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ethyl
oxo
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Francis Kachensky David
Wightman Kierstead Richard
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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五、發明説明（1 ) 10931 Λ 6 Β 6 本發明係有醞如下通式化合物 ν Υ 〇
其中1^為羥基，or3或 Ra / N \ R5 ，其中1{4與R5中一者為氳，低烷基或 羥基-低烷基，另一者則為氫，羥基，低烷基或低烷氧基 ，且其中 1?3為-(CH2CH20) ， 一Λ. . R4'
-CH 2' ，一ch2
OH OH
'CH2CH2N ΟΓ -CH2CH2N —Rg',
FV r6 且 (請先閲讀背而之注意节項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. Μ濟部屮央桴準/0Α工消1Ϊ·合作社印1i 式中iU’，Rs’與Re分別為S，低烷基或羥基-低烷基I且 其中m為一個1至4之整數； 1^與[?2’分別為Μ，低烷基，芳基，芳基-低烷基•低综 氣基，羥基，胺基，低烷胺基·二-低烷胺基•氰基|南 素，篋碲基，低烷硫基，低烷亞磺《基，低烷磺醯基·三 鹵-低烷基，醯基或硝基； Α為一涸鐽结· 0 0 II S (I 0 -HOCH- 本紙張尺度遑用中明《家楳毕（CNS) T4規怙（210x297公；it) 81. 4.丨0,000張（Π) 五、發明説明（2 219931 Λ 6 Β 6 Ο It CH2CH2-， t I *其中為氪，低烷基或醯 基，且卩8與1?«分別為氫或低烷基；n為一個0至10之整 數； 〇 0 〇 Β 為一個键结，--NR?-, -S-, -S-, -S-, -C安 C-, 0
-HC = CH- , -N'C
Μ C-N
Ο (I s c-
L OH I -ch-ch2〇
OH 或 c -
其中R7 · R 與n如上述定義 且1。為氰或低烷基； 乙為—-0- , -S- , -CR2 = CR： 經濟部屮央標準¾工消1\··合作杜印3i 其中（U i為氩或低烷 X與Y共同形成0=， 胺基，芳烷氧亞胺基 低烷基亞聯胺基或亞 —者為鹵素時，另一 :或當X與Y中一者 •另一者為氪，低烷 «基或芳 烷氧基或 基；若當 為羥基，烷 低烷基•低 雜環系自由 2 ' , - N = C R 2 - , -CRz = N-2S6>N-Rii 基； s=·羥亞胺基•烷氧亞胺基，烯氧亞 ，亞聯胺基•單低烷基亞聯胺基•二 脲胺基*或當X與Y各自獨立•其中 者為Μ，鹵素，低烷基或芳基低烷基 為胺基，低烷肢基或二-低烷胺基時 基或芳基低烷基；或當X與Υ中一者 基低烷氧基時•另一者為Μ *羥基· 芳基低烷氣基；Q為環烷基·芳基或 Α為氧（0)且Β為一個鍵结，碲（S) —/1 — 本紙張凡度遑用中《國家«毕（CNS) T4規怙（210x297公Λ) 81. 4. 10,000張⑻ 219931 Λ 6 Β6 經濟部屮央梂準而员工消伢合作社印^ 五、發明説明（3) 或氧（0)時，η為2-10;且當逋當時，可呈對映異構物， 濟旋物，非對映異構物或其混合物或幾何異構物或其混合 物形式，且當存在一個鐮性或酸性基團時，可呈其製藥上 可接受之鹽類形式。 此等化合物可抑制酵素肉毒麵（醢基轉化酶UCAT-1)，且 因此適用於預防缺血姐嫌受損，且可限制梗塞範圍，改菩 心臟功能，並預防心肌梗塞期間或之後出現心律不整。 本發明之目的為式I化合物及其製藥上可接受之鹽類與 其作為Β療活性物質之用法，此等化合物之製法，含此等 化合物之藥物及此等藥物之製法，與式I化合物及其製藥 上可接受之锂類於控制或預防疾病或於改菩健康上之用法 ，尤指其於控制或預防缺血姐織受損及心肌梗塞期間或之 後之心律不整上之用法。 . 本說明文中所使用一般名詞之下列定義不論出現在單》 用字或姐合用宇中均適用。 本文所使用之烷基"一詞係指含有1至1 6個碳原子， V-.. __________________ ____—— 最好1至10個碳原子之直鏈或分支鐽胞和烴基，例如：甲 基，乙基，丙基•異丙基，丁基，三级丁基·新戊基，戊 基，己基•庚基*辛基|壬基，癸基，十一烷基，十二烷 基，十三烷基*十四烷基，十五烷基，十六烷基，等等。 ，低烷基"一詞涤指含1至7画碳原子之直鏈或分支鏈飽 , .-———— · 和烴基。"羥烷基Λ —詞中之烷基係如上述。Λ烷氣荃w —詞像梅一檷烷基醚基團·其中該烷基像如上述•例如： 甲氧基，乙氧基·丙氧基•戊氧基·己氧基•庚氧基·辛 -5- (請先閲誚背而之注^才項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中B B家《準（CNS)T4規格（210x297公;it) 81. 4. 10,000¾ (Η) 219931 五、發明説明（4) 經濟部+央伐準>(.in工消1\··合作社印製 氧基，壬氣基，癸 烷氧基*十六烷氧 該烷基含有1至7 一詞中之烷氧基係 與烷基係如上述。 團，其中該低烷基 丙碲基•丙硫基， 基〃一詞係指含2 之直鐽或分支之烯 戊烯基•壬烯基， 一種烯醚基團，其 烯氧基，辛烯氧基 環系，二環糸或三 ，1 Λ，-二苯基. 5,6,7,8-四氣-2-3 , 4-四篋-2-萘基 经一次，二次或三 氧基，醯氧基*鹵 烷氣基•芳氧烷基 烷基•羥烷«基， *硝基，《硫基， 烷基，胺磺豳基· 羰基*烷草醣基（ 上述之烷基）•苯 氧基|十一烷氧基 基，等等。"低烷 個碳原子之烷基醚 如上述。"烷氧烷 低烷硫基"一詞 係如上述，例如： 丁硫基•戊碕基， 至12個碳原子，最 烴，例如：乙烯基 十二烯基，等等。 中該烯基如上述， ，等等。"芳基" 環系芳香烴自"~由_基 葸基，菲基· 5 , 6， 萘基，1,2,3,4-四 ，等等，該等