxobenzenoctové kyseliny /1,0 g/ v 1,2dichlorethanu /35 ml/ se přidá diethylaminosulfurtrifluorid /3,71 ml/ po kapkách. Reakční směs se udržuje zahříváním, na vodné lázni o teplotě 60 až 65 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs vlije opatrně na 40 ml ledu a vody,, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi podíly dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou.,, vysuší! se /síranem hořečnatým/ a odpaří ser čímž se získá. 1,,26 g tří slově zabarvené pevné látky. Surový produkt se čistí! chromatografií na silikagelu /100 gj hexan-dichlormethan. 113/ a krystalizaci z ethylacetátu, čimž se získá 0,59 g; methyl- 63 ester <Χ , oč-difluor-4-/ / 2-/2-naf t ale ny loxy/ethy l__7oxy__7benzenoctové kyseliny, teplota tání 123 až 125 °C. Matečný louh se zředí hexanem,, čímž se získá dalších 0,16 gj teplota tání 123 až 124,5 °C.
Analýza pro C2iHi8F2°4 vypočteno: C 67,73 H 4,87 E 10,21 nalezeno: O 67,64 H 5,11 F 10,50
Příklad 13
Příprava oč, OČ-difluor-4-/-/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy_7“ benzenoctové kyseliny
Suspenze methylesteru. oč, o€-difluor-4-/”/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,65 g/ v methanolu /4 ml/ a IN roztok hydroxidu sodného /4 ml/ se zahřívá na parní lázniL, přidá se methanol /150 ml/7, pak aceton. /350 ml a směs se za horka filtruje. Získaná pevná látka se vyjme do 2ΝΓ chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se ethylacetáternu wOrganické vrstvy se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Methanolácetátový filtrát z reakční směsi se zkoncentruje, okyselí se nadbytkem 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem*, jako shora uvedeno. Spojené organickém vrstvy z obou extrakcí se zkoncentrují a zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexau, čímž se získá 0,45 g eč, qC -difluor-4-/T/”2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny,* teplota tání 173 až 175 °C.
Analýza pro C20H16P2°4 vypočtenou 067,03 H <,50 E 10,60 nalezeno: Ο 66>,8T £ 4,47’ E 10,80
Příklad 14.
Příprava benzylesteru /S/-Oč-amino-N-/-/-!, 1-dimethylethyl/oxy_7karbonyl_7-4-hydroxybenzenoctové kyseliny
Di-terc-butyl dikarboxylát /31,44 g/ se přidá po kapkách do míchaného roztoku./S/-4-hydroxyfenylglycinu /24 g/ a tri- 64 ethylaminu /19,92 mV v systému tetrahydrofuran-voda /1:1;
720 ml/. Směs se pak nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, přidá se ethylacetát /600 ml/ a fáze se oddělí. Hodnota pH. vodné vrstvy se nastaví na 3,0 až 3,5 přidáním 6N; kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem:/6 x 250 ml/. Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem· hořečnatýnt, odpaří se a zbylý olej se trituruje hexanem. Získaná pevná látka se odfiltruje,, čímž se získá 35,9 g/S/- XJamino-N-/“/“/l, 1-dimethyle thyl/oxy__7karbonyl__7-4~hydroxybenzenoctové kyseliny. Část shora uvedené kyseliny /10 g/ a hen.zylbromid /6,4 g/ se 'rozpustí, v suchém, dimethylformamidu /150 ml/. Po přidání hydrogenuhličitanu draselného /3,75 g/ se heterogenní směs míchá přes noc při teplotě místnosti, a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhco, vodou /dvakrát/ a solankou. Po odpaření a vysušení /síranem hořečnatým/ extraktu se zbytek trituruje s hexanem, čímž se získá 11,7 g, benzylesteru /S/- oC -amino-N-/-///1,, 1-dimethylethyl/oxy_7karbonyl__7-4-hydroxybenzemoctové kyseliny ve formě bezbarvé látky, teplota tání 104 až 106 °G. Překrystalováním části ze systému diethylether-hexam se získá analytický vzorek,, jehož, teplota tání je 105 až 106 °G, /“0C_7D +£5,09* 7c, 0,994, methanol/. ’
Analýza pro C2OH23KQ5.
vypočteno: Č 67,21 H 6,49 N 3,92 nalezeno: C 67,35 H 6,39 ® 3,74
Příklad 15 '
Příprava benzylesteru./S/-oč -amino-N-/~/~/l,l-dimethyle thyl/oxy_7karbo nyl_7-4-//~2-/cyklohexyloxy/e thyl_J7oxyJbenzenoctové kyseliny
Roztok diethylazodikarboxylátu; /1,37 g/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/ se přidá po kapkách za míchání do chlazeného /0 až 5 °C/ roztoku benzylesteru; /S/- oČ-amino-N/~/~/ 1,1-dime thy le thy.l/oxy_7karbonyl_7-4-hydroxybenzen.- 65 octové kyseliny /2,25 g/, 2-/cyklohexyloxy/ethanolu /1 g/ a trifenylfosfinu /2,07 g/ v suchém tetrahydrofuranu z25 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 4 hodin, a pak při teplotě místnosti, přes noc, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje se systémem ethylacetát-hexan /1 : 3/· Pevná látka /trifenylfosfinoxid/ se odfiltruj a filtrát se odpaří. Čištěním zbytku HPLC /ethylacetát-hexan; 1:7/ se získá 2,13 g 'benzyle steru /S/- OC -aminoj-N-zT’/”/1,!- ’ dime thyle thy l/oxy_7karbony 1l_7-4-/—2-/cyklohexyloxy/e thyl_7oxy__7benzenoctové kyseliny ve formě oleje /oC_7D +48,,07 0 /c, 1,19, methanol/.
Příklad 16
Příprava benzyle steru, /s/- C)č-amino-Ní-/77/4 , 1-dime thylethyl/oxyJ7karbonyl__7-4-/~/“2-/cyk4ooktyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny
Způsobem podle příkladu 15 se při/áL . roztok, diethylazodikarboxylátui/2,057^g/ v suchém tetrahydrofuranu /10 ml/ do chlazeného /0 až 5 °C/ roztoku benzylesteru /3,37 g/ 2/cyklooktyloxy/ethanolu /1,77 g/ a trifenylfosfinu /3,105 g/ v suchém tetrahydrofuranu /30 ml/. Reakční směs se míchá, při teplotě 0 až 5 °C po dobu 4 hodin, pak při teplotě místnosti, přes noc a reakční směs se zpracovává o sobě známým způsobem. Čištěním surového produktu HPLC /ethylacetát-hexan, 1 : 7/ a pře krystalováním z hexanu se získá 3,56. g benzylesteru./S/-OČamino-N-/”/*/1,1-dime thyle thyl/oxy_7karbonyl_7-4-/~/_2-/cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7’oenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky? teplota tání je 71 až 73 °C; +48,94 ° /c, 0,993, ethanol/.
Analýza pro c3OH41NO6 vypočteno: C. 70,42 H 8,08 N;2,74 nalezeno: C 70,33 B 8,12 NT 2,82
Příklad 17 - '
Příprava /S/- 0<.-amino-4-/”/“2-/cyklohexyloxy/ethyl_7oxy_7ben2enoctové kyseliny
- 66 Roztok benzylesteru /S/-C*0-amino-N-/”J/“/l,l-dimethyle thyl/oxy_7karbonyl_7-4-/—/7'2-/cyklohexyloxy/e thyl__7ox/7benzenoctové kyseliny /2,15 g/ v dichlormethanu /15 ml/ obsahující trifluoroctovou kyselinu /15 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylaeetátu a směs.se alkalizuje přibližně na hodnotu pH 9,5 koncentrovaným, roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu amonného a solankou, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a odpaří se„ čímž se získá 0,65 g /S/oh -aminon‘4-/-/”~2-cyklohexyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny; teplota tání 219 až 220 °C.
Příklaál8
Příprava hydrochlořidu. /S/- oč -amino-4-/7/”2“/cyiclools:‘tyloxy/” ethylJ7oxy_7benzenoctové kyseliny
Způsobem podle příkladu 17 se roztok; benzylesteru /S/06 -amino-N-/”/”’/l, 1-dime thyle thyl/oxy_7karbonyl__7-4-/~/~2/cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny /3,5 g/ v dichlormethanu /12 ml/zobsahující trifluoroctovou kyselinu /12 ml/zmíchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Surový produkt se izoluje shora popsaným způsobem, Sísft se
HPLC /ethylácetát-hexan; 1 : 1/, čímž se získá 1,87 g benZy]_esteru /S/- oC-amino-4-/—/—2-/cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7~ benzenoctové kyseliny ve formě oleje. Roztok benzylesteru /1,9 g/ v methanolu /50 ml/ obsahujícím kapku kyseliny octové v* p t A*· & * se hydrogenuje (/10% palladia na uhli^při teplotě a tlaku místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se ředí methanolem /100 ml/, udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 5 minut, katalyzátor se odfiltruje vrstvou celitu a promyje se horkým methanolem /3 x 30 ml/. Spojené filtráty se odpaří, čímž se získá 1,4 g kyseliny /S/- oč-amino-4-/”Z~2-/cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové ve formě bílé pevné látky. Míchaná suspenze aminokyseliny /0,35 g/ v diethyletheru /6 ml/ se zpracovává 3,5 M ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou /0,25 ml/, čímž se získá 0,28 g hydrochlořidu /S/- oč-amino4-/~/~2“/Gyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7henzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky; teplota tání 210 °C,
- 67 +83,21. 0 /c, 1,092 methanol/
Analýza pro C/gHggNO^.HCl vypočteno: O 60,41 H.7,89 Cl 9,91 N 3,91 nalezeno: C 60,16 H' 7,71 019,68 BT3,7O
Příklad 19
Příprava 4-/7/fenylmethyl/oxy<_7- Dá -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/fenylmethyl/oxy_7- ct -oxobenzenoctové kyseliny /0,53 g/ v methanolu /5 ml/ a O, 5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zahřívá na parní lázni po dobu 0,5 hodin, přičemž se oddestilovává methanol. Získané směs, obsahující pevnou sodnou sůl, se ochladí, zkoncentruje se k odstraněni organického rozpouštědla, okyselí se IN chlorovodíkovou kyselinou /4 ml/ a extrahuje se diethyletherem /3 x 25 ml/. Organické vrstvy se promyjm vodou /2 x 10 ml/ a spojené organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují a odpaří se, čímž se získá 0,5 g surového produktu. Překrystalováním ze systému benzen-hexan. se získá 0,45 g 4-///fenylmethyl/oxy 7- bC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota táníí 97. až 98 °C.
Analýza pro 5^12^4 vypočteno: C 70,31 H 4,72 nalezeno: C 70,44 H 4,64
Příklad 20
Příprava methylesteru 4-//2-fenyle thyl/oxy__7“ cC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% disperzí hydridu sodného v minerálním oleji /0,175 g/ a míchá se po dobu 15 minut. Přidá se mesylát fenethylalkoholu /1,28 g/ a směs se míchá za udržování teploty 60 °C v prostředí argonu přes noc. Ochlazená směs
- 68 se zpracovává ledovou kyselinou octovou /3 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou, produkt se extrahuje diethyletherem /3 x 50 ml/ a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sočným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Tento surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan.; 3 :1/, čímž se získá 0,4 g methyle steru. 4-/~/2-f eny lethyl/oxy_7-¢1 oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro vypočteno: C 71,82 H 5,67 nalezeno: C 72,12 H 5,93
Příklad 21
Příprava 4.-/~/2-fenylethyl/oxy_7” OČ-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,4 g/ v methanolu a 0, 5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19 a surový produkt se překrystaluje ze systému benzen-hexan, Čímž se získá 0,37 g 4-/~/2-fenylethyl/oxy_7-OČ-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé látky} teplota tání 72 až 73 °C,
Analýza pro Οχ^Η^Ο^ vypočteno: C 71,10 H 5,22 nalezeno: C 70,86 H 5,12
Příklad 22
Příprava methylesteru 4-/~/3-fenylpropyl/oxy_7- <%· -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se 3-brom-1-fenylpropanem.. Směs se udržuje přes noc na teplotě 60 °C- a zpracuje se jako podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /čichlormethyp-hexan; 4:1/, čímž se získá 0,65 g methylesteru. 4-/~/3-fénylpropyl/- 69 oxy_/- σό -oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Analýza pro OigH^gO^ vypočteno: G 72,47 H 6,08 nalezeno;: C 72,19 H 6,23
Příklad 23
Příprava 4-y3-feaylpropyl/oxy__7“ PC -oxobenzenoctové kyseliny
Sm&s methylesteru 4-/~/3-feuylpropyl/oxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny /0,65 g/ v methanolu a 0,5N roztoku hydroxidu, sodného) /8 ml/ se zpracovává podle příkladu 19» Extrakci se získá 0,6 g produktu, který ztuhne a surový produkt se překrystaluje ze systému benzen-hexan, čímž se získá 0,45 g bezbarvé 4-Z~3-fenylpropyl/oxy_7- &C -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 58 až 59 °C.
Analýza pro Gi7H16°4 vypočteno: C 71,82 H 5,67; nalezeno: C JI,66 H 5,78
Příklad 24
Příprava methylesteru 4y/”/4-fenylbutyl/oxy_7- c<-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru,4-hydroxy- -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml//v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem: 4-fenylbutanolu /1,37 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20·. Surový produkt se čistí HPLC /dicnlormethan-hexan; 2:1/ čímž se získá 0,64 g methylesteru 4-/~/4-fenylbutyl/oxy_-7“ oC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro C^H^O^ vypočteno: C 73,06 IE 6,45 nalezeno: C 72,93 H 6,55
- 70 Příklad 25
Příprava 4-/”/4-fenylbutyl/oxy_7- <X.-oxobenzenoctové kyseliny
Směs analyticky čistého methylesteru 4-/~/4-fenyIibutyl/oxy__7- cč-oxobenzenoctové kyseliny /0,575 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí se získá 0,53 g analyticky čistého 4-/*/4-fenylbutyl/oxy_7“ -oxobenzenoctové kyseliny,, které- ne ztuhne..
Analýza pro Ο^θΗ^θΟ^ vypočteno: C 72,47 tt 6,08 nalezeno: C 72,50 Hi 6,00
Příklad 26
Příprava methylesteru 4-/”/—3-/4-f luorf eny l/propyl_7oxy__7- QČoxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- 04 -oxobenzenoctové kyseliny /1,63 g/ v dimethylformamidu /20 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% roztokem hydri-áuy/$,394 g/, míchá se po dobu 15 minut, a zpracovává se 4-fluorfenylpropylbromxdem.
/1,25 g/· Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °G přes noc a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,67 g methylesteru. 4-/—/—3-/4-fluorfenyl/propyl__7oxy__7~ o£-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 42 až 43 °C.
Analýza pro C18H17F04 vypočteno: C 68,35 H 5,42 P 6,01 nalezeno: O 68,22 tt 5,52- P 6,31
Příklad 271'
Příprava ' 4- //— 3-/4- f luorf eny l/propyl_7oxy_7~ 0ζ -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/~3-/4- f luorf eny l/propyl_7oxy 7- 71 oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,58 g/ v methanolu a 0,5N. roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem podle pří kladu 19. Extrakcí se získá 0,55 g produktu, který ztuhne a překrystaluje se ze systému-diethylether-hexan, čímž se získá 0,43 g bezbarvé 4-/7/-3-/4-fluorfenyl/propyl_7oxy_7- A -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 77 až 78 °G.
Analýza pro vypočteno: δ 67,54 H. 5,00 F 6,28 nalezeno: C 67,32 H 5,07 F 6,53
Příklad 28
Příprava methylesteru /E/-4-/7/73-/4-f luorf enyl/-2-propenyl_J7oxy7- od-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- ¢0 -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argo nu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se l-/3-chlor-l-propenyl/-4-fluorbenzenem /0,85 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 C přes noc a zpracovává se podle příkladu 20. Překrystálováním, surového produktu ze systému diethylether-hexan “ se získá 0,9 g methylesteru/E/-4-/7273-/4-fluorfenyl/-2-propenyl_7oxy 7-°£ -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 84 až 85 °C. Analýza pro ^3^15^4 vypočteno: C 68,78 H 4,81 F 6,04 nalezeno: C 68,70 H 5,08 F 6.,09
Příklad 29
Příprava /2/-4-/^/73-/4-fluorfenyl/-2-propenyl_7oxy_7“ očoxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru /E/-4-Z~Z”*3-/4-fluorfenyl/-2-propenyl_7oxy 7- dč -oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu a 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem- podle příkladu 19. Extrakcí získaná pevná látka se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,43 g bezbarvé /Ξ/-4-/ / 3-/4-fluorfe nyl/-2-propenyl__7oxy_7” oč-oxobenzenoc tové kyseliny jfépJA tání 132 až 133 °C.
Analýza pro Gi7Hi3FO4 vypočteno: C 68,00 H 4,36 F 6,33 nalezeno: C 67,92 H 4,39 F 6,03
Příklad 30
Příprava methylester 0,1 molárního hydrátu /E/-<3Č-oxo-4Z_/3-fenyl“2-propenyl/oxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OC -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodíku /0,175 g/, sďl míchá po dobu 15 minut a zpracovává se /E/-/3-chlor-l-propenyl/benzenem /0,763 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °G. přes noc a zpracovává se podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /ďichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,8 g methylester 0,1 molárního hydrátu /E/- oc-oxo-4-/,~/3-fenyl-2-propenyl/ oxyJTbenzenoctové kyseliny*, teplota tání 80 až 82 °C.
Analýza pro Ο-^θΗ^Ο^.Ο,Ι H20 vypočteno: C 72,52. H 5,48 nalezeno: C 72,44 H 5,46
Příklad 31
Příprava /E/- -oxo-4-/7/3-feny 1-2-propěnyl_oxyJ7benzenoOtové kyseliny
Směs methylester 0,1 molárního hydrátu /E/- oC-oxo-4/”/3-fenyl-2-propenyl/oxy_7benzenoctové kyseliny /0,7 g/ v methanolu a 0,5N roztoku hydroxidu sodného /Smi/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí získaná pevhó látka se překrystaluje ze systému áiethylether-hexan, čímž se získá O,55^g bezbarvé /E/- oi-oxo-4-/7/3-fenyl-2-propenyl/oxy_7benzenoctové kyseliny,’ teplota tání 111 až 112-°C.
- 73 Analýza pro vypočteno: C 72,33 H 5,00 nalezeno: C 72,16 H 5,12
Příklad 32
Příprava methylesteru /Z/- oč -oxo-4-/7/3-fenyl-2-propenyl/oxy_7benzyloctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oč -oxobenzenoctové kyseliny /1,79 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,432 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se /ZA/B-chlor-l-propenyl/benzenem /1,9 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový dichlormethanový extrakt se čistí HPLG /dichlormethan-hexan;
4:1/ a získaných. 1,9 g analyticky čistého methylesteru./Z/oc -oxo-4-/~3-fenyl-2-propenyl/oxy_J7benzenoctové kyseliny nekrystaluje. *
Analýza pro vypočteno: C 72,96 H 5,44 nalezeno: C 72,87 H 5,47
Příklad-33
Příprava /Z/- c*. -oxo-4-/7/3“ůenyl-2~propenyl/oxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru /Z/- OC-oxo-4-/7/3-fenyl-2-propěny1/oxy_7benzenoctové kyseliny /1 g/ v methanolu /15 ml/ a roztoku 0,5N hydroxidu sodného /10 ml/ se zpracovává způsobem podle příkla du 19. Extrakcí se získá pevný produkt, který se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,8 g bezbarvé /Z/- Λ-oxo-4-/7/3-fenyl-2-propenyl/oxy_7óenzenoctové kyseliny,’ teplota tání 103 až 105 °C.
Analýza pro ^ιγΗ-^Ο^ vypočteno: G 72,33 Ή 5,00 z nalezeno: C 72,59 H 4,88
- 74 Příklad 34
Příprava methylesteru cč-oxo-4-//3“fenyl-2-propinyl/oxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy-ct-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/> míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se /3-chlor-l-propinyl/benzenem /0,754 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C pres noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový dichlormethanový extrakt se čistí HPLC /dichlorme than-hexany 4:1/ a získaná pevná látka se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,8 g methylesteru qc. -oxo-4-/’/3-fenyl-2-propinyl/oxy_7benzenóctové kyselinyj teplota tání 57 až 59 °C.
Analýza pro vypočteno: 0 73,46 H 4,79 nalezeno: C 73,13 íl 4,82
Příklad 35
Příprava oC-oxo-4-/ /3-fenyl-2-propinyl/oxy_Tbenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru óC -oxo-4-/~/3-fenyl-2-propinyl/oxy_7 benzenoctové kyseliny /0,7 g/ v methanolu /10 ml/ a 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí se získá surová pevná látka, která se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,55 g bezbarvé oC-oxo-4-//3-fenyl-2-propinyl/oxyJ7benzenoctové kyselinyj teplota tání 97 až 99 °C.
Analýza pro vypočtefaoao: C 72,85 H 4,32 nalezeno: C 72,83 & 4,41
- 75 Příklad 36
Příprava methylesteru OČ-oxo-4-J///~2-/fenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OČ -oxobenzenoctové kyseliny /1,81 g/ v dimethylformamidu /25 ml/ v prostředí argo nu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,437 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-fenoxyethanolu /2,38. g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový zbytek v di ehlormethanu se vede vrstvou silikagelu /5 g/ a odpaří se a získaný pevný produkt se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 1,85 g methylesteru. ¢(.-oxo-4-////2 /fenoxy/ethyl_7oxy_7benzenOctové kyseliny4, teplota tání 79 až 81 °C.
Analýza pro G17H16°5 vypočteno: C 67,99 H 5,37 nalezeno: C. 67,84 H 5,30
Příklad 37
Příprava oč-oxo-4-///~2-/fenoxy/ethyl__>7oxy__7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru oč -oxo-4-/2-fenoxyethoxy/benzenoctové kyseliny /1,6 g/ v methanolu /IQ ml/ a 0,5N hydroxidu sodného /30 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí získaná pevná látka se překrystaluje ze systému diethyletherhexan, čímž se získá 1,4 g bezbarvé d.-oxo-4-///~2-/fenoxy/ethyl 7oxy /benzenoctové kyseliny; teplota táni 102 až 103 C.
Analýza pro οχ6Ηΐ4°5 vypočteno: C 67,13 H 4,93 nalezeno: C 66,90 EL 4,90
- 76 Příklad 38
Příprava methylesteru 4-/”/“2-/2-f luorf enoxy/e thylJ7oxy_7- 0<L oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/ sé^míchá po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/2-fluorfenoxy/ethanolu /1,17 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Dichlormethanový extrakt se odpaří a surový produkt se čistí HPLC /dichlormethahhexan; 4:1/ a získaný pevný produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 0,8 g methylesteru 4-/”Z”2-/2-fluorfenoxy/ethyl_7oxy_J7- oč-oxobenzenoctové kyseliny·, teplota tání 112 až 113 °C.
Analýza pro °17H15FO5 vypočteno: 0 64,15 H. 4,75 P 5,97 nalezeno: O 63,87 H 4,84 F 6,23
Příklad 39
Příprava 4-/”/”2-/2-fluorfenoxy/ethyl_7oxy_7~ oč-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/_2-/2-f luorf enoxy/e tnyl_7oxy_7- 0Čoxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v methanolu /20 ml/ a v 0,5N roztoku kydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí se získá pevný surpvý produkt, který se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,55 g bezbarvé 4-/7/-2-/2-fluorfenoxy/ethyí_7oxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 108 až 110 °C.
Analýza pro ^5^3^5 vypočteno: C 63,16 H 4,31 F 6,24 nalezeno: O 63,07 £4,42 F 6,20
- 77 Příklad 40
Příprava methylesteru 4-/ / 2-/3-fluorfenoxy/ethyl_7oxy_7- oCoxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- ec-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/3-fluorfenoxy/ethanolu /1,17 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Dichlormethanový extrakt se odpaří a získaný surový produkt se čistí. BELG' /dichlórmethsuo-hexan; 4:1/ a získaný pevný produkt se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,84 g methylesteru 4-/~Z”2-/3-fluorfenoxy/e thyl_7oxy_7- OČ oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 68 až 69 °G.
Analýza pro C17H15FO5 vypočteno: C 64,15 H 4,75 F 5,97 nalezeno: C 63,79 HL 4,76, F 6,06
Příklad 41
Příprava 4“/”/2“/2“í,luorfenoxy//etilyl-7oxy_7- cZ-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/~2-/3-fluorfenoxy/ethyl__7oxy_7- <X oxobenzenoctové kyseliny /0,62 g/ v methanolu /5 ml/'a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /6 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrákpí se získá surový produkt, který se překrystaluje ze systému diethylether-hexan,Čímž se získá 0,5 g bezbarvé 4-Z“J2-/3-fluorfenoxy/ethyij/oxyj7- oC-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 108 až 109 °C.
Analýza pro ¢35^13^05 vypočteno: C 63,16 H 4,31 F 6,24 nalezeno; C 62,90 H! 4,30 F 6,22
- 78 Příklad 42
Příprava methylesteru 4-/~/~2-/4-fluorfenoxy/ethylJ7oxy__7-oč oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% roztokem hydridu sodného /0,175 g/, míchá se po Á dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem ethylenglykolmonoparafluorfenyletheru /1,4 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethanhexan-ethylacetát 25:25:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,77/g methylesteru. 4-/^/72-/4-^1^0rfenoxy/ethyl_7oxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny', teplota tání 77 až 79 °G.
Analýza pro C^yH^FO^ vypočteno: C 64,15 H 4,75 F 5,97 nalezeno: G 63,90 H 4,77 F 5,70
Příklad 43
Příprava 4-//~ 2-/4-fluorfenoxy/ethyl_7oxy_J7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/“/”2-/4- f luorf enoxy/ethyl _7oxy_7oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,65 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí systémem, dichlormethan-diethylether se získá surový pevný produkt, který se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,53 g bezbarvé 4-/~/™2-/4fluorfenoxy/ethyl7oxy_7- Oč-oxobenzenoctové kyseliny,’ teplota tání 97 až 98 °C»
Analýza pro vypočteno: G 63,16 H 4,31 F 6,24 nalezeno: C 62,86 H 4,24 F 6,21
- 79 Příklad 44
Příprava methylesteru 4-/”/”2-/4-chlorfenoxy/ethyl_7oxy_7- Á. oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- Oč -oxohenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/ míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/4-chlorfenoxy/ethanolu /1,25 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt, získaný extrakcí dichlormethanem, se čistí HPLC /dichlormethanhexan; 4:1/ a krystalizací ze systému dichlormethan-hexan se získá 0,815 g methylesteru 4-/~/~2-/4-chlorfenoxy/ethyl_7oxy_7oč -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 103 až 105 °G.
Analýza pro C^H-^CIO^ vypočteno: G 61,00 H 4,52 Cl 10,59 nalezeno: G 60,65 H 4,62 Cl 10,32
Příklad 45
Příprava 4-/772”/^“chlorfenoxy/Zei:'ilyl77oxy-7'‘ -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/~2-/4-chlorfenoxy/ethyl_7oxy_7<X-oxobenzenoctové kyseliny /0,72 g v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí získaný surový produkt se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,63 g bezbarvé 4-./^“2^/4-chlorfenoxy/ethyl<_7oxy_7- eC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 121 až 122 °C.
Analýza pro Ci6H13C1O5 vypočteno: C 59,92 H 4,09 Cl 11,05 nalezeno: C 59,82 H 4,18 Cl 10,89
Příklad 46
Příprava methylester /4:1/ molárního hydrátu 4-/”/”2-/4ni trof enoxy/e thy l__7oxy_7- DČ -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-bydroxy- <X-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/4-nitrofenoxy/ethanolu /1,56 g/· Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu RO. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 9»i/ a překrys-taluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,75 g methylesteru 4-/”/_2-/4-nitrofenoxy/ethyl_7oxy_7·' $č-oxobenzenoctové ní 122 až 12 lakožto 4:1 molární hydrát; teplota táAnalýza pro Ο-^γΗ-^^ΝΟγ « 4:1 HgO vypočteno: C 58,37 H 4,47 N 4,00 nalezeno: C 58,55 H 4,43 N 3,93
Příklad 47
Příprava 4-//—2-/4-nitrofenoxy/ethyl_7oxy_7- Oč-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylester /4:1/ molárního hydrátu 4-/“/”2-/4-nitrofenoxy/ethyl_7oxy__7- oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,65 g/ v methanolu a 0,5 B roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpraco vává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí se získá 0,6 g. surového produktu, který ztuhne a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan,. čímž se získá 0,55 g bezbarvé 4-//“2/4-nitrofenoxy/ethyl_7oxy_2- OČ-oxobenzenoctové kyseliny? teplota tání 129 až 130 °C.
Analýza pro ci6Si3NO7 vypočteno: C 58,01 H 3,96 N 4,23 nalezeno: G 58,19 H 3,93 N 4,18
Příklad 48
Příprava methyle steru 4-/”/~2-/4-methylfenoxy/ethyl_7oxy__7- oč oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- <?€-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/4-methylfenoxy/ethanolu /1,15 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a překrystaluj.e se ze systému die thyle ther-hexan, Čímž se získá 0,83 g mexhylesteru 4-/7*Z~2-/4-niethylfenoxy/ethyl__7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 105 až 107 °C.
Analýza pro ^θΗ^θΟ^ vypočteno: C 68,78 H 5,77 nalezeno: C 68,78 H 5,89
Příklad 49
Příprava 4-/_/2-/4-methylfenoxy/e thyl__7oxy__7 Oí-oxobenzea*octové kyseliny
Směs methylesteru 4-/7Z~2-/4-methylfenoxy/ethyl—7oxy_7- c< -oxobenzenoctové kyseliny /0,68 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19? Extrakcí se získá pevný produkt, který se překrystaluje ze systému die thyle ther-hexan, ŽFímž se získá 0,6 g bezbarvé 4-/772“/4-niethylfenoxy/ethyl_7oxy_7-οςoxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 135 až 136 C.
Analýza pro 77Η16°5 vypočteno: C 67,99 H 5,37 nalezeno: C 67,79 H 5,33
Příklad 50
Příprava methylesteru <K-oxo-4-/-/“2-/4-trifluormethylfenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- o<-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se tosylátem 2-/4-trifluormethylfenoxy/ ethanolu /1,8 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexanj 4:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 1 g methylesteru
-oxo-4-/—/“’2-/4-trifluorme thylf enoxy/e thyl__7oxy_7benzenoc tové kyseliny; teplota tání 96 až 98 °G.
Analýza pro C^gH^^F^O^ vypočteno: C 58,70 H 4,11 F 15,47 nalezeno: C 58,45 H 4,17 P 15,17
Příklad 51
Příprava Oč-oxo-4-/-3 2-/4-trifluormethylfenoxy/ethyl_7oxy>_7benzenoctové kyseliny
Směs methyle stru 0C-oxo-4-/-/—2-/4-trifluormethylfenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,55 g/ v methanolu a v 0,5N hydroxidu sodném /8 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19 Extrakcí se získá 0,5 g produktu, který ztuhne a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,45 g bezbarvé oč -oxo-4-/-32-/4-trifluormethylfenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyselinyJ teplota tání 121 až 123 °C·
Analýza pro C17H13F3°5 vypočteno: C 57,63 H 3,70 F 16,09 nalezeno: C 57,53 H 3,76 F 16,00
- 83 Příklad 5X
Příprava methylesteru 4-/”/'“2-/“4-/aminosulfonyl/fenoxy__7ethyl_7oxy_7~ oC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,905 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,218 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracuje se tosylátem 2-/4-aminosulfonylfenoxy/ethanolu /1,67 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt, získaný ethylacetátovou extrakcí se čistí HPGL /dichlormethanethylacetát; 4:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 0,9 g methylesteru, 4-/”/”2-/4-/aminosulfonyl/ fenoxy_7ethyl_7oxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny1, teplota tání 136 až 137 °C.
Analýza pro C17H17NG7S vypočteno: C 53,82 H 4,52 N 3,69 S 8,45 nalezeno: C 53,65 H 4,63 N 3,66 S 8,26
Příklad 53
Příprava /4:1/ molárního hydrátu 4-7”/—2-/—4-/aminosulfonyl/fenoxy_7ethyl__7oxy_7“ oč-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/“2-^/”4-/amino sulf ony 1/f enoxy__7ethyl_7oxy_7~ C< -oxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ a 0,51$ roztoku hydroxidu sodného /6 ml/ se zahřívá na parní lázni po dobu 5 minut a nechá se ochladit v průběhu 10 minut. Sirý roztok se okyselí IN chlorovodíkovou kyselinou /4 ml/ a získaná směs se rychle ochladí, zfiltruje se a pevné podíly se promyjí vodou. Pevné podíly se vysuší oxidem fosforečným při teplotě 70 °C a za tlaku 13,33 Pa, čímž se získá 0,27 g hezbarvého 4:1 molárního hydrátu
2—4-/aminosulf ony 1/f enoxy^/e thyl_J7oxy_J7- OC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 178 až 179 °C za rozkladu.
Analýza pro ^NOyS . 0,25 HgO vypočteno: C 51,96 H 4^22. N 3,79 S 8,67 H20 1,22 nalezeno: 0 51,62 H 4,01 N 3,72 S 8,73 HgO 1,37
- 84 Příklad 54
Příprava dimethylester /4:1/ molárniho hydrátu 4,4*-/”l,2ethandiylbis/oxy/_7bis/oč -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy-OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se ethyleng;lykol-di-p-tosylátem /0,74 g/.
Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle přikladu 20. Extrakcí dicnlormethanem a překrystalováním ze systému dichlormethan-hexan se získá 0,46 g, dimethylesteru 4,4*-/“1,2-ethyndiylbis/oxy/LZbis/cč-oxobenzenoctové kyseliny ve formě 0,25 molárniho hydrátu*, teplota tání 144 až 145 °C.
Analýza pro G20H18°8 * 4:1 H2° vypočteno: C 61,45 H 4,77 nalezeno: C 61,66 E 4,78
Příklad 55
Příprava /4:1/ molárniho hydrátu 4,4 *-/“1,, 2-e thandiy Ibis/oxy/_7bis/oč-oxobenzenoctové kyseliny * á
Směs dimethyle steru 4,4 -/”1,2-ethandiylbis/oxy/bis/oč oxobenzenoctové kyseliny ve formě /4:1/ molárniho hydrátu /Ο,3θ5 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí tetrahydrofuranem se získá pevná látka, která se překrysraluje z acetonitrilu, Čímž se získá 0,315 g bezbarvé 4,4'ž-/~l, 2-ethandiyIbis/oxy/_7- j bis/ OČ -oxobenzenoctové kyseliny/ ve formě 0,25 molárniho hydrátu; teplota tání 212 až 213 °C.
Analýza pro θ,25 &2 0 vypočteno: G 59,59 E 4,03 nalezeno: C 59,42 E 4,09
Příklad 56
Příprava methylester /4:1/ molárního hydrátu 4-/“/”2-/”4-/l,l*óifenyl/oxy_7ethyl__7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- cí -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem. sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/4-fenylfenoxy/ethanolu /1,4 g/. Směs se udržuje zahříváním na teploě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový dichlormethanový extrkat se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a pevný produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 0,45 g methylesteru 4-/”/”2-/”4-/l,l*-bifenyl/oxy_7ethyl_7oxy_7- OÍ -oxobenzenoctové kyseliny ve formě 0,25 molárního hydrátu; teplota tání 143 až 145 °C.
Analýza pro C23H2QO5* °,25 H2° vypočteno: C 72,52 H 5,42 nalezeno: C 72,84 tt 5,46
Přiklad 57
Příprava /4:1/ molárního hydrátu 4-//~2-/~4-/1,1*-bifenyl/oxy_7ethyl_7oxy_7- ©C-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylester /4:1/ molárního hydrátu 4-//”2-/“4-/l,l*bifenyl/oxy_7e thyl_7oxy_7- Oč'-oxobenzenoctové kyseliny /0,35 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá 0,3 g kyseliny, která ztuhne a překrystaluje se ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 0,25 g bezbarvé4/“/”2-/4-/l,l'-bifenyl/oxy_7ethyl_7oxy__7- -oxobenzenoctové kyseliny ve formě 0,25 molárního hydrátu; teplota tání 179 až 180 °G.
Analýza pro C22H18°5 ’ °’25 H20 vypočteno: C 72,02 H 5,08 nalezeno: C 72,25 tt 5,20
- 86 Příklad 58
Příprava methylesteru oč’-oxo-4-///~2-/4-fenoxyfenoxy/ethylJ7oxy__7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- ĎC -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/4-fenoxyfenoxy/ethanolu /1,5 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a překrystaluje ze systému diethylether-hexan, Čímž se získá 1,1 & methylesteru oč -alfa-oxo-4-/ / 2-/4-fenoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny} teplota tání 97 až 98 QÓ.
Analýza pro G23H2O°6 vypočteno: G 70,40 H 5,14.
nalezeno: C 70,02 H 5,30
Příklad 59
Příprava o/-oxo-4-/~/~2-/4-fenoxyfenoxy/ethyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/“/”2-/“4-/l,l*-bifenyl/oxy_7ethyl->7oxy__7~ oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,8 g/ v methanolu /20 ml/ a v 0,5KN roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příklad 19. Extrakcí se získá pevná látkjt, kterýL se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,55 g bezbarvé Oč -oxo-4-///2-/4-fenoxy fenoxy/ethyl_7oxyJ7benzenoctové kyseliny} teplota tání 124 až 126 °C.
Analýza pro G22H18°6 vypočteno: C 69,84 & 4,79 nalezeno: G 69,83 H 4,93
- 87 Příklad 60
Příprava methylesteru /4-methoxyfenoxyJ^ethylJ7bxy__7-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává; 55% hydridem sodíku. /0,175 g/. Míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem ethylenglykolmonoparamethoxyfenyletheru /1,5 g/« Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-ethylácetát; 50:1/ a překrystalujje se ze systému dichlormethan-hexam, čímž se získá 0,875 g methylesteru: 4-££2-/4methoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 114 až 115 °C.
Analýza pro ^θΗ-^θΟ^ vypočteno: C 65,45 H 5,49 nalezeno: C 65,84 H 5,56
Příklad 61
Příprava 4-/~Z~2-/4-me thoxyfenoxy/e thy l_7oxy_7~ OC-oxobenzen.octové kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/~2-/4-me tho xyfe noxy/e thy l__7oxy_J7- «oxobenzenoctové kyseliny /0,7T g/ v methanolu a v 0,5R roztoku hydroxidu sodného: /8 ml/ se zpracovává* jako podle příkladu* 19. Extrakcí dichlormethanem se získá materiál, který ztuhne a překrystalovává se ze systému diethylether-hexanř čímž se získá 0,65 g bezbarvé: 4-/~/~2-/4-methoxy£enoxy/ethyl_7oxy__7- oC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 138 až 139 °C.
Analýza pro vypočteno: C 64,55? & 5,10 nalezeno:; G 64,45 H 5,04
88. —
Příklad 62
Příprava methylesteru 4-/“/”2-/3,4-dimethoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- Od-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se. mesylátem 2-/3,4-d ime thoxy fenoxy /ethanolu /1,65 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Materiál se Čistí HPLC· /dichlormethaurdiethylether; 99:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethaxt-hexan, čímž se získá 0,9 g methylesteru 4-/7/^2-/3,4-dimexhoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání. 93 až 94 °G.
Analýza pro ci9H2O°7 vypočteno: C 63,33 H 5,59 nalezeno: G 6.3,05 H 5,51
Příklad 63 '
Příprava 4-/7/72-/3,4-dime thoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylestru 4-/7/72-/3,4-dime thoxy fenoxy/ethy L_7oxy_7oc-oxobenzenoctové kyseliny /0,7/g/ v methanolu a v 0,5 K roztoku hydroxidu sodného? /8 ml/ se zahřívá., na parní lázni po dobu 0,5 hodin, a ochladí se. Přidá se 2M. kyselina chlorovodíková /5 ml/, získaná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Pevná látka se vysuší, varem, v benzenu /20 ml/, zfiltruje se, přidá se hexam /5 ml/ a získaná směs se rychle ochladl, čímž se získá. 0,63 g bezbarvé 4-/7/72“/3,4-dime thoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7- c<-oxobenzen>octové kyseliny; teplota tání. 140 až 141 °C.
Analýza pro θιθΗ^θΟγ vypočteno: C 62,42 K 5,24 nalezeno: C 62,70 B4,90
Příklad 64
Příprava methylesteru 4-/7Z*2/3 > 4, 5-třIme thoxyf enoxy/ethy 1_7oxy_7- bC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OČ -oxobenzenoctové kyseliny /0,724- g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut, a zpracovává se; mesylátem 2-/3,4,5-trimethoxyfenoxy/ethanolu /1,8 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20.
Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlorme than.-die thyle ther; 50:1/ a překrystaluje se ze systému dichlorme than-hexan, čímž se získá 1 g methylesteru 4-/7/7 2/3,4, 5-trime thoxyf enoxy/e thy l__7oxyJ7- CC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 82 až 83 °C.
Analýza pro C20ff22°8 vypočteno: C 61,53 H 5,68 nalezeno: C; 60,82 & 5,71
Příklad 65
Příprava 4-/7/”2-/3,4,5-trimethoxyfenoxy/ethyl__7oxy__7- oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru. 4-/~/72/3,4, 5-trime thoxyf enoxy /ethy 1_7oxy__7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,9 g/ v methanolu a v 0,5K roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zahřívá na parní lázni po dobu 0,5 hodin, rychle se ochladí a přidá se 2® kyselina chlorovodíková /5 ml/. Získaná pevná látka se odfiltruje, promyje se vo dou a pak se po vysušení vaří v benzenu. Směs se zfiltruje a odpaří a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se zís^á 0,625 g bezbarvé 4-/7/72“/3,4,5-frimethoxyfenoxy/ethy1_7-oxy__7-alfa-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 118 až 119 °C.
Analýza pro Gi9H20°8 vypočteno: C 60,64 H 5,36 nalezeno: C. 60,53 H 5,30
- 90 Příklad 66
Příprava methylesteru Of7-oxo-4-//-/fenoxy/methyl_7oxy_7t|enzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové ky seliny /1,0 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,262 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracuje se cnlormethoxybenzenem. /1,1 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodiny a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Materiál se překrysta luje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 1 g methyle s te ru oč -oxo-4-/”/ /fenoxy/methyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny; teplota tání 52 až 54 °C.
Analýza pro G16H14°5 vypočteno:: C 67,13 H 4,93 nalezeno: 0 67,20 E 4,90
Příklad 67
Příprava /5:1/ molárního hydrátu «č-oxo-4-/~/~/fenoxy/methyl7oxy__7benzenoetové kyseliny
Směs methylesteru oč -oxo - 4-/~/”/f enoxy/me thy l_7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,43 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /4 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí se získá 0,415 £>produktu, který ztuhne a překrystaluje se ze systému benzen-hexan, čímž se získá 0,32 g bezbarvé CC -oxo-4-/”/”/fenoxy/methyl7oxyi<_7benzenoctové kyseliny ve formě 0,2 molárního hydrátu; teplota tání 72 až 74 °C.
Analýza pro G15^12G5 · θ»2 HgO vypočteno;: C 65,31 Η 4,53 HgO 1,31 nalezeno: O 65,28 H 4,74 HgO 1,24
Přiklad 68
Příprava methylesteru 0Č-oxo-4-/”/”/3-fenoxy/propy_7oxy/7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroy- c< -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argo_ nu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se /3-brompropoxy/benzenem /1,3 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan,· 3:1/ a. překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,7 g methylesteru OC-oxo-4-/77/3~í‘®noxy/propyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny; teplota tání 61 až 62 °C..
Analýza pro ^θΗ-^θΟ^ vypočteno: C 68,78 H 5,77‘ nalezeno: G 68,83 H 5,73
Příklad 69
Příprava cC-oxo-4-/~//3-f®hoxy/propyl-7oxy_.7benzenoctové kyseliny .
Směs methylesteru oč-oxo-4-/77/3“fenoxy/propyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,63 g/ v methanolu a 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá produkt a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,34 g bezbarvé
OČ -oxo-4-/~/~/3-fenoxy/propyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny; teplota tání 50 až 52 °C.
Analýza pro σ]_γ^χ5°5 vypočteno: C 67,99 H 5)37 nalezeno: C 67,92 H 5,35
Příklad 70
Příprava methylesteru oC-oxo-4-/”j/”/-4-fenoxy/butyl_7oxyJ7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydriáea sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se /4-brombutoxy/benzenem /1,37 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,85 g methylesteru oC-oxo-4-/7/-/4-f enoxy/buty l__7oxy_7benzenoctové kyselinyjtep/oTa.tání 57 až 59 °G.
Analýza pro ci9H2O°5 vypočteno: C, 69,50 H. 6,14 nalezeno: C 69,38 H. 6,00
Příklad 71
Příprava oč-oxo-4-/-/-/4-f enoxy /buty l__7oxyJ7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru; 0C-oxo-4-/”/-,/4- f enoxy /buty l_7oxy__7benzenoctové kyseliny /0,85 g v methanolu a v 0,5N! roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu. 19. Extrakcí se získá produkt, který se překrystalujje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,7 g bezbarvé aC-oxo-4/””/”/4-fenoxy/butyl_7oxy_7Denzenoctové Ιφ-seliny; teplota tání 103 až 105 °O.
Analýza pro G^gH^gO^ vypočteno; C 68,78 B 5,77 nalezeno: G 68,95 H 5,91
Příklad 72
Příprava methylesteru, 0Č-oxo-4-/7/-/5-fenoxy/pentyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724. g/ v dimethylformamidu; /10 ml/ v prostředí argonu; se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se /5-brompentoxy/benzenem /1,4 g/. Směs se udržuje zahříváním na teploě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20· Produkt z dichlor—
- 93 methanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/, Čímž se získá 0,9 g analyticky Čistého methylesteru CC-oxo-4/ / /5-fenoxy/pentyl_>7oxy<_7kenzenoctové kyseliny, který nekrys talujp.
Analýza pro C2oH22°5 vypočteno: C 70,16 H 6,48 nalezeno: C 70,01 H 6,24
Příklad 73
Příprava 0C-oxo-4-Z7r/5-fenoxy/pentyl_7oxy__7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru; oč-oxo-4-/~/”/5-fenoxy/pentyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,9 g/ v methanolu a v O,5N roztoku hydroxidu sodného /10 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí se získá produkt, který se překrystaluje ze systému benzenrhexan, čímž se získá 0,77 g bezbarvé oč-oxo-4 Z7~/5-fenoxy/pentyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny; teplota tání 69 až 70 °C.
Analýza pro vypočtenou C 69,50 H 6,14 nalezeno: C 69,49 H. 6,12
Příklad 74
Příprava methylesteru cX(-oxo-4-/7Z~/6-fenoxy/hexyl_7zoxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- Oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydrideau sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se /6-bromhexyloxy/benzenem /1,5 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 5:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá
0,95 g methylesteru oč-oxo-4-/7/”’/6-fenoxy/hexyl__7oxy__7'oenzenoctové kyseliny; teplota tání 50 až 52 °C.
Analýza pro C^H^G^ vypočteno: C 70,77 H 6,79 nalezeno: G 71,01 H 6,62
Příklad 75
Příprava 0Č-oxo-4-/“‘/“/6-fenoxy/hexyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru C<-oxo-4-/”/’/6-fenoxy/hexyl_7oxy__7benzenoctové kyseliny /0,75 g/ v methanolu a v 0,5ΝΓ roztoku, hydroxidu, sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle přikladu 19. Extrakcí se získá produkt, který se překrystaluje ze systému diethyletherhexan, čímž se získá 0,5 g bezbarvé oč-oxo-4-/“/7/6-fenoxy/hexyl__7oxy_7benze noc tové kyseliny; teplota tání 121 až 122 °G.
Analýza pro G2O^22°5 vypočteno: G 70,16 Hl 6,48 nalezeno: G 70,29 K 6,43
Příklad 76
Příprava methylesteru 4-/“2*2-/7/“2-/fenoxy/ethyIL_7oxy-7ethyl-7oxy__7 o£-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55# hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem diethylenglykolmonofenyletheru /1,.56 g/· Směs se udržujme zahříváním n& teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20· Produkt se čistí HPLC /dichlorme thanr-e thylacetót; 50:1 / a překrystaluje se ze systému dichlormethan.-hexan, čímž se získá 0,9 g methylesteru 4-/772-/772-fenoxy/ethyl_7oxy_/ethyl-/oxy/T“ OČ -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 75? až 76 °C·
Analýza pro vypočteno: C 66,27 H 5,85 nalezeno: G 66,09 H 5,75
Příklad 77
Příprava 4-/7ú~2“Z~Z~2-/fenoxy/e thylJ7oxy_7ethyl_7oxy_7-- OCoxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/~2-/”/2-/fenoxy/ethyl_7oxy_7ethylJ7oxy__7- <aC-oxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v mtehanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává, jako podle příkladu 19. Extrakcí se získá produkt, který se překrystaluje ze systému boaze n-hexan, čímž se získá 0,6 g bezbarvé 4-/“/“2/_/'_2-/fenoxy/ethyl_7oxy_7ethyl__7oxy_7- OC -oxobenzenoctové; kyseliny} teplota tání 58 až 59 °C.
Analýza pro gxq^xq05 vypočteno: C 65,45 H 5,49 nalezeno:: G 65,32 H 5,47
Příklad 78
Příprava 4,4z-/“oxybis/2,l-ethandienyloxy/7bis/ oč-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs sodné soli kyseliny 4-hydroxybenzoylmravěnčil /1,13 g/ v dimethylsulfoxidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpra· covává 4N roztokem hydroxidu sodného /1,5 ml/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se bis-mesylátem diethylenglykolu /0,786 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc a pak se vlije do nadbytku kyseliny chloayfrodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyjje se vodou, vysuší se /síranem, sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž s získá 1,1 g surové pevné látky. Krystalizací. ze systému ethylacetát-hexaih a překrystalováním z acetonitrilu se získá 0,2 g 4,4*-^xybis/2,l-ethandienyloxy/_7bis/oč -oxobenzenoctové kyseliny/ ve formě žluté pevné látky; teplota tání. 158 až 160 °C.
- 96 Analýza pro c2qH18O9 vypočteno: C 59,70 H 4,51 nalezeno: G 59,55 H. 4,59
Příklad 79
Příprava methylesteru rac.-4-//Τ’/2-hydroxy-3-fenoxy/propyl_7oxy_7“ OČ -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oč -oxobenzenoctové kyseliny /2,71 g/ v dimethylformamidu /20 ml/' v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,65 g/> míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se epichlorhydrinem /12 ml/.
Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G po dobu 4 hodin, a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-diethyletherj 50:1/ čímž se získá 2,4 g methylesteru?. 4-/oxiranylmethoxy/- oC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje·
Analýza pro σι2 Η12θ5 vypočteno: C 61,02 H 5,12 nalezeno: C 60,84 B 5,29
Směs methylesteru 4-/oxiranylmethoxy/- Oč-oxobenzen.octové kyseliny /0,944 g/, fenolu. /0,94 g/ a pyridinu /1 kapka/ se udržuje zahříváním na teplotě 100 °G v prostředí argonu po dobu tří hodin a ochladí se. Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-diethylether? 20:1/ čímž se získá 1 g analyticky čistého methylesteru rac.-4-/“Z”/2“’1aydroxy-3-fenoxy/propyl__7oxy_7~ oč -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro G]_gBj_8°6 vypočteno: C 65,45 B 5,49 nalezeno: C 65,19 H 5,32
Příklad 80
Příprava rac.-4-/“/‘“/2-hydroxy-3-fenoxy/propyl_7oxy_7- oCoxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru rac.-4-/ / /2-hydroxy-3-fenoxy/propyl_7oxy_7- <3Č-oxobenzenoctové kyseliny /0,8 g/ v methanolu a v 0,5 N roztoku hydroxidu sodného /8 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá produkt, který se vaří v benzenu k vysušení a překrystaluje se z dichlormethanu, čímž se získá 0,52 g bezbarvé rac.-4-/”/~/2hydroxy-3“fenoxy/propyl_>7oxy_>7- (X. -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 132 až 133 °C.
Analýza pro /jí/gOg vypočteno: C 64,55 H 5,10 nalezeno: C 63,84 H 4,65
Příklad 81
Příprava methylesteru o/-oxo-4-///2-/fenylthio/ethyl_7oxyJ7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy-oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175- g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-fenylthioethanolu /1,16 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G po dobu pěti hodin a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt se čistfcL HPLCL /dichlormethan-hexan; 421/ a překrystalujse ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,5 g methylesteru oč -oxo-4-Cí'2·“/fenylthio/ethyl_7oxy/7benzenoctové kyseliny; teplota tání 49 až 51 °C.
Analýza pro C^^H-^gO^S vypočteno: C 64,54 H 5,10 S 10,13 nalezeno: C 64,58 H 5,33 S 9,99
Příklad 82
Příprava OČ-oxo-4-///2'/fenylthio/e thy l/oxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru X*-oxo-4-/”/~2-/fenylthio/ethyl_7oxy__7henzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /6 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí se získá produkt, který se překrystaluje ze systému benzen-hexan, čímž se získá 0,43 g bezbarvé ot-oxo-4//”2-/fenylthio/e thyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny, teplota tání 72 až 73 °G.
Analýza pro C16H14°4S vypočteno: C 63,56 H 4,67 S 10,60 nalezeno: G 63,39 H. 4,69 S 10,50.
Příklad 83
Příprava methylesteru 4-/“‘/“2-/l-naftale ny loxy/ethy l_7oxy_7OČ -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovová 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/1-naftyloxy/ethanolu /1,37 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20.Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,8 g methylesteru 4-/“2-/l-naftalenyloxy/ethyl-_7oxy_7- cí, -oxobenzenoctové kyselí ny; teplota tání 87 až 91 °C.
Analýza pro C2iHi8°5 vypočteno: C 71,99 H 5,18 nalezeno: G 72,05 H 5,25
Příklad 84
Příprava 4-/“/~2-/l-naftalenyloxy/ethyl__7oxy__7- cč -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/~2-/l-naftylenyloxy/ethyl_7- 99 oxy_7- Có-oxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v methanolu a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /6 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá produkt a překrystaluje se z® systému dichlormetnan-diethylether, čímž se získá 0,54 g bezbarvé 4-//-2-/l-naftalenyloxy/ ethyl7oxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 124 až 125 °C po vysušení oxidem fosforečným při 6.0 °G a 13,3 Pa. Analýza pro c2oHi6°5 vypočteno: C 71,42 H 4,79 nalezeno: C 71,45 EL 4,98
Příklad 85
Příprava methylesteru 4-///~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7«č-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- X-oxobenzenoctové kyseliny /3,62 g/ v dimethy lformamidu /40 ml/- v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem. sodným /0,875 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/2-naftyloxy/ethanolu /5,48 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt se získá dichlormethanovou extrakcí a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 4,2 g methylesteru 4-/—/—2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy_i7-0£-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 155 až 157 °C.
Analýza pro G21^18G5 vypočteno: C 71,99 H 5,18 nalezeno: C 71,75 H 5,32
Příklad 86
Příprava 4-//2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxyJ7- vC-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/“/“2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxyJ- 100 Xj -oxobenzenoctové kyseliny /3,2 g/ v 95% ethanolu /700 ml/ se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku a po kapkách se přidá IN roztok hydroxidu sodného /15 ml/. V zahřívání se pokračuje po dobu 5 minut a získaná směs se rychle ochladí v ledu,, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se při teplotě SO °G oxidem fosforečným za tlaku 13,33 Pa, čímž se získá
3,2 g bezbarvé sodné soli 4-/”/~2-/2-naf taleny loxy /ethy 1_7oxy_7- oc-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání , vyšší než 295 °G za rozkladu.
Analýza pro C2OH15°5Na vypočteno: C 67,04 H 4,22 Na 6,42 nalezeno: C 66,76 H 4,35 Na 6,71
Směs sodné soli 4-/~/,2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy_7“ °C-oxobenzenoctové kyseliny /3,0 g/, dichlormethanu /500 ml/, a IN kyseliny chlorovodíkové /25 ml/ se míchá po dobu jedné hodiny až do rozpuštění všech pevných látek. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 2x 100 ml dichlormethanu a organické vrstvy se promyjí vodou· Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá 2,8 g surového produktu. Krystalizací ze systému dichlormethan-hexan se získá 2,6 g 4-/~/~2-/2-naftelynloxy/ethyl_7oxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 170 až 171 °C.
Analýza pro C2oHi6°5 vypočteno: C 71,42 H 4,79 nalezeno: C 71,08 H 4,94
Pevná 4-^/“2-/2-naftalernyloxy/ethyl_7oxy_7-OC-oxobenzenoctová kyselina /1,5 g/ se vnese do míchaného roztoku diethanolaminu /0,53 &/ v bezvodém ethanolu /30 ml/ a směs se zahřívá až do rozpuštění všech pevných látek. Získaný roztok se rychle ochladí a pevné látky se odfiltrují, promyjí se studeným ethanolem a vysuší se, čímž se získá 1,8 g /1:1/ 2,2*-iminobis/ethanolové soli 4-/~/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl 7oxy_7-OC-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 144
101 až 145 °C za rozkladu.
Analýza pro C2OH16°5 ’ 1:1 C4HllN02 vypočteno: C 65,29 H 6,16 N 3,17 nalezeno: C 64,99 H 6,31 N 3,11
Příklad S7
Příprava methylesteru 4-/”/ 4-/2-naftalenyloxy/butyl<_7oxy_7OÓ -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se 2-/4-brombutoxy/náftalenem /1,12 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt se získá dichlormethanovou extrakcí a překrystaluje se ze systému dichlormethandiethylether, čímž se získá 1,1 g methylesteru 4-/“/“4-/2- naftalényloxy/butyl_7oxy_7~ oč-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 93 až 95 °C-.
Analýza ,pro C23H22^5 vypočteno: C 73,00 H 5,86 nalezeno: G 7.2,98 £ 5,94
Příklad 8S
Příprava 4-/”/”4-/2-naftalenyloxy/butyl__7oxy_7- θύ -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/~4-/2-naftalenyloxy/butyl_7oxy_7-oxobenzenoctové kyseliny /0,9 g/ v methanolu /15 ml/, acetonu /5 ml/ a 0,5N roztoku hydroxidu sodného /10 ml/ se zpracovává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí z dichlormethanu se získá produkt a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,43 g bezbarvé 4-/T/”4-/2-naf taleny loxy/buty l__7oxy_7oč -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 133 až 135 °C.
- 102 Analýza pro G22H2O°5 vypočteno: C 72,51 H 5,53 nalezeno:. C 72,31 H 5,52
Příklad 89
Příprava methylesteru 4-/7Z”2-/2-naftalenylthio/ethyl_7OxyJ7OC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/2-naftylthio/ethanolu /1,4 g/· Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlorme thanové extrakce se Slstl HPLC /dichlormethani-hexan; 4:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,55 g methylesteru. 4-/~/~*2-/2-naf taleny Ithio/ethy l_7oxy__7- pc oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 63 až 65 °C.
Analýza pro G21^18^4S vypočteno: 068,83 H. 4,95 S 8,75 nalezeno: C 68,66 H 5,12 S 8,88
Příklad 90
Příprava 4-/ / 2-/2-naf talenyl thio/e thyl_7oxy_7- oC -oxobenzařttoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/7/~2-/2-naftaleny 1 thio/etbyl_7oxy_J7- oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,495 g/ v methanolu a v O,5N roztoku hydroxidu sodného /5 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá produkt, který se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,4 g bezbarvé 4-/7'C2V2-naftalenylthio/ethyl_7oxy_7cč -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 121 až 123 °C.
Analýza pro G2OH16°4S vypočteno: C 68,1?- H 4,58 S 9,10 nalezeno: C 67,87 £4,41 S 9,36
- 103 Příklad 91
Příprava methylesteru 4-//4-/2-naftalenylthio/butyl_7oxy_7oC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru. 4-hydroxy- OÓ -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu. 15 minut a zpracovává se mesylátem připraveným z 4-/2-naftylthio/butanolu /1,55 g/. Směs se udržuje zahříváním. na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu120. Produkt z dichlormethanové extrakce; se čistí. HPLC /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,6.25 gmethylesteru.4//~4-/2-naftalenylthio./butyl_7oxy_7-Oč -oxobenzenoctové kyseliny ; teplota tání 64 až 65 °C.
Analýza pro G23¾204S vypočteno: G 70,03 tt 5,62 S 8,13 nalezeno: G 69,77 tt 5,59 S 8,04
Příklad 92
Příprava 4-/~/”4-/2-naftalenylthio/butyl_7oxy_7- o£-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru. 4-/—/’~4-/2-naítalenylthio/butyl__7oxy__7OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,53 g/ v methanolu /5 ml/, acetonu /2 ml/ a v 0,5N roztoku hydroxidu., sodného /4 ml/ se zpracová vá způsobem podle příkladu 19. Extrakcí, dichlormethanem se získá produkt a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,48, g bezbarvé.. 4-//~4-/2-nyftalenylthio/butyl-7 oxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 113 až 115 °C.
Analýza pro C22H20°4S vypočteno: C 69,45 H. 5,30 S 8,43 nalezeno: G 69,24 B 5,24 S 8,13
- 104 Příklad 93
Příprava methylesteru 4-/~/“3-/2-naftalenyl/propyl/oxy_7-oč oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy-oC-oxobenzenoctové kyseliny /1,01 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,262 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se 2-/3-brompropyl/naftalenem /1,6 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,4 g methylesteru 4-/~/’3-/2-naftalenyl/propyl_7oxy_7oxobenzenoctové kyseliny*, teplota tání 97 až 99 °C.
Analýza pro C22H20G4 vypočteno: C 75,84 H 5,79 nalezeno: G 75,84 H 5,80
Příklad 94
Příprava 4-/~/—3-/2-naf talenyl/propyl__7oxy_7- oC-oxobenzen- | octové kyseliny
Směs methylesteru 4-/“/“3-/2-nafta lény l/propyl__7oxy _7oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v methanolu /10 ml a v 0,5£ roztoku hydroxidu sodného /4 ml/ se zpracovává jako podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá produkt, který se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá I
0,5 g bezbarvé 4-/~/”3-/2-naftalenyl/propyl_7oxy_7- Ct-oxobenzenoctové kyseliny/ teplota tání 123 až 124 °C.
Analýza pro C21H18°4 vypočteno: G 75,43 H 5,43 nalezeno: C 75,43 H 5,37 I
- 105 Příklad 95
Příprava methylesteru /E/-4-/7Z'3-/2-naftalenyl/-2-propenyli_7oxy_7“ C<-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oč -oxobenzenoctové kyseliny /1,01 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,262 g/, míchá se po dobu.
minut a zpracovává se 2-/3-brom-l-propenyl/naftalenem /1,7 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 4:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormetham-diethylester, Čímž se získá 0,95 g methylesteru /E/-4-/7’/_3-/2-naftalenyl/-2-propenylJ7oxy_7“ Otoxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 100 až 102 °C.
Analýza pro G22H1804 vypočteno: C 76,29 H 5,24 nalezeno: C 76,24 Ξ 5,19
Příklad 96
Příprava /E/-4-/”Zr3/2-aaftalenyl/-2-propenylJ7oxyJ7- 06 -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru /E/-4-/“/”3-/2-naftalenyl/-2-propenyX_7oxy_7” Oú-oxobenzenoctové kyseliny /0,85 g/ v methanolu /20 ml/, acetonu /5 ml/ a v 0,5N roztoku hydroxidu sodného /6 ml/ se zpraco vává způsobem podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem se získá produkt, který se překrystálovává ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 0,75 & bezbarvé /E/-4-/”/’“3“/2-naftalenyl/2-propenyl_7oxy_7- Oč -oxobenzenoctové kyseliny; teplota táni 142 až 143 °C.
Analýza pro G2i%g04 vypočteno: C 75,89 & 4,85 nalezenou: C 75,95 & 4,89
- 106 Příklad 97
Příprava 4-//”2-/methoxy/e thyl/7oxy_J7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 4-hydroxy- OC -oxobenzenoctové kyseliny /0,498 g/ V dimethylsulfoxidu /5 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 4N roztokem hydroxidu sodného /1,5 ml/, míchá se po dobu 5 minut a zpracovává se mesylátem připraveným z 2-methoxyethanolu /0,462 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C po dobu tří hodin a vlije se do nadbytku IN kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do diethyletheru /3 x 50 ml/ a organické vrstvy se promyjí opět vodotu /2 x 25 ml/. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem, sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá 0,56. g surového; produktu ve formě pevné látky. Krystalizací ze systému ethylacetát-hexan. se získá. 0,3 g 4/’/2-/methoxy/ethylJ7oxy__7- (X-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 129 až 130 °C.
Analýza pro C11H12°5 vypočteno: G 58,93 B 5,39 nalezeno: G 58,69 B 5,32
Příklad 98
Příprava methylesteru; 4- £’/~2-/cyklohexyloxy/ethyl_7oxy 7- oCoxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru; 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným; /0,175 1 míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se tosylátem, připraveným z 2-/cyklohexyloxy/ethanolu /1,49 g/* Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt extrakce dichlormethanem se čistí HPLC /diethylether-hexan; 1:1/ Čímž se získá 0,9 g čistého methylesteru 4-//~2-cyklohexyloxy/ethyl_7oxy_7- oí -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje»
- 107 Analýza pro C^HggO^ vypočteno: C 66,65 H 7,24 nalezenot C 66,50 B 6,93
Příklad 99
Příprava 4-//”2-/eyklohexyloxy/echyl_7oxy__7~ oč -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/-/”2-cyklohexyloxy/ethyl_7oxy_7- oc. oxobenzenoctové kyseliny /0,7' g/ v methanolu /10 ml/ a v 0,5N roztoku hydroxidu, sodného /7 ml/ se zpracovává jako podle příkladů 19· Extrakcí diethyletherem. se získá produkt* který se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,6 i bezbarvé 4-/~/~2-cyklohexyloxy/ethyl__/oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny; teplota tání 96 až 98 G.
Analýza pro C16H20°5 vypočteno;: C 65,74 B 6,90 nalezeno: C 65,83 B 6,97
Příklad 100
Příprava methylesteru. 4-//^-/cyklookty loxy/ethyl_7oxy_7~ oCoxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- o6-oxabenzenoctové lsy· seliny /1,27 g/ v dimethylformamidu; /10 ml/ v prostředí argonu, se zpracovává. 55% hydridem sodným /0,303 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se tosylátem, připraveným z 2-/cyklooktyloxy/ethanolu /2,18 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt po dichlormethanové extrakci se čistí HPLC /dichlormethanhexan-e thy láce tát; 80:20:2/, čímž se získá 1,0 g čistého; methyl· esteru 4-//“2-/cyklooktyloxy/ethyI;_7oxy~f- QČ-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro vypočteno: C 68,24 H 7,84 nalezeno.: G 68,,28 H 7,86
- 108 Příklad 101
Příprava 4-/“/“2-/cyklooktyloxy/ethyl<_7oxy__7- -oxobenzenoctové iyseliny
Směs methylesteru 4-/*”/*~2-/cyklooktyloxy/ethyl_7oxy_7- OCoxobenzenoctové kyšelihy /0,3 g/ v methanolu /10 ml/ a v 0,5N roztoku hydroxidu'sodného /4 ml/ se zpracovává podle příkladu 19. Extrakcí dichlormethanem. se získá produkt,, který se překrystaluje ze systému, diethylether-hexan, čímž se získá 0,22 g bezbarvé. 4-, /_~2-/cyklooktyloxy/e thyl_7oxy_7“ OC-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 64 až 65 °C.
Analýza pro G18H24°5 vypočteno;: C 67,48 £7,557 nalezenu: C 67,30 £ 7,69
Příklad 102
Příprava methyle stenu oC-oxo-4-J/Z’2-/tricyklo/3»3,l»l-3,7/decl-yloxy_7ethylJ7oxy_7beazeKoctové kyseliny
Míchané směs methylesteru 4-hydroxy- ot-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridemi sodným /0,175 g/, míchá se po dábux 15 minut a zpracovává set tosylátenr připraveným z 2-/l-adamantyloxy/ethanolu /1,5 g/. Směs se udržuj# zahříváním na teplotě °G přes noc a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistí. HPLC /dichlormethanj-hexanethyliacetát 80:20:2/ a pře krystaluj# se zs systému die thyle therhexan, Čímž se získá 0,77 £ <A-oxo-4-ZL72”Z'tricyiclO//3.3.1.13,7/deol-yloxyJ7ethylJ7oxy_i>7benzenoctové kyseliny, teplota tání! 107 až 109 °C. .
Analýza pro θ21Η26?5 vypočteno: C 70,37 £7,31 nalezeno: C 70,29! £ 7,31
- 109 Příklad 103
Příprava OC-oxo-4-ZZ“2-/”tricyklo/3.3.1.1-3,?/dec-l-yloxyJ7_ ethyl__7oxyJ7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru alfa-oxo- 4-££ 2-/~tricyklo/3.3.1.13,7/dec-l-yloxy_7ethyl_7oxy_Tbenzenoctové kyseliny /0,685 g/ v methanolu /10 ml/ se zahřívá na parní lázni a přidá se dostatečné množství acetonu k rozpuštění pevných podílů. Pak se přidá 0,5^1 roztok hydroxidu sodného /8 ml/ a směs se zpracovává způsobem podle příkladu 19» Extrakcí dichlormethanem se získá produkt, který se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,524.8 bezbarvé CC-oxo-4-/~/”2-/-tricyklo/3.3.1«l-3,T/dee-l-yIoxy__7ethyl__7oxy_7benzenoctové kyseliny, teplota tání* 155 až 156 °G.
Analýza pro:
vypočtena): C 69,75 H 7,02 nalezeno: G 69,81 H 7,12
Příklad 104
Příprava 2,3*dihydroxypropyle steru;. rac.“4-/7/”2-/2*naftalenyloxy/e thy l__7oxy_7- Oč -oxobenzenoctové kyseliny
Chlorid kyseliny připravený z 4-££2-/2-&&£l&lQnylww/~ ethyl_7 oxy__7-bC-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/podle příkladu 6 se rozpustí v dichlormethanu /10 ml/ a přidá se po kapkách do míchané, chladné /teplota nižší než -50 °C/ směsi, glyce řinu /0,9 ml/ v tetrahydrofuranu /10 ml/.. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu jádná hodiny při teplatě místnosti. Směs se zředíí dichlormethanem a promyje se jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou, a organický roztok se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje sea odpaří se,, čímž se získá surový produkt.* .Produkt-se čistí-HPLC /ethylacetát/, čímž se získá po překrystalování ze systému ethylacetát-hexan 0,25 g 2,3-dihydroxypropylesteru*rac.-4z/~z/“‘2-/2-naftalenyloxy/ethyL_7oxyJ7- oC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé látky, teplota tání 124 až 125 C.
- 110 Analýza pro C23H22°7 vypočteno: C 67,31 H 5,40 nalezeno: C 67,11- H. 5,36
Příklad 105
Příprava 2-/ 2-/2-hydroxyethoxy/ethoxy_7ethyle steru- 4-/“/~2/2-naf tale nyl oxy/ethy l_J7oxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny
Chlorid kyseliny, připravený z 4-/~/**2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0, 5 g/podle příkladu 6 se rozpustí v dichlormethanu /10 ml/ a přidá se po kapkách do míchané, studené /teplota nižší než -50 °C/ směsi triethylenglykolu /0,9 g/ v dichlormethanu /10 ml/., Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí dichlormethanemi a promyje se jednou nasyceným vodným roztokem; hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a organický roztok se vysuší. /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-ethylacetát 2il/, čímž se získá po překrystalování ze systému ethylacetát-hexan 0,36 g 2-/72“ /2-hydroxyethoxy/ethoxy J7ethylesteru 4-/T/“2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 70 až 71 °C·
Analýza pro ^26^28^8 vypočteno!; C 66,66? H 6,02 nalezeno: C 66?,35 BL i,01
Příklad 106
Příprava 2^-/dime thy lamino/e thy les teru 4-/~/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl/7oxy/7- QC-oxobenzenoctové kyseliny
Chlorid kyseliny, připravený z 4-ΓΓ2 -/2-naftalenyloxy/ethylJ7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ podle příkladu 6 se rozpustí v dichlormethanu /10 ml/ a přidá se po kapkách do míchané, studené /teplota nižší než -50 °C/ směsí. 2-/dimethyX amino/ethanolu /0,178 g/ v dichlormethanu /10 ml/. Chladicí
- 111 lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí dichlormethanem a promyje se jednou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a organický roztok; se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Krystalizací ze systému diethylether-hexan se získá čistý 2-/dimethylamino/e thyle ster. 4-/—/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7oxy__7“ oč-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezvodé pevné látky, teplota tání 93 až 94 °C.
Analýza pro G24H25NO5 vypočteno: C 70,75 H 6,18 N 3,44 nalezeno: 070,91 S 6,23 & 3,45
Příklad 107?
Příprava methylesteru 4-/~/~2-/2-antracenyloxy/éthyl_7oay__7- Qčoxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru; 4-hydroxy- OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethy lformamidu;/10 ml/ v prostředí argonu, se zpracovává 55% hydridem; sodným /0,175 g/, míchá se po dobu· minut a zpracovává se. mesylátem. 2-/2-hydroxyethoxy/antracenu /1,26 g/·· Směs se udržuje zahříváním v argonu aa · teplotě 60 °C přes noc. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek.® se smísí s vodou a pevné podíly se odfiltrují, rozpustí se v dichlormethanu,. vysuší se /síranem sodným/ zfiltrujje se a odpaří se; Čímž se získá surový, produkt. Krystalizací ze systému dichlor methan-diethyletber se získá 0,75 g methylesteru. ' ..· 4-///2/2-antracenyloxy/ethyl/7oxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě žluté pevné látky, teplota tání 188 až 189 °C.
Analýza pro G25H2O°5 vypočteno: C 74,99 H 5,03 nalezeno: C 74,68 Η 4,96
Příklad 108
Příprava 4-/~/~2-/2-antracenyloxy/ethyl_7oxy_J7- -oxobenzenoctové kyseliny
112 Směs methylesteru 4-/~/”2-/2-antracenyloxy/ethyl__7oxy__7- oC oxobenzenoctové kyseliny /0,615 g/ v horkém tetrahydrofuranu /100 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /4 ml/ a zředí se vodou. Vzniklé pevné podíly se získají filtrací a míchají se ve směsi dichlormethanu a nadbytku 2N kyseliny chlorovodíkové až do rozpuštění pevných podílů. Organická vrstsa se oddělí, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje 33 a odpaří se,, čímž se získá surový produkt. Krystalizací ze systému aceton-hexan se získá 0,:45 g 4-’/,/~2-/2-antracenyloxy/eth.yl_^7oxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 213 až 214 °C.
Analýza pro C^iJ^gO^ vypočteno i G 74,6© Hi 4,70 nalezeno: C -K 4,63
Příklad 109
Příprava methylesteru; pč-oxo-4- ΓΓ2 -/9-fe nycutreny loxy/e thyl^Tfxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru. 4-hydroxy-oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/'v dime thylf ormamidu,/10 ml/ v prostředí argonu; se zpracovává 55%> hydridem: sodným /0,175 g/r míchá se po; dobu.
minut a zpracovává sa 2-/9-fenantrenyloxy/ethylmethansulfonátemi/1,26; g/. Směs se zahříváním v prostředí argonot udržuje na teplotě 60 °0l přes noc. Ochlazené^ směs se zpracovává ledovou, kyselinou octovou /2 kapky# a těkavé podíly ase odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a pevné podíly se odfiltrují, rozpustí se v dichlormethanu. ,, vysuší se /síranem, sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Krystalizací se systému dichlorme thans-die tyhle ther se získá 0,8 met hýle steru otoxo-4-/TZ2-/9-fenan±renyloxy/ethyl_7oxy<_7heiizenoctové kyseliny ve formě žluté pevné látky, teplota tání. 147 až 3L48 °C.
Analýza pro G25?2005 vypočteno: C. 74»99 8 5,03 nalezeno: . C 74,81 HL 5,00
- 113 Příklad 110
Příprava oí-oxo-4-/ /~2-/9-fenantrenyloxy/ethylJ7oxy_J7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru aC-oxo-4-/772-/9-fenantrenyloxy/ethy1J7· oxyJ7benzenoctové kyseliny /0,685 g/ v horkém tetrahydrofuranu; /100 ml/ se zpracovává lHš roztokem, hydroxidu sodného /4 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vodný roztok se okyselí nadbytkem chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Krystalizací ze systému aceton-hexan.se získá 0,45 g očoxo-4-/T/~2-/9“fenantrenyloxy/ethylJ7oxy—7benzesoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 179 až 180 °G.
Analýza pro σ24Η18θ5 vypočteno:; C 74,60 Ií 4,70 nalezeno: G. 74,46 EL 4,70
Příklad 111 - .
Příprava me thyle s tem qč-oxo-4-/772-/5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenyloxy/ethyl^/oxyT^benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru; 4-hydroxy- bC -oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/'v prostředí argonu, se zpracovává 55% hydridem sodným,/0,175 g/,< míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se 2-/5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /1,08 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °<2 přes noc» Ochlazená směs se zpracovává ledovou; kyselinou; octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a extrahuje se dichlorme thanem» Organické vrstvy se vysuší/síranem, sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt sa. čistí HPLC /dichlorme than-hexan; 4:1/, čímž se získá po překrystalování ze systému diethylether-hexan 0,86 g methy les tem a-oxo-4-/”/”2-/5,6,7,8tetrahydro-2-naftalen$loxy/ethyl_7oxyJ7benzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 95 až 99.°C.
- 114 Analýza pro C21H22°5 vypočteno: C 71,17 E 6,26 nalezeno: C 71,15 E 6,28
Příklad 112
Příprava OČ-oxo-4-//2-/5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethyl/oxy/benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru; cČ-oxo-4-//2-/5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenyloxy/e thy 1/oxy/benzenoctové kyseliny /0,75 g/ v horkém, methanolu /10 ml/ a v dostatečném: množství tetrahydrofuranu k rozpuštění všech pevných podílů se zpracovává IE roztokem; hydroxidu, sodného /4 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní, ve vakuu a zbytek se smísí s vodotu, oi^rselí se nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se s odpaří se„ čímž se získá surový produkt. Krystalizací. ze systému, diethylether-hexan se získá 0,56 g 0C-oxo-4-//2- /5,6,7,8tetrahydro-2-naftalenyloxy/e thyl/oxy/benzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látkyf teplota tání 144 až 145 °O.
Analýza pro C^B^qOj vypočteno: C 70,58 H 5,92 nalezeno: G 70,42’ E 5,92
Příklad 113’
Příprava methylesteru; rac.- -oxo-4-//2-/l,2,3,4-tetrahydro2-naftalenyloxy/e thyl/oxy/benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru; 4-hydroxy- oC -oxobaazenoctové kyseliny /0,724 g/ v dime thylf ormamidu;/10 ml/'v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem. sodnými/0,175 g/, míchá se po dobu; 15 minut a zpracovává se rac..-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /1,08. g/. Směs se udržuje zahříváními na teplotě 60 °C přes noc. Ochlazená směs se zpracovává ledovou, kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a extrahuje se dichlormethanem.
i
- 115 Organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 1:1 plus 2% ethylacetátu/, čímž se získá po překrystálování ze systému diethylether-hexan, 0,79 g methyl* esteru_rac.- oC -oxo-4-/“/~2-/l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethyl__/oxy__7benzenoctové kyseliny, ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 86 až 87 °C.
A»*lyaa pro C21H22°5 vypočteno: G 71,17 H 6,26 nalezeno: G 71,11 K 6,21
Příklad 114
Příprava Eac.- cC -oxo-4-/~/._2-/l, 2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ ethyl_J7oxyl__7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru racOC-oxo-4-/”/~2-/l, 2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethyl<J7oxy<J7benzenoctové kyseliny /0,69 g/ v horkém, methanolu /10 ml/ plus dostatečně tetrahydrofuranu k rozpuštění pevných látek: se zpracovává IN roztokem hydroxidů sodného /4 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní vé vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/,, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Krystalizací ze systému die thylether-hexan se získá 0,575 g cac..- oc-oxo-4 -ΓΓ2/1,2,3,4-te trahydro-2-naftalenyloxy/ethyl_/oxy_7benzenoctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, teplota táni. 119 až 120 °C.
Analýza prco 20^20^5 vypočteno:: G 70,58 H 5,92 nalezeno: C 70,51- K 5,90
Příklad 115
Příprava methylester..!/2:l/hydrátu ©6-oxo-4-/”/72-/”l-/2·· fenoxyethoxy/-2-naftalenyloxy_7ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny
- 116 Směs 2,3-dihydroxynaftalenu /5,6 g/ a práškového natriumhydrogenuhličitanu /2,9 g/ v dimethylformamidu /50 ml/ se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 135 °C po dobu jedné hodiny. Když ustane vývoj plynu, ochladí se směs na teplotu přibližně 60 °C a přidá se β-bromfenetol. /7 g/· Směs se míchá při teplotě 60 °G. přes noc, ochladí se, zředi se vodou, a zfiltruje se. Pevné produkty se překrystalují ze systému dichlor* ' methan-diethylether, čímž se získá 3,9 g 3-/2-fenoxyethoxy/-2naftolu ve formě pevné bezbarvé láhlĚy; teplota tání: 141 až 142 °C.
Míchaná směs 3-/2-fenoxyethoxy/-2-naftolu;/3,9 g/, ethylenkarbonátu /1,4 g/ a tetraethylamoniumbromidu /0,8 g/ se udržuje zahříváním na teplotě 155 až 160 °C po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se zředí, dichlormethanem a promyje se IMI roztokem, hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysušil/síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se čistí HPLC /dichlormethan-ethylácetát; 20:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-diethylether, Čímž se získá 3,3. g, 2-/773-/2-fenoxye thoxy/-2-naftalenyl_7oxy_7e thanol·. ve formě bezbarvé pevné látky; teplota tání 119 až 120 °C.
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy-cC-oxobenzenoctové kyseliny /0,724 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/„ máchá se po dobu 15minut a zpracovává se mesylátem /1,6 g/'připraveným; z 2-/773-/2-fenoxye thoxy/-2-naftalenyloxy_7ethanolu. Směs se zahříváním v prostředí argonu udržuje na teplotě 60 °C přes noc.. Ochlazená směs se zpracuje ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a extrahuje se dichlormethanem» Organická vrstva se. promyje vodou, vysuší se /síranem, sodným/, zfiltruje se a odpaří se„ čímž se: získá surový produkt. Produkt, se čistí HPLC /dichlormethan^hexam; 4:1 plus 2 % ethylacetátu/, čímž se získá po překrystalováníl ze systému dichlormethan-diethylether,
0,525 g ec-03co-4-/772’Z”“/2-fenoxy®'tiaoxy/“2 jaaí,;®alenyloxy-7“ ethyl—7oxy_7benzeaoctové kyseliny methylester/2:l/hydrátu ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 146 až 147 °C.
- 117 Analýza pro C2gH2gO7-2:l H20 vypočteno: 0 70,29 K 5,49 nalezeno: C: 70,45 £ 5,24
Příklad .116
Příprava oC-oxo-4-/”/“2-/ 3-/2-fenoxyethoxy/-2-naftalenyloxy_7ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru oč -oxo- 4-Ζ-Ζ2-ΖΓ3 -/2-fenoxyethoxy/2-naftalenyloxy_J7ethyl<ii7oxy__7benzenoctové kyseliny /0,50 g/ v horkém methanolu /10 ml/ plus dostatečné; množství tetrahydrofuranu k rozpuštění pevných podílů, se zpracovává IN roztokem hydroxidu?, sodného /2 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní! za vakua a zbytek se· smísí s vodou, okyselí se nadbytkem 2K kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt.. Krystalízací ze systému aceton.-hexair.se získá 0,4X g oC-oxo-4-/~/,”2-/”3/2-fenoxyethoxy/-2-naftalenyloxy_7ethyl_i7oxy_7heftzeiioctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 176 až 171 °G
Analýza pro ^28^24^7 vypočteno: C 71,£8 £ 5,12 nale ze n®: G 71,27/ £ 5,09
Příklad 117
Příprava methylesteru 4-/7Z~2-/”3-/2-hydroxyethoxy/-2-naftalenyloxy_7ethyl_7oxyJ7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 2,3-hydroxynaftalenu /4,8 g/ý ethylenkarbonátu /5,8 g/ a tetraěthylamoniumbromidu /2,1 g/ se zahříváním udržuje na teplotě 155 až 160 °C po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se zředí dichlormethanem, zfiltruje se a surový produkt se překrystaluje z toluenu, čímž se získá 4,3 g 2,2/~“2,3-naftalenbis/oxy/_7bix-ethanol ve formě bezbarvé pevné látky, teplota tání 143 až 145 °C.
Míchaná směs 2,2-/“2,3-naftalenbis/oxy//7bis-ethanolu /4,2 g/ a pyridinu /40 ml/ se rychle ochladí v lázni suchého;
ledu a acetonu právě nad teplotu tuhnutí, a zpracuj.e se po kapkách. methansulfonylchloridem /1,3 ml/. Směs se míchá po dobu
118 jedné hodiny při teplotě O °G a pak přes noc při teplotě místnosti. Pyridinový roztok se zředí! ledem a vodou a okyselí se nadbytkem. 2N: kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje dichlorme Lhaném, promyje se vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Produkt se čistí HPLC /dichlormethanethylacetát; 1:1/ čímž se-získá po překrystalování ze systému dichlormethan-diethylether, 2,6 g 2-/“3-/2-hydroxyethoxy/-2naftalenyloxy/_7ethylmethansulfonátu ve formě bezbarvé! pevné látky, teplota tání 100 až 102 °C.
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /1,27 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem; sodným /0,306 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se 2-/~3-/2-hydroxyethoxy/-2-naftalenyloxy/^7® thy lme thansulf o ná tem /2,3 g/· Směs se zahříváním v prostředí, argonu udržuje na teplotě 60 °C přes noc. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a extrahuje se dichlormethanem.. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se; získá surový produkt. Produkt se čistí! HPLC /dichlorme than.ethylácetát; 9:1/ čímž se získá po překrystalování! ze systému dichlorme than-die thyle ther, 0,6T g methylesteru 4-/”/”2-/“3/2-hydroxye thoxy/-2*naftalenyloxyJ7ethyi.J7oxy_7“ cC -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 130 až 135 °C ve formě bezbarvé pevné látky, které se používá bez dalšího čištění.
Příklad 118
Příprava 4-/”/” 2-/“2-/2-hy droxye thoxy/-2-naf tale nylox/7e thyl_7oxy_7- -oxobenzenoctové. kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/~2-/3-/2-hydroxyethoxy/-2-naftalenyl· oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v horkém, methanolu /10 ml/plus dostatečné množství tetrahydrofuranu.
k rozpuštění pevných podíl& se zpracovává IN! roztokemi hydroxidu sodného /4 ml/ a zředí se vodou* Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem 2N! kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se systémem di- 119 chlormethan-tetrahydrofuran. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Krystalizaci ze systému aceton-hexan se získá 0,4 g 4-//- 2-/~ 3-/2-hydroxye thoxy /-2-naf talenyloxy_J7e thy l_7oxy_7- có oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání. 176. až 177 °C ve formě bezbarvé; pevné látky
Analýza pro C22K20°7 vypočteno: C 66,66; H. 5,09 nalezeno: C 66,3S HZ 4,99
Příklad 119
Příprava methylesteru. oC-oxo-4-//”2-/3-/íenylmethaxy/-2naf tale ny loxy/7e thy l__7oxy_7be nzeficcc to vé ky se liny
Míchaná směs 3-/fenylnie thoxy/-2-naf talenolu /5 g/„ ethylenkarbonátu /1,9 g/ a tetraethylamoniumbromidu /1, 5 g/ se zahříváním'udržujme na teplotě 155 až 160 °C po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se zředí, dichlormethanem, promyje se 1BL roztokem. hydroxidu sodného,, vodou, vysuší se /síranem? sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Produkt se čistí HPLC /dichlormethanethylacetát; 20:1/, čímž se získá po překrystalování ze systému dichlormethan-die thyle ther, 3,9 g 2~/”3-/fenyZLmethoxy/-2naftalenyloxy_7ethanolu, teplota tání 95 až 97' °G ve formě bezbarvé pevné látky. --------- - .......
Míchaná směs <Thydroxy--.oC-Qxabenzeno.ctová kykyseliny /2,29 g/ v dimethylformamidu./30 ml/ se v prostředí argonu zpracovávám 55% hydridemi sodným /0,552 g/,míchá se pa dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem /4,3g/ připraveným z 2/”3-/fenylmethoxy/-2-naftalenyloxy/ethanolu. Směs se zahříváním, v prostředí argonu udržuje na teplotě.60 °C přes noc. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smíchá s vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se„ čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan;
3:1 plus 2 % ethylacetátu,, čímž se získá po překrystalování
- 120 ze systému dichlormethan-methanol, 3,0 g methylesteru oí-oxo4-/ £2-£3-/fenylme thoxy/-2-naftalenyloxy J7ethyl__7oxy_7” benzenoctové kyseliny, teplota tání 115 až 117 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro ^28^24% vypočteno; C 73,67 H 5,30 nalezeno: C 73,32 E 5,20
Příklad 120
Příprava methylesteru- 4-/-/’2-/3-hydroxy-2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy<_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru· cč-oxo-4-/_/””2-/~’3-/fenylmethoxy/-2naftalenyloxy_7ethyl_7oxy__7benzenoctové kyseliny /0,456. g/ v tetrahydrof uranu /3 ml/ se přidá do banky obsahující 10% palladium na uhlí jakožto katalyzátor a 5 ml tetrahydrofuranu v prostředí vodíku. Směs se míchá tak dlouho, až jeden, ekvivalent vodíku se absorbujme a reakční směs se pak zfiltruje a orga nické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Chromátografie na silikagelu a eluování směsí dichlormethan-hexan poskytuje vyčiště ný produkt. Krystalizací ze systému, dichlormethan-diethyletheru se získá 0,067 g čistého methylesteru4-/”/”2-/3-hydroxy-2naf t ale ny loxy/ethy l_J7oxy_7- oc-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 177' až 178 °C, ve formě bezbarvá pevné látky.
Příklad 121.
Příprava 4-/~/_2-/3-hydroxy-2-naftalenyloxy/ethylJ7oxy__7- Xoxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/7/”3-/2-hydroxy-2-naftalenyloxy/ethyl 7oxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny /0,065 g/ v horkém methanolu /2 ml/ plus tetrahydrofuran /5 ml/ se zpracovává IN roztokem kydroxidu sodného /0,5 ml/'a zředí se vodou. Orga* nické rozpouštědlo se odstraní ve Vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem 2ΒΓkyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysušil /sí- 121 raném sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se ziská surový produkt. Krystalizací ze systému dichlormetnan-diethylether se získá 0,055 g 4-/~Z/3“hyůroxy-2-naftalenyloxy/ethylJ7oxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 191 až 192 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C2oHl6°6 vypočteno: C 65,18 H 4,58 nalezeno: C 67,78 H4,51
Příklad 122
Příprava methylesteru./4:1/ molárního hydrátu 06-oxo-4Z~4-/3*pyridinyl/butoxy_J7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oč-oxobenzenoctové kyseliny /1,14 g/, 3-pyridinbutanolu /1,04 g/, trifenylfosfinu /2,07’ g/ a tetrahydrofuranu /25 ml/ se míchá při teplotě 0 °C za přidávání po kapkách roztoku die thy lazo dikarboxy látux /1,37' g/ v tetrahydrofuranu /10 ml/. Směs se míchá po dobu dvou hodin, při teplotě 0 °C a odpaří se k suchu. Produkt se čistí HPLC /hexan-aceton; 2:1/, čímž se získá 1,4 g oč-oxo4-/~4-/3-pyridinyl/butoxy_7benzenoctové kyseliny ve formě /4:1/ molárního hydrátu jakožto bezbarvý olej.
Analýza pro 018Η^Ν0^.4:1 HgO vypočteno:; C, 68,02 Β 6,18 N 4,41 nalezeno: G 68,24 HI 6,19 Ni 4,68
Příklad 123
Příprava Ot-oxo-4-Z4-/3-pyridinyl/butoxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru of-oxo-4-Z~4-/3-pynidinyl/butoxyJ7benzenoctové kyseliny ve formě /4:1/ molárního hydrátu /1,1 g/ v horkém methanolu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem; hydroxidu sodného /5 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se od- 122 straní ve vakuu a zbytek ve vodě se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zkoncentruje na objem přibližně 25 ml a rychle se ochladí v ledu. Po kapkách se přidává studená 2N. kyselina chlorovodíková /2,5 &£/ a produkt se nechá, vykrystalovat, odfiltruje se a vysuší se na vzduchu. Překrystalováním ze systému acetonu se získá 0,64 g o<-oxo- 4-Γ4 -/3-pyfi d inyl/bu to xy_7benzenoctové kyseliny,teplota tání. 163 až 165 °0 ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C17H17NO4 vypočteno: C 68r22 H 5,72 N 4,68 nalezeno: C 67/,83 H 5,73 Ní 5,02
Příklad 124.
Příprava methylesteru o£-oxo-4-/”4-/4-pyridinyl/butoxyJ7benzenoctové kyseliny
Míchané směs methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /1,086 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí! argonu se zpracovává 55% hydrideim sodným /0,261 g/,, míchá se, po dobu 15 minut a zpracuje se mesylátem, připraveným z 0,906 g 4-pyridinbutanolu. Směs se zahříváním v prostředí argonu udržuje na teplotě 60 °C po dobu čtyř hodin. Ochlazená směs se zpracu je ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstra ní ve vakuu. Zbytek se smísí s dichlormethanem a zředí se studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanové extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří, se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí. HPLG /hexanacetou; 2il/ čímž se získá 0,58 g methylesteru aC-oxó-4-/~4-/4pyridinyl/butoxy_7benzenoctové kyseliny ve formě bezbarvéhe oleje, jehož NMR je kompatibilní a. žádaným produktem.
Příklad 125·
Příprava oC -oxo-4-/”4-/4-pyridinyl/butoxy_Tbenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru o(,-oxo—4-/74/4-pyI'idinyl/butoxy__7“ benzenoctové kyseliny /0,5& g/ v horkém methanolu /10 ml/ se
- 123 zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /3,0 ml/ a sředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek ve vodě se promyjíe diethyletherem., Vodná vrstva se zkoncentruje na přibližně 25 ml a rychle se ochladí ví- ledu·: Po kapkách se přidá studená 2N. kyselina chlorovodíková /1,5 ml/ a produkt se nechá krystalovat,, odfiltruje se usuší se na vzduchu. Překrystaluje se z vody, čímž se získá 0,55 g OČ-oxo-4/”4-/4—pyridiny l/butoxy__7benzenactové kyseliny, teplota tání 198 až 199 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro Ο^γΗ^γΝΟ^ vypočteno: 0 68,22 H. 5,72 N, 4,68 nalezeno: C 67,95 K 5,68 N 4,56
Příklad 126
Příprava methylesteru: o6-oxo-4-/7Z~2’/^^illo:i-yloxy/éthyl<>J7oxy_7benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC -éxohenzenoctové kyseliny /1,267 g/ v dime thylf ormamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem;sodným /0,305 g/, míchá se po dobui 15 Minut a zpracuj# se mesylátem, připraveným z. 1,135 g 2-/T-chinolyloxy/ethanolu. Směs se zahříváními v prostředí argonu udržuj# na teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a.těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Dichlormethanové extrakcy se promyjí vodou,, vysuší se /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čisti HPLO /ethylacetát/ a překrystaluj# se ze systému dichlormethan-hexan,, čímž se získá 0,93 g me thyle s teru oč -oxo-4-/“/”2-/7-chinolyloxy/e thyl_7oxy 7benzenoctové kyseliny, teplota tání 92 až 94 °G ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro CgQ&^NQ^ vypočten©: O 68,37 H! 4,88 Ni 3» 99 nalezeno ť 0 68,68 £ 4*86 Ni. 3,99
- 124 Příklad 127
Příprava monohydrátu OC -oxo-4-//“2-/7~chinolyloxy/ethyl_7oxy__7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru <<-oxo-4-///“2~/7-chinolyloxy/ethylJ7oxy_7benzenoctové kyseliny /0,5 g/ v horkém methanolu /5 ml/ a te trahydrof uranu /5 ml/ se zpracovává. ÍM roztokem hydroxidu; sodného? /2,0 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo.· se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustí v horké vodě. Po kapkách se přidá studená 2N kyselina chlorovodíková /1,0 ml/ a produkt se nechává prystalovat a odfiltruje se, promyje se vodou, a vysuší se, čímž se získá 0,45 g monohydrátu. oC-oxo4-///-2-/7-chinolyloxy/ethyl_7oxy_7benze«octové; kyseliny, teplota tán£ 229 až 231 °C ve formě pevné látlqy.
Analýza pro Ο-^Η^ΝΟ,-.Η/,Ο vypočteno! C: 64*22 B 4,82 >3,94 nalezeno: C64,30 B4,5G Hí3,94
Příklad 128
Příprava methylesteru 4-/~/”2-/7-isochinolyloxy/é thyl_7oxy_7oC-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oC -oxobenzenoctové. kyseliny /1,267? g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,305g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracuje se mesylátem,, připraveným z 1,135 g 2-/7-isochinolyloxy/ ethanolu. Směs se udržuje zahříváním; v prostředí argonu na 60 °C po dobu 5 hodin. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyselinou octovou /2 kapky/'a těkavé' podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek.se rozdělí mezi. dichlor* methan a zředěný studený roztok.hydrogenuhličitanu. sodnéhu. Dichlormethanové vrstva se promyje vodou* vysuší se /síranem sodným/* zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí; HPLC /ethylacetát/ a překrystaluje ze systému dichlormethau-hexan, čímž se získá P,8J g methylesteru 4-///“2-/7-isochinolyloxy/ethyl-7oxy_7- OČ-oxobenzenoctové ky125 seliny, teplota tání. I44 až 145 °C, ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro C20íi17N05 vypočteno: C 68,37 H 4,88 N 3,99 nalezeno: C 68,25 H 4,82 N 3,88
Příklad 129
Příprava /5:2/ molárního hydrátu 4-/~/“2-/7iisochinolyloxy/ethyl_7oxy_7“ OC -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/_2-/7-isochinolyloxy/ethyl 7oxy 7-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v horkém methanolu /5 ml/ a tetrahydrofuranu /5 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2,0 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v horké vodě. Po kapkách se přidá studená 2Níkyselina chlorovodíková. /1,0 ml/a produkt se nechá vykrystalovat a odfiltruje se„ promyje se vodou, a vysuší se, čímž se získá 0,45 g +-/7-2 -/7*isochinolyloxy/e thylJ7oxy__7~ qC -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 260 °G za rozkladu ve formě bezbarvá pevhé látky.
Analýza pro C^H^NO^. 5:2 HgO vypočteno: C 66,-23 H 4,62 Ní 4,06 HgO 2,09 nalezeno: 066,04 S 4,49 N 4,03 HgO 1,79
Příklad 13Θ
Příprava methylesteru. oč-oxo-4-2TZ2-/4-chinolyloxy/ethyl_7oxy_7 benzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy- oc-oxobenzenoctové! kyseliny /1,261 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí, argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,305 g/> míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem, připraveným z 1,135 g 2-/7-chinolyloxy/ethanolu. Směs se zahříváním v prostředí! argonu udržuje na teplotě 60 °C po dobu tří hodin. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyselinou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se smísí s dichlormethanem
- 126.
a zředí se studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlorme thanové extrakty se zředí vodou, vysuší se /síranem sočným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí HPLC /ethylacetát-methanol ; 20:1/ a překrystaluje se ze systému.dichlormethan-hexan, čímž se získá 1„2 g methyle stern, cí-oxo-4-/“/“2-/4-chinolyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctové kyseliny, teplota tání 135 až 136 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C^H^NO^ vypočteno: C 68,,37 & 4,88 B 3,99 nalezeno: C 68,35 H. 4,87 HL'4,01
Příklad 13L
Příprava <oC-oxo-4-/“/72“/4-chinolyloxy/ethylJ/oxy-i7benzen·octové kyseliny
Směs methylesteru OL-oxo-4-/7/2-/4-chino lýí oxy/ethy 1_J7oxy_7benzenoctové kyseliny /0, 50 g/ v horkém methanolui /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /4,0 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek rozpustí ve vodě a rychle se ochladí, v ledu. Po kapkách se při dá studená 221; kyselina chlorovodíková a produkt se nechá vykrystalovat,, odfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,477 g QČ-oxo-4-/7Z2-/4-chinolyloxy/ethyl7oxy_7benzenoctové kyseliny, teplota tání 2TL °C za rozkladu ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro) ^9^15.^5 vypočteno: C 67,65 B 4,48 Hi 4,15 nalezeno: C 67,25 B 4,80 K 3,90
Příklad 132
Příprava methyle stem 0<-oxo-4-/7£/trif luorme thyl/sulf ony 1_7oxy__7benzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru oC-oxo-4-hydroxybenzenoctové kyseliny /2 g/ a fenyl-bis-/”/trifluormethyl/sulfonyl_7aminu /4,2 g/
- 126/,ν dichlormethanu /30 ml/ se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá triethylamin /1,65 ml/. Směs se udržuje na teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a nechá se ohřát na teplotu místnosti. v průběhu dvou hodin. Zředí se 100 ml diethyletheru a pro myje se postupně 25 ml podíly vody /dvakrát/, 0, 5N. roztokem: hydroxidu sodného, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Zkoncentrováním vysušeného: /síranem: hořečnatým/ extraktu se získá směs oleje a pevné látky„ od které se olej oddekantuje, čímž se získá 2,77 g methylesteru fluormethyl/sulfonyl_7oxy_-7benzenoctové kyseliny vhodného pro použití v následujícím stupni. Analytický vzorek se získá ve formě bezbarvého oleje chromatografií podílu na silikagelu za eluování systémem?, ethylacetát-hexan /9:1/.
Analýza pro eioV3°6S.....
vypočteno;: 0 38,477 h 2,26 S 10,27 F 18,25 nalezeno: C 38,75 H. 2,29 S 9,98 F 18,55
Příklad 133!
Příprava methylesteru. 4-2fY72-/“8-/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/2-naftalenyloxy_7ethyl_7oxy_7- qC -oxobenzenoctové kyseliny
Do míchané suspenze hydridu sodného /55% disperze, v minerálním oleji 0,105 g/ v dimethylformamidu /5 ml/ se přidá: po kapkách roztok methylesteru 4-hydroxy- oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,432 g/ v dime thylf ormamidu /5 ml/ v prostředí argonu. Směs se pak zpracovává po kapkách roztokem 2-/~8-/2,2dimethyl-l-oxobutoxy/-2*naftalenyloxyJ7ethylmethansulfonátem /0,76 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Reakční směs se udržuje za hříváním po dobu 18 hodin na teplotě 60 °C, zředí se solankou a extrahuje se ethylacetátem. Po odpaření těkavých podílů se zbytek čistí chromatografií na silikagelu /hexan—ethylacetát; 10:1/ čímž se získá 0,375 g methylesteru 4-/7^72^/7^/2^2-^ me thyl-1-oxobutoxy/-2-naf talenyloxy_7e thyl_7oxy__7- c< -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 119 až 120 °C ve formě bílé pevné látky.
- 127 Analýza pro vypočteno: C 69,80 H 6,07 nalezeno: G 68,48 R 5,90
Příklad 134
Příprava 4-££2-£ 8-/2,2-dime thyl-1-oxo butoxy/- 2-naf talenyloxy^/- ’ ethyl_7oxy_7“ JX-oxobenzenoctové kyseliny
Do roztoku methylesteru 4-/7Z”2-/~8-/2,2-dimethyl-l-oxobu toxy/-2-naf taleny loxy_7ethyl__7oxy_7-oď -oxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ v methanolu /7 ml/ se přidá vodný IN roztok hydro* xidu sodného /1,35 ml/. Po 15 minutách se reakční směs okyselí IN. kyselinou chlorovodíkovou* /2 ml/ a,. extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou a odpaří se, čímž se získá 4-/~/“2-/“8-/2,2-dimethyl-1-οχοbutoxy/-2-naftalenylox£7ethylJ7oxy_7” oč-oxobenzenoctová kyselina, teplota tání? 167’ až 168 °C ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro G26H26°7 vypočteno: C 69,,32 H 5,82 nalezeno:· C 69,17 K 5,89
Příklad 135
Příprava methylesteru 4-/7Z”2”Z~2“Z~/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-methylfenoxy__7ethyl__7oxy_7~ oč-oxobenzenoctové kyseliny
Do míchané suspenze hydridu sodnéh· /55% disperze v minerálním oleji 0,218 g/ v dimethylformamidu/5 ml se přidá po kapkách methylester 4-hydroxy-oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,9g/ v dimethylformamidu /5 ml/ v prostředí argonu. Získaná směs se zpracovává po kapkách roztokem 2-Z”2-Z”/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl__7-6-methylfenoxy_7ethyl-4-methylfenylsulíonótem /1,4, g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Beakční směs se udržuje zahřívá* ním po dobu 18 hodin na teplotě 60 °C, pak se zředí solankou a extrahuje sé ethylacetátem. Po dopaření extraktů se zbytek čistí chromatografii na silikagelu /hexan-ethylacetát; 10:1/, čímž se získá 0,606 g methylesteru 4-/”/~2-/~2-/~/2,2-dime thy 1-1oxo butoxy/me thy l_7-6-me thy lf e noxy_7e thyl_7oxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny vé formě čirého oleje.
- 125 Analýza pro G25H3OO7 vypočteno: C 67,86 H 6,83 nalezeno: C. 67,42 H 6,18
Příklad 136
Příprava 4-/ Z 2-Z”2-Z_/2,2-dinietb.yl-l-oxobúyloxy/niethyl_7-6methylfenoxy_7ethyl__7oxy_7“ <?č-oxobenzenoctové kyseliny ve formě /2:1/ hydrátu
Do roztoku methylesteru 4-/“Z~2-Z2-/“/2,2-diniethyl-l-oxobuyloxy/methyl_7-6-methylfenoxy_7ethyl_7oxy_7- χ-oxobenzenoctové kyseliny /0,554· g/ v methanolu /10 ml/ se přidá vodný IN. roztok hydroxidu sodného /2,5 ml/. Po 30 minutách při teplotě 50 °C se reakční směs okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou /2 ml/ a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje solankou a odpaří se, čímž se získá 0,47 g 4-Z”Z”2-Z~2-Z~'/2,2-dime thyl-l-oxobuýloxy/me thylL_7-6-me thylf enoxy__7e thyILj7oxy_7- pc. oxobenzenoctové kyseliny ve formě /2:1/ hydrátu jakožto či±ý olej.
Analýza pro Cg ^11^0^.2:1 HgO vypočteno: C 65,83 H 6,40 nalezeno: G 65,64 H 6,53
Příklad 137?
Příprava 4-/~/”2-/~2.-hydroxyme th.yl/-6-me thylfenoxy_7ethyl_7oxy_7- Oč -oxobenzenoctové kyseliny
Do roztoku /~2 :l_7hydrátu 4-/“/“2-/“2-/”/2,2-dime thyl-loxo buy loxy/me thyl_7-6~methylfenoxy_7ethylJ7oxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,032 g/7 v methanolu /10 ml/ se přidá vodný INI roztok hydroxidu sodného /1,0 ml/'. Zahříváním se udržujme po dobu 18 hodin na teplotě 40 °C, reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou /2 ml/, zkoncentruje se ve vakuu na objem přibližně 2 ml a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se odpaří, čímž se získá 0,014 g 4-Z~Z”2-Z”2-/hyčroxymethyl/-6methylfenoxy_7ethyl_7oxy_7- oC-exobenze noc tové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
- 129 τ
Analýza /+/-FAB vypočteno pro /“C.18H18Og.H/+ : 331,1182 nalezeno 331,1186 vypočtenou pro /C1qH18O6.H/+ : 329,1025 nalezeno 329,1002
Příklad 137
Příprava methylesteru. 4-//2-/”6-/acetyloxy/-2-naftalenyloxy_7ethyl/oxy/- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Do míchané suspenze hydridu sodného /55% disperze v minerálním oleji; 0,393 g/ v dimethylformamidu /20 ml/ se přidá po; kapkách methylester 4-hydróxy- od-oxobenzenoctové kyseliny /1,6 g/ v dimethylformamidu /15 ml/'v prostředí argonu. Získaná směs se zpracujje po kapkách roztokem 2-/6-/ace tyloxy/-2-naf talenyloxy/ethylmethansulfonátu /2,23 g/ v dimethylformamidu /15 ml/. Beakční směs se zahříváním udržuje po dobu 18 hodin na teplotě 65 °C, zředí se solankou a extrahujme se ethylacetátem. Po odpaření extraktů se zbytek: čistí chromatografií na silikagelu /hexan-diethylether; 1:1, až 1:2/, čímž se získá 1,0 g methylesteru 4-//2-/6-/ace ty loxy /-2-naf talenyloxy/e thyl/oxy/oč -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 120 až 122 °C ve formě pevné látky.
Analýza pro vypočteno: C 67,64 H 4,94 nalezeno: C 67,32 H 4,84
Příklad 139
Příprava methylesteru 4-//3-/2-naftoylamino/propyl_7oxy/·· OC oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs methylesteru 4-hydroxy-OČ-oxobenzenoctové. kyseliny /1,27 g/v dimethylformamidu /10 ml/ se zpracovává v prostředí argonu 55% hydridem sodným /0,,306 g/, míchá se 10 minut a zpracovává se N-/3-brompropyl/-2-naftylenkarboxamidem /1,7 g/. Směs se udržuje zahříváním v prostředí argonu na teplotě 60 °C po dobu pěti hodin. Ochlazená směs se zpracovává ledovou kyšeli- 130 nou octovou /2 kapky/ a těkavé podíly se odstraní ve vakuu.
Zbytek se smísí s vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, δίψζ se získá surový produkt. Produkt se čistí HPLC /dichlořmethan-ethylacetát 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-ethylether, čímž se získá 0,9 g methylesteru 4-/~l/_3-/2-naftoy lamino /propy l_7oxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 143 až 144 °C ve formě bezbarvé pevné látky. Analýza pro θ23Η21Ν°5 vypočteno: C 70,58 H 5,41 N 3,58 nalezeno: G 70,24 £ 5,55 £ 3,49
Příklad 140
Příprava 4-/7Z~3-/2-naftoylamino/propyl__7oxy__7“ -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~/-3-/2-naftoylamin°/propyl_7oxy_7oC~ oxobenzenoctové kyseliny /0,76 g/ v horkém methanolu: /10 ml/ a tetrahydrofuranu v dostatečném množství k; rozpuštění pevných, po dílů se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /4,0 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní- ve vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem 2£ kyseliny chlorovodíkové a extrahujme se dichlormethanem* Organická vrstva se. vysuší /síranem sodným/,, zfiltrujje se a odpaří se, čímž se získá surový/produkt. Krystalizací z;e systému aceton-hexan „ . se získá 0,43 & ' 4-/7Z’3-/2-naftoylamino/propylJroxyJ7- oc-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 169 až 170 °C ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro C22H19NO5 vypočteno: C 70,05 £ 5,07 N 3,71 nalezeno: O 69,89 £ 5:,16 £ 3,60
Příklad 141
Příprava 4-27/2-benzofuranyl/methoxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
- 13,1. Míchaná směs methylesteru 4-hyčroxy- oc-oxobenzenoctové kyseliny /1,52 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argo nu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,405 g/,; míchá se po dobu 10 minut a zpracuje se 2-chlormethylbenzofuranem /1,4 g/. Směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí argonu po dobu tří hodin, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením organických extraktů, se získá surový methylester ve formě kapaliny. Zpracováním podílu tohoto esteru /1,02 g/ hydroxidem draselným /0,18 g/ ve směsi, methanolu a vody a okyselením směsi kyselinou chlorovodíkovou a filtrací se získá 4-/”/2-benzofuranyl/me thoxy _7- oč-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 120 °C. ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro C-jjHq^O^ vypočteno: 0 68,92 H. 4,05 nalezeno.: 068,64 B 4,26,
Příklad 142
Příprava 4-^”3-/2-naf taleny loxy /-l-propyňyl_7- OC -oxooenzenoctové kyseliny
Argou se probublábá roztokěm 2-/2-propinyl/oxynaftalenu /0,36 g/, methylesteru oC-oxo-4-Z“/~/trifluormethyl/sulfonyl_7 oxy_7benzenoctové kyseliny /0,51 g/j triethylaminu /2,0 ml/ a lithiumchloridu /0,2 g/ v dimethylformamidu /5 ml/ po dobu 15 minut.a pak se přidá bis/trifenylfosfin/palladiumdichlorid /0,06 g/,.Teplota lázně se zvýší na 90 °G na dvě hodiny. Směs se ochladí, zředí se systémem diethylether-ethylacetát /1:1:50 ml/ a extrahuje se vodou /2 x 50 ml/. Přidáním nasyceného? roztoku chloridu sodného do spojených vodných vrstev dojde k vysrážení, sraženina se oddělí, rozpustí se v tetrahydrofuranu /25 ml/ a okyselí se přidáním nadbyku 6N. kyseliny chlorovodíkové a nasycené solanky. Vrstvy se oddělí a organická? fás® se vysuší /síranem hořečnatým/,, odpaří se a zbytek se překrystaluje ze systému dichlormethant-hexan, čímž se získá 0,216 g 4-/73-/2-naftalenyloxy/-l-propynyl__7- OC-oxobenzen^ octové kyseliny, teplota tání 120 až 124 °C /za rozkladu/.
- 131 Analýza pro G21H1404 vypočteno: C 76,36 H 4,27 nalezeno: G 76,07 H 4,18
Příklad 143
Příprava 4-/~3“/2-naftalenyloxy/propyl_7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny
Suspenze 4-/~3-/2-naftalenyloxy/-l-propinyl_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,13 g/ v dichlormethanu /19 ml/' se hydrogenuje na 10 % palladia na uhlí /0,016 g/ za tlaku okolí. Získaná směs se zfiltruje dvakrát přes vrstvu; celitu k odstranění nerozpustných podílů,, filtrát se odpaří a zbytek se přefciystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,083 g /4-/73/2-naftalenyloxy/propy 1_7- Oč -oxobenzenoctové kyseliny,, teplota táni 151 až 154 °C.
Analýza pro C21ÍI18O4 vypočteno: 0 75,43 H 5,43 nalezeno:. C 74,92. Hi 5,35
Příklad 144
Příprava N-/2-propinyl/-2-naftalenkařboxamxdu
Propargylamin /0,80 ml/ a triethylamin /1,67 ml/ se současně vnese do roztoku 2-naftoyIchloridu./2,22 g/ v dichlormethanu /25 ml/ ochlazeném v ledové lázni. Směs se udržuje na teplotě 0 °G po dobu jedné hodiny a v průběhu tří hodin se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou. IN roztokem hydroxidu sodného a nasycenou solankou. Odpařením /uhličitanem draselným/ vysušené organické vrstvy se získá zbytek* který se překrystaluje ze systému dichlormethanr-hexan,. čímž se získá 2,06 g N-/2propinyl/-2-naftalenkarboxamidu, teplota tání 163 až 165 °C. Analýza pro C^^H^^NO vypočteno: G 80,36 H 5,30 N 6,69 nalezeno: C 80,09 BE 5,27 Ni 6,65
- 133 Příklad 145
Příprava methylesteru 4-/”3~/“/“’/2-nafta lény 1 /karbonyl_7'amino J7l-propinyl_7- <sC -oxobenzenoctové kyseliny
Argon se probublává roztokem N-/2-propinyl/-2-naftalenkarboxamidu /0,335 g/ me thyle steru--oxo-4-/”/”/trifluormethyl/sulfonyl_7oxy__7benzenoctové kyseliny /0,5 g/, triethylaminu./0,44 ml/ a lithiumchloridu /0,1 g/ v dimethylformamidu /4 ml/ po dobu '15 minut a pak bis/trifenylfosfin/palladiumdichlorid /0,07 g/ se přidá. Směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, zředí se 50 ml dichlormethanu a promyje se vodou.
/2 x 50 ml/ a solankou /25 ml/r Organická fáze, vysušená /síranem hořečnatým/ se zkoncentruje, Čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na 50 g silikagelu /d ichlormethanrethylacetát; 9:1/, čímž se získá 0,3X g žlutého prášku. Překrystaluje se ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,25 g methylesteru 4-/“‘3-/'’/””/2-naf talenylAarbonyl__7amino_7-l-~propinyl__7- oC -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 113 až 114 °C.
Analýza pro C23H17NO4 vypočteno?: C 74,38 £4,61 N 3,7T nalezeno: C 74,20 £4,56 £ 3,82
Příklad 146
Příprava 4-/3-/“/“/2-naftalenyl/karbony3l7amino_<7-i-propinyl_i7©6 -oxobenzenoctové kyseliny
Boztok,methylesteru 4-/”3-/”/”/2-naftalenylAarbony amino_7-l-propinyl_7- -oxobenzenoctové kyseliny /0,225 g/ v tetrahydrofuranu /2 ml/' a methanolu /1 ml/ se zpracovává IN rozto kem hydroxidu sodného /1 ml/. Po 5 minutách se reakční směs zkoncentruje a získaná suspenze se rozdělí mezi dichlormethani./10 ml/ a IN.· kyselinu chlorovodíkovou /2 ml/. Vodná vrstva se zředí nasycenými roztokem chloridu sodného? a extrahuje se tetrahydrofuranem /2 x 10 ml/. Spojené extrakty se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentrují se, čímž se získá 0,2 g bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 155 °C. Překrystaluje se ze systému diehlormethanethylácetát-hexan, čímž se získá 0,15 g 4-/“3~/~//2-naf talenyl/- 13 if karbony l/7amino_7-l-propinyl__7- cC -oxobenzenoctové kyseliny teplota tání 156 až 158 °C.
Analýza pro ©22 Hi5no4 vypočteno: C 73,94 H 4,23 N 3,92 nalezeno: C 73,76 H 4,21 N 3,S0
Příklad 147
Příprava 4-/ 3-/>”~/”/2-naftalenyl/karbonyl_7amino__7propyl_7- oč oxobenzenoctové kyseliny
Roztok, 4-/73-/“//2-naftalenylAarbonyl__7amino>i_7-l-propinylJ7- oc -oxobenzenoctové kyseliny /0,1 g/ v dichlormethanu /5 ml/ se hydrogenuje na 10 % palladia na uhlí /0,021 g/ za tlaku okolí po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje vrstvou celitu a zkoncentruje se, čímž se získá 0,106 g pevné látky. Překrystaluje se ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,056 g 4-/73-//7/2-naf talenyl/karbonyl_7amino_7propyl_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 126 až 128 °C.
Analýza pro c22Hi9n°4 vypočteno: C 72,67 HJ,39 »3,78 nalezeno: G 72,41 £5,41 S 3,79
Příklad 148
Příprava methylesteru í-zTZ'2 -/2-naftale nyloxy/e thyl_J7thio__706 -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs l-/4-merkaptofenyl/ethanonu /1,2 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,350 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se mesylátem 2-/2-naftyloxy/ethanolu /2,2 g/. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °G po dobu dvou hodin, zředí se vodou a zfiltruje se. Pevné podíly se rozpustí v dichlormethanu, promyjí se jednou vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Překrystaluje se ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 2,0 g l-/4-/772-/2-naftalenyloxy/ethyl_7- 135 thio_7fenyl_7ethanolu, teplota tání 151 až 152 °C.
Analýza pro c2oHi8°2S vypočteno: C 74,51 H 5,63 S 9,94 nalezeno: G 74,73 H 5,64 S 9,70
Roztok. !_-/ 4-/”/ 2-/2-naftalenyloxy/ethyl—7thio_7fanylJ?ethanolu /1,9 g/ v pyridinu /10 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /0,732 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc. Roztok se zfiltruje, okyselí se 6N kyselinou chlorovodíkovou a pevné látky se oddělí filtrací. Pevné podíly se rozpustí v dichlormethanu, promyjí se vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surová 4-/-/”2-/2-naftalenyloxy/ethy1_7thioJT- oC -oxobenzenoctová kyselina se čistil přípravou methylesteru.
Roztok surové?: 4-/~/~~2-/2-naftalenyloxy/etnyl_7thio_7-OČ oxobenzenoctové kyseliny /1,6 g/ v dichlormethanu /500 ml/ a triethylaminu /1 ml/ se zpracovává methylchlorformátem /0,58 ml/ a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se zředí vodou, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Materiál z dichlormethanové extrakce se čistí HPLC /dichlorme thani-hexan; 2:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-diethylether, Čímž se získá 0,85 g methylesteru 4-/-/-2-/2-naftaleny loxy/ethyl/7thio_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 124 až 125 °C.
Analýza pro G21Hlg0^S vypočteno: C 68,83 H 4,95 S 8,75 nalezeno: C 69,02 H 5,08 S 8,50
Příklad 149
Příprava 4-/”/—2-/2-naftalenyloxy/ethyl/7thio—7- 06-oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/-/-2-/2-'naftalenyloxy/ethyl_7thio_J7oC -oxobenzenoctové kyseliny /0,72 g/ v horkém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrof uranu v dostatečném množství k rozpuštění pevných
- 136 podílů, zpracuje se IN roztokem hydroxidu socnéno /4,0 ml a zředí se vodu. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Překrystaluje se ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,6 g 4-/~/2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7thio_>7- cC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 161 až 162 °C ve formě bezbarvé pevné. látky.
Analýza pro C2OH16°4S vypočteno: C 68,17 H 4,58 S 9,10, nalezeno: C 68,14 H 4,47 S 8,91
Příklad 150
Příprava methylesteru rac.-4-/772-/2-naftalenyloxy/ethy 1_7sulfinyl_7- c»C-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru thio_7- <X-oxobenzenoctové kyseliny /2,56 g/ v dichlormethanu /75 ml/ se chladí v ledové lázni a přidá se 85 % meta-chlorperbenzoové kyseliny /1,42 g/. Směs se míchá za studená po dobu jedné hodiny, zředí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitaau sodného a extrahuje se dichlormethanem. Vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se, odpaří se a zbytek se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, Čímž se získá 2,2 g methylesteru rac.-/2-naftalenyloxy/ethyl_7sulfinyl_7- -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 130 °C.
Analýza pro C21H1S°5S vypočteno: C 65,95 H 4,74 S 8,38 nalezeno: C 65,90 H 4,75 S 8,28
Příklad 151
Příprava rac. -4-/772-/2-naftalenyloxy/ethyl__7sulfinyl_7- oC oxobenzenoctové kyseliny
- 13'·ΤSměs methylesteru rac.-4-/“/2-/2-naftalenyloxy/ethylJsulfinyl_7-oó-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v horkém methanoiu /5 ml/ a v tetrahydrofuranu v dostatečném množství k rozpuštění pevných podílů se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2,0 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem:. 2K kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organické vrstva se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Překrystaluje se ze systému acetonhexan, Čímž se získá 0,35 g 4-//^2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7sulfinyl__7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 157 až 158 °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro C2OH16°5S vypočteno: C 65,21 H 4,38 S 8,70 nalezeno: 0 65,06 í£4,27 S. 8,99
Příklad 152
Příprava methylesteru 4-/”/”*2-/2-naf talenyloxy/acety l^/aminO-/oC ^oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs para-aminobenzofenonu./6,75 g/ v dichlormethanu /75 ml/ a triethylaminu /20 ml/ se ryehle ochladí na teplotu -78 °C a zpracovává se chloridem kyseliny, připraveným z 2-naftoxy octové kyseliny /10,1 g/. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplo tě -78 °C: a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pevné látka se oddělí filtrací! a promyje se vodou a dichlormethanem, čímž se získá 13,3 g N-/4-acetyfenyl/-2-naftoxyacetamidu, teplota tání je 208 až 210 °C.
Směs N-4-acetylfenyl/-2-naftoxyacetamidu./3,0 g/ v pyridinu /50 ml/ se zpracuje seleniumdioxidem /1,66 g/ a udržuje se zahříváním na teplotě 90 °C přes noc v prostředí! argonu. Směs se zfiltruje, zředí se 6N kyselinou chlorovodíkovou a pevné podíly se získají odfiltrováním; získá se 3,0 g surové.ůc«4-/”/~2/2-naftalgnyloxy/acetyl__7amino_7--oxobenzenoctové kyseliny.
Směs 4-/~/2-/2-naf ta lény loxy/a čety l_7amino_7-OC -oxoben- 138 zenoctové kyseliny /3,0 g/ v dichlormethanu /50 ml/ a triethylaminu /2,1 g/ a míchá se při teplotě 0°G a zpracovává se methylchlorformátem /1,16 ml/. S,ěs se míchá po dobu jedné hodiny a zředí se vodou, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan* čímž se získá 2,2 g methylesteru 4-/”//2-/2-naftalenyloxy/acety l_7amino__7oč -oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 175 až 176 °C. Analýza pro vypočteno: C 69,41 H 4,72 N 3,85 nalezeno: C 69,10 H 4,71 K 3,85
Příklad 153
Příprava 4-///2-/2-naftalenyloxy/acety l_7amino_7- -oxobenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/”/~2-/2-naftalenyloxy/acetylJ7amino__7oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v horkém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu v množství dostatečném pro rozpuštění! pevných podílů ae zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného. /2,5 ml/ a zředí se vodou. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s vodou, okyselí se nadbytkem 2ΪΓ chlorovodíko* vé kyseliny a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/ a extrahuje se* Čímž se získá surový produkt. Překrystaluje se ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,61 g 4--/~/~2-/2-naf taleny loxy/ace ty l__7amino__7-οζ-oxo benzenoctové kyseliny, teplota tání 215 až 216 °C ve formě pevné bezbarvé látky.
Analýza pro C2OH15NO5 vypočteno: C 68,76 H 4,33 N 4,01 nalezeno: 068,68 H 4,35 B3,91
Příklad 154
Příprava methylesteru 4-/~/2-naftalenyl/me thoxy J- OC-oxobenzenoctové kyseliny
- 139 Roztok methylesteru 4-hydroxy- OC -oxobenzenoctové kyseliny /0,50 g/ v 5 ml dimethylformamidu se zpracovává 60# roztokem, hydroxidu sodného /0,112 g/ a po 15 minutách se přidá 2brommethylnaftalen /0,61 g/. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti, ochladí se 0,1 ml kyseliny octové a zředí se systémem diethylether - ethylacetát /10:1,50 ml/. Směs se promyje vodou /2 x 10 ml a solankou /1 x 10 ml/, vysuší se /síranem hořečnatým/ a chromatografuje se na 100 g silikagelu z eluováni systémem dichlormethan-hexan /1:1/, čímž se získá 0,61 g methylesteru 4-/V2-naftaleny 1/methoxy_7- oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 101 až 102 °C.
Analýza pro G2qH16°4 vypočteno: C 74,99 H 5,03 nalezeno: G 74,59' H. 5,10 t >
Příklad 155
Příprava 4-/—/2-naftalenyl/methoxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok: methylesteru 4-/“/2-naf taleny 1/me thoxy_7- A>-oxóbenzenoctové kyseliny /0,58 g/ v methanolu /3 ml/ a tetrahydrofuranu /8 ml/ se zpracujje IN roztokem, hydroxidu sodného /2,0 ml/ a ihned se vytvořil bílá sraženina. Po 5 minutách se reakční směs zkoncentruje, zbytek se okyselí nadbytkem: kyseliny chlorovodíkové a rozdělí se mezi dichlorme thaa. /100 ml/ a vodu 10 ml. Organická vrstva se vysušil /síranem hořečnatým/ a. zkoncentruje se. Získaný zbytek se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan-tetrahydrofuran, čímž se získá 0,315 g 4-//2-naf taleny 1/me thoxyf- OC-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání. 145 až 146 °G.
Analýza pro vypočteno: G 74,50 H 4,61 nalezeno: C 74,31 H 4,50
- 140 Příklad 156
Příprava methylesteru 4-/“2-vfe-naftalenyl/-2-oxoe thoxy/7-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 4-hydroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,50 g/ v 5 ml dimethylformamidu se zpracuje 60% roztokem hydroxidu sodného /0,112 g/ a po 20 minutách se přidá br omme thyl-2-naf ty lket on. /0,70 g/.- Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti, přidá se 0,1 ml kyseliny octové a zředí se ethylacetátem /75 ml/. Směs se promyje vodou /1 x 25 ml/ a solankou /1 x 25 ml/, vysuší se /síranem hořečnatým/a chromatografuje se na 100 g silikagelu za eluování/dichlormethan-ethylacetát /50:1^ Čímž se získá 0,62 g methylesteru 4-/“2-/2-naftalenyl/-2-oxoethoxy/7- oC-oxobenzen·» octové kyseliny o teplotě tání 120 až 121 °C.
Analýza pro e21%6°5;·0» 33 1¾0 vypočteno:;: C 71,19 H. 4,73 nalezeno: G 71,18 & 4,65
Příklad 157
Příprava 4-(/-2-/2-naftalenyl/-2-oxoethoxy__7- oC -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok, methylesteru 4-/~2-/2-naftalenyl/-2-oxoethoxy/7-ocoxobenzenoctové kyseliny /0,57 g/ v methanolu /3 ml/' a v tetrahydro furanu /8 ml/ 3e zpracovává IN roztokem hydroxidu sodnéh® /1,7 ml/ a bílá sraženina se vytvoří za 1 minutu. Po 5 minutách se reakční směs zkoncentruje, zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chloro* vodíkové a rozdělí se mezi dichlormethan /100 ml/ a vodu /10 ml/. Organická vrsva se vysuší /síranem hořečnatý/ a zkoncentruje se. Získaný zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexantetrahydrofuran, čímž se získá. 0,343 g 4-/2-/2-naftalenyl/-2oxoethoxy/7-οζ-oxobenzenoctové kyseliny, teplota táni 167'až 170 °C.
Analýza pro ^0^14^^5 vypočteno: 0 71,85 H. 4,22 nalezeno: C 71,52 H 4,20
Příklad 158
Příprava methylesteru. 4--/~/2-chinolinyl/methpxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok: me'tkyle<tejcu 4-hydroxy-oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,50 g/ a 2-chlormethylchinolinhydrochloridu /0,60 g/ se suspenduje v 6 ml dimethylformamidu;. a 60j% hydrid sodný /0,224 g/ se přidá. Jakmile ustane vývoj plynu, zvýší se na dobu dvou hodin, teplo ta lázně na 50 °C. Do reakční směsi se přidá .8,1 ml kyseliny octové a zředí se ethylacetátem /75 ml/. Směs se promyje vodou /2 x 25 ml/ a solankou /1 x 25 ml/, vysuší se /síranem hořečnatým/ a chromatografuje se na 100 g silikagelu za eluování systémem di.chlormethan-ethylacetát /50:1/ čímý se získá 0,39 g methylesteru 4-/“/2~chinolinyl/methoxy_7- óC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 109 až 110 °O.
Analýza pro Ο^&^ΝΟ^.Ο,Οδ Cí^Clg vypočteno: C 70,27ϊ H 5 4,30 nalezeno: C 70,24 B4»5T 5 4,32
Příklad 159.
Příprava 4-/~/2»chinolinyl/methoxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok:methylesteru 4-/7/2-chinolinyl/methoxy—7- ¢0 -oxobenzenoctové kyseliny /0,34 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /8 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného; /1,1 ml/ a vytvoří se bílá sraženina. Po 5 minutách se reakční směs zkoncentruje a zbytek; se okyselí nadbytkem chlorovodíkové kyseliny. Zbytek ses trituruje s vodou /25 ml/ se systémem dichlormethan-tetrafcydrofuran /150 ml, 9:1/ a pevná látka se překrystaluje dvakrát ze systé mu dimethylsulfoxi.d-acetonitri3L-voda, čímž se získá 0,142 £ 4.-^7/2 chinoliny1/methoxyJ- oC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání
- 142 225 až 228 °C.
Analýza pro (^θΗ^ΝΟ^Ο,Ι H2O vypočteno: C 69,92 E 4,27 N 4,53 nalezeno: C 69,75 E 4,17 N 4,52
Příklad 160
Příprava 4-/~/72-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxyJ7- o< -oxobenzen.acetamidu
Roztok methylesteru 4-7“/~2-/2-naftalenyloxy/ ethyl_7oxyJ°<--oxobenzenodtové kyseliny /0,5 g / v methanolu /40 ml/ a v tetrahydrofuranu /40 ml/ se ochladí v ledové lázni a Basytf se plynný^ amoniakem. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchám při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, a roztok se odpaří k suchu. Překrystaluje se ze systému tetrahydrofuran -ethylalkohol, čímž se získá 0,4 g 4-// 2-/2-daftalenyloxy/ethyl_7oxy_>7” ot-oxobenzenacetamidu o teplotě tání 194 až 196 °C ve formě bezbarvé pevné látky..
Analýza pro C2oHÍ7N°4 vypočtenot C 71,62 E 5,11 N 4,18 nalezeno: C 71,60 B 5,14 Ní 4,14
Příklad 161
Příprava N, N-dime thy 1-4-/7/~2-/2-naf talenyloxy/e thyl_7oxy_7~ Oč oxo be nze na c e tami du
Ro z t ok: me thyle s teru 4-/~/”2-/2-naf tale nyloxy/e thyl_7oxy_7OC-oxobenzeno.ctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu /40 ml# a v tetrahydrofuranu/40 ml/ se ochladí v ledové lázni. a roztokem se nechává probublábat nadbytek: bezvodého dime; thy laminu. Chladicíl lázeň se odstraní a směs se míchá při teplbtě místnosti, po dobu 6 hodin, načež se odpaří k suchu. Překrystaluje se ze systému tetrahydrofuran-ethylalkohol, čímž se získá 0,5 g Ν,Ν-dime thyl4-ΓΓ2 -/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy__7- aC-oxobenzenacetamidu
143 o teplotě tání 170 až 172 °G ve formě bezbarvé, pevné látky.
Analýza pro G22H21N04 vypočteno:; C 72,71 H 5,82 £ 3,85 nalezeno: G 72,67 £ 5,88 N. 3,78
Příklad 162
Příprava N-/2-hydroxyethyl/-4-/“C2-/2-naftalenyloxy/e thyl/7oxy__7Oč -oxobenzenace tamidu
Roztok methylesteru 4- CCi -/2-naftalenyloxy/ethyl_7óxy/7oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu /40 ml/ a v tetrahydro furanu /10 ml/ se zpracovává ethanolaminem /0,094 g/ a vaří se pod zpětným chladičem; po dobu <8 hodin. Rozpouštědlo se odstraní, odpařením a zbytek se čistí! HPLC /ethylacetátrnethanoltriethylamin; 95:5:2/ a překrystaluje se ze systému tetrahyrofuran-ethylalkohol, čímž se získá 0,29 g. N-/2-h.ydroxyethyl/-4Z~/”2- /2-naf talenyloxy/e thylJ7oxy_7- eC-oxobenzenacetamidu o teplo tě tání 130 až 140 °C ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro C22H21N°5 vypočtenot 69,65 £ 5,58 £ 3,69 naleeeno:. 69,36 £ 5>52 £ 3,54
Příklad 163,
Příprava £,N-bis/2-hydroxyethyl/-4-// 2-/2-na ft ale ny loxy /ethyl Joč-oxobenzenacetamidu
Roztok methylesteru 4-/“/”2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7oG-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu /40 ml/ a v tetra hydrofuranu /10 ml/ se zpracovává! die thy lamineat/0,162 g/ a směs se vařit páá zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Rozpouštědla se odstraní odpařením a zbytek se překrystaluje z acetonu, čímž se získá 0,185 g N,N-bis/2-hydroxyethyl/-4-ZY“2-/2-naftalenyloxy/ethyl_J7oxy_7~ -oxobenzenacetamidu o teplotě tání 128 až 133 °C, ve formě pevné bezbarvé látky.
- 144 Analýza pro G24H25NO6 vypočteno: C 68,07 H 5,95 N 3,31 nalezeno: 068,10 K 5,87 E3,28
Příklad 164
Příprava N-/~2-dime thy lamino/ethyl_7-4-/fY”2-/2-naftalenyloxy/ethyl^/oxyJZ- Ot -oxobenzenacetamidu
Hoztok methylesteru 4-/“2~2-/2-naf taleny loxy/e thy lJ7oxyJ7-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu/75 ml/'se zpracovává N, Nudíme thy lethylendiamineoi/0,2. ml/ a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Epzpouátědla se odstraní odpařením a zbytek se čistí HPLC /ethylacetát-methanol-triethylamin; 95:5:2/ a překrystaluje se ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,28 g N-/72-/dimethylamino/ethyl_7~4-/'/—2-/2naf taleny loxy/ethy l_7oxy__7“ ot-oxobenzenacetamidu o teplotě tání 102 až 104 °G ve formě bezbarvé pevné látky.»
Analýza pro C24H26N2°4 vypočteno: G 70,92 H 6,45 N 6,89 nalezeno: C 71,00 H 6,45 N 6,94
Příklad 165
Příprava methylesteru 4-/~N-/^’2-/2-naftalenyloxy/ethyXj7formamido_7- o< -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs N?-/4-ace ty lif eny 1/f ormamidu /4,9 &/ v dimethylformamidu /50 ml/ se v prostředí, argonu zpracovává 55% hydridem sodným /1,31 g/, míchá se po dobu 15 minut a zpracovává se 2-/2-» naftalenyloxy/ethylmethansulfonáteim /7,6 g/. Směs se zahříváními udržuje na teplotě 60 °G přes nac a pak se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 20. Produkt z dichlormethanové extrakce se čistil HPLC /dichlormethan-ethylácetát; 20:1/ a překrystalu je. se ze systému dichlormethan-hexan* čímž se získá 5,9 g N-/4-ac e ty lf e nyl/-N-/”2-/2-naftalenyloxy/e thyl^/f ormamidu o teplotě tání 115 až 116 °G ve formě bezbarvé, pevné látky.
- 145 Analýza pro C21h19MO3 vypočteno: C 75,66 H 5,74 N <,2Q nalezeno: C 75,38 H 5,72 N 4,16
Roztok N-/4-acetylfenyl/-N-/“2-/2-naftalenyloxy/ethy1_7formamidu /1,2 g/ v pyridinu /10 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /0,61 g/a udržuje se zahříváním na teplotě 100 °C po dobu pěti hodin. Roztok se ochladí, zředí se dichlormethanem /40 ml/, zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni a zpracuje se me thy Ichlor formátem/2 ml/'a míchá se po dobu 15 minut. Získaná směs se promyje postupně lNi chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrkaty se vysuší /síranem; sodným/, zfiltrují se a-odpaří» Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-ethylácetát ; 50:1/ a překrystaluje se ze systému dichlorme thanj-hexan, čímž se získá 0,92 g methylesteru 4/7n-Z~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7formamidG»_7“ OČ-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 103 až 104 °G ve formě bezbarvé pevné; látky.
Analýza pro G22^19N05 vypočteno: G 70,02 H 5,07 ® 3,71 nalezeno! G 69,81 H 4,89 N 3,50
Příklad 166
Příprava 4-/“&-/“2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7formamido>_7- <?£oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 4-ZN-/“”2-/2-naftalenyloxy/-ethylJ7formamido. _7- oC -oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v teplém methanolu. /5 ml/ a v tetrahydrof uranu /5 ml/ se zpracovává IN roztokemi hydroxidu sodného; /2 ml/ a směs se zkoncentruje k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové? a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,32 g 4-/7^Z”2-y2--nafta146 /2 leryóxy/ethyl_7formamidu_7 <X,-oxobenzenoctové kyseliny o teplo tě tání 155 až 156 °C ve formě Žluté pevné látky.
Analýza pro G2iHi7N°5 vypočteno: C 69,41 H 4,72 N 3,85 nalezeno: C 69,25 H 4,61 N. 3,80
Příklad 167
Příprava methylesteru 4-/“/~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7amino_7& -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru; 4-/”N-/~2-/2-naftale ny loxy/ethy 3L_7formamido__7- oC -oxobenzenoctové kyseliny /1,13 g/ v tetrahydrof uranu. /30 ml/ a v IN. roztoku kyseliny chlorovodíkové /9 ml/ se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin* s™kg Se zředí dichlorme thanem; /100 ml/, zředí se nasyceným vodným roztokem, hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 1 g surového; produktu. Překrystaluje se z acetonu, čímž se získá 0,8 g čis těného me thy le steru;. 4-/~N-/“2-/2-naftalenyloxy/e thyl_7formamido_7- CX-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě táni 177: až 179 °G ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro C^H-^NO^ vypočteno: C 72,19 H 5,48 N 4,01 nalezeno,: 071,95 Β 5,32 B3,9O
Příklad 16©
Příprava 4-/~/—2-/2-naf taleny loxy /ethy l_7’amino_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru. 4-/7^”Z~2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7formamíde//- qC-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/zv horkém methanolu /5 ml/ a v tetrahydrofuranu; /10 ml/ se zpracovává IB roztokem hydroxidu sodného; /3,0 ml/ a směs se zkoneentruje k odstranění' organických rozpouštědel. Zbytek ve vodě se zpracovává 2B kyselinou chlorovodíkovou a směs se ochladí* zfiltruje a promyje vodou. Pevné podíly se rozpustí ve směsi, tetrahydrofuranu a dichlormethanu, vysuší se /síranem sodným/,
- 147zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,4 g čištěné /~N-/~2-/2-naftalei&oxy/ethyl_7form.amido_7- O- -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 172 °C za rozkladu ve formě žluté pevné látky.
Analayza pro C2OH17NO4 vypočteno: C 71,63 H 5,11 N 4,18 nalezeno:. C 71,50 H 4,98 N, 4,17
Příklad 169
Příprava /2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl/methylesteru rac.-4/“/S-^-naftalenylox^/ethyl^/oxyJ^- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Oxalylchlorid /1 ml/ se přidá po kapkách za míchání do chladného /0 °C/ roztoku; 2-/”/“2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7oxy_7G(,-oxobenzenoctové kyseliny /1 g/' v dichlormethanu; /20 ml/ obsahujícím katalytické množství dimethylformamidu. Po ukončeném přidáváni se chladicí laCzež.. odstraní a směs se míchá pří teplotě místnosti! po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá surový chlorid kyseliny. ·.
Roztok: shora uvedeného chloridu kyseliny v dichlormethanu /15 ml/ se po kapkách a za míchání přidá do chlazeného /teplo ta 0 °C/ roztoku solketalu /0,529 g/ a triethylaminu /0,7 ml/ v dichlormethanu /20 ml/ a reakční směs se míchá za chlazení po dobu jedné hodiny. Směs se promyje vodou,, vysuší se /síranem hořečnatým/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan-ethylácetát; 10:10:1/ a získaná pevná látka se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 1 g bezbarvého /2,2-dimethyl1,3-dioxolan-4-yl/me thylesteru rac<-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7“-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 128 až 129 °C.
Analýza pro C26H26°7 vypočteno: C 69,32 H 5,82 nalezeno: C 69,03 £ 5,71
- 148 »
Příklad 170
Příprava methylesteru 4-/-/-2-/2-naftalenyloxy/ethyl7sulfonyl/7- -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru rac.-4-//-2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7sulfinyl_7- oí-oxobenzenoctové kyseliny /1 g/' v dichlormethanu /50 ml/ se zpracovává 85% methachlorperbenzoovou kyselinou /0,81 g/ a míchá se při teplotě místnosti, po dobu jedné hodiny. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se /síranem sodným/ a zfiltruje se, vede se silikagelem /5 g/ a produkt se eluuje dichlormethanem. Překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,61 g methylesteru 4-//-2-/2-naf tale nyloxy/e thyl/7sulfonylJZ- úC-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 110 až 111 °c..
Analýza pro c2ihiq°6S vypočteno; C 63,31 H 4,55 S 8,05 naleeen·: G 63,10 H 4,44 S 8,11.
Příklad 171 ,
Příprava 4-///-2-/2-naftalenyloxy/ethyl__7sulfonyl__7- OC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru; 4-///-2-/2-naftalenyloxy/ethylJ7sulfony1_7-OC-oxobenzenoetové kyseliny /0,76 g/ v teplém methanolu /5 ml/ a v tetrahydrofuranu /5 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného? /2,1 ml//a po 10 minutách se směs zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění! organických rozpouštědel. Zbytek.se okyselí! nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanemm obsahujícím malé množství te trahy drofuranu. Organická, vrstva se promyje vodou;,, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se; získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému, diethylether-hexan, čímž se získá 0,39 g čištěné 4-///^2-/2naf tale nyloxy/e thy lJ7sulf o nylj7- oC-oxobenzenoctové kyseliny,
- 149 teplota tání 135 až 136 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C2OH16°6S vypočteno: C 62,49 H 4,20 S 8,34 nalezeno: C 62,18 E 4,25 S 8,26
Příklad 172
Příprava methylesteru. 4-/“/“2-/cyklooktyloxy/ethyl7thio- OC oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs l-/4-merkapt®fenyl/ethanonu /0,76 g/' v dimethylformamidui /10 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,218 g/,, míchá se po dobu 20 minut, a zpracuje se 2-/cyklGoktyloxy/ethylmethansulfonátem /1,25 </· Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc, ochladí se, zředí se vodou, extrahuje se dvakrát dichlormethanem a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který-se čistí HPLC /dichlormethaní-hexan-e thy láce tát; 48:48:4/, čímž se získá 1,08 g l-/“4-/—Z”2-/cykl°°ktyloxy/ethylJ7thio_7“ fenyl_7ethanonu ve formě bezbarvého oleje.
Směs 1-/“4-/”/“ 2-/cyklooktyloxy/e thy 1 J7thio_7f enyl/e thanonu.
A,08 g/ v pyridinu /10 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /0,78 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v, prostředí argo nu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem-/50 ml/’a zfiltruje se přes celit.. Filtrát se ochladí, v ledové lázní, a zpracuje se methylchlorformátem /3 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN. kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného* Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se· Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan/, čímž se získá 1,04 g methylesteru 4-/”/’2-/cyklooktyloxy/ethyl_7thio__7- oC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Analýza pro C^HggO^S vypočteno: C 65,11 H 7,48 S 9,15 nalezeno: O 65,01 E 7,48 S 8,91
- 150 Příklad 173
Příprava 4-/ / 2-/cyklooktyloxy/ethylJ7thioJ7--oxobenzenoctové kyseliny
Roztok, methylesteru; 4-Z“Z”2-/cyklooktyloxy/ethyl_J7thioA.7OČ -oxobenzenoctové kyseliny /0,96 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu; /10 ml/ se zpracovává INI roztokem, hydroxidu sodného; /3,5 ml/ a po 10 minutách se směs zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění, organických rozpouštědel.. Zbytek; se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové, a extrahuje se dichlormethanem obsahujícím malé množství, tetrahydrofuranu. Organická; vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/,, zfiltruje se. a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,86 g čištěné 4-Z“Z~2-/cykl oo kty loxy/e thy l__7thio)J7- <ač-oxobenzeno.ctové kyseliny o teplotě tání 84 až 85 °C; ve formě žluté pevné látky. Analýza pro C^H^O^S vypočteno! C 64,26 R 7,19 S 9,53 nalezeno: C 64,30 H 7,23 S 9,41
Příklad 174
Příprava methylesteru 4“/_/—2-/~’2-/~/2,2-dimethyl-l-°xobutoxy/methyl-_7-6-methylfe noxy __7e thy l_7thi®_7- -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 1-4-merkaptofenyl/ethanonu /0,9 g/v dimethylformamidu /10 ml/ se v prostředí argonu zpracovává 55% hydridem sodným /0,262 g/, míchá se po dobu 10 minut g zpracovává se 2-Z“*Z~6.-me thyl-2-/2,2-dime thyl-1-oxobutoxy/me thyl_7fenoxyJ7ethylmethansulfonátem./2,15 g/· Směs se zahříváním udržuje na teplootě 60 °G po dobu jedné hodiny,, ochladí , seokyselí se tře mi kapkami ledové kyseliny octové a těkavé podíly sa odstraní odpařením. Zbytek se zředí vodou* extrahuje se dvakrát dichlormethanem; a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organická vrstvy se vysuší /síranem sodným/* zfiltrují se a odpaří se, čímž se zís^á surový produkt* který se čistil HPLC /dichlor-151 methan-hexan-diethylether/; 48:48:4/, čímž se získá 1,97 g /“ 2-/~ 2-/~/4-ace tylf enyl/íhio__7e thoxy__7-3*-me thylf eny l7me thylesteru. 2,2-dimethylbutanové kyseliny ve formě žlutého oleje. Analýza pro C^H^O^S vypočteno: C 69,54 H 7,29 S 7,73 nalezeno: C 69,42 H. 7,36 S 7,86
Směs /“2-/”2-/”/4-acetylfenyl/thio_>7ethoxyi->7-3-niethylfenyl>_i7me thyle steru.. 2,2-dimethylbutanové kyseliny /1,97 g/ v pyridinu /10 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /1,05 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °G přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem /50 ml/ a zfiltruje se přes celit. Filtrát se ochladí v ledové lázni., zpracujje se methylchlorformátem /3 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou; /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem; hydrogenuhličitanu sodného· Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se.· * Surový produkt se čistil HPLC /dichlormethan-hexan-die thyletlaer; 49:49:2/, čímž se získá 2,07? g methylesteru 4-/“/“2-/72-/”/2,2dimethyl-l-oxobutoxy/methyl/7-6-me thylfenoxy_7ethyl__7thio/7- ©C- x oxobenzenoctové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Analýza pro G25EÍ3o°6S vypočteno: C 65,48 H 6,59 S 6,99 nalezeno: C 65,75 HI 6,68 8 7,13 příklad. 175
Příprava 4-/772-/”2/7/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thylJ7-6.methylfenoxy_7ethyl_7thiG_7- eC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok: methylesteru. 4-rr2-z_2-r/2. 2-dime thyl-l-oxobutoxy/methylJ7-ó-methylfenoxyJ7ethylJ7thio_7- OŮ -oxobenzenoctové.- kyseliny /1,9 g/ v teplém methanolu. /10 ml/ a v tetrahydrofuranu/5 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného /5 ml/ a po 10 minutách, se směs zředí vodou a zkoncentruje sek odstranění organických: rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem, kyseliny chlorovcudí kové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/* zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový
- 152 produkt. Surový produkt se čistí chromatografii na 60 g silikagelu za eluování nečistot systémem dichlormethan-diethyletherkyselina mravenčí /50:50:1/ s následnou, elucí $rstéměm diethyle the r-kyše lina mravenčí /99:1/, čímž se získá 1,1 g Čisté 4-/“Z2/ 2“42/2»2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thylJ7-6-me thylfenoxyJ7e thyl J7thio__/-oč-oxohenzenoctové kyseliny ve formě žlutéh® oleje.
Analýza pro C^H^OgS vypočteno: C 64,84 R 6,35 S 7,21 nalezeno: 064,83 K 6,34 S 7,28
Příklad 176
Příprava methylesteru 4-/7í7í”2“/2-naftalenyloxy/ethylJ7amino__7karbonyl_J7-oč-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 2-/2-naftalenyloxy/ethanaminu /4,9 g/ v dichlormethanu /25 ml/ a v triethylaminu /5 ml/ se ochladí na 0 °G a zpracovává se chloridem kyseliny, připravenými z kyseliny 4-acetylbenaoové /4,3 g/ a pak se směs míchá při teplo-tě místnosti p© do* bu 10 minut.. Směs se zředíí vodou, a okyselí se nadbytkem. 2S? kyseliny chlorovodíkové^ extrahujje se dichlormethanem a organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/,, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produlfcfe, který se čistí HPLC /ethylácetát-dichlormethan; l:9/a překrystaluje se z ethylaeetátu, čímž se získá 4,7 g 4-acetyl-N-/~2/2-naftalenyloxy/ethyl_7benzamidu o teplotě tání 131 až 132; °C ve formě bezbarvé pevné látky♦.
Analýza pro C21H19NO3 vypočteno: 0 75,66 H 5,74 N. 4,20 nalezeno: C 75,41 R 5,75 R 4,09
Směs 4~acetyl-N-Z2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7benzamidu /1„2 g/ v pyridinu /10 ml/ se zpracovává sáleniumdioxidem /0,61 g/ a zahříváním se udržuje na Teplotě 100 °G po dobu 5 hodin, v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem;/30 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochaldí v ledové lázni, a : zpracuje se methylchlorformátemi/2 ml/z a míchá se po dobu 10 mi- 153 nut. Získaná směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou,. /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/,, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethanethylacetát; 20 : 1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 0,815 g methylesteru 4-^7ΖΎ”2-/2-ηβίtalenyl oxy/ethyl_J7amino7karbonyl7-eC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 114 až 115 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G22H19N05 vypočteno: 070,02 H 5,07 £3,71 nalezeno: C 70,09 £4,98 £3,51
Příklad 17T příprava 4-Z7f”Z”2~/2’naí, í'alenyloxy//e'tily1-/7amino-7karbony1-7'· c<'~ oxobenzenoctové kyseliny
Boztok methylesteru 4“Z~Z7Z”2“/2“’naí> talenyloxy/e tily1--^’ amino__7karbonyl_7“ OČ-oxobenzenoctové kyseliny /0,35 g/ v methano lu /5 ml/ a tetrahydrofuranu /5 ml/z se zpracovává IN roztokem; hydroxidu sodného /1 ml/ a po 5 minutách se směs zkoncentruje k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem, kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanovým roztokem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/,,zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá, surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ?e systému aceton-hexan. čímž se získá 0,275 g čištěné 4- rzT 2-/2-naf tale nyloxy/e thyl J7amino J7karbonyl_7-oCoxybenzenoctové kyseliny o teplotě tání 173 až 175 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G21H17NO5 vypočteno: C 69,41 £ 4,72 N 3,85 nalezeno: C 69,35 £4,56 N 3,64
Příklad 178
Příprava methylesteru 4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7~3-nitro-oxobenzenoctové kyseliny
- 154 Míchaná směs 4-hydroxy-3-nitroacetofononu /2 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,48 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracuje se 2-/2naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /2,75 g/. Směs ae zahříváním udržuje na teplotě 60 °G po dobu 72 hodin a dimethylfo imamid se odpaří. Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem, roztoku hydroxidu sodného, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem;, organické vrstvy se promyjí vodou, spojené organické' vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Získaný surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-die thyle ther, čímž se získá 0,9 g l~/”4/~2-/2-naftalenyloyy/e thoxyJ7-3-nitrofenyl._7ethanonu o teplotě tání 158. až 160 °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro C2OH17NO5 vypočteno: C 68,37 HZ 4,88 ří 3,99 nalezeno: C 68,40 EL 4,90 NZ 4,21
Směs 1-/~4-/”2-/2-naf talenyloxy/ethoxy-/-3-nitrofeny 1/7ethanonu /0,875 g/ v pyridinu /20 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /0,416 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc, v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlor— methanem /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí y ledové lázni a zpracuje se methylchlorformátem /2 ml/ a míchá se po dobu ,10 minut. Směs se promyje postupně 1SZkyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem chloride- sodného..Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/^ zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistíZ HPLC /dichloímethanhexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,65 g methylesteru 4-/~2-/2-naf talenyloxy /ethoxy /73*nitra> oC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 127 až 12.9 °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro vypočteno:. C 63,80 HZ 4,33 NZ 3»5<
nalezeno: C 63,53 H 4,30 N 3,43
- 155 Příklad 179
Příprava 4-/-2-/2-naftalenyloxy/e thoxy_7-3-nitro- cč-oxobenzentoctové kyseliny
Roztok methylesteru 4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-3nitro- eč-oxobenzenoctové kyseliny /0,55 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a tetrahydrofuranu /10 ml/se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2 ml·/ a po 5 minutách se směs zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel* Zbytek:
<
sejokyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se: dichlorme thanem obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, Ajysuší se /síranem sodným/', zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Překrystalujě se ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,42 g čištěné 4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7-3-nitro- oč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 164 °C za rozkladu ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro =20¾1¾ uypočteno: C 62,99 H.3,96 N. 3,67 nalezeno:. C 62,94 & 4,06. 5 3,46
Příklad 180
Příprava methylesteru 3-methyl-4-/“2-/2-naftalenyloxy/éthoxy_7oC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 4-hydroxy-3-methylacetofononu /2 g/ v dimethyl* formamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem. sodným /0,58 g/, míchá se 30 minut a zpracuje se 2-72-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /3,65 g/· Směs se zahříváními udržuje na teplotě 60 °C po dobu dvou hodiny ochladí se, zředí se vodou a zfiltruje se. Vlhká; pevná látka se smísí s vodou a s nadbytkem, roztoku hydroxidu sodného, produkt se extrahuje dvakrát dichlorme thanem» organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/* zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se Čistí HPLC /dichlormethanhexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethau-diethyl- 156 ether, čímž se získá 3,2 g l-/“3-methyl-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7fenyl7ethanonu o teplotě tání 129 až 131 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro °2A0°3 vypočteno: G 78,73 H 6,29 nalezeno: C 78,91 H 6,16
Směs l-/-3-me±hyl-4-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy _7fenyl 7ethanonu /1 g/ v pyridinu /20 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /0,522 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí!, zředí se dichlormethanem.
/50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lízni a zpracuje se methylehlorformátem. /2 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně 1NÍkyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a nasyceným vodným.roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší! /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 9:1/'a překrystaluje se ze systému dichlor— methan-hexan, Čímž se získá 0,8 g methylesteru: 3-methyl-42-/2-naf talenyloxy/e thoxy_J7- oč-oxobenzenoctové kyseliny, teplota tání 118 až 119 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G22^2O°5 vypočteno: 072,51 H 5,53 nalezeno: C 72,56 BL 5,44
Příklad 181
Příprava 3-methyl-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7- 0^ -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 3-methy 1-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7οζ,-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracuje 1K roztokem, hydroxidu sodného /2 ml/ a po 10 minutách se směs zředí! vodou a zkoncentruje se k odstranění! organických, rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrof uranu. Organická
- 157 vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfillruje r se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,5 g čištěné 3-me thy l-4-/~2~/2-naf taleny loxy/e thoxy_7~ «X-oxobenzeno.ctové kyseliny o teplotě tání 167 až 169 °C ve formě bezbarvé' pevné látky.
Analýza pro ©21Η18Ο5 vypočteno: C 71,99 B 5,18 nalezeno: C 72,04 B 5,21
Příklad 182
Příprava methylesteru 2-methyl-4-/-2-/2-naftalenyl°xy/eth°xy_7oC-oxobenzenoctové Ιφ-seliny
Míchaná směs 4-hydroxy—2-me thy láce tofononu /2 g/ v dime thylf o rm amidu /3© ml/ v prostředí argonu; se zpracovává 55% hydridem; sodnými /0,58 g/, míchá se po dobu 30 minut, a zpracuje sej 2-/2-naftalenyloxy/éthylmethansulfonátem /3,65 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G po dobu dvou hodin, ochladí se, zředí se vodou a zfiltruje se. Vlhká pevná látka se smísí s vodou, a s nadbytkem, roztoku hydroáidu sodného, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem a organické vrstvy se promyjí. vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se:, čímž se získá surový produkty produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan>diethylether, čímž se získá 3,5 g l-^^^^yl4-^“2-/2*naftalenyloxý/ethoxyj_7fenýl7ethanonU/ teplota táni 128 až 130 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro g2iH2OO3 vypočteno: G 78,73 H 6,29 nalezenot C 78,811 EL 6,25
Směs l-/”2-methyl-4-/~2“/2-naftalenyl©xy/ethoxyJ7fenylJ7ethanonu /1 g/ v pyridinu /20 ml/ se zpracovává, seleniumdioxidem /0,522 g/ a zahříváním se udržuje sa teplotě 100 °C přes noc v pro- .
středí argonu. Směs se ochladí,, zředí se dichlormethanem,/50 ml/ a zfiltruje se vrstvou celitu. Filtrát se ochladl-v ledové lázni, a zpracovává se methylehlorformátem /2 ml/ a míchá ,se po dobu
- 158 10 minut. Vzniklá smás se promyje postupně IN. kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ á nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 0,8 g; methylesteru 2-methyl-4-/“2-/2naftalenyloxy/ethoxyJ7- ςχ -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 118 až 120 °G ve formě bezbarvé:; pevné látky.
Analýza pro C^H^O^ vypočteno,: G 72,51 H 5,53 nalezeno: G 72,72 & 5,57
Příklad 183
Příprava /4:1/ hydrátu 2-methyl-4-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7oč -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 2-methyl-4-/*2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7 oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v teplém methanolu /10 ml/a tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává 1£ roztokem hydroxidu sodnéh® /2 ml/ a po 10 minutách se směs zředí vodou a zkoncentruse k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem! kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím; malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se, promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,52 g čištěného; /4:1/ hydrátu 2-methyl-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- qL oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 131 °C ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro °21Η18θ5β4·:1 H2° vypočteno: 071,08 £5,25 H20 1,27 nalezeno: C 71,17 £ 5,21 Η£0 1,15
- 159 Příklad 184
Příprava methylesteru 3-chlor-4-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7ot -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 3-chlor-4-hydroxyacetofenonu /2 g/ v dimethyl* formamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,524 fe/, míchá se po dobu 30 minut a zpracovává se 2-/2-naftalenylo»y/ethylmethansulfonátem /3 g/* Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc, ochladí se, zředí se vodou, a zfiltruje se. Vlhká pevná látka se smísí s vodou a s nadbytkem; vodného roztoku, hydroxidu sodného:, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem, organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší! /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 2,9 g l-/73-'Cblor-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy->7fenyl_7ethanonu o teplotě tání 164 až 166! °C ve formě bezbarvé; pevné látky·
Analýza pro C2OH17C1O3 vypočteno: C 70,49 H! 5,03 d 10,40 nalezeno: G 70,43 H 5,04 GI 10,64
Směs 1-/~3-chlor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7feny1_7ethanonu /1 g/ v pyridinu /20 ml/' se zpracovává siáeniumdioxidem /0,488 g// a zahříváním se udržuje na teplutě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanemi /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí. v ledové lázni a zpracuje se methylchlorformétem /2 ml/' a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně ÍK kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/a nasycenými vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší! /síranem sodným/,, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlořmethan-hexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,75 g methylesteru 3-chlor4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- «C-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 133 až 134 °C ve formě bezbarvé; pevné látky.
- 160 Analýza pro C^H-^CIO^ vypočteno: C 65,55 H 4,45 Cl 9,21 nalezeno: 0 65,42 H.4,39 Cl 9,05
Příklad 185
Příprava 3“Chlor-4-/“2-/2-naftalenyloxy/e thoxy__7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 3-chlor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7cC -oxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2,5 ml/ a po 10 minutách, se směs zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění! organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/„ zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Surový produkt; se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,63 g čištěné
3-chlor-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-oC-oxobenzenoctové kyseliny, o teplotě tání 167 až 168 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro ®2OH15C1O5 vypočteno: C 64,79 H 4,08 Cl 9,56 nalezeno: 064,78 H3,98 Cl 9,79
Příklad 186.
Příprava methylesteru 2-chlor-4-/72”/2“na^'talenyloxy/e'tiloxy_7~ oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 2-chlor-4-hydroxyacetofononu /2 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,524 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracovává se 2-/2naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /3 g/· Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C přes noc, ochladí se, zředí se vodou a zfiltruje se. Vlhká pevná látka se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem, organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické
- 161 vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se překrystaluje ze systému dichlorme than- diethyle ther, čímž se získá 3,2 g l-/2-chlor-4/_2-/2-naftalenyloxy/ethoxy>_7fenyl-7e thanonu o teplotě tání 119 až 120 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C2OH17C1O3 vypočteno: G 70,49 H 5,03 Cl 10,40 nalezeno: C 70,28 H 5,02 Gl 10,45
Směs l-/”2-chlor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7fenyl_7ethanonu /1 g/ v pyridinu /20 ml/ se zpracovává seleniumdioxidem /0,482 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem;
/50 ml/ a zfiltruje se vrstvou celitu. Filtrát se ochladí v ledové láznil a zpracuje se methyichlorformátem./2 ml/'a míchá se po dobu 10 minut.. Získaná směs se promyjje postupně IE kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a nasycenými vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného·. Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/,; zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlorme than-hexan; 9:1/ a překrystalujese ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 0,7 g'methylesteru 2-chlor-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7“ ot-oxobůazáeoctové kyseliny o teplotě tání 123 až 125 °C ve formě bezbarvé látky.
Analýza pro> C^S^CIO^ vypočteno:C65,55 E 4,45 Cl 9,21 nalezeno: C 65,48 H 4,45 Cl 9,51
Příklad 187 /
Příprava 2-ehlor-4-/”2-/2-naf taleny loxy /ethoxyj/- Oč-oxobenzenoctové kyseliny
Soztok methylesteru 2-chlor-4-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_J7oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,56 S/ v teplém, methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/'se zpracovává IE roztokem hydroxidu sodnéhco /2 ml/ po dobu 10 minut a pak se směs zředí vodou a zkoncentrujje se k odstraněni organických rozpouštědel. Zbytek se okyselil nadbytkem kyseliny chlorovodíkové, a extrahuji se dichlormethanem.
- 162 obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/* zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému aceton-hexan, Čímž se získá 0,435 g čištěné 2-chlor-4-/ 2-/3naftalenyloxy/ethoxy_7- ^.-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 152 až 153 °C w-formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pra? C20H15C105 vypočteno: C 64,79 H 4,08 Cl 9,56 nalezeno: C 64,53 B 4,04 Cl 9,86
Příklad 188
Příprava methylesteru, 3,5-dichlor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy 7 oC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 3,5-dichlor-4-hydroxyacetofononu, /1,7 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpraeovává 55% hydridem sodným /0,362 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracujme s.® 2-/2-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem;/2 g/. Směs se zahříváním zdržuje na teplotě 75 °C po dobu 48 hodlá, a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou; a s nadbytkem, roztoku hydrosidu sodného;, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem, organické-vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší! /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se tiská surový produkt, který se čistí HPLC· /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 2,4 g l-/™3,5-dichlor-4-/”2-/2-naf tale nyloxy/e thoxy_7fenyl_J7ethanonu o teplotě táni 110 až 111 QC ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C2OH16.C12°3 vypočteno: C 64,02 H 4,30 01 18,90 nalezeno: C 63,77 BE 4,32 Cl 18,63
Směs l-/~3» 5-hichlor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/etnoxy_7fenyl_7ethanonu/1,5 g/ v pyridinu /25 ml/z se zpracovává seleniumdioxidem /0,665 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem
- 163 /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí! v ledové láznir zpracuje se nr%hy lehlo rformá tem /2 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší /síranem. sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí. HPLC /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,9 g methylesteru 3,5-dichlor4-/-2-/2-naftalenyloxy/e thoxy__7” ob-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 120 až 121 °C ve formě bezbarvé pevné látky»
Analýza pro C21H16.C12°5 vypočteno: C 60,16 H 3,85 Cl 16,91 nalezeno: C 60,45 H. 3,81 0117,18
Příklad 189
Příprava /6:1/ molárníh® benzenového solvátu 3,5-dichlor-4/“2-/2-naf tale nyl oxy/et ho xy__7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 3,5-dichlor-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN. roztokem hydroxidu sodného /2 ml/ a po 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek: se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem,. obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruj# se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový, produkt se překrystaluj# ze systému benzen-hexan, čímž se získá 0,575 g čištěného /6:1/ molárního benzenového solvátu 3,5-dichlor-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 108 až 110 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G20^L4^^*2^5*^ ^6^8 vypočteno:·. C 60,31 £3,61 Cl 16,95 nalezeno: CL 60,62 £3,49 Cl 17,25
- 164 Příklad 190
Příprava methylesteru 2,o-dichlor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 4-brom-3,5-dichlorfenolu /1,9 g/ v dimethylformamidu /20 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem. sodným /0,345 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracuje se 2-/2naftalenyloxy/ethylmethansulfonatem /2,1 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes noc a odpaří se k suchu» Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného?, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické.vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se,odpaří sá a překrystalují se ze systému dichlormethanr-diethylester, čímž se získá 3,3 g 2-/“2-/4-brom3,5-dichlorfenoxy/ethoxy__7naftalenu o teplotě tání 140 až 142 0G ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C18H13BrC12°2 vypočteno: O 52,46. B 3,18 Br 19,39 Cl 17,21 nalezeno: O 52,40 H 3,08 Br 19,09 Cl 16,95
Směs 2-/32-/4-brom-3,5-dichlorfenoxy/ethoxyj/naftalenu /3,28 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ a kyanidu měáného /0,833 g/ se zahříváním, udržuje na teplotě 155 °C v prostředí argonu po dobu 4 hodin. Ochlazená směs se zředí vodným 10% roztokem, kyanidu, sodného /100 ml/ a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Organické roztoky se promyjí vodným. 10% roztokem; kyanidu sodného;· a vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá 2,2 g surového 2,6-dichlor-4-/72“/2“tiaftalenyloxy/ethoxy_7benzonitrilu. Část se překrystaluje ze systému dichlormethandiethylether, čímž se získá čistý bezbarvý produkt.o teplotě tání 156 až 158 °C.
Analýza pro vypočteno:; 0 63,71 H. 3,66. N 3,91 Cl 19,79 nalezeno: C 63,46 B3,71 B 3,88 Cl 19,61
Methylmagnesiumbromid se připraví obvyklým způsobem z kovového hořčíku /0,634 g/ a methyljodidu /1,6 ml/'v diethyletheru. Většina diethyletheru se odstraní destilací před přidáním, roztoku 2,6-dichlor-4-Z”2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7benzonitrilu
- 165 /3,1 g/ v benzenu /25 ml/. V destilaci se pokračuje k odstranění vdskerého diethyletheru a získaná směs se vaří pod zpětným cnladičem při teplotě 80 °G po dobu 5 hodin a nechá se přes noc při teplotě místnosti. Vodný roztok 2N kyseliny chlorovodíkové /20 ml/ se přidá a benzen se odstraní destilací a vodná směs se vaří při teplotě 100 °C po dobu 30 minut, ochladí se a zředí se vodou. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem /dvakrát/, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného;,, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlorme than.-die thyle the r; 20:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether, čímž se získá 1,85 g l-/”2,6-dichlor-4-/“2- /2naftalenyloxy/ethoxy_7fenylethanonu o teplotě tání 127 až 129 °C, ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro Ο^Η^&Ο^Ο^ vypočteno: G 64,02 H. 4,30 Cl 18,90 nalezeno: C 63,72 tt 4,38 Cl 18,82
Směs l“Z~2,6-dichlor-4-l(/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy7fenyl_7ethanonu /1,5 g/ v pyridinu;/25 ml/'se zpracovává seleniumdioxidem /0,665 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °G přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu: celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni, a zpracuje se methylchlorformátem /2 ml/ a aíchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extřakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se.
Surový produkt se čistí. HPLC /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překryštalujje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 1 g methylesteru* 2,6-dichlor-4-/_2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 142 až 144 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G21^16Í*^2^5 vypočteno: C 60,16 H 3,85 Cl 16,91 nalezeno: C 59,99 H 3,81 Cl 16,73
166 Příklad 191
Příprava 2,6-dichlor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- oč oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 2,6-dichlor-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- ^-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN. roztokem hydroxidu sodného /2 ml/ a po 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu» Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,53 g čištěné.. 2,6-dichlor-4-/~2-/2-naf taleny loxy /e thoxy_7~ od -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 155 až 156 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C20H14C12°5 vypočteno! G 59,2S H 3,43 Cl 17,50 nalezeno: C 59,94 H 3,41 Cl 17,22
Příklad 192
Příprava methylesteru 3,5-dimethoxy-4-/~2-/S-naftalenyloxy/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 3,5-dimethoxy-4-hydroxyacetofononu /2 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ se v prostředí argonu?, zpracovává 55% hydridem sodným /0,445 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracuje se 2-/2-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /2,7 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 80 °C po dobu 48 hodin a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného, produkt se extrahuje dvakrát -vodou a nadbytkem, roztoku hydroxidu-sodného, produkt oo o-x-td?qhujp dvakrát· dichlorme thgnem a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se čistí. HPLC /dichlormethanr-diethylether; 49:1/ a překrystakuje se ze systému; dichlormethan?*diethylether, čímž se získá 2,1 g l-/~3,5-dime thoxy-4-/ 2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_J7fenyl_7ethanonu- 167 o teplotě tání 76 až 77 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C22H22°5 vypočteno: C 72,12 H 6,05 nalezeno: C 72,09 £6,10
Směs 1-/“3,5-dimethoxy-4-/ 2-/2-naftalenyloxy/ethoxy/7fenyl_7ethanonu /1,5 g/ v pyridinu /25 ml/ se zpracuje oxidem seleničitým /0,682 g/ a udržuje se zahříváním na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem. /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni, zpracuje se methylchlorformátem /2 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem, hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan-diethylether; 75:25:2/ a překrystaluje se z diethyletheru, čímž se získá 1. g methylesteru 3,5-dime thoxy-4-/”2-/2-naf talenyloxy /ethoxyJ- oC -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 69 až 71 °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro C23H22°7 vypočteno: C 67,31 H 5,40 nalezeno: C 67,17 £ 5,45
Příklad 193
Příprava 3, S^-áimethoxy-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy __7- oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 3,5-dimethoxy-4-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- <X.-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2 ml/ a pd 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, Čímž se získá surový produkt. Surový produkt se
168 překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,45 g vyčištěné 3,5-čimethoxy-4-/-2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7oč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 114 až 116. °C ve formě žluté pevné látky.
Aaalyza pro g22H2007 vypočteno: G 66,66 H 5,09 nalezeno: C 66,42 H 5,09
Příklad 194
Příprava methylesteru 2,6-dimethoxy-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy—7“ oč -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs nečistého 2,6-dimethoxy-4-hydroxyacetofononu /3,6 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpraco» vává 55% hydridem sodným /0,803 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracovává se 2-/2-naftale nylox/e thy lmethansulfoná tem /4,9 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxi du sodného, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se čistí HPLC /dichlormethan-hexan-diethyletiierj 50:50:3/ a překrystaluje se ze systému dichlormethandiethylether, číipž se získá 1,8 g l-/-2,6-dimethoxy-4-/’2-/2naftalenyloxy/ethoxy^fenylT/ethanonu o teplotě tání 97 až 98 °C ve formě pevné bezbarvé látky.
Analýza pro vypočteno: nalezeno:;
G22H22°5 C 72,12 H 6,05 072,08 H 6,04
Směs l-/“’2,6-dimethoxy-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7fenyl_7ethanonu /1,5 g/ v pyridinu /25 ml/ se zpracovává oxidem seleničitým /0,682 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dicnlormethaneim/50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu, celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni, zpracuje se methylchlorformátem /2 ml/ a míchá se po dobu 10 minut/. Získaná směs se promyje
- 169 postupně IN chlorovodíkovou kyselinou./dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-diethylether; 49:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 1,1 g methylesteru 2,6-dimethoxy-4- -/2-naf talenyloxy /ethoxy/7- oč oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 161 až 162 °C ve formě, bledě žluté pevné látky.
Analýza pro G23H22°7 vypočteno:. C 67,31 H 5,40 nalezeno: C 67,00 H 5,53
Příklad 195
Příprava 2,6-dime thoxy- 4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-<XZ -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 2,6-dimethoxy-4-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy/7-OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v teplém methanolu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného» /2 ml/ a po 10 minutách s'e zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrachydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluj.e ze systému dichlormethan-hexan, čimž se získá 0,45 g čištěné 2,6-dimethoxy4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy/7- pč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 154 °C za rozkladu ve formě žluté pevné' látky.
Ahalyza pro ¢22^20^7 vypočteno: C 66,66 H 5,09 nalezeno: C; 66,39 H. 5,17
Příklad 196
Příprava methylesteru 2-fluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJoxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs nečistého 2-fluor-4-hydroxyacetafononu /1,85 g/ v dime thylf ormamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55%
- 170 hydridem sodným /0,524 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracovává se 2-/2-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /2,9 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného., produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem. a organické vrstvy se promyji vodou. Spojené organické vrstvy se vy-r suší /síranem sodným/, zfiltruje se odpaří se, čímž se získá surový produkt a překrystaluje se ze systému dichlormethandiethylether,. čímž se získá 3,0 g l-/”2-fluor-4-/~2-/2-naftaleny1 oxy/ethoxy__7fsnyl_7ethanoEW o teplotě tání 144 až 146 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro θ2Ο^17^θ3 vypočteno: C 74,06 H 5,28 F 5,86 nalezeno: C 74,11 H. 5,34 F 6.,03
Směs !-£· 2-f luor-4-/~2-/2-naf taleny loxy/ethoxy^f sny 1^7ethanonu /1 g/ v pyridinu /20 ml/ se zpracovává oxidem seleničitým /0,5 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni, zpracuje se methylchlorformátem /2 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší, /síranem sodným/* zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan.; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,55 g methylesteru 2-fluor4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 135 až 136 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C21H17M5 vypočteno: C 68,47 H. 4,65 F 5,16 nalezeno: C 68,:39 B 4,63 F 5,06
Příklad 197
Příprava 2-fluor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/e thoxyJZ- oQ-oxobenzenoctové kyseliny
- 171 Roztok methylesteru 2-fluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7QC -oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného /2 ml/ a po 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,425 g čištěné 2-fluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7~ oG oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 155 až 156. °C, ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro C2OH15FO5 vypočteno: C 67,79 £ 4,2T F 5,36, nalezeno: G 67,52 H 4,41 F 5,20
Příklad 198
Příprava methylesteru 3-fluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy>7“ oč -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs nečistého? 2-fluor-4-hydroxyacetofononu /1,85 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55%hydridem sodným /0,524 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracovává se 2-/2-naf talenyloxy/e thy l_,me thansulf oná tem: /2,9 g/· ·
Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C pres noc á odpaří se k suchu. Zbytek se smísí/s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného,, produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem. a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se překrystaluje ze systému dichlorme than-diethylether, čímž se získá 2,8^1-/~3-ί1οοΓ-4-/“2-/2naftalenyloxy/ethoxy__7fenyl_7ethanonut o teplotě tání 171 až 173 °G ve formě bezbarvé pevné látky.
Analyza pro Cg^/t^FO^ vypočteno: C 74,06 H 5,28 F 5,86 nalezeno: C 74,01 £ 5,28 F 5,58
- 172 Směs l-Λ 3-fiuor-4-/”2-/*2-n^f talenyloxy/e thoxy^/fsnyl^ethanonu /1 g/ v pyridinu /20 ml/ se zpracovává oxidem seleničitým /0,5 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °G přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormetha_ nem /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni, zpracuje se methylehlorformátem /2 ml/ a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem, hydrogen uhličitanu sodného.. Organické extrakty se vysuší, /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HFLC /dichlormethan-hexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethanhexan, čímž se získá 0,75 g methylesteru 3-fluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/e thoxy__7- oč -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 136 až 138 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G21H17FO5 vypočteno: C 68,47 S 4,65 F 5,16 nalezeno: C 68,44 H 4,60 F 4,94
Příklad 199
Příprava 3-fluor-4-/~2-/2-naf talenyloxy/e thoxy_7- OC-oxobenzen— octové kyseliny
Roztok; methylesteru 3-fluor-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__704-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahydrofUranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného. /2 ml/ a po 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem^ obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se,, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému aceton-hexan, ěírná se získá 0,42 g čištěné; 3-fluor-4-/~2/2-naftalenyloxy/ethoxy_7” 00 -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 168 až 169 °C ve formě žluté pevné látky..
Analýza pro C20H15FG5 vypočteno: C 67,-79 H 4/27’ F 5,36 nalezeno: 067,86 K 4,29 F 5,44
- 173 Příklad 200
Příprava methylesteru 2,6-difluor-4-/72/2“na-f'talenyloxy/'“ ethoxy_7~ £>í -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 2,6-difluor-4-hydroxybenzonitrilu /3 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,842 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracuje se 2-/2-naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /5,1 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °C přes non a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného;*, produkt se extrahuje dvakrát dichlorme thanem a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší! /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexani 2:1/ a překrystaluje se ze systému dichlorme than-hexan, Čímž se získá 4,3 g 2,6-difluor-4-/72-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7benzonitrilu o teplotě táni 148. až 149 °G ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro C19H13F2NO2 vypočteno: C 70,15 K 4,03 &4,31 F 11,68 nalezeno: C 69,99 B3,92 K.4,19 Fll,5&
Připraví se methylmagnesiumbromid o sobě známým, způsobem, z kovového hořčíku /0,94 g/ a methyljodidu /2,4 ml/ v diethyletheru. Většina diethylesteru, se odstraní destilací přeď přidáním roztoku 2,6-difluor-4-J/’2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7“ benzonitrilu /4,2 g/ v tetrahydrofuranu/35 ml/. V destilaci se pokračuje k odstranění veěkeréhc» diethyletheru a získaná směs se pod zpětným chladičem udržuje zahříváním na teplotě 60 °C po dobu dvou hodin a ochladí se v ledu. Přidá se vodný roztok; 2N! chlorovodíkové kyseliny /30 ml/ a tetrahydrofuran se odstraní destilací; vodná směs se zahříváním, udržujme na teplotě 100 °C po dobu 45 minut* ochladl se a zředí se vodou. Surový produkt se extrahuje dichlorme thanem. /dvakrát/7, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou,, zředěným vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodnéhn, vysuší se /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Zbytek se čisti HPLC /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-diethylether, čímž
- 174 se získá 2,5 g l-/’’2,6-difluor-4-/2-/2-naf talenyloxy/e thoxy/7fenyl_7ethanonu o teplotě tání. 119 až 120 °G ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro ůo-Wsů vypočteno: C 70,17 H 4,71 P 11,10 nalezeno: G 70,06 H 4,71 F 11,43
Směs 1-/” 2,6-dif luor-4-/ 2-/2-naf talenyloxy/e tňoxy__7fenyl_7ethanonu /2,5 g/v pyridinu /30 ml/ se zpracuje oxidem seleničitým /1,2 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí! argonu, ochladivše, zředí se dichlormethanem./75 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové' lázni, zpracuje se methylchlorformétem /2,5 ml/ a míchá se po dobu 10' minut. Získaná směs se promyje postupně IN chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/'a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.^ Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se. a odpaří se. Surový produkt se Čistí HPLC /dichlormethan-hexan;
9:1/ a překrystaluje se ze systému dichlorme than-me thanoiL, Čímž se -získá 1,4 g methylesteru 2,6-difluor-4-J/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7-«<-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 130 až 131 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C2AeF2°5 vypočteno: C 65,29 Hi 4,17 F 9,83 nalezeno: 065,39 £3,92 F9,53
Příklad 201
Příprava 2,6-di fluor-4-J/—2-/2-naf talenyloxy/e thoxy -oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 2,6-difluor-4-/72-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v teplém methanolu.
/10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem; hydroxidu sodného; /2 ml/ a po 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění, organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem, kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlorme thanemi, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou,, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,51 g 2,6-difluor-4- 175 /~2-/2-naftalenyloxy/e thoxy J7-o£-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 157 až 158. °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro ^20^14^2^5 vypočteno: G 64,52 H 3,79 F 10,21 nalezeno: C 64,42 £3,70 F 10,44
Příklad 202
Příprava methylesteru 3,5-difluor-4-/~2-/2-naftalenoxy/ethoxy_7 ot -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná směs 3,5-d'ifluor-4-hydroxybenzonitr41^ /2,07 g/ v dimethylformamidu /30 ml/'v prostředí argonuy55% hydridem sodným /0,524 g/, míchá se po dobu 30 minut a zpracuje se 2-/2naftalenyloxy/ethylmethansulfonátem /2,9 g/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 60 °G přes noc a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a s nadbytkem roztoku hydroxidu sodného), produkt se extrahuje dvakrát dichlormethanem a organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší, /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Surový produkt se čistí. HPLC /dichlormethan-hexan 3:1/ a pak se překrystaluje ze systému dichlormethaní-hexau, čímž se získá 2,8 g l*/“3,5-difluor-4/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy-_7fenyl/7ethanoiBAO teplotě tání. 108 až 110 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro ^0^.6^2^ vypočteno: G 70,17 E 4,71 F 11,10 nalezeno: C 70,20 E4,53 F 11,28
Směs l-/~3,5-dif luor-4-/~2-/2-naf talenoxy/ethoxy _7f eny 1__7ethanonu /1,5 g/ v pyridinu /25 ml/ se zpracuje oxidem seleničitým /0,732 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázní., zpracuje se methylehlorformótem /2 ml/ a mícha se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN. chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/' a nasyceným vodným roztokem, hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový
- 176 produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 3:1/ a překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan, Čímž se získá 1,1 g methylesteru 3,5-difluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7- oC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 114 až 115 °G ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G2iHi6?2°5 vypočteno: C 65,29 H 4,17 F 9,83 nalezeno: C 65,51 H 3,90 F 9,71
Příklad 203
Příprava 3,5-difluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- od-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 3,5-difluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7 oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,6 g/ v teplém methanolu /10 ml/ a v tetrahudrof uranu /10 ml/ se zpracovává IB roztokem hydroxidu sodnéhu /2 ml/ a po 10 minutách, se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění, organických, rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlo&rmethanem,, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/r zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,525 g čištěné 3,5-difluor4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ- oó-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 130 °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro G2Oíí14í'2G5 vypočteno: 0 64,52 H 3,79 F 10,21 nalezeno: 0 64,,19 E 3,82 F 10,23
Příklad 204
Příprava methylesteru 2,3,5,6-tetrafluor-4-£2-/2-naftalenpxy/ethoxy_7~ oC-oxobenzenoctové kyseliny
Míchaná chlazená směs chlaridu hlinitého /40 g/ a sirouhlíku /40 ml/ se udržuje na teplotě pod 5 °C v průběhu následného přidávání po kapkách roztoku 2,3,5,6-tetrafluorfenolu /24,9 g/ v sirouhlíku /15 ml/ a pak acetylchloridu /21,3 ml/. Získaná směs se
- 177 udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 dnů. a vlije se do směsi ledu a chlorovodíkové kyseliny. Organický materiál se extrahuje diethyletherem /třikrát/, promyje se vodou, spojí se a odpaří se. Vlhký zbytek se smísí s malým množstvím methanolu a 4N vodného roztoku hydroxidu sodného /100 ml/, udržuje se zahříváním na teplotě 100 °G po dobu 30 minut, zředí se vodou, ochladí se, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem /třikrát/, promyje se vodou, vysuší se /síranem., sodným/, zfiltruje se a odpaří se. Krystalizaci! izolovaného materiálu ze systému diethylether-hexan se získá 3,4 g l*//4hydroxy-2,3,5,6-tetrafluor/fenyl_7ethanonu o teplotě tání 109 až 111 °G.
Míchaná směs l-/~/4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluor/fenyl_7~ ethanonu /2,1 g/ v dimethylformamidu,/20 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,436 g/, míchá se po dobu;
minut a zpracuj.e se 2-/2-naftalenyloxy/ethylmethamsulfonátem. /2,7 g/· Směs se udržuje zahříváním na teplotě 6.0 °C přes noc a odpaří se k suchu. Zbytek se smís£ s vodou a s nadbytkem, roztoku; hydroxidu, sodného,. produkt se extrahujme dvakrát dichlormethaneima organické vrstvy se promyjí vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší!/síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí. HPLGL/dichlormethan-hexan 2:1/ a překrystalu je se ze systému dichlormethan-diethylether, čímž se získá 2,25 g 1-/“2,3,5,6-te terafluor-4-/-2-/2-naftalenyloxy/e thoxy__7fenyl__7ethanon»io teplotě tání 114 až 115 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C2OH14F4°3 vypočteno: C 63,50 £3,73 F 20,09 nalezeno: 0 63,70 £3,69 £20,27
Smě s 1-/“ 2,3»5,6- te traf luor- 4-/~ 2-/2-naf talenyloxy /e thoxy__7fenyl_7ethanonu /2,1 g/ v pyridinu /25 ml/ se zpracuje oxidem seleničitým /0,932 g/ a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C přes noc v prostředí argonu. Směs se ochladí,, zředí se dichlormethanem /50 ml/ a zfiltruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se ochladí v ledové lázni, zpracuje se methylchlorformátem /2 ml// a míchá se po dobu 10 minut. Získaná směs se promyje postupně IN chlorovodíkovou kyselinou /dvakrát/ a nasyceným vodným roztokem
- 178 hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší, /síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC /dichlormethan-hexan; 9:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,95 g methylesteru 2,3,5,6-tetrafluor4-/~2-/2-naftalenyloxy/etnoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 69 až 71 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G21H14F4°5 vypočteno: G 59,72 H 3,34 F17,99 nalezena: C 59,75 H 3,25 F 18,27
Příklad 205
Příprava 2,3,5,6-te tra f luor-4-/~2-/2-naf taleny loxy/e thoxy_7~ °6oxobenzenoctové kyseliny
Roztok, methylesteru 2,3,5,6-tetrafluor-4-/~2-/2-naftalenyloxy/e thoxy ___7~ oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v teplém methanolu.
/10 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2 ml/ a po 10 minutách se zředí vodou a zkoncentruje se k odstranění organických rozpouštědel. Zbytek se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se překrystaluje ze systémn dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,185 g čištěné 2,3,5,6-tetrafluor-4-/-2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7- OC oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 146 až 148 °C ve formě žluté pevné látky.
Analýza pr© G2OiIi25'4°5 vypočteno: 0 58,83 H. 2,96 F 18,61 nalezeno: G 58,87 H 2,97 F 18,82
Příklad 206
Příprava methylesteru _§-methyl-2-/trifluormethylsulfonyloxy/benzoové kyseliny
- 179 V inertní atmosféře se míchaný roztok methylesteru,3-methylsalicylové kyseliny /9,96 g/ v dichlormethanu /150 ml/ ochladí v ledové lázni a zpracuje se po částech 55% disperzí hydridu. sodíku, v minerálním oleji /3,0 g/. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, přidá se po kapkách triflikanhydrid /18,65 ml/ v průběhu 20 minut. Chladicí lázeň se odstraní! a reakce se nechá probíhat po dobu další jedné hodiny. Přidá se voda /75 ml/ a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného? /75 ml/ a solankou· Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/ a odpaří se a získaný olej jantarové barvy se čistí HPLC./diethylether-hexan; lity, Čímž se získá 14*3 g methylesteru
3-methyl-2-/trlfluormethylsulfonyloxy/benzoové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro G1OH9F3°5S vypočteno: C 40,27 H 3,04 F 19,IL S 10,75 nalezeno: C-40,49 H3,2O F 19,35 S 11,10
Příklad 207
Příprava me thyle s te ru. rac. -3-me thyl-2-/3-/2-te trahy dropy raný loxy/--l-propjnyl__7benzoové kyseliny
Argon se probublává 30 minut roztokem methylesteru 3-methyl*· 2-/trifluormethylsulfonyloxy/benzoové kyseliny /18,7 g/, ractetrahydro-2-/2-prop$nyloxy/-2H-pyranu./13,2 g/ a triethylaminu /60 ml/ v suchém dimethylformamidu /200 ml/, pak se přidá bis/trifenylfosfin/palladium /II/chlorid /1,32 g/ a směs se míchá při teplotě 85 až 90 °G po dobu. tři hodin. Iteakční směs se ochladí! a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá tmavý olej, který se čistí HPLC,' čímž se získá.methylester· 3-methyIsalicylová kyseliny /3,04 g/ jakožto; nepolární nečistota a 8,15 g žédanéh® methylesteru. rac-3-methyl-2-/~3-/2-tetrahydropyranyloxy/-l*proP2řnyl_Tbenzoové kyseliny ve formě slámově zbarveného oleje.
Analýza pro GuH2OO4 vypočteno: C 70,81 H 6,99 nalezeno: C 70,81 H! 7,01
- 180 Příklad 208
Příprava rac-3-methyl-2-/ 3-/2-/tetrahydropyranyloxy/..7-1propynyl__7benzenme thanolu
Roztok diisobutylaljiminiumhydridu /1,5 M v hexanu; 39,3 ml/ se přidá v průběhu 15 minut do roztoku methylesteru rac-3-methyl2-/73-/2-tetrahydropyranyloxy/-l-propynyl_7benzoové kyseliny /7,52 g/ v toluenu /200 ml/ se udržuje na teplotě -40 °C použitím. lázně suchého ledu a acetonitrilu. Po 20 minutách se přidá
V voda /25 ml/ a chladicí láze.m se odstraní. Když se směs zahřeje na teplotu 15 °C, zředí se nasyceným; roztokem, vinanu sodnodraselného; /150 ml/ a toluenem /100 ml/. Když se fáze oddělí, promyje se vodná vrstva toluenem /2 x 100 ml/ a pak se organické; extrakty promyjí roztokem vinanu sodnodraselnéha? /100 ml/ a solankou, vysuší se/síranem sodným/, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá. 6,75 g rae-3-me thyl-2-Z”3-/72-/tetrahy dropyranyloxy/_/-1* prop#nyl_7benzenmethanoln ve formě bezbarvého oleje. Malý podíl. /0,1 g/ se čisti, pro analýzu-chromatografií.. na silikagelu;/2 g, diethylether-hexan/.
Analýza pro ¢15¾¾ vypočteno: C 73,θ2 H. 7,74 nalezeno: C 74,19 H 8,12
Příklad 209
Příprava /73-methyl-2-/73-/2-tetrahydropyranyloxy/-l-prop#nyl J7fenyl_7methylesteru- 2,2-dimethyIbutanoové kyseliny
2,2-dimethyIbutyrylchlorid /4,2 g/ se přidá po kapkách, do roztoku rac-3-me thyl-2-/73-/“ 2-/te trahydropyranyloxy/-l-proparnyl7benzenmethanolu /6,65 g/> triethylaminu /9 ml/ a N,N-dimethylaminopyridinu /0,002 g/ v dichlormethanu /100 ml/. Míchá se po dobu 22 hodin, při teplotě místnosti,., reakční směs se zředí, dichlorme thanem. /50 ml/ a pak se promyje roztokem hydrogenuhličitanusodného; a solankou. Organická vrstva se suší /síranem sodným/ a odpaří se, Čímž se získá 9 g oleje, který se čistí HPLC /diethylether-hexan; 1:9/, čímž se získá 7,6 g^-methyl-2-/73-/2-tetrahydropyranyloxy/-l-propjínyl7fenyl_7methylesteru rac-2,2-dimethyl— butanoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje»
181 Analýza pro c22H3oO4 vypočteno: C 73,74 H 8,44 nalezeno: C 73,91 E 8,56
Příklad 210
Příprava /T-/3-hydroxy-l-propj:nyl/-3-methylfenyl_7me thy les teru.
2,2-dimethylbutanoové kyseliny
Roztok /~3-methyl-2-/“3-/2-tetrahydropyranyloxy/-l-propýnyl__7 fenyl_7me thy les teru·. rac-2,2-dime thylbutanoové kyseliny /2 g/ a pyridinium-p-toluensulfonátu v ethanolu /3O ml/ se míchá, a zahřívá ním na olejové lázni se udržuje na teplotě 55 °C po dobu 3,5 hodin* rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem Odfiltruje se malé množství pyridinium.-p-toluensulfonátu, filtrát se odpaří a zbylý olej; se Čistí. HPLC /diethyle the r-hexan; 1:3/, Čímž se získá 1,38 g /~2-/3-hydroxy-l-propýnyl/-3-methylfeny1_7methylesteru 2,2-dimethylbutanoové kyseliny ve formě bezbarvého» oleje·
Analýza pro σ]_γΗ22θ3 vypočteno: C 74,42 E 8,08 nalezeno: C; 74,16 E 8,23
Příklad 211.
Příprava methylesteru, 4-/-3-^2-^/2,2-dime thyl-1-ox obut oxy/me thy V7-&-me thylf eny l__7-2-propýnyloxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchaný roztok. /~2-/3-hy droxy-l-propýnyl/-3-me thylf eny 1_7me thyle steru 2,2-dime thylbutanoové kyseliny /1,05 g/z, methylesteru: 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,693 g/ a trifenyi.fosfinu /1,26 g/ v tetrahydrofuranu /30 ml/ se ochladí na teplotu 0 °C a v průběhu pěti minut se přidé roztok diethylazodikarboxylátu /0,76 ml/ v tetrahydrofuranu /5 ml/'. Reakční směs se míché při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a pak při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří; a zbytek se trituruje . s diethyletherem k odstranění! většiny trifenylfosfinoxidu. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbylý olej; se chromatografuje na silikagelu /10 g; diethylether-hexan; 1:19/, čímž se získá 1,4 g
182 methylesteru 4-/3-/2-/“/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6me thylf eny l_7-2-propynyloxy _7- oč -oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje»
Analýza pro σ26Η28°6 vypočteno: C 71,,54 H. 6,47 nalezeno: C 71,53 B 6,43
Příklad 212
Příprava /1:1/ morfolinové soli 4-/—3-?72-/~2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-me thylfenyl_J7-2-propýn^loxy__7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru. 4-/”’3-/_2-/'”/2,2*dimethyl-l-oxohutoxy/me thy l_7-6-me thylf eny l_7“2-propynyioxy_7- gC -oxobenzenoctové kyseliny /1,25 g/ v methanolu /5 ml/ se zpracovává 3N. roztokem; hydroxidu sodného /1,25 ml//a směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě místnosti.. Většina methanolu se odstraní, za sníženéh© tlaku a koncentrát se rozdělí mezi diethylether- /25 ml/ a vodu.
/25 ml/. Oddělená, vodná vrstva se okyselil IN kyselinou chlorovodíkovou /5 ml/ a extrahuje se diethyletherem. /2 x 50 ml/.
Spojené organické fáze se promyji solankou, vysuší se /síranem sodným/'a odpaří se ve vakuu* čímž se získá 1,13 g. 4-/73-/~2/”/2,2-dimethyl-1-oxobutoxy/me thyl_7-6;-me thylf eny l_7-2-propinyloxy 7- oí-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Morfolin /0,2 ml/' se přidá do roztoku surové kyseliny /0,97 g/ v diethyletheru /25 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až se začne vytvářet, krystalická sraženina, ochladí se na teplotu 0 °G na jednu hodinu. Pevné podíly se odfiltruji a překrystalují se z ethylacetátu, čímž se získá 0,89 g 4-/”3-/”2/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-me thylf eny l_J7-2-prop#nyloxy_7~ oC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě /1:1/ morfolinói/e' Sc7ž o teplotě tání 111 až 112 °C.
Analýza pro C^^^gOg./l :1/C^H^NQ vypočteno: C 68,35 B6,92 N 2,75 nalezeno: G 68*45 B 6,75 N 2,79
- 183 Příklad 213
Příprava /” 2-/3-hy droxy-l-propenýl/- 3-me thy lf e ny l_7me thy le s te ru /Z/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny
Roztok. /”3-methy 1-2-/ 3-/2-tetrahydropyranyloxy/-l-propjjniyl7fenyl_7gie thyle steru rac-dimethylbutanoové kyseliny /2 g/ v methanolu /50 ml/ se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí. /0,2 g/ při. teplotě místnosti a za tlaku okolí. Reakce se v podstatě ukončí t
v průběhu jedné hodiny, přičemž dojde k absorpci 145 ml vodíku.
se oddělí filtrací vrstvou celitu, methanol se odstraní ve vakuu a tak se získá 1,6 g oleje· Při zkoušce produktu NMR zjištěno;, že se ΊΉΡ chránící skupina neočekávaně hydrolyzuje a že olejem je převážně 2-/3-hydroxy-l-propenyl/-3-methylfeny 1_7methylester cis-propenol /Z/-2,2-dimethyIbutanoové kyseliny.
Malý podíl se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá analytický čistý vzorelc.
Analýza pro G17H24°3 vypočteno: C 73,88 H 8,75 nalezeno: C 73,63 B 8,87
Příklad 214
Příprava methylesteru /Z/-4-/~3-J/2-/”/2,2-dimethyl-l*oxobutoxy/me thy l_/-6-me thylf eny l_/-2-propeny loxy _7- ©6-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15 /”2”/3-hydroxy-l-propenyl/-3-methylfenylJZnie thy lester /Z/-2,2-dimethylbutano9vé kyseliny /0,649 g/ se nechává reagovatymethyleste^^ihyařóxyfeáylglyoxylové kyseliny /0,430 g/ v přítomnosti diethylazodikarboxylétu /0,47 g/ a trifenylfosfinu /0,776 g/ v tetrahydrofuranu /20 ml/. Po běžném, zpracování se surový produkt čistí chromatografií na silikagelu /10 g; diethylether-hexan; 1:9/, čímž se získá 0,823 g me-thylesteru \Ζ)·4’/”3-/“2-/“/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-me thylf eny 1_7-2propenyloxy_7- o< -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro ^β^Οθό vypočteno: 071,21 B 6,90 malezeno: C 70,91 H 7,05
- 184 Příklad 215
Příprava /1 :l/morfolínové soli 4-/Τ^-/~2-/“/2,2-dime thyl-1oxobutoxy/me thyl__7-6-methylfenyl__7*-2-propenyloxy__7- Λ -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se zpracovává methylester /Z/-4/” 3-/~ 2-/”/2,2-dime thyl-1-oxo butoxy/me thylJ7-6-me thyl feny 1_J72-propenyloxyJ7- o<--oxobenzenoctové kyseliny /0,718 g/ v methanolu /5 ml/ zpracovává IN hydroxidem, sodným /1,8 ml/· Obvyklým zpracováním; se získá 0,695 g 4-/—3-/72-/“/2,2-diaethyl-l-oxobutoxy/me thy l_7-6-me thy lfeny l/7-2-propenyloxy__7- -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje·.
Jako podle příkladu 212 se morfolin /0,145 ml/' přidá dn roztoku kyseliny /0,655 g/ v diethyletheru. /25 ml/. Směs se míchá a chladl se v ledové lázní k iniciací krystalizace, pak se vzniklá pevná látka /0,775 g/ oddělí filtrací a překrystaluje se z diethyletheru, čímž se získá 0,65 g /1:1/ morfolinové soli /Z/-4-/ 3“/~2-/2,2-dime thy1-1-oxpbutoxy/me thyl_7-6-me thylf enyl J72-propenyloxy_7- oC-oxobenzeno.ctové kyseliny o tepláte tání 77' až 79 °C.
Analýza pro Cg^HggOg./líl/C^H^NO vypočteno: C 68,08 H 7,29 N 2,74 nalezeno: G 68,18 H. 7,34 B; 2,59
Příklad 216
Příprava /“2-/2-formylethenyl/-3-methylfenyl_7methylesteru; /Z/2,2-dimethylbutanoové kyseliny
Směs 2-/3“hydroxy-l-propenyl/-3-meth.ylfenyl_7methylesteru. /Z/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny /0,81 g/ a aktivovaného? oxidu, manganičitého? v dichlormethanu /50 ml/ se míchá, intenzivně po dobu jedné hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou* spojené filtráty se odpaří, čímž se získá 0,775 g /72/2-formyletheny1/-3-methy lfeny ljfaethy lesteru /Z/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro C17H22°3 vypočteno: C 74r42 H 8,08 nalezeno:. C 74,94 H 8,46
- 185 Příklad 217
Příprava /”2-/2-formy le theny 1/- 3-methylf eny l__7me thyle steru /3/2,2-dimethylbutanoové kyseliny
Roztok /”2-/2-formylethenyl/-3-niethylfenyl_<7methylesteru* /Z/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny /0,77 g/ v chloroformu /4o ml/ v pyrexové baňce s kulatým dnem o obsahu 200 ml se nechá na přímém slunečním světle po dobu 50 hodiru Průběh fotoizomerizace se sleduje NMR a reakce dospěje do rovnovážného stavu v průběhu 6 hodin? s E/Z poměrem 2,7IX Rozpouštědlo se odpaří a izomery se rozdělí bleskovou chromátografiíl na 75 g silikagelu /diethyletherhexan; 1:9/, Čímž se získá 0,22.gvýchozího/“2-/2~formylethenyl/3-methylfenylJ7methylesteru /Z/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny a 0,395 g isomerickéh® /”2-/2-formylethenyl/-3-methylfenyl_/methylesteru /E/-2,2-dime thylbůtánoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje Analýza pro vypočteno* nalezeno:
Příklad 218 αΐ7Η22 θ3G 74*42 H 8,08 C 74,33 H 8,12
Příprava / 2-/3-hydroxy-1-propěnyl/-3-methylfenyl_7methylesteru /E/-2,2-dimethylbutannov& kyseliny
Roztok /”2-/2-formylethenyl/-3-methylfenyl_7methylesteru /E/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny /0,271 g/ v methanolu /5 ml/ se zpracovávánatriumborohydridem /^06 g/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbylý materiál rozdělí mezi. dichlormethan; a vodu, vysuší se organická fáze /síranem hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 0,24 g /”2-/3-hyďroxy-l-propenyl/-3-methylfenyl/TmethylesterK. /E/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro G17H24°3 ’ vypočteno: C 73,88 H 8,75 nalezeno* G 74,01 H. 8,78
- 186 Příklad 219
Příprava methylesteru /E/-4-z7j-/”2-/~/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6-methylfeny1_7-2-propenyloxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Jak popsáno v příkladu 15, /~2-/3-hydroxy-l-propenyl/-3methylfenyl 7methylester /E/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny /0,24 g/ se nechává reagovat s methyle sterem. 4-hydroyfenylglyo.xylikové kyseliny /0,16 g/ v přítomnosti diethylazodikarboxylátu /0,192 g/ a trifenylfosfinu /0,287 g/ v tetrahydrofuranu /15 ml/. Po shora popsaném zpracování', se surový ester čistí chromatografií na silikagelu, /5 Si diethylether-hexan; 1:9/, čímž se získá 0,241 g me thyl esteru: -/S/-4-/73-/72Z~/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyL_7-6-methylfenyLjZ-Z-propenyloxy^-oC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje Analyza pro C26H3QOe vypočteno: C 71,21 £6,90 nalezeno: C 71,05 £ 6,83
Příklad 220
Příprava /l:l/morfolinové soli /3/-4-/~3-/2-/”/2,2-dimeth.yl1-oxobutoxy/me thyl_7-6-iae thylf enyl J7-2-propenyloxy__7- bC -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 methylester /E/-4-/~3-/72-/72,2dime thyl-1-oxo.butoxy/me thyl_7-6-me thylf eny l_7~2-propenyloxy_7oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,201 g/ v methanolu /1 ml/ se zpracovává 1ΕΓ roztokem hydroxidu sdoného;/0,5 ml/. Zpracovává se běžným způsobem, Čímž se získá 0,187 g /3/-4-/73-/7^/7/2,2dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-me thylfenyl_7-2-propenyloxy__7- «6oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje»
Jako podle příkladu 212 se přidává morfolin /0,04 ml/ do roztoku kyseliny /0,187 g/ v diethyletheru, /5 ml/. Směs se míchá a chladí v ledové lázni k iniciaci, krystalizace,.. získaná pevná látka se oddělí filtrací a překrystaluje se z diethyletheru, čímž se získá O,2o5 g /l:l/morfolinové soli /E/-4-/73-/”2-/2,2-dimethyll-oxobutoxy/me thyl7-6-me thylfenyl7~2-propehyloxy_7“ PC -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 71 až 73 °C.
- 187 Analýza pro Cg^HggOg./l:l/C^HgNO vypočteno: C 68,08 H 7,29 N 2,74 nalezeno: C 68,01 H 7,41 N- 2,73
Příklad 221
Příprava /”2-/3-hydroxypropyl/-3-nie thylf eny l_7qtethyle steru. 2,2dimethylbutanoové kyseliny
Ro z tok. /”3-me thy 1-2-/“3-/2-te trahydropyrayloxy/-l-prop#nyl__7fenyl_7methylesteru rac-2,2-dimethylbutanové kyseliny /1,2 g/ v methanolu /50 ml/ se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí /0,2 g/ při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu. 90 minut. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu, methanol se odstraní, ve vakuu, čímž se získá 1,2 g /“2-/”3-/2-tetrahydropyranýloxy/-1propyl_7“3-me thylfenyl_7me thyle steru rac .-2,.2-dime thylbutanoové kyseliny ve formě óleje. Roztok oleje /1,2 g/ a pyridinium-ptoluensulfonátu /0,1 g/ v ethanolu /25 ml/ se míchá a udržuje ae zahříváním: na olejové lázni na .tepláte 55> °C. Po šesti, hodinách se rozpouštědla odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem,. spojené organické extrakty se vysuší. /síranem sodným/ a odpaří se,, čímž se získá lig oleje> Produkt se čistí HPLC /diethylether-hexan; 1:9/, čímž se získá 0,72 g / 2-/3-hydroxy-l-propyl/-3-me thy lfeny l_/methylesteru 2,^2-dimethylbutanoové kyseliny.
Analýza pro C^HggO^ vypočteno: C 73,35 H 9,41 nalezeno: C 72,90 H 9,38
Příklad 222
Příprava methylesteru 4-/“3-/”2-/“/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6-methylfenyl_7propoxy_7“ OC -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15 se nechá reagovat 2-/3-hydroxy-lpropyl/-3-methylfenylJ7methylester 2,2-dimethylbutanoové kyseliny /0,659 g/ s methylesterem 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,43 g/v diethylazodikarboxylátu./0,47 g/ a trifenylfosfinu /0,776 g/ v tetrahydrofuranu /20 ml/, Zpracuje se shora popsaným způsobem, načež se surový ester čistí! chromatografií na šili188 kagelu /10 g; diethylether-hexan; 1:9/, čímž se získá 0,95 g methylesteru 4-/”3-/2-/“’/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6methylfenyl_7propoxy_7“ (t -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro G26H32°6 vypočteno: 0 70,89 H 7,35 nalezeno: C 71,35 H. 7,52
Příklad 223
Příprava /1:1/ morfolinové soli 4-/“3-/72'Z/2»2“dimetil‘y1'“1~ oxobutoxy/methyl_7-6-methylfenyl_7propoxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 methylester /2^ 2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl__7-6-me thylf enyl_7propoxy_7~ oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,854 g/ v methanolu /4 ml/ se zpracovává lít hydroxidem sodným /2,2 ml/. Běžným zpracováním se získá 0,685 g 4-/73-/~2-/_/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6-.raetn.yl*· fenyl_7propoxy_7“ X“oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Jako podle příkladu 212, morfolim /0,134 ml/ se přidá do roztoku kyseliny /0,655- S/ v diethyletheru /20 ml/, Směs se míchá a chladí v lázni, suchého ledu a acetonu k navození, krystalizace:, lázeň se pak odstraní a směs se míchá; při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Pevné podíly se odfiltrují, a překrystalují se z diethyletheru, čímž se získá 0,41-5 g 4-/ 3“/~2/“/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-me thylf enyl _7propoxy_7~ o<-oxobenzenoctové kyseliny ve formě /l:l/morfolinové soli o teplotě tání 78 až 80 °C.
Analýza pro Cg^H^gOg./líl/C^H^NO vypočteno;: G 68,08 H 7,29 N 2,74 nalezeno: G. 68,18 Η7,34 B 2,59
Příklad 224
Příprava /4:1/ molárního hydrátu 2-/~4 *-fluor-3-/l-methylethyl//“1,1 *-bifenyl_7-2-yl_7-4, 5-úihydro-3,4,4-trimethyloxazoliniumjodidu.
- 189 “
Roztok. 4-fluorbrombenzenu /9,7 g/ v suchém te trahydro furanu /20 ml/ se přidá po kapkách do míchané směsi hořčíku /1,38 g/ v suchém tetrahydro furanu /5 ml/ a když je přidávání ukončeno,., míchá se reakční směs při teplouš 70 °G po dobu dvou hodin. Zís. kaný roztok, se ochladí a pak se přidává po dobu 10 minut do roztoku 2-/2,6-dimethoxyfeny1/-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazolinu /10,92 g/ v suchém tetrahy dro furanu /50 ml/. Směs se míchá při teplotě 70 °G po dobu 40 hodin, teplo.ta reakční směsi se sníží na 45 °C, přidá se roztok isopropylmagnesiumbromidu v diethyl.etheru /2M, 34,8 ml/ a míchaná reakční směs se udržuje na teplotě 45 °C po dobu dalších 16.. hodin.. Směs se ochladí v ledové lázni a zpracovává se nasyceným roztokem chloridu amonnéh® /100 ml/* Oddělená vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem /3 x 100 ml/, pak se organická fáze a extrakty spojí a promyjí se vodou,. IN kyselinou chlorovodíkovou,, vodou a solankou. Vysušená /síranemL sodným/ organická vrstva se odpaří a zbylý olej /11,93 g/ se čistí HPLC /ethylacetát-hexan^ 1:13/, Čímž se získá 5,2 g 2-/4*-fluor3-/l-me thyle thyl/ »1 *-bifenyl_7-2-yl_7~4,5-dihydro-4,4-dime thyl· oxazolinu ve formě oleje.
Roztok shora uvedeného; produktu /5,17 g/ a methyljodidu /9,6 ml/ v nitromethanu /200 ml/ se udržuje zahříváním na teplotě 70 °C pb dobu 90 minut a pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s die thyle theremi a získaná oranžová, pevná látka se odfiltruje, promyje se die thyle theremi a vysuší se, čímž se získá 6,5 g 2- ZV -fluor-3-/l-methylethyl/ 2fl,l*-bifenyl_7-2-yl_7-4,5-dihydro-3,4,4-trimethyloxazoliniumjodidU: jakožto./4:1/ molární hydrát o teplotě tání 188 až; 189 ®C. Krystalizací z propanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 194 až 196 °C.
Analýza pro 1/HgO vypočteno:; C 55,09 H 5,61 F 4,15 £ 3,06 HgO 1,02 nalezeno! C 54,88 £5,96 F3,7T N 2,94 HgO 1,05
Příklad 225 příprava 4*-fluor-3-/l-me thyle thyl//l,l*rbifenylJ7-2-karboxaldehydu.
Borohydrid sodný /0,76 g/ se přidá po částech do míchanéha
190 roztoku 2-/—4'-fluor-3-/l-methyle thyl//l, 1.'-bif eny l_7-2-yl_74,5-dihydro-3,4,4-trimethyloxazoliniumjodidu ve formě /4:1/ molárního hydrátu /6,4 g/ v tetrahydrofuranu /110 ml/ obsahujícím ethanol /50 ml/ ocnlazeném v ledové lázni. Směs. se míchá, při teplo· tě O °G po dobu 30 minut, a pak při teplotě místnosti po dbbu tří hodin, opět se ochladí, na ledové lázni a po kapkách se přidá 3N chlorovodíková kyselina /60 ml/. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 °C po dobu 16 hodin, pak se ochladí a zkoncentrujje se na polovinu: svého objemu ve v.akuu. Přidá se voda /100 ml/ a dichlorme than./100 ml/ř fáze se oddělí, a vodná, vrstva se extrahuje dichlormethanem. /2 x 100 ml/. Spojené organické, vrstvy, promyté solankou, nasyceným roztokem, hydrogensiřičitanu sodnéh© a so* laňkou, vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá.
4,4 g, surového aldehydu ve formě oleje. Produkt se čistí probublávací destilací /teplota 130 až IÍ40 °G, 6,66? ?Pa/, čímž se získá
3,35 &. 4 *-fluor-3-/l-me thyle thyl//“l, 1 *- bif enyl _7-2-karboxalde hydu.
Analýza pro C-^iti-^FO:
vypočteno:. C 79,31 H 6,24 F 7,84 nalezeno:: C 79,28 H? 6,45 F 7,59
Příklad 226 .
Příprava methylesteru. /E/-3-/—4'-fluor-3-/l-methylethyl//—l,l*bifenyl_7“2-yl_7“propenoové kyseliny
Roztok /karbomethoxymethylen/trifenylfosforanu /3,18 g/ a 4 *-fluor-3-/l-me thyle thyl//“l, 1 '-bifenyl_7-2-karboxaldehydu /2,27/ g/ v methanolu /18 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin: a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do diethyletheru /50 ml/, směs se míchá, při teplotě okolí po dobu 20 minut a vysrážený trifenylfasfinoxid se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 3,9 g surového» esteru, který se Čistí HPLC /ethylacetát-hexan; 1:19/ se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,1 g methylesteru/E/-3-474*-fluor-3-/l-methylethyi//-!,l*-bifenyl__7“2*yl_7-2-propenoové kyseliny o teplotě tání 87 až 89 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
- 191
S
3
Analýza pro vypočteno: C 76,49 H 6,42 F 6,37 nalezeno: 0 76,85 H 6,51 F 6,36
Příklad 227
Příprava /Ξ/-3-/”4 *-fluor-3-/1-me thyle thyl//“1,1* -bifenyl__7-2yl_7-2-propen-l-olu
Roztok, methylesteru. /E/-3-/~4*-fluor-3-/l-methylethyl/’-bifenyl_7-2-yl_7-2-propenoové kyseliny /1,37 g/ v suchém 1 dichlormethanu /30 ml/ se ochladí na teplotu -60 °C a po kapkách se v průběhu 5 minut za míchání! přidá roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. /1,5M; 7,3 ml/. Reakční směs se udržuje na teplotě -60 °C po dobu tří hodin, pak se pomalu, přidá nasycený roztok síranu sodného; /20 ml/ v průběhu několika j minut. Vytvořené pevné podíly se odfiltrují! a promyjí se dichlorme thanem. Organická fáze filtrátu se oddělí., promyje se vodou a solswikou, vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se.
Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /ethylacetát : hexan, 3 : 7/, čímž se získá olej /0,86 g/, který se překiystaluje z hexanu , čímž se získá 0,62 g /E/-3- J /” 4 '-fluor-3-/1-me thyle thyl//“l, 1 *-bifenyl_7-2-yl_7-2-propen-lolu o teplotě tání 71 až 72 °G ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C18H19FO I vypočteno: G 79,97 H. 7,08 F 7,03 nalezeno: C 80,03 B 7,11. F 6,95 1
Příklad 228
Příprava methylesteru /E/-4-/~3-/’~4,*-fluor-3-/l-methylethyl//”l, 1 '-bifenyl_7-2-yl_7-2-propenyloxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15, /E/-3-Z”4*-fluor-3-/l-methylethyl//“l,l'-bifenyl_7-2-yl_7-2-propen-l-olu, /0,58 g/ se nechává reagovat s methylesterem 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,387? g/ v přítomnosti diethylazodikarboxylátu /0,448 g/ a trifenylfosfinu /0,68 g/ v tetrahydrofuranu /25 ml/. Běžným
- 192 způsobem se získá 1,3 g surové směsi, která se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /130 g; ethylacetát-hexan; 3:7/, čímž se získá 0,55 g methylesteru /E/-4-/“3-/”4*-fluor-3-/lme thyle thyl/ /“l, 1 *-bifenyl_7-2-yl_/-2-propenyloxy_7- ^-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Příklad 229
Příprava /3/-4-/“3-/“ 4 '-fluor-3-/1-me thy lethyl//“!, 1 '-bifeny 1/2- yl_7-2-propenyloxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 methylester /E/-4-/ý3-/74*'“£lu°1’·“
3- /1-me thyle thyl//“ 1,1*-bifenyl_7-2-yl_7-2-propenyloxy_7- ¢¢oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ ve směsi methanolu /4 ml/ a tetrahydrofuranu /2 ml/ se zpracovává IN. hydroxidem drasel- ným /1,4 ml/. Běžným způsobem zpracování, se získá 0,4 g pevné látky, která se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,3 g /S/-4-/~3“/-4'-fluor-3-/l-methtylethyl//'”l,l*-bifenyl7'‘2-yl__7-2-propenyloxy__7- ©C-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 142 až 143 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro C26:H23FO4 vypočteno: C 74,63 H 5,54 F 4,54 nalezeno: 0 74,63 K 5,50 F 4,63
Příklad 230
Příprava 4'-fluor-3-/l-methylethyl//“l,l*-bifenyl_7-2-olformátu
3-Chlorperbenzoová kyselina '4,73 g/ se přidá do roztoku 4 *-fluor-3-/l-methylethyl/ /1,1'-bifenyl_7-2-karboxaldehydu /3,55 g/ v dichlormethanu /100 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogensiřičitanu sodného,, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou- Organická vrstva se vysuší /síranem hořečnatým/ a odpaří se, surový produkt se čistí HPLC /ethylacetát-hexan; 1:49/, čímž se získá 2,5 g 4*-fluor-3-/l-methylethyl//“l,l'-bifenyl_7-2-ol- 193 formát ve formě oleje.
Analýza pro vypočteno: C 74,40 H 5,85 F 7,36 nalezeno: C 74,36 H 5,83 F 7,38
Příklad 231
Příprava 4 '-fluor-3-/l-methylethyl//”l,1 *-biřenylJ7-2-olu
Do roztoku 4 *-fluor-3-/l-me thyle thyl//”l,l*-bifenyl_7-2ol formátu /2 g/ v ethanolu /5 ml/ se přidá 10% roztok hydroxidu draselného v ethanolu /10 ml/ a reakční směs se míchá při teplo tě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi dichlormethan, /20 ml/ a IN kyselinu chlorovodíkovou /20 ml/. Oddělená, vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem /2 x 20 ml/, spojené organické vrstvy se promyjí- vodou, vysuší se /síranem horečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 1,9 g 4*-fluor-3-/l-methylethyl//”l,l*-bifenyp’2-olu ve formě oleje, který stáním, ztuhne. Malý vzorek se přesublimuje, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 41 až 43 °G·
Analýza pro C^H^FO vypočteno: C 78,24 £6,57 F 8,25 nalezeno: C.78,11. £6,56 F 8,17
Příklad 232
Příprava 2-/”4*-fluor-3-/1-methylethy1//Ί,1*-bifenyl_/-2yloxy__7® thanolu
Směs 4 *-fluor-3-/l-me thyle thyl//-1,1 '-bifeny 1/7-2-0 lu /1,84 g/, ethylenuhličitanu /0,78 g/ a tetraethylamoniumjodidu /0,68 g/ se zahříváním na olejové lázni udržuje na teplotě 155 °C po dobu dvou hodin, pak se ochladí a vyjme se db dichlormethanu. Roztok se pak promyje vodou, IN roztokem, hydroxidu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 70 g silikagelu /ethylacetát-hexan; 3:7/, čímž se získá 0,57 g 2-/74' -fluor-3-/l-me thylethyl//l,1*-bifenyl_7-2-yloxy_7ethano- 194 lu. Sloučenina se překrystaluje z hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 77 až 78 °G.
Analýza pro G17H19FO2 vypočteno: C 74,43 H 6,98 F 6,98 nalezeno: G 74,49 H, 6,94 F 6,94
Přiklad 233
Příprava methylesteru 4-/-2-/”4'-fluor-3-/l-methylethyl//“l,l'bifenyl_7-2-yloxy_7ethoxy_7“ OČ-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15 se zpracovává /2-/”4*-fluor-3/1-methylethyl//~l,lz-bifenyl_7-2-yloxy_7ethanol /0,393 g/ methylesterÉto 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,258 g/ v přítomnosti diethylazodikarbďxylátu /0,298 g/ a trifenylfosfinu /0,449 g/ v tetrahydrofuranu /25 ml/. Běžným způsobem zpracování se získá 0,6 g surového produktu, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu, /60 g; ethylacetáthexan; 3:7/. Čímž se získá 0,3 g methylesteru.4-/“2-/~4*fluor-2-/l-methylethyl//”l,l'-bifenyl 7-2-yloxy_7éthoxy__7- oč oxobenzenoctové kyseliny. Krystalizací esteru/sy stému, ethylacetát-hexan se získá, analytický vzorek o teplotě tání 77 až 79 °C.
Analýza pro C26H25FO5 vypočteno: G 71,55 H 5,77 F 4,35 nalezeno: C 71,51 H 5,74 F 4,53
Příklad 234
Příprava 4-/-2-/~4 '-fluor-3-/1-me thyle thyl//~l, 1 '-bifenylJ72-yloxy__7ebhoxy-<7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se zpracovává methylester 4-/ 2/“ 4 '-f luor-3-/l-me thyle thyl//“l, 1 '-bif eny l_7-2-yloxyJ7e thoxy__7OC -oxobenzenoctové kyseliny /0,186 g/ ve směsi methanolu /2 ml/ a tetrahydrofuranu /1 ml/ IN roztokem hydroxidu, draselného) /0,52 ml/τ Běžným způsobem zpracování se získá 0,17 g pevného.
produktu, který se překrystaluje zé systému diethyletherhexan, čímž se získá 0,12 g 4-/-2-/~4*-fluor-3-/1-methylethyl/- 195 /”1,1 '-bifenyl_7-2-yloxy_7ethoxy__7 -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 123 až 125 °C.
Analýza pro C25H23F°5 vypočteno: C 71,08 H 5,49 nalezeno: C 71,06 H 5,56
Příklad. 235
Příprava methylesteru· /E/-4-/”3-/”4-/4-fluorfenyl/-2-/l-methylethyl/-3-cninolinyl_7-2-propenyloxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15 se kopuluje /E/-3-/”4-/4-fluor. fenyl/-2-/l-me thyle thyl__-3-chinolinyl7-2-propen-l-ol /1,0 g/ s methylesterem 4-hydroxyfenylglyoXylové kyseliny /0,565 g/ v přítomnosti diethylazodikarboxylátu /0,683 g/ a trifenylfosfinu /1,02 g/v tetrahydrofuranu /30 ml/. Běžným způsobem zpracování se získá produkt, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /50 g; diethylethar-hexan; 1:4/ a překrystaluje ze systému diethylether, Čímž se získá 0,94 g methylesteru /E/-4-/”3-/~4-/4-fluorfenyl/-2-/lTmethylethyl/-3chinolinyl_7-2-propenyloxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 109 až 111 °C.
Analýza pro C3OH26FNO4 vypočteno: C 74,52 & 5,42 F3,93 E 2, 90 nalezeno: 074,33 E 5,35 F 3,75 E 2,82
Příklad 236
Příprava /Ξ/-4-/-3“/”4-/4-Í luorf eny 1/-2-/1 -methyle thyl/- 3-chinolinyl_7-2-propenyloxy_7- oc -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se zpracovává, methylester /B/-4473-74-/4-fluorfenyl/-2_/l-me thyle thyl/-3-chinoliny1/7-2propenyloxy_7- oC-oxohenzenoctové kyseliny /0,84 g/ ve směsi methanolu /10 ml/ a tetrahydrofuranu /1,5 ml/·' IN roztokem hydroxidu sodného /1,9 ml/. Běžným zpracováním se získá 0,82 g pevné látky, která se překrystaluje ze systému ethylacetát,
- 196 čímž se získá 0,63 g /E/-4-/ 3-/“4-/4-fluorfenyl/-2-/l-methylethyl/-3-chinolinyl_7-2-propenyloxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 232 až 234 °C.
Analýza pro C29H24FNG4 vypočteno: G 74,19 H 5,15 F 4,05 N 2,98 nalezeno:, G 73,87 H 5,21 F 3,87 N 2,95
Příklad 237
Příprava 3-/4-f luorf eny l/-l-/l-me thyle th.yl/-lH-indol-2-karboxaldehydu
Fosforyloxychlorid /6,7 ml/ se přidá po kapkách do dimethyl formamidu /20 ml/ takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 10 °C,r směs se zahříváním, udržuje na teplotě 80 °C za přidávání roztoku: 3-/4-fluorfenyl/-l-/l-me thyle thyl/-lH-idnolu: /15,6 g/ v dime thylf ormamidu /20 ml/ a směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 21 hodin. Reakční směs se ochladí /10 °C/ v průběhu přidávání 4N roztoku hydroxidu sodného /85 ml/, míchá se při teplotě 40 °C po dobu 30 minut a pak se nechá ©chladit na teplotu míst nosti. Vzniklá gumovitá pevná látka se odfiltruje, rozpustí se v dichlormethanu /150 ml/, promyje se vodou, vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se. Zbylá pevná látka se chromatografuje na krátkém, sloupci silikagelu. Počáteční frakce za eluování systémem diether-hexan /1:9/ poskytují 3,0 g směsi, původního indolu a žádaného aldehydu /3:1/. Krystalizaci tohoto materiálu z vodného; ethanolu. se získá 1,55 g regenerovaného výchozíha materiálu, a matečný louh. se spojí s další frakcí, která se eluuje ze sloupce systémem diethylether-hexan /1:4/, čímž se získá, celkem 11,3 g nečistého 3-/4-fiuorfenyl/-l-/l-methylethyl/-1H-indol-2-karboxaldehydu, znečištěného výchozím, indolem /4:1/. Veškerého tohoto produktu se použije v následujících reakcích bez dalšího čištění, avšak část se bleskově chromatografuje na silikagelu a pak se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá analytický čistý aldehyd o teplotě tání 95 až'96 °C.
Analýza pro C18H16™ vypočteno: C 76.95 K 5,73 F 6,75 N. 4,98 nalezeno: C 76,68 H 5,76 F 6,69 N 4,74
- 197 Příklad 238
Příprava methylesteru. /E/-3-/~3-/4-fluorfenyl/-l-/l-methyle thyl/- 1H.- indol-2-ylJ7-2-p ropě nové kyseliny
Jako podle příkladu 226,se nechává reagovat nečistý 3-/4fluorfenyl/-l-/l-me thyle thy ]/.iH-indo^-2-karboxaldehyd /5,56 g/ podle příkladu 237 v methanolu /75 ml/ s /karboSiethoxymethylen/trifenylfosforaném /6,2 g/ za míchání při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Vytvořená bledě žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje se studeným methanolem, čímž se získá 4,58 g methylesteru /E/-3-/r3-/4-fluorfenyl/-l-/methylethyl/-IH^indol2-yl<__7“2-propenoové kyseliny. Vzorek se překrystaluje ze systému, dichlormethan-hexan, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 155 až 157 °C.
Analýza pro G21H2OFNO2 vypočteno:: G 74,76 B 5,98 E 5,63 N 4,25 nalezeno: C 74,4T B 6,01 F 5,82 N 4,82
Příklad 239
Příprava /E/-3-/73-/4-fluorfenyl/-l-/l-methylethyl/-lH-indol2-ylJ -2-propen~l-olu
Jako podle příkladu 227, se zpracůvává methy leste.r /E/-3/”3-/4-fluorfenyl/-l-/1-me thyle thyl/-lH-indol-2-yl_7-2-propenoové kyseliny /4,43 g/ v suchém dichlormethanu /60 ml/ diiáobutylaluminiumhydridem. v toluenu /1,5 M; 30 ml/ při -65 °C po dobu jedné hodiny, pak se zpracuje, jak shora uvedenu, čímž se získá 4,15 g /E/-3-/~3-/4-fluorfenyl/-l-/l-me thyle thyl/-ΙΗ,-indol-2yl_/-2-propen-l-olu ve formě žlutého oleje. Část. /0,2 g/ se čistí, chromatografii na silikagelu /diethylether-héxan; 1:19/, čímž se získá 0,175 g analyticky čistého, alkoholu ve formě oleje. Analýza pro CgQ^gPNO vypočteno: 0 77,64 B 6,52 F 6,14 N 4,53 nalezeno: G 77,42 H 6,69 F 6,42 N 4,35 ·
- 198 Příklad 240
Příprava me thyle steru /3/-4-/-3-/-3-/4-fluorfenyl/-l-/l-methylethyl/-lH-indol-2-yl7-2*propenyloxy__7- OC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15 se nechává reagovat /E/-3-/~3-/4fluorfenyl/-l-/l-me thyle thyl/-l£-indol-2-ylJ7-2-propen-l-ol /1,0 g/ s me thyle sterem. 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,585 g/ v přítomností diethylazodikarboxylátu /0,71 g/ a trifenylfosfinu /1,06 g/ v tetrahydrofuranu /30 ml/. Surový reakční produkt se izoluje o sobě známým: způsobem, Čistí se bleskovou chromatografií na silikagelu. /130 g; ethylacetát-hexan;
1:4/, čímž se získá 0,61 g methylesteru; /^E/-4-J/_3”/~3~ f e nyl/-1-/1 -me thyle thyl/- 1H- indol- 2-y1_7~ 2-pr o pe ny 1 oxy_7- c4 oxobenzenoctové kyseliny ve formě žlutého oleje, část /0,2 g/ se znova chromatografuje na silikagelu /diethylether-hexan;
1:19/, čímž se získá 0,225 g analyticky čistého; es term ve formě oleje.
Analýza pro Cg^HggPNO^ vypočteno: 073,87 £5,56 F 4,03 £2,97 nalezeno: 0 73,49 £5,93 F 3,78 N 2,88.
Příklad 241 .
Příprava /1 :l/morfolinové soli. /3/-4-/—3-/~3-/4-fluorfenyl/-l/l*methylethyl/-lH-indol-2-yl_7-2-propenyloxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny '
Jako podle příkladu 19 se zpracovává methylester /E/-4-/”3-/~3/4-fluorfenyl/-l-/l-me thyle thyl/-lH-indol-2-yl_7-a-propenyloxyj7Od-oxobenzenoctové kyseliny /0,354 g/ v methanolu /5 ml/ INbroz.to keim hydroxidu sodného /0,9 ml/. Běžným zpracováním se získá 0,4 g oleje, který se rozpustí v diethyletheru a morfolin /0,07 g/ se přidá. Navodí se krystalizace a získaný pevný produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-ethylacetát, čímž se získá 0,26 g /E/-4-/-3-/-3“/4-í,luonfenyl/-l-/l-methylethyl/-lH-indol- 199 2-yl__7-2-propenyloxy_7- Oů-oxobenzenoctové kyseliny ve formě /1:1/ morfolinové soli o teplotě tání 151 až 152 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro. σ28Η24?Ν04*α4Η9Ν0 vypočteno: C. 70,57 H 6,11 F 3,49 N. 5,14 nalezeno: C 69,88 H 6,22 F 3,79 N 4,90
Příklad 242
Příprava methylesteru /E/-4-Z3-/~l-/4-fluorfenyl/-4-,/l-niethylethyl/-2-fenyl-lH-imidazol-5-yl7-2-propenyloxy__7- </· -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15 se nechává reagovat /E/-3-/*~l-/4~ f luorfenyl/-4-/l-me thy lethyl/-2-feny l-lH-imidazol-5-y lJ7- 2-propenl-ol /0,77.3 g/ s methy lester ent 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,378 g/ v přítomnosti diethylazodikarboxylátu;/0,418 g/ a trifenylfosfoinu /0,63 g/ v tetrahydrofuranu /20 ml/. Surový pevný produkt , izolovaný o sobě známými způsobem,, se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /90 g; ethylácetót-hexan; 1:3/, čímž se získá 0,65 g methylesteru; /E/-4-/~3-/~3-/4-fluorfenyl/l-/l-methyle thyl/-lH-indol-2-yl_7-2*propenyloxy~7*2w<-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bledě žluté pevné látky. Část se překrystalujě ze systému diethylether-hexan, čímž se získá analytický vzorek: o teplotě tání 132 až 133 °C.
Analýza pro C30H27FN2°4 vypočteno: G 72,28 H 5,46 F 3,81 N 5,62 nalezen®: C 71,97 H 5,44 F 3,75 K 5,36
Příklad 243
Příprava methylestermonohydrátu s jeho /1:1/ morfolinové soli /E/-4-Z”3“Zl-/4-fluorf enyl/-4-/l-me thyle thyl/-2-f enyl-lHimidazolL-5-yl_7-2-propenyloxy_7- cC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se zpracovává methylester /E/-43-/”l-/4-f luorfenyl/-4-/l -methy lethyl/- 2-fenyl-lH- imidazol200 5-yl_J7-2-propenyloxy_7-oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu /5 ml/ 1K roztokem hydroxidu sodného /1,1 ml/.
Běžným zpracováním se získá 0,5 g pevné látky, která se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,42 g monohrydrátu /E/-4-Z”3-Z”l-/4-fluorfenyl/-4-/l-methylethyl/-2f enyl-ΙΗ-imidazol-5-y l_7-2-propenyloxy__7“ <X -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 183 až 185 °C ve formě bezbarvé pevné= látky.
Analýza pro H25FW2O4-H2° vypočteno: 069,31 B 5,42 F 3,78 N5,57 nalezeno·: C 69,63 tt 5,10 F 3,36 B 5,36
Část se převede jako podle příkladu 212 na svoji morfolinovou. sůl, která se překrystaluje ze systému ethylacetát-cyklohexan, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 122 až 124 °C. Analýza pro c29h25fn2o-4.c4h9no vypočteno: 069,34 tt 6,00 F 3,32 N 7,35 nalezeno! 069,52 tt 6,31 ? 3,13 K 6,86
Příklad 244
Příprava methylesteru 0Č-oxo-4-/72”OX0~2“/4-íenyl~l”*PiPeridinyX/ethoxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru. 4-hydroxy- eC-oxobenzenoctové kyseliny /0,611 g/ v dimethylformamidu/ /6 ml/' v prostředí argonu se. zpracovává 55% hydridem; sodným /0,148: g/, míchá se po dobu 30 minut v lázni ledu. a vody a pak se přidá l-/bromacetyl/-4-fenylpiperiditt /0,8 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Roztok, se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, způsobem jako v příkladu 20» Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií /ethylacetát-hexan; 3:7 až 2:5/, žímž se získá 0,9 g methylesteru
4-/~2-oxo-2-/4-fenyl-l-piperidinyl/ethoxy_7-qí-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C^HgjNO^ vypočteno: O 69*28 tt 6,08 N< 3,6T nalezeno: C 68,75 tt 5,99 & 3,75
201
Příklad 245
Příprava oC-oxo-4-/~2-oxo-2-/4-feny1-1-piperidiny1/ethoxy 7benzenoctové kyseliny 1
Ethyle ster 4-/~2-oxo-2-/4-fenyl-l-piperidinyl/e thoxy __7- Oč oxobenzenoctové kyseliny /0,9 g/ v methanolu /80 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného /2,6 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 25 minut. Pak se methanol odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda /25 ml/ a roztok se okyselí. 3N kyselinou chlorovodíkovou, pak se vodná vrstva extrahuje směsí dichlormethan-- tetrahy drof uran. /35 ml; 5 : 2/. Organická vrstva se vysuší /síranem hořečnatým/ odpaří se a získaný pevný produkt se překrystaluj.e ze systému dichlormethan-tetrahydrofuran-hexan a pak ze systému dichlormethaa-tetrahydrofurarr, čímž se získá 0,25 g 4-/~2-oxo2-/4-fenyl-l-piperidinyl/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny, o teplotě tání 209 až 210 °C. Dalších 0,16 g kyseliny se získá, z matečného? louhu..
Analýza pro? c21h21nq5 vypočteno: C 68,65 H 5,76 N 3,81 nalezeno: C 68,26 H 5,69 N 3,70
Příklad 246
Příprava methylesteru 4-/”2-/cyklooktylamino/-2-oxoethoxy_7- OC oxobenzenoctové kyseliny
Bromacetylchlorid /0,25 ml/ se přidává pomalu do chlazeného /lázeň ledu a vody/ roztoku cyklooktylaminu /0,763 g/ v dichlor- j methanu /15 ml/ a směs se míchá za chlazení po dobu 45 minut, pak při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá voda /20 ml/, vrstvy se oddělí a organické vrstva se vysuší /síranem, hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 0,7 gR-N-cyklooktyláromacetamidu.
Roztok methylesteru 4-hydroxy— oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,605 g/ v dimethylformamidu /8 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% Ϊ hydridem sodným /0,147 g/, míchá se po dobu 30 minut a pak se přidá N-cyklooktylbromacetamid /0,7 g/ v dimethylformamidu /5 ml/.
Roztok se míchá při teplotě místností po dobu 18 hodin, a zpracuje se podle příkladu 20. Surový produkt se čistí bleskovou chromáto— grafií /ethylacetát-hexan; 3:7/, Čímž se získá 0,4 g methylesteru
202 4-/ 2-/cyklooktylamino/-2-oxoethoxy__7- -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro ^19-^35^5 vypočteno: G 65,69 H 7,25 N 4,03 nalezeno: C 65,54 H 7,29 N 3,98
Příklad 247
Příprava 4-/_2-cyklooktylamino/-2-oxoethoxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok, methylesteru 4-/-2-/cyklooktylamino/-2-oxoethoxy__704.-oxobenzenoctové kyseliny /0,4 g/ v methanolu /40 ml/ se zpracovává IN. roztokem, hydroxidu sodného? /1*3 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda /20 ml/ a roztok se okyselí 3tt kyselinou chlorovodíkovou, pak se vodná vrstva extrahuje směsí dichlormethanu a tetrahydrofuranu /30 ml; 2:1/. Organická vrstva se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a získaný olej se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,084 g 4-/~2-cyklooktylamino/-2-oxoethoxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny o tepláte tání 139 až 140 °C.
Analýza pro vypočteno: C 64,85 H6,95 N 4,20 nalezeno: G 64,63. tt 6,84 tt 4,02
Příklad 248
Příprava ethylesteru 4-/~2-oxo-2-/4-fenyl-l-piperazinyl/ethoxy_7oC-oxobenzenoctové kyseliny
Směs ethylesteru 4-hýdroxy- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,582 g/ v dimethylformamidu /8 ml/ se zpracovýv#. v prostředí argonu 55% hydridem sodným /0,131 g/> míchá se 30 minut v lázni ledu a vody a přidá se l-/bromacetyl/-4-feňylpiperazía /1,0 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Roztok, sé míchá, při teplotě místnosti po dobu ia hpdin. a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí HPLC /ethy láce tát-hexan; 1:1/, čímž se
- 203 získá 0,8 g ethylesteru 4-/”2-oxo-2-/4-fenyl~l-piperazinyl/ethoxy__7- PČ-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro G22H24N205 vypočteno: C 66,65 H 6,10 N 7,07 nalezeno: C 66,71 H 6,34 N 7,09
Příklad 249
Příprava 4-/~2-oxo-2-/4-fenyl-l-piperazinyl/ethoxy_J7- <£ -oxobenzennctové kyseliny
Ethylester 4-/~2-oxo-2-/4!“fenyl-l-pip»razinyl/ethoxy_<7- °Coxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v methanolu /40 ml/ se zpracová vá uhličitanem sodným /0,24 g/ ve vodě /6 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,-25 hodin. MethanoIL se odpaří, za sníženého tlaku,, přidá se voda a roztok, se okyselí 3N. kyselinou, chlorovodíkovou, vodná vrstva se extrahuje směsí dichlormethanu, a tetrahy dro furanu /1 : 1/. Organická vrstva se vysuší /síranem. hořečnatým/, odpaří se a zbytek se překrystaluje z, acetonu, čímž se získá 0,3 g 4-/72--oxo-2-/4-fQnyl-l-piperazinyl/ethaxy_7qC -oxobenzenoctové kyseliny o teplo.tě tání 188 až 192 °C.
Analýza pro G2oH2Oír2O5 vypočteno: C 65,21 H 5,47 N 7,60 nalezeno: G 65,08 B 5^39 N 7,41
Příklad 250
Příprava ethylesteru. 4-/”2-oxo-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Bromacetylchlorid /0,25 ml/ se pomalu přidává do studeného;. /5 °C/ roztoku 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu /0,8 g/ v dichlormethanu /25 ml/ a směs se míchá, v ledové lázni, po dobu 45 minut a pak při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda /20 ml/, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 0,5N. kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného;. Vysušený extrakt /síranem hořečnatým/ se odpaří, Čímž se získá 0,762 g
- 204 2-/2-brom-l-oxoethy1/-1,2,3,4-tetrahyaroisochinolinu.
Směs ethylesteru 4-hydroxy- ce-oxobenzenoctové kyseliny /0,582 g/ v dimethylformamidu /8 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným /0,141 g/, míchá se po dobu 30 minut a pak se přidá 2-/2-brom-l-oxoe thyl/-l, 2,3,4-te trahy droisochinolin /0,762 g/ v dimethylforamidu /6 ml/. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, a zpracovává se jako podle příkladu 20. Surový produkt se čistí. HPLC /ethylacetáthexan; 2:3/, čímž se získá 0,3 g ethylesteru. 4-/”2-oxo-2-/l,2,3,4 tetrahydro-2-i£ochinolinyl/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje*.
Analyza pro W°5 vypočteno: C 68,65 H 5,76 N 3,81 nalezeno;: 0 67,93 H 5,70 N 4,03
Příklad 251
Příprava 4-/“2-oxo-2-/l,2,3,4-tetrahydr©-2-isochinolinyl/£thoxy__7 oC -oxobenzenoctové kyseliny
Ethylester 4-/~2-oxo-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoliny3/etnoxy_7~ -oxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ v methanolu /10 ml/ se zpracovává uhličitanem sodným /0,113 g/ ve vodě /3 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut.. Rozpouštědlo se odstraní ve vakua, přidá se voda /10 ml/ a roztok: se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodná vrstva se extrahuje systémem dichlorme than· - tetrahydrofuran /1:1/. Organická vrstva se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a zbylá pevná látka se překrystaluje ze systému tetrahydrofuran-hexan, čímž se získá 0,078 g 4-/”2-oxo-2-/l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl/ethoxy_7<x - oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 218 až 220 C. Analyza pro; Ο^^Η^γΝΟ^ vypočteno: C 67,25 H 5*05 N 4,13 nalezeno: C 67,45 £4,92 £4,02
- 205 Příklad 252
Příprava ethylesteru οί-οχο-4-/Λ~2-οχο-2-/~4-/~2-/—2-/trif luorme thy 1/f eny l/7e thy l_7-l-piperazinyl_7e thoxy J7benzenoctové kyseliny .
Bromacetylchlorid /0,125 ml/ se přidá pomalu do chlazeného roztoku /5 °C/ 1-/^2-/^2-trifluormeth.yl/fenyl_7ethylJ7piperazinu /0,774 g/ v dichlormethanu /20 ml/ a směs se míchá v ledové lázni po dobu 45 minut., pak při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. . Přidá se voda /20 ml/, organická vrstva se oddělí a promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt vysušený /síranem hořečnatým/ se odpaří, čímž se získá 0,5 g l-/2-brom-l-oxoethyl/-4-/”2-/—2-/trifluormethyl/fenyl_7ethyl7pίρθrazinu.
Směs ethylesteru 4-hydroxy- ot-oxobenzenoctové kyseliny /0,256 g/ v dimethylformamidu /4 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným./0,06. g/, míchá se po dobu 15 minut a ^>ak se přidá sfyora připravený l-/2-brom-l-oxoethyl/-4-/72/”2-/trifluormethyl/fenyl_7ethyl_7piperazin /0,5 g/ v dimethylformamidu. /2 ml/. Siaěs se míchá při teplotě místnosti po dobu.
hodin a zpracuje se jako podle příkladu 20. Surový produkt se čistí, bleskovou chromatografií na silikagelu /ethylacetát-toluen;
1:1 až 4:1/, čímž se získá 0,21 g ethylesteru OČ-oxo-4-/”2-oxo2-/— 4-/~2-/“ 2-/trif luorme thyl/fenylj/e thyl //-l-piperazinylj7e thoxy_7benzenoctové kyseliny ve formě oleje..
Příklad 253
Příprava /1:1/ hydrochloridu OČ-oxo-4-/”2-oxo-2-/~4-/“2-/~2/trifluormethyl/fenyl_7ethyl_7- l-piperazinyl_7ethoxy_7benzenoctové kyseliny
Roztok; ethylesteru OC-oxo-4-/—2-oxo-2-/ 4~/72-/”2-/trifluormethyl/fenyl_7ethyl_7-l-piperazinyl_7ethoxy__7benzenoctové kyseliny /0,21.g/ v methanolu /10 ml/ se zpracovává roztokem uhličitanu sodného,/0,059 g/ ve vodě /3 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Rozpouštědlo se odstra- 206 ní ve vakuu, přidá se voda /10 ml/ a roztok se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná pevná látka se odfiltruje, vysuší se a překrystaluje se ze systému tetrahydrofuran-dichlormethanhexan, čímž se získá 0,1 g hydrocnloridové. soli oč-oxo-4-/~2-oxo*•2-/”4-/ 2-/ 2-/trifluorme thyl/f eny l__7e thy l_7-l-piperazinyl_7e thoxy J/benzenoctové kyseliny o teplotě tání 196 až 199 °G.
Analýza pro C^H^F-ý^Q^.HCl vypočteno: C 55,14 H 4,83 F 11,38 N 5,59 nalezeno: C 55,76 H 4,83 F 12,00 N 5,60
Příklad 254
Příprava ethylesteru 4-/~2-/4-morfolinyl/-2*oxoethoxy__7- «C oxobenzenoctové kyseliny
Směs ethylesteru 4-hydroxy- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,71 g/ v dimethylformamidu /7 ml/ v prostředí argonu se zpracová vá 55% hydridem sodným. /0,16 g/, mícná se po dobu 15 minut a pak se přidá 4-/hromacetyl/morfolin /0,76 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí! HPLC /toluen-hexan; 3:1/ a pak se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan dvakrát,, čímž se získá 0,76 g ethylesteru 4-/~2/4-morfolinyl/-2-oxoethoxy<J7- oč -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 103 až 106 °C.
Analýza pro C16H19NO6 vypočteno: G 59,81 H 5,96 N 4,36!
nalezeno: C 59,59 K 6,00 N! 4,23
Příklad 255
Příprava 4-/”2-/4-morfolinyl/-2-oxoethoxy__7- &-oxobenzenoctové kyseliny
Ethylester 4-r/“2-/4-morfolinyl/-2-oxoethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,4 g/ v methanolu /70 ml/ se zpracovává uhličitanem sodným /0,158 g/ ve vodě /2 ml/ a směs se míchá při tepláte místnosti po dobu 1,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,
207 přidá se dichlormethan /40 ml/ a voda /40 ml/ a směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se tetrahydrofuran k rozpuštění pevných podílů, oddělená vodná vrstva se extrahuje dvakrát systémem dichlormethan-tetrahydrofuran /L : 1/. Spojené organické vrstvy se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a získaný pevný produkt se překrystaluje ze systému dichlorme than.tetrahydrofuran-hexan, čímž se získá 0,36 g 4-/~2-/4-morfolinyl/> -2*oxoethoxy_7~ OČ-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 182 až 184 °C.
Analýza pro C14H15NO6 vypočteno: C 57,34 H 5,16 N 4,78 nalezeno: C 56,96 H 5,06 N! 4,63
Příklad 256·
Příprava ethylesteru 4-/~3-/4-acety 1-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy_/- -oxobenzenoctové kyseliny
Směs ethylesteru 4-hydroxy- Oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,776 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ v prostředí argonu, se zpracovává 55% hydridem sodným /0,175 g/ , míchá se po dobu: 15 minut, a pak se přidá l-/“4-/3-brompropoxy/-2-hydroxy-3-propylfenyl(_7ethanon. /1,26, g/ a propláchne se malým množstvím dime thylf ormamidu. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 °C po dobu 6 hodin a zpracuje se jako podle příkladu 20. Surový produkt se čisti' HPLC /ethylacetát-hexan; 1:4/, čímž se získá 0,7 g ethylesteru. 4/“3-/4-acetyI-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy_7- dC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C24^8G77 vypočteno: C 67,28 B 6,59 nalezeno: G 66,95 B 6,57
Příklad 257
Příprava 4-/”3-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy-7- oč oxobenzenoctové kyseliny
Roztok; ethylesteru 4-/~’3-/4-acetyl-2-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v methanolu
- 208 /50 ml/'se zpracovává uhličitanem sodným /0,38 g/ ve vodě /2,5 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se dichlorme than /40 ml/ a voda /40 ml/ a směs se okyselí 3N kyselinou- chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší, /síranem sodným/, odpaří se a zbytek se překrystaluje ze systému dichlormethan - hexan, čímž se ve dvou výtěžcích získá 0,435 g 4-/73“ /4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy_7“ -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 129 až 130 °C.
Analýza pro O^H^O?
vypočteno: C 65,99 H 6,04 nalezeno: C 66,14 H 6,10
Příklad 258
Příprava ethylesteru 4-/”6-/^2,3-bi.sh/fenylmethoxy/fenyl__7hexyloxy_7~ Oč -oxobenzenoctové kyseliny • Roztok: ethylesteru 4-hydroxy- cC-oxobenzenoctové kyseliny /0,97 g/ v dimethylformamidu /12 ml/7 se zpracovává 55% hydridem: sodným /0,22 g/, míchá se po dobu 15 minut a pak se přidá- a propláchne se dimethylformamidem. /3 ml/. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zpracuje se způsobem podle příkladu 20.. Získaný olej se čistí HPLC /ethylacetát - hexan; 1:9/ a překrystaluje se ze systému diethylether - hexan, čímž se získá 1,7 g ethylesteru* 4-/76-/% 3-bis-/fenylme thoxy /feny l__7hexyloxy__7~ cč oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 39 až 42 °C.
Analýza pro C-^H^gOg vypočteno: C 76,30 H. 6,76 nalezeno: C 76,53 & 6,72
Příklad 259
Příprava 4-/7^-/72,3-his-/fenylmethoxy/fenyl_7hexyloxy_7- oCoxobenzenoctové kyseliny
Ethyle ster 4-/“6-/“2,3-*bis-/feny lme thoxy/fe nyl_7nexyloxy_7oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v methanolu /50 ml/ se zpracovává uhličitanem sodným /0,121 g/ ve vodě /2 ml/ a reakční
- 209 směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší /síranem sodným/ a odpaří se, čímž se získá 0,4 g
4-/”6-/”2,3-bis-/fonylmetnoxy/fenyl_7hexyloxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje..
Analýza pro C^H-^Og vypočteno: C 75,82 H 6,36 nalezeno: 0 75,30 H. 6,47
Příklad 260 j
Příprava 4-/6-/2,3-áihydroxyfenyl/hexyloxyJ7~ 0^-oxobenzenoctové kyseliny
Směs 4-/”6-/~2,3-bis-/fenylmethoxy/fenyl_7hexyloxy_7- OCoxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ v kyseliny octové /20 ml/ obsahující koncentrovanou kyselinu, chlorovodíkovou /5 ml/ se mí- I chá při teplatě 80. °C po dobu 2,5 hodin. Ochlazený roztok se zředí, vodou /100 ml/ a extrahujje se třemi podíly ethylacetátu, pak se spojené organické extrakty vysuší /síranem sodným/ a odpaří se ve vakuu. Zbylý olej., se trituruje s cyklohexanem a s chloridem uhličitým k odstranění! nepolárních nečistot, pak se překrystaluje z dichlormethanu a překrystaluje se ze systému j dichlormethan-tetrachlormethan, čímž se získá 4-/”6-/2,3-dihydroxyfenyl/hexyloxy_7-oč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 127 až 130 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G20H22°7 vypočteno: C 67,03 H 6,19 j nalezeno: C 66,38- H 6,277
Příklad 261 . ’
Příprava ethylesteru 4-/”3-/5,6-dihydro-6-oxo-5-fenantridinyl/propoxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny | i
Roztok ethylesteru 4-hydroxy- OČ -oxobenzenoctové kyselily /0,376 g/ v dimethylformamidu /5 ml/ se zpracovává 55% hydridem sodným./0,085 g/, míchá se po dobu 1.5 minut a pak se přidá 5-/3- 210 brompropyl/-5,ó-dihydro-ó-oxofenanthridin /0,613 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin, a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Zbylý olej se čistí HPLC /ethylacetát-hexan; 7:13/ a získaný pevný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát-tetrahydrofuran, čímž se získá 0,4 g ethylesteru 4-/”3-/5,6-dihydro-6-oxo-5fenanthridinyi/propoxy_7-cC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 95 až 97 °C. Druhý výtěžek žádané sloučeniny /0,16 g, teplota tání 95 až 971 °C/ se získá z matečného louhu..
Analýza pro C26H23NO5 vypočteno:. C 72,71 H. 5,40 N 3,26 nalezeno: C 72,37 H 5,41 E 3,13
Příklad 262
Příprava 4-/”3-/5,6-dihydro-6.-oxo-5-fenanthridinyl/propoxy_7oC -oxobenzenoctové kyseliny ,
Roztok: ethylesteru 4-/~3~/5,6-dihydro-6-oxo-5-fenanthridinyl/propoxy__7- oC -oxobenzenoctové kyseliny /0,4 g/ v horkém. . methanolu /80 ml/'se zpracovává uhličitanem sodným/0,118 g/z ve vodě /1,5 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Methanol. se odstraní ve vakuu, přidá set dichlormethan. a voda a směs se okyselí 3E kyselinou chlorovodíkovou. Získaný pevný produkt se odfiltruje„ vysuší se a překrystaluje ze systému ethylacetát-tetrahydrofuran, čímž se získá 0,321 g
4-/~3-/5,6-dihydro-6.-oxo-5-f enan thridinyl/propoxy_7- Λ -oxobenzen octové kyseliny o teplotě 202 až 204 °C ve štvou* výtěžcích..
Analýza pro C24H19NO5 vypočteno: C 71,81 E 4,77 E 3,49 nalezeno: C 71,36 E 4,64 E 3,25
Příklad 263
Příprava ethylesteru 4-/”3-/l,2-dihydro-2-oxo-l-chinolinyl/propoxy/7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny
211
Roztok, ethylesteru 4-hydroxy- OC -oxobenzenoctové kyseliny 0,73 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ se zpracovává 55% hydridem. sodným /0,164 g/ míchá se po dobu 15 minut a pak se přidá 1-/3brompropyi/-!,2-dihydro-2-oxochinolinu /1 g/ a propláchne se dime thylf ormamidem. /4 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Zbylý pevný produkt se Čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /ethylácetát-hexan, 1:4/. Překrystalováním. získané pevné látky se získá,1,0 g ethylesteru 4-/73-/lr2-dihydro-2-oxo-l-chinolinyl/propoxy_7- cC -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 108 až 109 °C.
Analýza pro C22 H2iNO vypočteno: 069*69 K5,58 N 3,69 nalezeno: C 69,78 H 5,54 N 3,63
Příklad 264
Příprava 4-/73-/1,2-dihydro-2-oxo-l-chinaiinyl/propoxy_J7-oč - j oxobenzenoctové kyseliny
Roztok ethylesteru 4-/”3~/l,2-dihydro-2-oxo-l-chinolinyl/propoxy__7- CC -oxobenzenoctové kyseliny /0,5 g/ v horkém methanolu /50 ml/ se zpracovává uhličitanem sodným /0,14 g/ ve vodě /1,5 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti, po dobu, 5 hodin.. j
Methanol. se odstraní ve vakuu* přidá se dichlormethan. a voda a směs se okyselí 3N kyselinou, chlorovodíkovou» Vysrážená pevná látka se odfiltruje,, vysuší a pak se překrystaluje ze systému ethylacetát-tetrahydrofuran, čímž se získá 0,337 g 4-/73-/1,2dihydro-2-oxo-l-chinolinyl/propoxy_7,- -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 183 až 186 °C. |
Analýza pro G20^17NG5 vypočteno: C 68,37 H. 4.88 N 3,39 nalezeno: O 68,11 B 4,88 N:' 3,74
212
Příklad 265
Příprava ethylesteru 4-/“5-/3,5-bis/l,1-dimethylethyl/-4hydroxyfenylJ7-5-oxopentyloxy__7- oč -oxobenzenoctové kyseliny
Ethylester 4-hydroxy- oč-oxobenzenoctové kyseliny /1,44 g/ a 55% hydrid sodný /0,36 g/ v dimethylformamidu /30 ml/ se míchá po dobu 20 minut a pak se zpracovává 5-brom-l-/“3,5-bis/1,1-dime thyle thyl/-4-/“/2-me thoxyethoxy/me thoxy _7fenyl_7pentanonem /3,4 g/ v dimethylformamidu. /6 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2P hodin, a pak další. 4 hodiny při teplotě 50 °C. a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Zbylý olej se čistí HPLC. /ethylacetát-toluen; 1:17/, čímž se získá 2,7” g ethylesteru-. 4-/_5-/3, 5-bis/l,l-dimethylethyl/-4-/72-methoxye thoxy/me thoxy_7f enylM_7~5-oxopentyloxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje. Roztok; shora uvedeného; ethylesteru 4-/75C3» 5-bis/l, 1-dime thyle thyl/-4-/“/ 2-me thoxye thoxy/me thoxy_7feny1_7-5-oxopentyloxy_7-oí-oxobenzenoctové kyseliny /2,1 g/ se rozpustí v dichlormethanu /20 ml/ obsahujícím.kyselinu trifluoroctovou /1,1 ml/, míchá se.při teplotě místnosti po dobu 31 hodina pak se přidá nasycený roztok; hydrogenuhličitanu sodného /25 ml/. Oddělená organická vrstva se vysuší /síranem hořečnatým/ a odpaří se; surový produkt se čistí HPLC /ethylácetát-hexan; 4:21/. Triturací získaného produktu s hexanem, se získá, 1,4 g, e thy les teru 4-/“ 5-/~3»5-bis/l, 1-dime thyle thyl/- 4-hydroxyf eny 1__75-oxopentyloxy__7--oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 95 až 96 °C.
Analýza pro C29H38G6 vypočteno: C 72,17 H. 7,94 nalezeno: 0 72,01 Et 8', 05
Příklad 266
Příprava 4-/- 5-Γ 3,5-bis/l, 1-dimethylethyl/-4-hydroxyfeny1_75-oxopentyloxy_7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 10 se zpracovává roztok ethylesteru
213 4-/“5-/—3,5-bis/l,l-dimethylethyl/-4-hydroxyfenyl__7-5-oxopentyloxy_7- Ος-oxobenzenoctové kyseliny /0,8 g/ v norkem methanolu /80 ml/ se zpracovává 2N roztokem hydroxidu sodného /1,75 ml/ a míchá se při teplotě místnosti po dobu 75 minut. Methanol se odstraní ve vakuu,, směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se systémem dichlormethan-tetrahydráfuran /2:1/.
Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a pevný zbytek se trituruje s hexanem a pak se překrystaluje ze systému acetonhexan, čímž se získá 0,7 & 4-/—5-/-3,5-bis/l,l-dimechylethyl/-4hydroxyfenyl_7-5-oxopentyloxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 144 až 145 °C.
Analýza pro? C27H34°6 vypočteno: C 71,34 H7,54 nalezeno: 0 71,56 11 7,61
Příklad 2677
Příprava ethylesteru; 4-/~3-/3-hydroxy-4“/methoxykarbonyl/-2/propylfenoxy/^ propoxy_7- dC -oxobenzenoctové kyseliny
Směs ethylesteru. 4-hydroxy- Ot -oxobenzenoctové kyseliny /0,47. g/ a 55% hydridu sodného /0,116, g/ v dimethylf ormamidu /10 ml/ se míchá- 15 minut a pak sa zpracovává methyle sterem
4-/3-brompropoxy/-2-hydroxy-3-propylbenzoové kyseliny /0,8 g/ v dimethylformamidu /5 ml/.. Směs se udržujme zahříváním na teplotě 50 °G po dobu 20 hodin, a zpracuje se způsobem podle příkladu 20.
Zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /ethylacetát-hexan; 3:17/ a pak se překrystaluje ze systému hexan, čímž se získá 0,6 g ethylesteru 4-/”3-/“3-hydroxy-4-/methoxykarbonyl/ 2-/propylfenoxy/_7propoxy_7-pč-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 62 až 64 °C.
Analýza pro G24H28G8 vypočteno: C 64,85 H 6,35 nalezeno: G 64,90 H 6,10
- 214 Příklad 268
Příprava 4-/-3-/”3-hydroxy-4-/niethoxykarbonyl/-2-/propylfenoxy/_J7propoxy7- </ -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se zpracovává roztok, ethylesteru. 4-/3“Z”3-hydroxy- 4-/methoxykarbonyl/-2-/propylfenoxy,$ropoxy 7oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ v methanolu /30 ml/ 4N roztokem hydroxidu sodného.- /0,53 ml/ a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu, směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a surový produkt se pak překrystaluje ze systému chlorid uhličitý - hexan, obsahujícího malé množství dichlormethanu, čímž se získá 0,164 g 4-/-3-/~3-bydroxy-4-methoxykarbonyl/-2-/propylfenoxy/->7propoxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 86 až 87 °C ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro ^22^21^8 vypočteno: C 63,45 £5,81 nalezeno: G 63,45 £5,68
Příklad 269
Příprava 4-/-3-/”4-karboxy-3-hydroxy-2-/propylfenoxy/JZpropoxyJ?Oč-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok; 4-/~3-/~3-hydroxy-4-methoxykarbony]/-2-/propylfenoxy/_7 propoxy_7- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ v methanolu /30 ml/ a zpracovává se 4N roztokem hydroxidu sodného /0,58 ml/ a pak se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 46 hodin. Methanol se odstraní ve vakuu, směs se okyselí 3N. kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se systémem diehlormethan-tetrahydrofuran /1:1/. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a zbylá pevná látka se pak překrystaluje ze systému dichlormethanhexan a pak ze systému aceton-hexan, čímž se získá 4-/”3-/”4karboxy-3-hydroxy-2r/propylfenoxy/__7propoxy_7- oč-oxobenzenoctová kyselina o teplotě tání 182 až 185 °C.
- 215 Analýza pro C2iH22GS vypočteno: C 62,68 H 5,51 nalezeno: C 62,46 H 5,27
Příklad 270
Příprava ethylesteru 4-/“3-/~4.-acetyl-3-methoxy-2-/propylfenoxy/_7propoxy_7- cC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok ethylesteru. 4-hydroxy- OC-oxobenzenoctové kyseliny /0,471 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ se zpracovává 55# hydridem sodným /0,117 g/, míchá se po dobu 15 minut a pak se přidá. roztok 1-/ 4-/3-hrompropoxy/-2-methoxy-3-propylfenyl__7ethanonu /0,8 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 °G po dobu 17 hodin a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Zbylý olej se čistí HPLC /ethylacetát-hexan; 1:4/ a pak bleskovou chromatografii na silikagelu /ethyiacetát-toluen; 1:$9/, čímž se získá 0,4 g ethylesteru 4-/*34-acetyl-3-me thoxy-2-/propylfenoxy/JTpropoxy^- -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro G25^3OG7 vypočteno: C 67,86; H. 6,83 nalezeno: C 67,81 H 7,00
Příklad 271
Příprava 4-/”3-/“4-ace tyl-3-me thoxy-2-/propylfe noxy/__7propoxyJ7oC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 10 se zpracovává roztok ethylesteru:
4-/”3-/”4-acetyl-3-methoxy-2-/propylfenoxy/_7propoxy_7- OCoxobenzenoctové kyseliny /0,4 g/ v methanolu /30 ml/ se zpracovává. 2N roztokem hydroxidu sodného» /0,25 ml/ a míchá se při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu, přidá se voda, směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se systémem dichlormethan-tetrahydrofuran /1:1/. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a
216 surový olej se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /toluen-ethylacetát-kyseliny octová; 75:25:0,5 až 74:25:1/ a překrystaluje se ze systému diethylether-hexan, čímž se získá °,13 g 4-/”3-/“4-acetyl-3-methoxy-2-/propylfenoxy/_7propoxy__7“ PC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 94 až 96 °C.
Analyza C23a26°7 vypočteno: C 66,65 £ 6,32 nalezeno: G 66,45 H. 6,42
Příklad 272
Příprava ethylesteru. 4-/~3/4-acetyl-3-hydroxyfenoxy/propoxy_7oC-oxobenzenoctové kyseliny
Ethylester· 4-hydroxy- <X-oxobenzenoctové kyseliny /1,2 g/ v dimethylformamidu /20 ml/ se míchá v prostředí argonu, s 55% hydridem sodným; /0,299 g/ po dobu 15 minut a pak se zpracuje l-/~4-/3-brompropoxy/-2-hydroxyfenyl__/ethanonu /1,7 g/ v dimethylformamidu /4 ml/. Směs se zahříváním udržuja na teploÁě 50 °Č po dobu 5 hodin a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Produkt se čistí HPLC. /ethylacetát-hexan; 1:39/, čímž se získá 0,8 g oleje, který se trituruje s hexanem, čímž se získá 0,7 g ethylesteru 4-/~3-/4-acetyl-3-hydroxyfenoxy/propoxyJ7- oc-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 63 až .65 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analyza pro 021Η22θ7 vypočteno: G 65,28 £ 5,74 nalezeno: G 65,23 £ 5,68
Příklad 273
Příprava 4-/”3-/4-acetyl-3-hydroxyfenoxy/propoxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu. 10 se zpracovává ethylester- 4-/”3“/4acetyl-3-hydroxyfenoxy/propoxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,7 g/ v methanolu /70 ml/ roztokem uhličitanu sodného. /0,42 g/
217 ve vodě a zahřeje se právě na tepiotu zpětného toku a pak se· nechá ochladit na teplotu místnosti. Po jedné hodině se většina methanolu odstraní ve vakuu, směs se zředí vodou, okyselí se 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvakrát systémem. dichlormethan-tetrahydrofuran /1:1/. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a pevný zbytek se překrystaluje ze systému dichlorme than-hexan, čímž se získá 0,58 g 4-2f’3'/4ace‘ty13~ hydroxyfenoxy/propoxy__7~ aC -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 133 až 135 °C.
Analýza pro Ο-^Η^θΟγ j vypočteno: C 63,68 H 5,06 nalezeno: C 63,11 Hi 5,03
Příklad 274
Příprava ethylesteru. 4-/”3-/T/3,5-bis/l,l-dimethylethyl/-4hydroxyfenyl__7thio_7propoxy_7~ -oxobenzenoctové kyseliny.
Směs ethylesteru 4-hydroxy- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,33 g/ v dimethylformamidu /6 ml/ se v prostředí argonu zpracovává 55% hydridem sodnými /0,082 g/, míchá se po dobu 15 minut a přidá se 3,5-bis/l, 1-dime thyle thyl/-4-/’“/3-brompropyl/thio_i7- j feno2tf/0,61 g/. Směs se zahříváním, udržuje ria teplotě 50 °C po dobu 20 hodim a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /ethyl- , acetát-hexan; 1:19/, čímž se získá 0*8 g oleje, který se trituruje s hexanem, čímž se získá 0,331 g ethylesteru 4-/3/-/-3,5-bis/l,1-dimethylethyl/-4-hydroxyfenyl_7thio_7propoxy_7cč-oxobenzenoctové kyseliny.
Příklad 275
Příprava 4.-Z3-/”/“3,5-bis/l, 1-dime thyle thyl/-4-h.ydroxyf enyl_7thio_7propoxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny j
Jako podle příkladu 19 roztok:ethylesterui 4-2f3-^”/“3,5bis/1,1-dime thy lethyl/-4-hydroxyf eny l^thio^/propoxyj?- oč oxobenzenoctové kyseliny /0,32 g/ v methanolu /15 ml/ se zpraco218 vává 2N roztokem hydroxidu sodného /0,75 ml/ a pak se míchá při teplotě místnosti. Po třech hodinách se většina methanolu odstraní ve vakuutsměs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se systémem dichlormethan-tetrahydrofuran /1:1/. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, odpaří se a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /toluen ethylacetát-kyselina octová; 80:20:0,25 až 74:25:1, čímž se získá 4-/73-333,5-bis/l,l-dimethylethyl/-4-hydroxyfenyl__7thio__7propoxy__7~ -oxobenzenoetová kyselina ve formě oleje.
Analýza pro C25H32°5S vypočteno: C 67,54 H. 7,25 B. 7,21 nalezeno: C 67,32 tt 7,09 tt 7,31
Příklad 276
Příprava rac- &-hydroxy-2-naftalenbutanolu
Roztok diboranu v tetrahydrofuranu./1M; 120 ml/ se přidá po kapkách ža míchání? do chlazeného řoztoku /-10 °C/ 3—0x02-naftalenbutanoové kyseliny /10 g/ v suchém tetrahydrofuranu /120 ml/. Míchaná směs se .udržuje na teplotě ledové.· lázně po dobu tří hodin, a pak s& pomalu přidá 10% roztok, kyseliny octové? v ethylacetátu /100 ml/. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát /100 ml/ a IB? kyselinu chlorovodíkovou /100 ml/. Oddělená vodná, vrstva se extrahuje ethylacetátem /50 ml/ a organické vrstvy se pak promyjí IB kyselinou chlorovodíkovou /2 x 100 ml/ a solankou. Spojené extrakty se vysuší- /síranem hořečnatým/, odpaří se a tak se získá 7,3 g surového; diodu, který se nejprve čistí HP?LC /ethy?Lacetáthexan; 4:1/ a pak se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan čímž se získá 4,11 g rac.- 6 -hydroxy-2-naftalenbutanolu ve for· mě bezbarvé pevné látky.
Příklad 277
Příprava rac- oC -/3-mesyloxypropyl/-2-naftalenmethanolu
Methansulfonylchlorid /0,77 g/ se přidává pomalu za mí- 219 cháni', do studeného roztoku /-40 °C/ rac- 5* -hydroxy-2-naftalenbutanolu /1,45 g/ v suchém pyridinu /6 ml/. Směs se míchá při teplotě -40 Q0 po dobu 5 hodin, pak se vlije do vody /20 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /3 x 10 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou /2 x 10 ml/, nasyceným roztokem síranu hořečnatého· /3 x 15 ml/ a solankou* vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se. Získaný olej se Čistí HPLC /ethylácetát-hexan; 2:3 /, čímž se získá 1,25 g. rac-oO-/3-mesyloxypropyl/-2-naftalenmethanolu ve formě oleje.
Příklad 278
Příprava methylesteru rac-4-/-4-/”//l, 1-dime thy lethy 1/dimethylsilyl<_7oxy_>7-4-/2-naf talenyl/butoxy—7~ OČ -oxobenzenoctové kyseliny
Směs rac- oC-/3-me syloxypropyl/-2-naf talenmethanolu /1,,25 g/> t-butyldimethylsilylchloridu /0,768 g/ a imidazolu /0,723 g/ i
v suchém dimethylformamidu /14ml/zse míchá přes noc při-taplatě j místnosti. Rozpouštědla se odpaří! a zbytek.se vyjme do vody /30 ml/ a extrahuje se diethyletherem /3 x 8 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou /1 x 5 ml/, pak se vysuší /síranem hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 1,5 g surového, produktu.
Surový produkt se čistí. HPLC /ethylácetát-hexan; 3:17/, čímž | se získá 1,25 g rac- 0c-/3-mesyloxypropyl/-2-naftalenmethanolu, i chráněném jakožtíb-bu ty Idime thyls ilyletherový derivát.
Methy lesteir 4-hydroxy- <X.-oxobenzenoctové kyseliny /0,611 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ se zpracovává v prostředí argonu 55% hydridem. sodným /0,149 g/', míchá se po dobu 30 minut a pak se zpracovává shora uvedeným í-butyldimethylsilyletherovým derivá- j tem /1,25 g/ v dimethylformamidu /5 ml/. Směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc, zpracuje se způsobem podle příkladu 20 a izolovaný produkt /1,25 g/ se Čistí bleskovou chromatografií na siligelu /ethylácetát-hexan; 1:9/, čímž se získá 1,11. g methylesteru'. rac-4-/“4-/7Z/l, 1-dime thyle thy 1/dime thyls ilyl-7°xy_J7-4-/2naftalenyl/bútoxy_7” Oí -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
220 Analýza pro C^H^gO^Si vypočteno: C 70,70 H 7,37 nalezeno: G 70,69 H 7,23
Příklad 279
Příprava methylesteru rac-4-/“4-hydroxy-4-/2-naftalenyl/butoxy_7 Οώ-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok, methylesteru rac-4-/~4“/”/~/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl_7oxy_J7-4-/2-naftalenyl/butoxy_7- cC -oxobenzen— octové kyseliny /1,0 g/ v acetonitrilu /22,5 ml/ obsahujícím 48% vodný roztok, fluorovodíkové kyseliny /2,5 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem /3 x 10 ml/. Spojené organické extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 0,76 g surového produktu, který se čistí, bleskovou chromatografií na siligelu /ethylacetát-hexan; 7:13/, čímž se získá 0,554 g methylesteru rac-4-/~4-hydroxy-4-/2-naftalenyl/butoxy_7· OC-oxobenzen.octové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
G23H22°5 073,00 H. 5,86 072,89 H 5,70
Příklad 280
Příprava rac-4-/“4“hydroxy-4-/2-naftalenyl/butoxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se zpracovává míchaný roztok methyl* esteru rac-4-/74-hydroxy-4-/2-naftalenyl/butoxy__7- -oxobaazanoctové kyseliny /0,172 g/ v teplém methanolu /2,5 ml/ roztokem, IN. hydroxidu sodného /1 ml/ a pak se přidá voda /25 ml/.
Methanol se odstraní ve vakuu, směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem /1 x 50 ml, lx 10 ml/. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatým/, zkoncentrují se a zbylá gumovitá látka /přibližně 0,17 g/ se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,06 g rac-4-/f”4-hydroxy221 4-/2-naftalenyl/butoxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 108 až 110 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G22H20G5 vypočteno: c72,51 E5,53 nalezeno: 0 73,21 H 6,09
Příklad 281
Příprava methylesteru 4-/-/-4-/2-naftalenyl/-4-oxobutyl_7oxyJ7oC-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok; dimethylsulfoxidu /0,079 g/ v dichlormethanu /2 ml/ se přidá v průběhu 20 minut do míchaného roztoku oxalylchloridu /o,123 g/ v suchém dichlormethanu /4 ml/ se udržuje na teplotě -78 °C použitím lázně acetonu a suchého ledu. Po 30 minutách při teplotě -78 °C se přidá roztok methylesteru rac-4-774hydroxy-3-/2-naftalenyl/butoxy_7’- oc-oxobenzenoctové kyseliny /0,3569 g/ v dichlonaethanu /3 ml/ v průběhu 30 minut a reakční směs se míchá po dobu 30 minut v lázni acetonu a suchého ledu, načež se přidá triethylamin /0,144 ml/. Chladicí lázeň se od- straní! a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti., přidá se voda a fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem.
/2x7 ml/, spojená organické fáze se promyjí solankou, vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se. Zbytek se čisti bleskovou, chromatografií na silikagelu /ethylacetát-hexan; 1:3/ a pak se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se ve dvou dávkách #íská 0,299 g methylesteru 4“/7Z~4-/2-naftalenyl/-4oxobutyl_7oxy__7” Oď-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě táni 86 až 87 °C.
Analýza pro θ23^22θ5 vypočteno: C 73,39 H 5,36 nalezeno: C 73,49 H 5,33 I !
Příklad 282
Příprava 4-/”/”4-/2-naf tale nyl/-4-oxobutyl_/oxy_7- oC -oxobenzenoctové kyseliny
222 Jako poule příkladu 19 se zpracovává míchaný roztok methylesteru 4-/7L 4-/2-naftalenyl/-4-oxobutyl7oxy_7- e£-oxobenzenoctové kyseliny /0,299 g/ v norkem methanolu /2,5 ml/ΙΝ roztokem hydroxidu sodného /1,75 ml/ a pak se přidá voda /25 ml/. Methanol se odstraní ve vakuu, směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou /2,1 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /1 x 40 ml, 1 x 20 ml/. Extrakty se vysuší /síranem horečnatým/, odpaří se a zbytek se překrystaluje ze systému aceton-hexan, čímž se získá 0,179 g 4-/7/ 4-/2-naf,talenyl/-4-oxobutyl__7oxy>_7“ ^-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání? 133 až 135 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro σ22Η20°5 vypočteno: C 72,92 H 5,01 nalezeno: C 73,95 H 6;05
Příklad 283
Příprava methylester /4:1/ molárního hydrátu 4-/72-/1-naftalenyl/-2-oxoethoxy__7- qC -oxobenzenoctové kyseliny
Hydrid sodný /55%, 0,238 g/ a methylester 4-hydroxy-^6oxobenzenoctové kyseliny /0,978 g/ v dimethylformamidu /12 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 3G minut a pak se přidá 2-chlor-l-/l-naftaleny1/ethanon /1 g/ v dimethylformamidu /6*ml/. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt /1,7 g/ se čistil bleskovou chromatografii. na silikagelu*/ethylacetát-hexandichlormethan; 2,5:37,5:60/, čímž se získá 0,277 g methylesteru 4-/~2-/l-naftalenyl-2-oxoe thoxy _J7- oč-oxobenzenoctové kyseliny. Ester se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá analytický vzorek, o teplotě tání 99 až 100,5 °C.
Analýza pro C21H16°5*4:1 HgO vypočteno: C 71,48 H.4,71 nalezeno:. C 71,49 S 4,74
- 223 Příklad 284
Příprava 4-/ 2-/l-naftalenyl/-2-oxoethoxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny
Do horkého roztoku methylesteru 4-/~2-/l-naftaleny1/-2oxoethoxy_7alfa-oxobenzenoctové kyseliny /0,128 g/ v methanolu /3 ml/ a v tetrahydrofuranu /0,5 ml/ se přidá IN roztok hydroxidu sodného /0,8 ml/ a voda /15 ml/. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, roztok se okyselí IN. kyselinou chlorovodíkovou /1 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /1 x 20 ml, 1 x 10 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se /síranem, hořečnatým/, odpaří se a získaná žlutá pevná látka /0,107’ gZ se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,063 g 4-/’2-/l-naftalenyl/-2-oxoethoxy 7- -oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 141 až 143 °C.
Analýza pro θ2οΗΐ4°5 vypočteno:. C 71,85 H 4,22 nalezeno: G 72,01 H 4,30
Příklad 285
Příprava methylesteru. 4-J/_2-(/'~4-/l,l-dimethylethyl/fenyl_7-2oxoethoxy__7- OÓ -oxobenzenoctové kyseliny
Směs hydridu sodného? /55%j 0,224 g/ a methylesteru. 4-hydroxy Oč -oxobenzenoctové kyseliny /0,918 g/ v dimethylformamidu /12 ml/ se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se přidá 2-chlor-l-/“4-/l, 1-dimethylethyl/fenyl__7ethanon /1 g/ v dimethylformamidu /6 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Surový produkt se čistí nejdříve HPLC /ethylacetát-hexan? 1:3/, čímž se získá 0,79 g produktu, který se Čistí bleskovou, chormatografií na silikagelu /ethylacetát-hexan-dichlormethan; 3:37:60/, čímž se získá 0,535 g methylesteru 4-/~2“/*4-/l, 1-dime thyle thyl/f eny 1_7~ 2oxoet&oxy_7- OC -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro C2iH22°5 vypočteno: C 71,17 H 6,36 nalezeno: C 70,89 H 6,36
224 Příklad 286.
Příprava 4-/~2-/ 4-/1,1-dime thyle thyl/f eny l__7-2-oxoe thoxy_7- X, oxobenzenoctové kyseliny
Roztok; methylesteru 4-/2-/4-/l,1-dimethylethyl/fenyl - 2oxoethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,354 g/ v horkém metha nolu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného /2,2 ml/ a pak se zředí vodou /30 ml/. Methanol se odstraní ve vakuu, roztok se okyselí. IN kyselinou chlorovodíkovou /2,7 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /1 x 70 ml, 1 x 15 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou,-, vysuší se /síranem horečnatým/, odpaří se a zbylý produkt /0,296 g/ se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,217 g 4-/~2-/”4-/l,l-dimethylethyl/fenyl_7-2-oxoethoxy_7- ©6-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 132 až 134 °C.
Analýza pro c20H20°5 vypočteno: C 70,58 E 5,92 nalezeno: C 71,12 E 2,92
Příklad 287
Příprava methylesteru 4-/”2-/”/”l, 1 *-bifenyl_7-2-yl_7-2-oxoethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny
Methylester.4-hydroxy- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,721 g/ v dimethylformamidu /8 ml/ se zpracovává v prostředí! argonu; 55% hydridem sodným /0,175 g/, míchá se po dobu 30 minut a přidá se l-/~l,l*-bifengrl_7-2-yl-2-bromethanon. /1,1 g/ v dimethylformamidu; /4 ml/'. Směs se míchá při teplotě místnosti, přes noc a 'zpracovává se způsobem podle příkladu 20. Zbylý olej /1,5 g/ se čistí bleskovou chromatografií na silikagel^. /dichlormethan/, čímž se získá 0,62 g methylesteru. 4-/”2-/”/~l,l*-bifenyl_J7-2-yl__7-2-oxoethoxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro c23Hig°5 vypočteno:: C 73,79 H 4,85 nalezeno: O 74,04 H 4,82
- 225 Příklad 288
Příprava 4-/~2-/ / 1,1 *-bifeay.l_J7-2-yl<_7-2-oxoethoxy_7“ «C oxobenzenoctové kyseliny
Roztok methylesteru 4-/^2-/^/^1,1'-bifenyl J7-2-yl__7-2oxoethoxy_7- oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,563 g/ v teplém methanolu /5 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného /3,3 ml/. V průběhu 5 minut se přidá voda /30 ml/,methanol se odstraní ve vakuu, směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou /4,1 ml/, extrahuje se dichlormethanem. /1 x 60 ml, 2 x 10 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí vodouř vysuší se /síranem horečnatým/ a odpaří se.. Získaná žlutá pěna se vyjme do diethyletheru, směs se zfiltruje k odstranění určitého. podílu, nerozpustného materiálu, filtrát se odpaří a zbytek se lyofilizuje z benzenu,, čímž se získá 0,36. g 4-/ 2-/~/~l,l'-bifenyl_7-2-yl_7-2-oxoetnoxy7dč-oxobenzenoctové kyseliny.
Analýza pro c22^16°5 vypočteno: G 73,33 H 4,48 nalezeno: C 73,54 tt 4,53
Příklad 289 t
Příprava ethylesteru; 4-/2-cyklookty1-2-oxoethoxy/- OC -oxobenzenoctové kyseliny
Míchá se 55% hydrid sodný /0,14 g/ s ethylesterem 4-hydroxyoč-oxobenzenoctové kyseliny /0,622 g/ v dimethylformamidu /8 ml/ v prostředí argonu 30 minut a pak se roztok zpracovává 2-chlor1-eyklooktylethanonem /0,53 g/'v dimethylformamidu /3 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny a zpracuje se způsobem podle příkladu 20. Zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /3% ethylacetátu v systému dichlormethan-hexan; 1:1/, čímž se získá 0,399 g ethylesteru 4-/2-cyklooktyl-2-oxoethoxy/- oč-oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
Analýza pro G2OH26°5 vypočteno: C 69,34 H 7,57 nalezeno: C 69,02 H 7,60
226
Příklad 290
Příprava 4-/-2-/cyklooktyl/-2-oxoethoxy_7 -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 se míchaný roztok ethylesteru 4-/2cyklooktyl-2-oxoethoxy/- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,318 g/ v teplém methanolu /5 ml/ zpracovává IN! roztokem, hydroxidu sodného /2 ml/. V průběhu, 5 minut se přidá voda /20 ml/, methanol se odstraní ve vakuu, směs se okyselí. IN kyselinou chlorovodíkovou /2,5 ml/ a extrahuje se dichlormethanem. /1 x 40 ml, 1 x 10 ml/.. Extrakty se vysuší /síranem hořečnatýmů, odpaří se a získaná pevná látka se překrystaluje ze systému diethylether-hexan, čímž se získá 0,178. g 4-/”2-/cyklooktyl/-2-oxoethoxy__7- OČ-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání 109 až 110 °C ve formě bezbarvé! pevné látky.
Analýza pro GigH22°5 vypočteno: C 67,91 £6,97 nalezeno: C 67,75 £ 6,97
Příklad 291
Příprava ethylesteru; 4-/—2-oxo-2-/2,4,6-trimethylfenyl/ethoxy_7“ OČ-oxobenzenoctové kyseliny '
Ethylester <-hydroxy- oč-oxobenzenoctové kyseliny /0,583 g/ v dimethylformamidu. /6 ml/ v prostředí argonu se zpracovává 55% hydridem sodným/0,131 g/, míchá se 30 minut a přidá se 2-brom/2,4,6-trifenyl/ethanon /0,723 g/ v dimethylformamidu /2 ml/.
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a zpracuje se způsobem podle příkladu 20- Izolovaný produkt, se čistí bleskovou chromatografií! na silikagelu. /dichlorme than/,. čímž se získá 0,468 g ethylesteru 4-/”2-oxo-2-/2,4,6-trimethylfenyl/ethoxy_704. -oxobenzenoctové kyseliny ve formě oleje, který stáním ztuhne;
teplota tání 68,5 až 70 °C.
Analýza pro C21H22°5 vypočteno: C 71,17 H 6,26 nalezeno: G 70,88. £ 6^17
227 Příklad 292
Příprava 4-/ 2-oxo-2-/2,4,6-trime thylf enyl/e thoxy __7- <X-oxobenzenoctové kyseliny
Roztok: ethylesteru 4-/”2-oxo-2-/2,4,6-trimethylfeny1_7ethoxy__7“ ^-oxobenzenoctové kyseliny /0,357 g/ v horkém methanolu /5 ml/ se zpracovává IN. roztokem, hydroxidu sodného; /2 ml/.. Přidá se voda /20 ml/, methanol. se odstraní ve vakuu, roztok se okyselí IN. kyselinou chlorovodíkovou /2,5 ml/ a extrahuje se. dichlormethanem:/1 x 40 ml, 1x7 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou* vysuší se /síranem, hořečnatým/ a odpaří se. Získaný zbytek se překrystaluje ze systému diethyleter-hexan, čímž se získá 0,242 g 4- Z2 -ΟΧΟ-2-/2,4,6-trimethylfenyl/ethoxy_7OC-oxobenzenoctové kyseliny o teplotě tání: 144 až 145 °C.
Analýza pro C^^gO^ vypočteno: C 69^93 H 5,56 nalezeno;: C 70,01 H 5,66
Příklad 293
Příprava ethy les ter /4:1/ hydrátu 4-/3~/”4-/2-chlorfenyl/-9me thyl-6H-thieno/”3,2-f_7j/”l, 2„4—7triazolo/74,3-a_7/”l, 4_7diazepin-2-yl_7-2-propinyloxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15, 4-/2-chlorfenyl/-2-/3-hydroxy-lpropinyl/-9-me thyl-6H-thieno/“ 3,2-čJC^· ,;2*á7triazolo/“4,3-a J7/”'l,4<_7diazepin./0,369 g/ se nechává; reagovat s ethylesterem 4-hydroxyfenylgyloxylové kyseliny /0,195 g/ v přítomnosti, diethy lazodikarboxy látu /0,175 g/ a trifenylfosfinu /0,263 g/ v dichlormethanu /30 ml/.. Surový reakční produkt se izoluje běžným způsobem a čistí se bleskovou chromatografií! na silikagelu /120 g; ethanol-dichlormethan; 3,5 : 96,5/, čímž se získá 0,39© g ethylesteru 4-J3-/“4r-/2-chlarfenyl/-9-methyl-6H-thieno/J, 2-f_y/”1»2,4_7triazolo /~4,3-a_7/”l,4_7diazepin-2-yl__7-2-propinyloxy_7oC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě /4:1/ hydrátu jakožto bílé pěny.
228 Analyza pro C^H^CIN^S. 4:1 H2<3 vypočteno: C 61,20 £3,94 Cl 6,45 £10,20 S 5,83 nalezeno: C 61,13 H 3,94 Cl 6,66 £10,24 S 5,65
Příklad 294
Příprava/20:9/dichlormethanového solvátu 4-/3-/*4-/2-chlorfenyl/-9-me thyl-6H-thieno/-3,2-f__7/~l, 2,4_7triazolo/~4,3-a__7/ 1,4_7diazepin-2-y 1__7-2-propinyloxy__7-«<-oxo benzenoctové kyseliny
Roztok. /4:1/ hydrátu ethylesteru 4-/73“Z~4~/2”cillQI’f‘enyí/“9“ methyl-6£-thieno/”3,2-f_7Z“l,2,,4_7triazolo/“4,4JJdiazepÍn-2-yl__7-2-propinyloxy_7- -oxobenzenoctové kyseliny /0,306 g/ v horkém methanolu /4 ml/ se zpracovává. 1£. roztokám; hydroxidu sodného /1,8 ml/ a zředí se vodou /18 ml/. Methanol. se odstraní, ve vakuu, roztok; se okyselí lN.ky se linou, chlorovodíkovou./2,2 ml/'a extrahuje se dichlormethanem /1 x 40 ml, 1 x 10 ml/. Spojené: organické vrstvy se. promyjí solankou* vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 0,276 g dichlorme thanový solvát 4“/”3-/—4-/2-chlorfenyI/-9-methyl-6H-thieno/“3,2-f_7/i >;2,4j7triazolo/~4>3-a_7/~l, 4_7diazepin-2-yl_7-2propoxy__7- Oč-oxobenzenoctové kyseliny /20:9/ ve formě světle Žlutého prášku.
Analyza pro G26H17C1IÍŽ04S*20:^CH2C12 vypočteno: G. 57,22 £3,43. Cl 12,13 £10,09 S 5,77 nalezeno: G 56,97 £3,37 Cl 11,84 £ 9,95 S 5,24
Příklad 295
Příprava ethylesteru-. 4-/73-Z,’4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6£— thieno/f3,2-f_7/~l,,2,4_7triazolo/~4,3a_7T1,4~.7diazepin-2«y 1_7propoxy_7~ pč-oxobanzenoctová kyseliny
Jako podle příkladu 15, 4-/2-chlorfenyl/-2-/3-hydroxy-lprópyl/-9-me thyl-6H- thieno/” 3,2-f_7/T1 »2,4_7triazolo/”4,3-a J7/l,4u7diazepin /0,322 g/ se zpracovává ethylesterem 4-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny /0,168 g/ v přítomnosti diethylazodikarboxylátu /0,155 g/za trifenylfosfinu /0,227 g/ v dichlor- 229 methanu /23 ml/. Surový ester, izolovaný o sobě známým způsobem, se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /150 g; ethanoldichlormethan; 3,5 : 96,5/, čímž se získá 0,354 g ethylesteru 4-/ 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/“3,2-fr2,4_7- j triazolo/“’4,3-a_7/~l,4-diazepin-2-yl__7propoxy_J7- oC-oxobenzenoctové kyseliny ve formě bílé. pěny.
Analýza pro ^gi^^ClN^O^S vypočteno: C 61,25 £4,59 Cl 6,46 N 10,20 S 5,84 nalezeno: 0 61,04 £4,63 Cl 6,18. £10,01 S 5,63 i
Příklad 296
Příprava /10:7/hydrát/25:2/ dichlormethanového solvátu
4-/73-/” 4-/2-chlorfenyl/-9-me thyl-6H-thieno/“3,2-f_J7/^ »2,4/7triazolo/_4,3-a_7/”l,.4_7diazepi'n-2-yl_7-2-propoxy_7- oť-oxobenzenoctové kyseliny j
Roztok ethylesteru; 4-/_3-/-4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/~3,2-f_7/~l*2,4_7triazolo/—4,3-a_7/7l, 4_7diazepÍn-2yl_7propoxy_7~ oC-oxobenzenoctové kyseliny /0,3 g/ v horkém methanolu /3 ml/ se zpracovává lNí roztokem, hydroxidu sodného?
/1,1 ml/ a pak se zředil vodou /30 ml/. Methanol se odpaří ve vakuu;, roztok; se okyselí 11F kyselinou chlorovodíkovou;/1,.2 ml/ a extrahuje se dichlormethanem. /3 x 15 ml/. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou* vysuší se /síranem hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 0,2. g /10:7,/hydrátu /25:2/dichlormethano vého; solvátu 4-/73-/74-/2-chlbrfehyl/-9-methyl-6£-thieno/3,2-f/7/-1,2,4_7triazolo/”4,3-a_7/“l,4_7diazepin-2-yl_7-2propoxy/7- oč-oxobenzenoctové kyseliny ve formě světle žlutého? prášku.
Analýza pro C26^21G1N4°4S*4:1Ii20,25:2CH2C12 vypočteno: G 57,97 £4,21. Cl 7,61 N 10,37 S 5,93 nalezeno: G 57,76 H 4,17 Cl 7,81 M 10,13. S 5,83
- 230 Příklad 297
Příprava benzylesteru /S/- OC -/”/”/1,1-dime thylethoxy/karbonyl__7amino.__7-4-/””2-/” 2-/”/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl__7-6-me thyl— fenoxy_7ethoxy_7benzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 15, roztok diethylazodikarboxylátu /1,79 g/ v suchém tetrahydrofuranu /15 ml/ se přidá do chlazeného·. /0-5 °C/ roztoku benzylesteru /3/-oC-amino-N- /“/“/1,1dime thyle thyl/oxy_7karbonyl__7-4-hydroxybenzen'octové kyseliny /2,93 g/, 2-/2-/“/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6-methyl— fenoxy_7ethanolu /2,3 g/ a trifenylfosfinu /2,69 g/ v suchém, tetrahydrofuranu /50 ml/· Reakční směs se míchá při teplotě 0 až
5. °C po dobu 4 hodin a pak při teplotě místnosti přes noc a a reakční směs se zpracuje shora popsaným způsobem. Surový produkt se čistí HPLC /ethylácetát-hexan; 3:17/, čímž se získá 3,56. g benzylesteru. /S/-oč-/~/~/l, 1-dime thyle thoxy/karbony 1_7amino_7-4-/~2-/” 2-/72,2-dime thyl-l-oxo butoxy/me thy 1/7-6-me thyl— fenoxy/7ethaxy_7benzenoetové kyseliny ve formě bezbarvého; oleje. /θζ_7β + 31,52 0 /c,. 1,21, methanol/.
Příklad 298
Příprava /S/-<jC-amino-4-/”2-/“2-/“/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/me thy l_7-6-me thy lfe noxy _7ethoxy__7benzenoc to vé kyseliny
Jako podle příkladu 17', roztok benzylesteru /S/-Ok-/“/”/1,1dimethyle thoxy/karbony l_7amino_7-4-/~2-/” 2-/”/2,2-dime thyl-loxo butoxy/me thyl__7-6-me thylf enoxy _7e thoxy/Tbehzenoctové kyseliny /2,59 g/ v dichlormethanu /8 ml/, obsahujícím kyselinu trfluoroctovou /8 ml/ se míchá, při teplotě místností po dobu 45 minut.. Surový produkt se izoluje shora popsaným způsobem, Čistí se HPLC /ethylácetát-hexan; 1:1/, čímž se získá 1,97 g benzylesteru. /S/cC -amino-4-/”2-/~2-/”/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl/7-6methylfenoxy__7ethoxy__7benzenOctové kyseliny ve formě oleje.
Roztok: benzylesteru; /1,4.8 g/ v methanolu /50 ml/ obsahujícím jednu kapku kyseliny octové se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí /0,15 g/ při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu. jedné hodiny. Reakční směs se zředí methanolem /100 ml/ k rozpuštění vysrážených. pevných látek,, katalyzátor se odfiltruje vrstvou: celi- 231 ~ tu. Filtráty se odpaří a získaná pevná bílá látka se suspenduje v několika dílech diethyletheru, směs se zfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,9 g /S/-OC -amino-4-/2- Γ2-Γ/2.2dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7-6-me thylfenoxy_7ethoxy_7benzenoctové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 472 °C, ZqC7d +36,26 0 /c, 0,95, methanol/.
Analýza pro Cg^H^NOg vypočteno: C 67,11- H 7,27 N. 3,26 nalezeno: C 66,86 H 7,22 N 3,18
Příklad 299
Příprava N-hydroxy-N-methyl-4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy J~ očoxobenzenacetamidu
Roztok. 4-/~2-/2-naf teleny loxy/e thoxy __7~ oč -oxobenzenacetylchloridu, odvozeného od 4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- tí oxobenzenoctové kyseliny /0,312 g/ shora popsaným způsobem /příklad 6/ v dichlormethanu se zpracovává roztokem N-methyIhydroxyl.aminhydrochloridu /0,094 g/ v pyridinu;/1,5 ml/. Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti, po dobu 18 hodin, zkoncentruje sa ve vakuu a zředí se vodou. Získaná, jemná žlutá sraženina se odfiltruje, vysuší se a pak se překrystaluje ze systému methanolvoda, čímž se získá 0,129 g N-hydroxy-N-methyl-4-/~2-/2-naftalenyloxy/e thoxy_7« Λ -oxobenzenacetamidu o teplotě tání 161 až 165 °C.
Analýza pro W°5 vypočteno: 069,03 H 5,24 N 3,83 nalezeno: 0 69,26 EE 5,14 N 3,62
Příklad 300
Příprava N-hydroxy-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxyj/-«C-oxo-2thiof enace tamidu
Roztok ethylesteru /S/-5-/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7-oCoxo-2-thiofenoctové kyseliny /1,48 g/ ve směsi ethanolu /20 ml/ a tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává hydroxylaminhydrochloridem
- 232 /0,77 g/ a triethylaminem /1,825 ml/. Reakční roztok, se míchá při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin, zkoncentruje se ve vakuu a vyjme se do dichlormethanu /100 ml/ a O,1N kyseliny chlorovodíkové /120 ml/. Získaná hustá sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a vodou, Čímž se získá 1,1 g N-hydroxy4-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ- OC-oxo-2-thiofenacetamidu ve formě bílé pevné látky, část /0,1 g/ se překrystaluje ze systému tetrahydrofuran-2-propanoL, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 165 až 167 °C.
Analýza pro Ci8h15 n°5s vypočteno: 060,49 H 4,23 N. 3,92 S8,97 nalezeno: C. 60,59 H4,53 N. 3,74 S8,38.
Příklad 301
Příprava /Z/-OC-/hydroxyimino/-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny
Roztok hydroxylaminhydrochloridu /0,089 g/ v IN. roztoku hydroxidu sodného /1,3 ml/'se přidá do roztoku.4-/~2~/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7- oC -oxobenzenoctové kyseliny /0,291 g/ v dimethylformamidu a směs se zahřívá na parní lázni tak dlouho:, až se veškerá. pevná látka rozpustí. Reakční složky se udržují v roztoku přerušovaným zahříváním, po dobu dvou hodin a pak se směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Vytvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí vodou, hodnota pH. se upraví na 2 přidáním; zředěného; roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se oddělá a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,164 g /Z/- οξ-/hydroxyimino/-4-/—2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7benzenoctové kyseliny o teplotě tání 178 až 179 °C.
Analýza pro H17HO5 vypočteno: C 68,37 H 4,88 N 3,99 nalezeno: C 68,09 tt 4,85 N 3,95
233 Příklad 302
Příprava /Ζ/-00-/ηγαΓθχγιπιίηο/-5-Ζ-2-/2-ηΗΓΐ3ΐβη7ΐοχγ/ethoxy__7-2-thiofenoctové kyseliny
Roz tok /3/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ- oC -oxo-2thiofenoctové kyseliny /0,637 g/ v dimethylformamidu /10 ml/ se zpracovává hydroxylaminhydrochloridem /0,17 g/ a triethylaminem /0,675 ml/. Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu V 1 hodin, přidá se druhýpodíl.hydroxylaminhydrochloridu. /0,17 g/ a triethylamin /0,675 ml/ a reakce se nechá, probíhat při teplotě okolí. Po 22 hodinách se rozpouštědlo, odstraní ve vakuu a zbylý materiál, se vyjme do dichlormethanu /50 ml/ a 0,25K kyseliny chlorovodíkové /25 ml/. Oddělená vodná vrstva se extrahuje dichlorme thanem.· /50 ml/ /3 x 50 ml/, pak. se dichlormethanová fáze a extrakty promyjí solankou /25 ml/. Organické vrstvy se zkoncentrují, vysuší se /síranem hořečnatým/ a tak se získá 0,625 g tmavého oleje,, který se dvakrát překrystaluje z chloroformu, čímž se získá. /Z/- oč -/hydroxyimino/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 138 až 140 °C ve formě bílé pevné látky. MS /C^H^NO^S/, m/z 358 /M+1/.
Příklad 303
Příprava methylesteru /Z/-4-/2-Z2-/“/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thy 7-6-me thylfeny 1 oxy_7ethoxy_7- c£ -methoxyiminobenženoctové. kyseliny
Jako podle příkladu 15 ^2-/2-hydroxyethoxy/-3-methylfenyl_7methylester /E/-2,2-dimethylbutanoové kyseliny /0,56 g/ se nechá reagovat methylesten 4-hydroxy- oč -methoxyiminobenzenoctové kyseliny /0,42 g/ v přítomností diethylazodikarboxylátu /0,44 g/ a trifenylfosfinu /0,655 g/ v tetrahydrofuranu /20 ml/. Zpracuje se shora popsaným způsobem, methoxim. se čistí, chromatografií na silikagelu /75 g; diethylether-hexan; 1:4/, Čímž se získá 0,405 g methylesteru. /Z/-4-/”2-/“2-/~/2,2-dimethyl-l-oxobu toxy/me thyl__7-6-me thy lf e ny loxy_7e thoxy_7« -me thoxyiminobenzenoctové kyseliny ve formě oleje.
- 234 Analysa pro vypočteno: nalezeno:
c26h33n°7
C 66,62 li C 6 6,30 H
7,05
7,04
N 2,97 N 2,79 ^řlklad 304
Příprava /Z/-4-/~2-</-2-/”/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl>J7-6me thy lfeny loxy/e thoxy_7- e<-methoxyiminabenzenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 19 , se methylester /Z/-4- 272-/-2/ /2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-ó-methylfenyloxy/ethoxy_7oč -methoxyiminohenzenoctové kyseliny /0,231 g/ v methanolu.
/5 ml/ se zpracovává IN. roztokem, hydroxidu sodného; /0,54 ml/' a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Běžným zpracováním se získá 0,188 g oleje, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /kyselina mravenčí! - diethylether; 1 : 49/, čímž se získá 0,07 g výchozího esteru vedle 0,055 g /Z/-4-/”2/” 2-/”/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/me thyl_7“6-me thylf eny loxy _7~ ethoxy_7- -methoxyiminobenzenoctové kyseliny ve formě oleje»
Analýza pro θ25Η31ΝΟ7 vypočteno: C 65,63 H 6,83 N 3,06 nalezeno: G. 65,89 H 7,12 N 2,82
Příklad 305
Příprava ethylesteru /S/- oC-/methoxyimino/-5-/—2-/2-naftalenyloxy/ ethoxy__7”2-thiofenoctové kyseliny a ethylesteru /Z/- C<7-/methoxyimino/-5-/—2-/2-naf talenyloxy/e thoxy __7“ 2-thiofeno-ctové kyseliny
5-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7- OC -oxo-2-thiofenoctové kyselina /0,741 g/ se smísí s methoxylaminhydrochloridem /0,2 g/ v pyridinu /10 ml/ a míchá se po dobu 48 hodin, při teplotě místnosti, načež se přidá dalších. 0,2 g methoxylamin^ydrochloridu a směs se míchá po dobu dalších 72 hodin. Rozpouštědlo se odstraní! za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi. dichlormethan. a vodu a oddělená vodná fáze se extrahujte dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se /síranem, hořečnatým/ a odpaří se, čímž se získá 0,7 g žluté pevné látky. Bleskovou
- 235 chromatografií pevné látky na silikagelu /75 g: dichlormethanhexan; 4:1/ se získají dvě izomerní. sloučeniny.
Méně polární isomer se překrystaluje ze systému dichlorme than-hexan, čímž se získá 0,265 g ethylesteru /Z/- OC/me thoxyimino/- 5-/ 2-/2-naf talenyloxy/e thoxy__7- 2-thi of enoc to vé. kyseliny o teplotě tání 152 až 153,5 °C ve formě bledě žlutých, krystalů.
Analýza pro Ο^χΗ^χΝΟ^δ vypočteno: C 63,14 K 5,30 N 3,51 S 8,03 nalezeno: C 62,91 H 5,.36 N 3,48 S 7,89
Polárnější sloučenina /0,3 g/ se překrystaluje ze systému, dichlorme thanr-hexan, čímž se získá 0,248 g ethylesteru /E/-OC/me thoxyimino/- 5-/~2-/2-naf talenyloxy/e thoxy_7-2-thiof enoc to vá kyseliny o teplotě tání 132 až 133,5 °C ve formě žlutých krystalů.
Analýza pro C^i^NO^S vypočteno: 0 63,14 H. 5,30 NT 3,51 S 8,03 nalezeno: 0 62,92 E 5,24 N 3,31 S 8,06 i
Příklad 306
Příprava /2:1/ hydrátu /Z/-CC-/methoxyimino/-5-/72”/2’na^'ta3’en” yloxy/ethoxy__7-2-thiofenoctové kyseliny
Ethylester /Z/- 06-/me thoxyimino/-5-/2-/2-naftalenyloxy/etnoxy_7~2-thiofenoctové kyseliny /0,2 g/ v methanolu /2 ml/ a j v tetrahy dro furanu /2 ml/' se zpracovává 3N roztokem; hydroxidu sodného; /0,5 ml/ a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, koncentrát se zředí vodou /10 ml/, okyselí se IN.kyselinou chlorovodíkovou /3 ml/ a extrahuje se dichlormethanem, /2 x 10 ml/.
8pojené organické vrstvy se promyjí! solankou, vysuší se /síra- fi nem hořečnatým/ a odpaří se. Získaná pevná látka se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,151 g hemihydrátu /Z/- o< -/methoxyimino/-5-/-2-/2-naftalenyloxy/eth°xy_7-2thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 118 až 120 °C.
236 Analýza pro C. H. NOrS.HAO 19 i í 9 c vypočteno: C 59,99 H 4,77 N 3,68 S 8,43 nalezeno: C 60,18 H 4,57 N. 3,50 3 8,52
Příklad 3G7
Příprava /3/- Λ.-/methoxyimino/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_72-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok ethylesteru, /3/- OC -/me thoxy imino/-5-/2-/2-naf talenyloxy/e thoxy _7-2-thio.fenoctové kyseliny /0,2 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /1 ml/ 3N roztokem hydroxidu sodného; /0,5 ml/ a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 53 °C po dobu 30 minut· Směs se zpracovává obvyklým způsobem a produkt se překrystaluje ze systému dichlormethan-hexan, čímž se získá 0,142 g /3/- q£/me thoxyimino/- 5-/*2-/2-naf talenyloxy/e thoxy_7-2-thiofenoctová kyseliny o teplotě tání 118 až 120 °C.
Analýza pro C^H^NO^S vypočteno: C’ 61,44 H 4,61 N 3,77 S 8,63 nalezeno: C 61,17 HI 4,561 ΪΓ 3,62 S 8,41
Příklad 308
Příprava ethylesteru /E/-£C-/ethoxyimino/-5-/~*2-/2-naftalenyloxy/ éthoxy_7-2-thiofenoctově kyseliny a ethylester /Z/- oc -/ethoxyimino /-5-/~2-/2-naf taleny loxy/ethoxy__7“ 2-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 305, 5-/”2-/2-naftglenyloxy/ethoxy_7 oC -oxo-2-thiofenová kyselina /1,34 g/ se smísí s ethoxylaminhydrochloridem /0,130 g/ v pyridinu /5 ml/ a míchá se po dobu dní při teplotě místnosti. Směs isomerů, získaná, po zpracování reakční směsi obvyklým způsobem, se rozdělí bleskovou chromatografií na silikagelu 70 g: dichlormethan-hexan? 4:1/. Frakce, obsahující méně polární isomer se odpaří, čímž se získá 0,-151 g ethylesteru /Z/- <<-/ethoxyimino/-5-/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7 2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání'. 114 až 115,5 °C.
- 237 Analýza pro G22^23NG5^ vypočteno: C 63,91 H 5,61 N 3,39 S 7,75 nalezeno: G 63,81 H 5,30 Ν' 3,37 S 7,82
Frakce obsahující polárnější isomer se odpaří, čímž se získá 0,158 g ethylesteru /E/-oC-/ethoxyimino/-5-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 102,5 až 104 °C. Analýza pro C22H23N05S vypočteno: G 63,-91 H 5,61 N 3,39 S 7,75 nalezeno: G 63,66 H 5,29 N 3,12 S 7,79
Příklad 309
Příprava /Z/- -/etnoxy imino/-5-/~2-/2-naf talenyloxy/e thoxyJ72-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok ethylesteru /Z/- -/ethoxyimino/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiafenoctové kyseliny /0,141 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /1 ml/ 4N roztokem hydroxidu sodného; /0,5 ml/ a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 55t-°C po 30 minuta Směs se zpracovává obvyklým způsobem a produkt se překrystaluje ze systému, acetát-hexan, čímž se získá 0,07 g /Z- oC-/ethoxyimino/-5-/~2/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 114 °C /za rozkladu/.
Analýza pro C2OH19N°5S vypočteno: 0 62,32 H 4,97 N 3,65 S 8,32 nalezeno: 062,05 B 4,82 B 3,45 S8,25 příklad 31o
Příprava ‘/B/- oó -/e thoxyiminc/· 5-Z”2-/2-naf talenyloxy/e thoxy_7-2thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok ethylesteru /E/- oč-/ethoxyimino/-5-/—2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7-2-thiofenoctové kyseliny /0,131 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /2 ml/ 4N roztokem hydroxidu sodného /0,5 ml/ a směs se mí-, chá a zahříváním se udržuje na teplotě 55 °G po 45 minut. Směs se zpracovává obvyklým způsobem a produkt se překrystaluje ze systé
- 238 mu e thy láce tát-hexan, čímž se získá 0,062 g /S/-oC-/etnoxyimino/5-/_2-/2-naftalenvloxy/etnoxyii_7-2-thioí,enoctové kyseliny o teplotě tání 107 až 108 °C /za rozkladu/.
Analýza pro G2OH19NO5S vypočteno: C 62,32 H 4,97 N 3,65 S 8,32 nalezeno: C 63.23 H 4,39 N 3,62 S 8,55
Příklad 311
Příprava ethylesteru /E/-5-/2-/2-naf taleny loxy/e thoxy_J7- /“/2-propenyloxy/lmino_7-2-thiofenoctové kyseliny a ethylesteru /Z/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJT- Oč -/2-propenyloxy/iminoi>_7-2-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 305 se smísí 5-/~2-/2-haftalenyloxy/ethoxy__7- oč-oxo-2-thiofenoctová kyselina .'/0,34 g/ a 0-/2propenyl/hydroxylaminhydrochloridem /0,145 g/ v pyridinu /5 ml/ a míchá se po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Směs isomerů, získaná po zpracování! reakční směsi obvyklým způsobem, se rozdělí bleskovou chromatografií na silikagelu /70 g: dichlormethan-hexan; 4:1/. Frakce obsahující, méně polární isomer se odpaří, čímž se získá 0,114 g ethylesteru /Z/- 5“/”2-/2-naf tale nyloxy/ ethoxy J- OC -/“/2-propenyloxy/imino_7-2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 104 až 105 °C.
Analýza pro. C23¾3NO5S vypočteno: C 64,92 H. 5,45 N 3,29 S 7,53.
nalezeno: 065,79 E 5,67 K 2,99 S 7,00 ·
Frakce obsahující polárnější isomer se odpaří, čímž se získá 0,075 g ethylesteruí/E/-5-zf*2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7-oč/”/2-propenyloxy/imino__7~2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 75 až 77' °C.
Analýza pro CgJHgjBO^S vypočteno: 064,92 E 5,45 N 3,29 S7,53 nalezeno: 064,78 E 5,42 N3,54 S7,37
- 239 příklad 312
Příprava /Z/-5-/”2-/2-naftaienyloxy/ethoxyJ-ti,-£/2-propenyloxy/imino_7-2-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok ethylesteru /Z/-5-/ 2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- OC -/“/2-propenyloxy/iminoJ 2-thiofenoctové kyseliny /0,102 g/ v methanolu /2ml/ a v tetrahydrofuranu /1 ml/ 4N roztokem hydroxidu sodného /0,5 ml/ a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 50 °C po 30 minut. Směs se zpracovává obvyklým způsobem a produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,057' g /Z/-5/“2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- oč-/“/2-propenyloxy/iminoJ7-2thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 114 až 115 °C.
Analýza pro c21h19no5s vypočteno: 063,46 tt 4,82 N3,52 S 8,07 nalezeno: 0 63,26 tt 4,65 tt 3,43 S 7,76
Příklad 313
Příprava /E/-5-/—2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7-OC-/“/2-propenyloxy/imino_7-2-thiofenactové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok ethylesteru /E/-5-/72-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- OC -/“/2-propenyloxy/imino/72-thiofenoctové kyseliny /0,064 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /2 ml/ 4N roztokem hydroxidu sodného /0,5 ml/ a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 55 °C po 45 minut.
Směs se zpracovává obvyklým způsobem a produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan, čímž se získá 0,038 g /E/-5-/~2-/2naf tale nyloxy/e thoxy _7- oč -//2-propeny loxy/imino_7-2- thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 106 až 108 °C.
Analýza pro C21tt19NO5S vypočteno: C 64,46 tt 4,82 N3,52 S 8,07' nalezeno:. 0 63,72 tt 4,64 N 3,49 S 8,13
- 240 Příklad 314
Příprava ethyesteru /S/-4-/—2-/2-naftalenoxy/ethoxy _7- cč//fenylmethoxy/imino_J7-2-thiofenoctové kyseliny a e thyle s teru /Z/- 5-/” 2-/2-naftalenyloxy/e thoxy 7- QC ~7nylmethoxy/imino_7-2-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu:3O5 se smísí. 5-/-2“/2-naftalenyloxy/e·thoxy<l<w7- ©č -oxo-2-thiofenoctová kyselina /0,34 g/ s O-benzylhydroxylaminohydrochloridem /0,214 g/ v pyridinu a míchá se po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Směs isomerů, získaná po zpracování, reakční směsi obvyklým způsobem, se rozdělí bleskovou chromatografií na silikagelu. /75 g systému: dichlormethan: hexan, 4:1/. Frakce, obsahující méně polární isomer, se odpaří, čímž se získá 0,197'g. ethylesteru /Z/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7”· 04 -//fenylme thoxy/imino_7-2-thiofenoc tové kyseliny o teplotě tání 140 až 141,5 °C.
Analýza pro G27H25N05S vypočteno: C 68,18 H 5,30 N 2,95 S 6,74 nalezeno:·. C 67,07 E 5,03 N 2,78 S6,70
Frakce obsahující polárnější isomer se odpaří, čímž se získá 0,152 g, ethylesteru. /S/-5-/”2-/2-naf taleny loxy/etnoxy__7- Oč /“/fenylmethoxy/imino__7-2*thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 111 až 112 °C.·
Analýza pro Cg^Hg^NO^S vypočteno: C 68,18 H 5,30 N 2,95 S 6,74 nalezeno: G 67,35 E 5,22 N. 2,81 S 6,71
Příklad 315
Příprava /Z/-5-z/-2-/2-naf taleny loxy/ethoxy_7- cxč -/“/fenylme thoxy/ imino__7-’2-thiofénoctové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok ethylesteru. /Z/-5“/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7~ -//fenyIme thoxy/imino_72-thiofenoctové kyseliny /0,163 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /1 ml/ 4W roztokemhydroxidu sodného /0,5 ml/ a směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 50 °C po 30 mi- 241 nut- Směs se zpracovává obvyklým způsobem a překrystaluje se ze systému diethyletheru, čímž se získá 0,11 g /Z/-5-/”2-/2-naftalenyloxy/e thoxy_7- oč -/“/fenylmethoxy/iminoJ7-2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 117 až 118 °G.
Analýza pro G25H21NO5S vypočteno: C 67,10 H 4.73 N 3,13 S 7,16 našLezeno: C 67,03 H 4,46 N. 3,28 S 7,33
Příklad 316
Příprava /S/-5-/*2-/2-naf tale ny loxy/ethoxy__7~ -/~/f e ny lme thoxy/imino_7-2-thiofenoctové kyseliny
Jako podle příkladu 306 se zpracovává roztok; e.thy lesteru /E/-5-/~2-/2-naf talenyloxy/e thoxy __7“ -^/fQ^^e^oxy/iminoJ/2-thiofenoctové kyseliny /0,102 g/ v methanolu /2 ml/ a v tetrahydrofuranu /2 ml/z 4N, roztokem hydroxidu sodného.'/0, 5 ml/ a směs se míchá, a zahříváními se udržuje na teplntě 55 °C po 45 minut..
Směs se zpracovává obvyklým způsobem a produkt se překrystaluje ze systému, die thyle ther-hexan, čímž sejzí ská 0,063 g /E/-5-Z~2-/2naf talenyloxy/e thoxy _7- oč -/”/fenylmethoxy/imina_7-2-thiofenoctové kyseliny o teplotě tání 103 až 104 °C.
Analýza pro C25H21NG5S vypočteno: C 67,10 H 4,73 N 3,13 S 7,16 nalezeno;: 0 67,01 £4,59 £3,17 S 7,32
Příklad 317’
Příprava methylesteru /E/- p£-/—/aminokarbonyl/nydrazono_7-4~ /72-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoúCtové kyseliny a methylesteru. /Z/-«C-/”/aminokarbonyl/hydrazo_7-4-^2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~2-/2-naftalenylo.xy/e thoxy _J7“ oC-oxobenzenoctové kyseliny /1,75 g/ v pyridinu /25 ml/ se zahřívá, k rozpuštění a přidá se semikarbazidhydrochlorid /0,7 g/. Míchaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 °G po dobu 4 hodin, ochladí se, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se
242 dvakrát dichlormethanem. Organické vrstvy se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, spojí se,: vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se, římž se získá surová směs /E/ a /Z/ isomerů. Surová směs se rozdělí HPL.C /dichlormethan-tetrahydrofuran, 9:1/ a polárnější složka se překrystaluje ze systému dichlormethan-methanol, čímž se získá 0,6 g methylesteru /S/- oC/“/aminokarbonyl/hydrazonoJ7-4-/”2-/2-naftalenyloxy/e thoxy __7benzenoctové kyseliny o teplotě tání 180 až 181 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G22H21N3°5 vypočteno:: 0 64,86 H 5,20 N, 10,31 nalezeno: C 64,72 H 5,21 tt 10,20
Méně polární složka se překrystaluje ze systému dichlormethanmethanol, čímž se získá 0,75 g methylesteru*/Z/- OC -/“/aminokarbony l/hydrazono_7-4-/~2-/2-naf taleny loxy /ethoxy __7benzenoc tové kyseliny o teplotě tání. 132 až 134 C ve·· formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro θ22^1Ν3°5 vypočteno: C 64,-86 tt 5,20 N 10,31 nalezeno: C 64,60 tt 5,14 tt 10,13
Příklad 318
Příprava /Ξ/- oď-£/aminokarbony 1/hydrazono/7“4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethóxy/Zbenzenoctové kyseliny
Směs methylesteru /E/-oc-/”/aminokarbonyl/hydrazono_>7-4/2-/2-naftalenyloxy/ethoxy-Tbenzenoctové kyseliny /0,45 g/ v teplém, methanolu /3 ml/ a v tetrahydrofuranu. /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného: /1,25 ml/'a po 30 minutách, se směs zředí vodou a zkoncentruje se k odstraněná organických rozpouštědel· Zbytek se okyselil nadbytkem kyseliny chlorovodíkové! a extrahuje se směsí dichlormethanu a tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá.surový produkt. Triturací ze systému dichlormethanu se získá 0,242 g čisté /E/- Oď -/“/aminokarbonyl/hydrazono7- 243 4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny o teplotě tání 204 °G za rozkladu ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro 7Λ.9Ν3°5 vypočteno: G 64,12 H. 4,87 N 10,68 nalezeno: C 64,11 H. 4,80 N 10,67
Příklad 319
Příprava methylesteru /E/-Cč-/dimethylhydrazono/-4-/2-/2naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny a methylesteru /Z/- oč -/dime thy lhydrazono;/-4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru 4-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxy_7- ©čoxobenzenoctové kyseliny /3,5 g/, 1,1-dime thy lhydrazinu./2,28 ml/' v methanolu /40 ml/, tetrahydrofuranu./20 ml/ a jedna kapka ledové kyseliny actové se vař£ pod zěptným. chladičem po dobu 48 hodin a odpaří se k suchu. Surová směs se rozdělil HPLC /dichlormethan-ether; 49:1/ a polárnější složka se překrystaluje ze systému dichlormethau-methanol, čímž se získá 0,9 g methylesteru /E/- oC -/dime thylhydrazono/-4-/2-/2-naf talenyloxy/ethaxyj/benzenoctové kyseliny o teplotě tání. 137 až 138 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro G23H24N2°4 vypočteno;: 8 70,39 ff 6,16. N 7,14 nalezeno:. C 70,.2.7 H. 6,16 - N 7,19
Méně polární složka se překrystaluje ze systému dichlorme than-me thanol, čímž se získá 0,75 g methylesteru /Z/-oč /dime thylhydrazono/-4-/~2-/2-naf talenyloxy/e thoxy_7benzenoc tové kyseliny o teplotě tání 109 až 111 °G ve formě žluté pevné látky.
Analýza pro C23H24N2°4 vypočteno: C 70,39 H 6,16 N 7,14 nalezeno:. C 70,27 H. 6,17 K 7,18
- 244 Příklad 320 i3ří prava /E/-<X-/dime thylhydrazono /-4-/- 2-/2-naftalenyloxy/e thoxy7benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru /3/- o£-/dimethylhydrazono/-4-/-2-/2naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny /0,45 g/ v teplém methanolu /3 ml/ a tetrahydrofuran, /10 ml/ se zpracovává IN roztokem, hydroxidu sodného /2 ml/, zahřívá se na parní lázni po dobu jedné hodiny* směs se zředí vodou a zkoneentruje se k. odstraně ní! organických., rozpouštědel. Zbytek, se okyselí, nadbytkem kyseliny chlorovodíkové, a extrahuje se dichlormethanem* obsahujícím malé. množství tetrahydrofuranu* Organická, vrstva se promyje vodou* vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se. a odpaří se,., čímž se získá surový produkt. Překrystaluje se ze systému dichlormethan-hexan* čímž se získá 0,3& g čisté. /E/- oC-/dimethylhydrazona./-4-/—2-/2naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny o teplotě tání. 135 °C za rozkladu ve formě bezbarvá pevné látky.
Analýza pro σ22Κ221ί2Ο4 vypočteno:; C 69*83 H 5,86 H 7,40 nalezeno: C 69*55 B 5,90 Ií 7,35
Příklad 32Γ
Příprava /Z/-oC-/dimethylhydrazono/-4-/_2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ7 benzenoctové kyseliny
Směs methylesteru. /Z/- <X-/dimethylhydrazono/-4-/“2-/2— naftalenyloxy/ethoxy_7benzenoctové kyseliny /0,45 g/ v teplém methanolu /3 ml/ a v tetrahydrofuranu /10 ml/ se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného,/2 ml/, zahřívá se na parní lázni po dobu dvou hodin, směs se zředí vodou, a zkoneentruje se k.odstranění! organických rozpouštědel. Zbytek, se okyselí nadbytkem chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem, obsahujícím malé množství tetrahydrofuranu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se /síranem sodným/, zfiltruje se a odpaří se* čímž se. získá surový produkt. Překrystaluje se ze systému.dichlormethan-hexan,
245 čímž se získá 0,3 g čisté /Z/-Oc-/dimethylhydrazono/-4-/~2-/2naftalenyloxy/ethoxyJ7benzenoctové kyseliny o teplotě tání 136 °C za rozkladu ve formě bezbarvé pevné látky.
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
22H22N2°4 . G 69,83 C 69,84
H 5,86 H 5,74
N 7,40 N 7,13
Příklad. 322
Tableta /granulace za mokra/
Složka 25 mg. -> 100 mg 500 mg 1 000 mg
1. 4-/~2-/2-naftyloxy/-
etnoxy_7-<* -oxo-benze noc to-
vá kyselina 25 100 500 1 000
2. laktosa 143 132 -
3. předželatinovaný Škrob, 10 16 30 50
4. modifikovaný škrob; 20 30 40 50
5. magnesiumstearát 2 2 6 8
celkem 200 280 576 1 108
Výrobní postup
1. Smísí se složky 1, 2, 3, 4a směs se granuluje s vodou.
2· Provede se suchá granulace při teplatě 50 °C.
3. Granule se vedou vhodným mlecím zařízením.
4. Přidá se složka 5 a míchá se po dobu tří munut* vyrobí se tablety na vhodném lisu.
Příklad 323
Kapsle
Složka mg/tableta
1. 4-/T2/2~Gaftyloxy/e . oxo-benzenoctová kyseliny 25 50 100
2. laktosa hydrovaná 143 168 148
500
- 246 LC\
kukuřičný škrob 20 20 40 70
mastek 10 10 10 25
magne s iums te a rá t 2 2 2 í
celkem 200 250 300 600
Výrobní postup
1. Smíchá se složka 1, 2 a 3 ve vhodném, mixeru; v průběhu 30 minut.
2. Přidá se složka 4 a 5 a míchá se po dobu tří minut.
3. Směs se plní do vhodných kapslí.
- 247 Průmyslová využitelnost
Nový derivát octové kyseliny, použitelný jakožto, účinná látka pro léčení a prevenci onemocnění, ischemické tkáně, omezující, rozsah, infarktu myokardu, zlepšující funkci srdce a předcházející, arytmii v průběhu infarktu moykardu a po něm.
Ω
Ό TJ i Λ
I r Ϊ > o - 2^8 4§ < &
• !m.t>ř i < i i -<!r? f i I M 1 o
cn.
1O
2{ s
c>
o ( Λ.
f ȣU > cn cn

Claims (30)

1. Derivát kyseliny octové obecného vzorce I /1/
13<?5znamená kde h
hydroxys kup inu „skup inu o becného vzorce OR·, nebo N-R.
3 I 4 kde znamená: jeden, ze symbolů R^ a R^ atom vodíku, nižší alkylovou. skupinu nebo;.hydroxy-nižší alkylovou skupinu., a druhý* z těchto? symbolů, atom vodíku.,/nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu v nebo hydroxyskupinu,
Rj skupinu vzorce —B-CH2CQ20/— H» , / R4
- CHg -η-χ „ -CH2 —ϊ-, , -C^CH^ nebo
ΘΗ OH 0 0 R* př.iěemž R*, R~ /4 ,
-CH:OCHON - RÍ 2 2. \ 5 *6 a Rg znamená na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy-nižší alkylovou dkupinu a m. celé číslo 1 až 4,
R2 a R^ na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, kyanoskupi nu* atom halogenu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu,, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší*šikylsul- 249 fonylovou skupinu, trihalogen-nižší alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo nitroskupinu, vázou
-0-NR?-80 fl
-SO
II
-slf
-G - C-,
-HC-CH-CH2CH20 u
-C-N»
Rrt
O
II nebo? -y-CR,
8.
kde znamená R? atom vodíku,, nižší alkylovou skupinu nebo. acylovou skupinu a Ηθ a Rg na sobě nezávisle atftm vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu a. n celé. čísl® O až
10,
vazbu. 0 0 ti li -0-, -ΝϋγΓ , - s- , -s- , -c-c- , II -HC-GE- 0 0 0 0 s II II II |l -N-G- 1 , -C-Ns- , ——/OC^CHg/“—Of -ó- „ -C- ,
*9 *8 '
OB
I
-CB-CH20 nebo '*10
-oZ.
kde Ηγ, Rg, Rg a m mají shora uvedený význam, a kde. znampná Rrj-θ atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
-O- , -S- , -CRg»CR*- , -N=CR2-, -CRg-N neb® kde znamená R^ atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
dohromady znamenají 0= , S= , hydroxyiminoskupinu, alkyloxy imi no skup inu, alkenyloxyiminoskupinu, arylalkoxyiminaskupinu,, hydrazonoskupinu, mono-nižší alky lhy raz o nos kup inu, di-nižší alkylhydrazonoskupinu nebo semikarbazonoskupinu, nebo na sobě nezávisle, když jeden ze symbolů.
X a X znamená atom halogenu, znamená druhý, atom vodíku,
- 250 atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jestliže ječen ze symbolů X a ϊ znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo dinižší alkylaminoskupinu, znamená druhý atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší? alkylovou skupinu, nebo jestliže jeden ze symbolů X a X znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aryl nižší alkoxyskupinu, znamená druhý atom vodíku,, hydroxyskupinu, nižší? alkylovou skupinu, nižší alk^oxy skup inu nebo aryl-nižší alkoxyskupinu,
Q skupinu cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, za podmínky, že v případě,, kdy znamená A atom kyslíku.,, a B vazbu, atom. síry nebo; atom kyslíku, pak n. znamená. 2. až 10, a jejich, vhodné enantiomery,, racemáty, diastereoizomery nebo? směsi nebo geometrické izomery nebo jejich, směsi a v případě obsahu, zásaditých nebo; kyselých skupin,, jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce Γ, kde znamená jeden ze symbolů R^ a R^ atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy nižší alkylovou skupinu a druhý atom? vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, X a Y dohromady atom kyslíku, nebo atom síry nebo na sobě nezávisle, po?kud jeden ze symbolů X a Y znamená atom halogenu* znamená druhý atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo aryl nižší? alkylovou skupinu, nebo pokud jeden ze symbolů X a Y znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo? di-nižší alkylamino;skupinu,. znamená druhý atom, vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl nižší alkylovou skupinu nebo pokud jeden; ze symbolů X a Y znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aryl nižší? alkoxyskupinu, znamená druhý atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší, aryl nižší.. alkoxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1. uvedený význam.
3. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R^ má v nároku 1 uvedený význam,
- 251 R2 a R' na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, aSffyftůí škíiýtifru...
alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, acylovou skupinu nebo nitroskupinu,
A vazbu
-O- , -NR?- , -3O
-CKgCK^- , -N-CÁ
O , -S- , -S- , -C=G- , -CH=CH-,
Q o
tt nebo -C-N- , i
kde znamená R? atom vodíku, nižší alkylovou skupinu: nebo; acylovou skupinu a Rg a Rg na sobě nezávisle, atom vodíku·, nebo nižší alkylovou skupinu* a vazbu _
II
-0- , -NR?- , -S- -C=C-, -HC-GH- , -N.-C- , 1 o Rq li P 0 II S II v -C-N- , -/OCI^CI^^—0- , -0? , -c- OH 1 Hox te -CH-CH2 0 nebo -C- kde R?, Rg, R^ a m mají shora uvedený význam, a kde znamená
atom vodíku, n celé číslo 1 až 6, a jestliže A znamená vazbu nebo jednu ze skupin.
-0~NR?~
-sO W
-s- , II
-N-CI ®8 nebo
-C-NI
Rn a B vazbu nebo jednu z následujících skupin O
-O- , -NR?-, -S-, -N-C- nebo -C-N- ,
Ηθ Rg znamená n celé číslo jiné než 1,
Z! skupinu -S-, -CRg^CRg- , -N=GR2 nebo GR2=N- 252 X a Y spolu dohromady 0=, hydroxyiminoskupinu, alkyloxyiminoskupinu, alkenyloxyiminoskupinu, arylalkoxyiminoskupinu, hydrazonoskupinu, mono nižší alkylhydrazonoskupinu, di nižší, alkylhydrazonoskupinu nebo semikarbazonoskupinu, nebo na sobě nezávisle, jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená atom halogenu, znamená druhý atom vodíku nebo atom halogenu, nebo jestliže jeden. ze symbolů X a Y znamená aminoskupinu* znamená druhý atom vodíku, nebo jestliže jeden ze symbolů X a Y znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu,. znamená druhý atom vodíku nebo hydroxy* skupinu,
Q znamená skupinu cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu,. acyloxyskupinu, atom halogenu, acyloxyalkylovou skupinu,, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu,, hydroxyalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karboxykarbouylovou skupinu a alkoxalylovou skupinu»
4. Derivát kyseliny octové podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R^ shora uvedený význam,, R^ a R^ na sobě nezávisle znamená, atom vodíku-* nizšíí alkylovou skupinu, nižší, alkoxyskupinu,, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,
A znamená vazbu; nebo skupinu
O
-0-s-S- ,. -S- ,. -C»C- , -HC=CH- , II o
li o
II
-N-G- nebo -C-N I I kde znamená R^z atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Rg a R^ atom vodíku,
B vazbu- nebo skupinu. 0}
-O- , -S- , -ΟΞ0- , -HOCH- , -N-G- , —/OCH2CH2ť~—Ό0 0
II II
R-C- neoo -C-N.I I RS »9 hydroxyiminoskupinu, alkyloxy- 253 O
Η nebo -C- /přičemž m znamená 1 nebo 2 a Κθ atom vodíku.,
n. celé číslo 1 až 6, přičemž když A znamená vazbu nebo skupinu
O O il u
-O—, -NRr.-, -S- , -o- , —3— , ' II a B vazbu. nebo skupinu,
II
-O- , —S— nebo -N.-Cznamená n jiné! celé číslo: než 1,
Z znamená -S— nebo -CR^CR^
X a X spolu dohromady znamená 0=, iminoskupinu nebo alkenyloxyiminoskupinu nebo na sobě nezávisle jestliže jeden, z X a X znamená atom halogenu, znamená druhý g atom halogenu, nebo jeden, ze symbolů.; X a X znamená aminoskupinu^ znamená druhý atom vodíku nebo jestliže jeden za symbolům X a X znamená hydroxyskupinu, znamená druhý atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
Q znamená skupinu fenylovou,., cyklohexylovou* cyklooktylovou* pyridinylovou, adamantylovou, 1,1*-bifenylovou, antracenylovou, fě- fi nantrenylovou, naf tale ny lovou, 5,6,7*8-tetrahydror-l-naftalenylo vou * i' ,, 5,6, T, 8-te trahydro?·.2-naf talenylo vou, 1 „2,3,4-tetrah.ydro1-naftalenylovou, 1*2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylovou, chinolylovou nebo Isochinolylovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu;, alkylovou, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, atom halogenu, acyl- j oxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkoxyskupinu,.. hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu nebo alkoxalylo> vou skupinu.
5. Derivát kyseliny octové podle nároku fy obecného vzorce I, kde znamená R^ hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce
- 254 přičemž jeden ze symbolů. a R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxy nižší alkylovou skupinu a druhý R2 a R^ znamená atom vodíku,
A -0- , UR?- nebo -S-, přičemž R? znamená atom vodíku B. znamená vazbu nebo skupinu 0 0 11 II -0- , -S- , -C=C- , -HC.=CH- • , -N.-C- í *8 nebo —C— kde znamená Rg atom vodíku,
n znamená celé Číslo 1 až 4, přičemž, jestliže B znamená, vazbu, nebo skupinu θ
II
-0-* , -S- nebo -N-CI S8 znamená n jiné celé číslo než 1,
2 znamená -S- nebo = G^2~
X a X spolu dohromady znamená 0= , hydroxyiminoskupinu, alkyloxyiminoskupinu nebo alkenyloxyiminoskupinu nebo na sobě nezávisle, jestliže jeden ze symbolů Xa X znamená atom fluoru* známe ná druhý atom fluoru nebo jestliže jeden ze symbolů X a X znamená aminoskupinu, znamená druhý atom vodíku, nebo jestliže jeden ze symbolů X a X znamená hydroxyskupinu, znamená druhý hydroxyskupinu,
Q fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu,j/a^amantylovou skupinu, antracenylovou skupinu, fenantrenylovou skupinu, skupinu naftalenylovou, 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenylovou, 5,67’,8-tetrahydro-2-naftalenylovou, l,2,3*4-tetrahydro-l-naftalenylovou,. 1,,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylovou, chinolylovou, nebo isochinolylovou, přičemž naftalenylový: nebo. fenylový podíl je popřípadě substituován jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, acyloxyskupinu, acyloxyalkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu.
- 255
6. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je hydrochlorid /1/- oC-amino-4-/“/““2-/cyklooktyloxy/e thyl__7oxy_7be nze noc tové kyse liny.
7. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I,. kterým ^e 3-fluor-4-/ 2-/2-naítalenyloxy/ethoxy__7- oC -oxobenzen— octová kyselina.
8. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 4-/”2-/l-naftalenyl/-2-oxoethoxy_7- oO-oxobenzenoctová kyseliny,
9. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, . | kterým je 2-/dimethylamino/ethylester. 4-/7Z~2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- oč -oxobenzenoctové kyseliny.
10. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je /1:l/morfolinová sůl /Ξ/-4-/“3-/72-/“/2 „2-dime thyl-loxobutoxy/me thyl_7-6-me thylf eny l_7-2-propeny loxyJ- -oxobenzen- j octové kyseliny. |
11. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 4-/, /~2-/2-naftalenyloxy/e thyl_7oxy_7~ oC-oxobenzenoctová kyselina.
12. Derivát kyseliny octové podle nároku?! obecného vzorce I, E kterým je 4-/7ZT2“/2-naftalenyloxy/ethyl_7thioj_7- oC-oxobenzenactová kyselina.
13. Derivát kyseliny octové podle nároku ?L obecného vzorce I, kterým jje 4-/ /*2-/2-naftalenylthio/ethyl_7oxy__7“ OC-oxobenzenoctová kyselina» i
14. Derivát kyseliny octové podle nároku 1. obecného vzorce I, kterým j?e 4-ΓΓ2 -cyklooktyloxy/ethyl7oxy_7- OC-oxobenzenoctová I kyselina.
15. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 4-/~3-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propoxy_7-QC- . 1 oxobenzenoetová kyselina»
- 256
16. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je acetamid N-hydroxy-N-methyl-4— /“2-/2-naftaienyloxy/ethoxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny.
17. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je /Z/-oč -/hydroxyimino/-5-/~2-/2-naftalenyloxy/ethoxyJ2-thiofenoctová kyselina.
18. Derivát kyseliny octové podle nároku L obecného vzorce I, kterým je 5-/_/—2-/2Tnaf talenyloxy/e thylJ7oxy_7“ tsč-oxo-2-thiofenoctová kyselina.
19. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je oč-oxo-4-/-Z”2-/fen^x^:/ethyl_7oxy_7benzen.o:ctová kyselina.
20. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I,. kterým je /Z/- oC-/ethoxyimino./-5-/^-/naftalenyloxy/ethoxy__7“2thiofenoctová kyselina.
21. Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2*3-dihydroxypropylester rac.-5-£Γ2-/2-naftaienyloxy/eth.yl_7oxy_7“ oC-oxo-2-thiofenoctové kyseliny.
22. Derivát kyseliny octové podle nároku; 1. obecného vzorce I, kterým je /S/- oč-amino-4-/-2-/”2-/—/2,2-dime thy 1-1-oxobutoxy/me thyl__7-6-me thylf e no xy__7-ethQ3íy_7benzeno.ctová kyselina.
23. Derivát kyseliny octové podle nároku 1. obecného? vzocrce I* kterým je /Ξ/-4-/-/—3-/2-naf talenyl/-2-propenyl_7oxy_7- QC-oxobenzenoctová kyselina.
24. Derivát kyseliny octové podle nároku. 1. obecného vzorce I, kterým je /2:1/ hydrát 4-/-/-2-/-'2-/-/2,2-dimethyl-l-oxobutoxy/methyl_7-6-methylfenoxy__7θthyl_7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyseliny.
25'. Derivát kyseliny octové, podle nároku. 1 obecného vzorce I, kterým je 4-/“/—4-/2-naftalenyloxy/butyl7bxy_7--oxobenzenoctová kyselina.
Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I,
26.
- 257 kterým je 4-/”2-/6-hydroxy-2-nafta lény loxy/e t^oxy_7~ <X*-oxobenzenoctová kyselina,
4-/2-/8-hydroxy-2-naftelenyloxy/etnoxyJZ- oč-oxobenzenoctová kyselina ,.
o-/”2-/2-naftalenyloxy/ethoxy__7- oč-oxo-3-pyridinoctová kyselina,. 4-/72-/”2,4-dichlor-ó-//2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/methy1_7fenoxy_7ethoxy_7- Oč-oxobenzenoctová kyselina,
4-/7 2-/- 2,4-dime thyl-6-/7/2,2-dime thyl-l-oxobutoxy/methyl_7fenoxy_7ethoxy_7- oč-oxobenzenoctová kyselina,
4- /7 2-/- 2- £ £ £/4-fluorfenyl/karbonyl/7oxyJ7meth.yl>_7fenoxy__7ethoxy__7- OČ-oxobenzenoctová kyselina,
5- /~ 2-/7 2-/-/7/T/4-fluorfenyl/karbonylJ7oxyJ7methyl_7fenoxy<_7ethoxy J- o< -oxo-2-thiofenoctová kyselina nebo.,
5*/72-/72“Z7/me thoxykarbonyl/-6-me thyl_7f©noxy__7ethoxyJ7- oxo-2-thiofenoctová kyselina.
27· Derivát kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je /Ξ/-4-/-/-3-/4-’oromfenyl/-2-propenyl7°xy_7- oč-oxo-3-pyridinoctová kyselina, /Ξ/-4-/-/-4-/4-fluorfenyl/-2-butenyl7oxy_7- OČ -oxobenzenoctová. kyselina,, /E/- oC-oxo-4-//3-fenyl-2-propenyl/oxy_7thiofenac.tová kyselina,, /S/— OČ -amino-4-/7/-2-/2-naftalenyloxy/ethyl_J7oxy-7t’enzenoctová: kyselina, hydrochlorid /S/- oč -amino-4-7/72-/f enoxy /ethyl J7oxy_7benzenoctové kyseliny, /S/— cí-amino- gc-methyl- 4-rz*2 -/2-naf taleny loxy/ethy l_7oxy_7benzenoctová kyselina, /Z/-OC -oxo-5-/”/3-fenyl-2-propenyl/oxy/7-2-thiofenoctová kyselina* /B/-4-ZY*3 -/1-naftalenyl/-2-propěnyl__7oxy_7- oč -oxobenzenoctová kyselina, oí» -oxo-5-/74-/S-pyridinyl/butoxy_7-2-thiofeno.ctová kyselina* -0X0-4-/-2-/4-pyridinyl/ethoxy_7benzenoctová kyselina, -oxo-4-/”/”7-/fenoxy/heptyl7oxy_7’benzenoctová kyselina, ot -oxo-4-/-/78~/fenoxy/oktyl_7oxy_7benzenoctová kyselina, oč -oxo-5-/72-/4-fenoxyfenoxy/ethyl_7oxy_7-2-furanoctová kyselina, *
258 OČ -oxo-4-/-/ 3-/4-chinolyloxy/propyl__/oxy_7berizenoctová kyselina Ι-/-/ 4-/ / 4-/1-naftalenyloxy/butyl__7oxy/7- oč-oxobenzenacetyl/7· oxy/Mtf,N,N-trimethylethanaminiumjodid,
5-/-3-/2-naftalenyloxy/propyl_7- oč-oxo-2-thiofenoctová kyselina, 4-/~/4-/l-naf tale ny loxy/buty l/7oxy_7- oč-oxobenzenoctová kyselina,
4-/7/2-/2-chlorfenoxy/ethyl/7oxy/7- <oC-oxobenzenoctové kyselina,. 4-/”/2-/2-fluorfenoxy/ethyl_7oxy_7- oč -oxo-3-pyridinoctová kyselina,
4- /-/-2-/2-naftalenyl/ethyl_7aniino/7- qC -oxobenzenoctové kyselina
5- /7/2-/2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- OC-oxo-2-thiofenacetamid,
4- /”/-3-/2-naf talenyloxy/pro pyl__7sulf onyl/7- oC-oxobenzenoctová kyselina,/ \
-/2-naftalenylthio./propyl_7oxy/7- aC-oxobenzenoctové kyselina ,
5- /7/2-/3,4, 5-trimethoxyfenoxy/ethyl_7oxy/7~ -oxo-2-furanoctová kyselina,
4-/7/2-/6-methoxy-2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7- oč-oxobenzenoctové kyselina,
4-/7/2-/3-naf tol/”2,3-b/7thienyloxy/ethyl/7oxy_7- oč-oxobenzenoctová kyselina,
4-/“/”2-/7-isochinolyl/ethyl_7oxy/7- oC.-oxobenzenoctové kyselina, 4-/”/”3-/cyklohexyl/propyl/7oxy_7- oC-oxobenzenoctové kyselina, 4-/7/3-/cyklooktyloxy/propyl/7oxy/7-oC-oxobenzenoctová kyselina, 4-/7/2-/-2-/hydroxyme th.yl/fenoxy_7ethyl_7oxy_7- oč -oxobenzenoctová kyselina,
4-/”/”2-/-2-/-/2,2-dime thyl-l-oxopropoxy/me thy l_7-6-me thylfenoxy_7ethyl^oxy/7- oč-oxobenzenoctové kyselina, 4-/“/“2-/”4-/methylaminosulfonyl/fenoxy_7ethyl_7oxy_7- ©č -oxobenzenoctová kyselina,
4-///2-/- 8-/2,2-dime thyl-l-oxopropoxy/-2-naf talenyloxy_7ethyl/7oxy/7- <£-oxobenzenoctové kyselina,
4- /”/”3-/2-dimethylaminofenyl/propyl/7oxy/7- oC -oxobenzenoctové kyselina,
5- /”/“4-/2-naftalenyl/butyl__7oxy/7- OČ -oxo-2-thiofenoctová kyselina,
- 259 4-//~3“/4-kyanofenyl/propyl_7oxy__7“ ,X/-oxobenzenoctová kyselina, 4-/—/-3-/4-nitiOfenoxy/propyl_7oxy__7- oč -oxobenzenoctovó kyselina, 4-/“/“3-Z2-/trifluorme thyl/feny l/7propyl__7oxy_7“ cč-oxobenzenoctová kyselina,
4-//~3“/”4-/N, N-díme thylsulf amoyl/fenoxy__7e thyl__7oxy__7- Λ - oxobenzenoctové kyselina,
4-/-/-3”/—4-/N-ethylsulfamoyl/f enoxy__7ethyl_7oxy_7- -oxobenzenoctové kyselina, ot -oxo-4-/—/ 4-/fenylthio/butyl 7oxy__7benzenoctová kyselina,
Ot -oxo-4-//“4-/2-pyrimidyl/butylJ7oxy_7benzenoctová kyselina, 4-/-/74-/3-fluorfenoxy/butyl_7oxy_7- -oxobenzenoctové kyselina,
4-//5-/4-fluorfenoxy/pentyl/Zoxy/Z- -oxobenzenoctové kyselina,
4- me thyl-5-//2-/2-naf talenyloxy/e thyl__7oxy_7- oč -oxo-2-thiofenoctová kyselina,., ík/Vfenylmethyl/oxy_7- oC-oxo-2-furanoctová kyselina,,
2-/dime thylamino/e thyle ster 2-/2-naf talenyloxy/e thy 1/7— oxy__7- oC-oxo-2-thiofenoctové kyseliny,
5- //2-/3-karhazolyloxy/ethyl__7oxy__7- OC-oxo-2-thiofenoctová kyselina,,
5-//2-/cyklooktyloxy/ethyl__7thio_7- OC-oxo-2-thiofenoctová kyselina,, draselná sůlL 5-Z Z_3“/Gykloheptyloxy/propyl_7oxy_7“ PC-oxo-2thiofenoctové kyseliny,,
OC , οζ-difluor-4-/—/—2-/3-methylfenoxy/ethyl__7oxy_7benzenoctová kyselina, oC , oC-difluor-4“/-/-2-/3-nafto/“2,3-b__7thienyloxy/ethylJ7oxy__7henzenoctová kyselina, oč i dC-dimethoxy-4-//2-/fenoxy/ethyl_7oxyJ7benzenoctová kyselina, oč -oxo-4-/-/3-fenyl-2-prop#nyl/oxy_7thiofeno.ctová kyselina, /1 :l/diethano lamino vá sůl. 0C-oxo-4-//”2-/2-xanthenyloxy/ethyl_7oxy/benzenoctové kyseliny, ot -oxo-4-/ /”2-/4-trif luorme thylfenoxy/e thyl__7oxy__7-2-furanoctová kyselina, cC -oxo-4-//6-/fenoxy/hexyl_7ox/7b®nzenoctová kyselina,
4“Z L 2-/3“benzo/_b__7thienyloxy/ethyl__7oxy_7- pč-oxobenzenoctová kyselina,,
2,3-dihydroxypropylester rac .-5-//-2-/3-indblyloxy/e thyl_7oxy__7oč -oxo-2-thiofenoctové kyselinyř,
- 260 rac.- οζ-chlor- oC-methyl-4-/V”2-/fenoxy/ethyl£/oxy_7benzenoctová kyselina, rac.- oč-ethoxy-4-/”/2-fenylethyl/oxy__7benzenoctová kyselina nebo rac.- ot -cxo-4“/-/72-/4>2> 3>4-tetrahydro-2-naftalenyloxy/ethyl_7oxy_7benzenoctová kyselina.
28. Způsob přípravy derivátu kyseliny octové podle nároku 1.
až 3.7, vyznačující se tím, že a/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Sj. znamená hydroxyskupinu. a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se zmýdelňuje. sloučenina obecného vzorce Ia.
ku 1 a 3^2 znamená nižší alkylovou skupinu, nebo
6/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde. R^ znamená skupinu OR^ a ostatní symboly mají v nároku I. uvedený význam, se zpracovává sloučenina obecného vzorce II /11/ kde A, B, Q, Rg, R^, X’ Z a n mají význam uvedený v nároku 1 s alkoholem obecného vzorce TV
HO - R3 kde R^ má význam uvedený v nároku 1, nebo /IV/
- 261 c/ pro přípravu sloučeniny obecné'no vzorce I, kde i/ znamená skupinu, obecného vzorce
R,
Rr a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, se zpracovává sloučenina obecného vzorce IIA /IIA/
A -/CH2/n-B-Q kde A, 3, Q, 3^, R^, X , Y, Z a n mají význam uvedený v náro ku. 1 a R znamená atom chloru nebo nižší alkoxyskupinu,, aminem; obecného vzorce III
Η - N - ÍL
I <
Rc /111/ kde R^ a R^. mají význam uvedený v nároku I, nebo* d/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R·^ znamená hydroxyskupinu, A atom kyslíku nebo atom síry,, X a I spolu dohromady atom kyslíku a Z skupinu obecného vzorce -CRg-CR^ a ostatní symboly mají v nároku I uvedený význam.se nechává, reagovat sloučenina obecného vzorce VII /VII/ kde R2 a R^ mají význam uvedený v nároku I. a k‘ -0- nebo -S- a Z* skupinu -CR2~CR2'znamena.
262 /VI/ se sloučeninou obecněno vzorce VI
-/CH2/n-3-Q kde 3, Q a n mají význam uvedený v nároku 1 a L/uvolnovanou skupinu, nebo e/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R^ hydroxyskupinu, A aiom kyslíku nebo síry, X a Y spolu dohromady atom kyslíku a Z skupinu -CR2=CR2 a ostatní, symboly mají v nároku 1 uvedený význam., se oxiduje sloučenina obecného vzorce IX
CH, /ΓΧ/
-/CH^-B-Q kde B, Q, Rg, Rg a n mají! význam uvedený v nároku X a A* a 2* mají shora uvedený význam, nebo f/ pro přípravu, sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 hydroxyskupinu, A skupinu obecného vzorce
II
- N - C I =CR2 a
X a Y spolu dohromady atom kyslíku a Z skupinu -< ostatní symboly mají v nároku 1. uvedený význam, se oxiduje slou čenina obecného vzorce XIX
0.
R, '8 /XIX/ kde B, Q, Rg, R^, Rg- a n. mají význam uvedený v nároku 1. a Z* má shora uvedený význam, nebo
-'263 g/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R^ hydroxyskupinu, A atom kyslíku, X aminoskupinu, Z skupinu -CR2=CR2 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, odštěpuje aminokyselinová O-chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce Iv se /Iv/ o —/gh24
-B-Q kde B, Q, Rg, Rg, Y a n mají význam uvedený v nároku 1 a R^g znamená aminokyselinovou O-chránící skupinu a popřípadě h/ se získaná sloučenina převádí na farmaceutickou sůl..
Farmaceutický prostředek, vyznačující se , že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu podle nároku .
29. tím
1 až 27 a terapeuticky inertní excipient.
30. farmaceutický prostředek pro léčení a předcházení, oaemocnění ischemické tkáně a arytmie v průběhu nebo po infraktu myokardu, vyznačující se tím, že obsahuj.e jakož^ účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 27 a terapeuticky inertní excipient.
-Použití olaučo-niny obecného vcwaa 1 podle núrofcu 1 až £T'I )ρ*·υ léčení 'g-pi^vwncl neuiuďfý · Foužitr-sívučcnin.y obecného va»reo I podle nároÍett.-rL. až i
427' pro1 léčení a prevenci uname-o-nění ischemické tkáně a arytmi-gH fr—průběhu infarktu myokardu a po nžaH
3^. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 27·' pro výrobu léčiv onemocnění ischemické tkáně a/nebo arythmie při infarktu myokardu nebo po něm.
p 4- — Použili AÍuuČeniny obooněno ygereo X podle nároku 1 až-/ rs láčení-nebo provonoí-o-nomopněrrf 1 qphpmi cJcé-i.kánft ,<n, arytihaŤ-ftJ
CS921385A 1991-05-09 1992-05-07 Acetic acid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said derivative is comprised CZ138592A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69801491A 1991-05-09 1991-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ138592A3 true CZ138592A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=24803558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921385A CZ138592A3 (en) 1991-05-09 1992-05-07 Acetic acid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said derivative is comprised

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5344843A (cs)
AU (1) AU653398B2 (cs)
CA (1) CA2068076A1 (cs)
CZ (1) CZ138592A3 (cs)
FI (1) FI922095A (cs)
HU (1) HUT63602A (cs)
IE (1) IE921489A1 (cs)
IL (1) IL101771A0 (cs)
IS (1) IS3857A (cs)
MX (1) MX9202153A (cs)
MY (1) MY130005A (cs)
NO (1) NO921840L (cs)
NZ (1) NZ242626A (cs)
RO (1) RO109938B1 (cs)
RU (1) RU2059603C1 (cs)
TW (1) TW219931B (cs)
UY (1) UY23412A1 (cs)
YU (1) YU49192A (cs)
ZA (1) ZA923279B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2706456B1 (fr) * 1993-06-18 1996-06-28 Rhone Poulenc Agrochimie Dérivés optiquement actifs de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
CA2140034A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6201016B1 (en) 1994-06-27 2001-03-13 Cytomed Incorporated Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5916922A (en) * 1996-12-03 1999-06-29 Eli Lilly And Company Phenyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors
US7115645B2 (en) * 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CA2404002A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2003230727A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-13 Triad Therapeutics, Inc. Common ligand mimics: naphtoates
CA2782601C (en) 2009-12-18 2015-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel antiplatelet agent
NL1038343C2 (nl) 2010-10-29 2012-05-02 Bozo B V Fytotherapeutisch preparaat met stimulerend effect op libido, spermatogenese en lichaamshygiëne.
WO2012096824A1 (en) * 2011-01-12 2012-07-19 Transtech Pharma, Inc. Phenylglyoxylic acid derivatives and their preparation and use
CN102285912A (zh) * 2011-06-30 2011-12-21 上海景峰制药有限公司 N-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸烷基酯的制备方法
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969119A (en) * 1972-06-29 1976-07-13 The Richardson Company Photoreactive compositions comprising polymers containing alkoxyaromaticglyoxy groups
US4018921A (en) * 1973-08-01 1977-04-19 Smithkline Corporation Substituted phenylglycylcephalosporins
DE2950608A1 (de) * 1978-12-29 1980-07-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur herstellung von 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsaeure
CH667085A5 (de) * 1984-03-05 1988-09-15 Mitsui Toatsu Chemicals Verfahren zur herstellung von n-acylphenylalaninen.
US4814339A (en) * 1986-02-11 1989-03-21 Advanced Biologics, Inc. Treatment for Alzheimer's disease
IT1216473B (it) * 1988-02-29 1990-03-08 Montefibre Spa Derivati poliossialchilen_etere_terminati di acidi organici, loro esteri alchilici e loro sali alcalini e alcalino terrosi.
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
DE3933891A1 (de) * 1989-10-11 1991-04-18 Basf Ag Phenylessigsaeure-derivate und diese enthaltende fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
IS3857A (is) 1992-11-10
YU49192A (sh) 1995-03-27
RU2059603C1 (ru) 1996-05-10
AU653398B2 (en) 1994-09-29
NZ242626A (en) 1995-01-27
MY130005A (en) 2007-05-31
NO921840L (no) 1992-11-10
FI922095A0 (fi) 1992-05-08
HUT63602A (en) 1993-09-28
UY23412A1 (es) 1992-11-05
IE921489A1 (en) 1992-11-18
NO921840D0 (no) 1992-05-08
MX9202153A (es) 1992-11-01
HU9201538D0 (en) 1992-07-28
US5344843A (en) 1994-09-06
RO109938B1 (ro) 1995-07-28
CA2068076A1 (en) 1992-11-10
TW219931B (cs) 1994-02-01
AU1600392A (en) 1992-11-12
ZA923279B (en) 1993-01-27
IL101771A0 (en) 1992-12-30
FI922095A (fi) 1992-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ138592A3 (en) Acetic acid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said derivative is comprised
US3413305A (en) 2-phenyl-3[para(beta-pyrrolidino ethoxy)-phenyl]-6-methoxy benzo[b]thiophene
CA1155115A (en) Basic ethers, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US3975532A (en) Hexahydro-1H-furo(3,4-c) pyrrole compounds for treating pain
UA70275C2 (en) Inhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceuticinhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceutical compositions, and method for treating inflammatal compositions, and method for treating inflammations ions
HU187611B (en) Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates
FR2562889A1 (fr) Composes de phenethanolamine. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comprenant
PT94305B (pt) Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos
AU640777B2 (en) Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
CS227348B2 (en) Method of preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)-benzo (b) thiophene
EP0512352B1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives
JPH03505335A (ja) ベンゾサイクリックまたはベンゾヘテロサイクリック酸由来の新規スルホンアミド、その製造法およびその医薬用途
EP0106565A1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
IE44906B1 (en) 1,2-benzisothiazol in-3-ones,processes for their preparation and their use as medicaments
JP2000507220A (ja) アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US4049829A (en) Sulphur containing hydroxy aliphatic compounds
CA1099269A (en) Process for the production of 9-hydroxydibenzo ¬b, d| pyrans and intermediates therefor
NZ197649A (en) 1-(2-phenoxy ethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol derivatives
US3766245A (en) 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US3472895A (en) Aminoalkylenenortricyclenes
US3689523A (en) Substituted haloalkanesulfonanilides
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
EP0094738B1 (en) Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture
US3978081A (en) 11H,12H-[1]benzopyrano[2,3-b][1]benzopyran-11,12-dione and derivatives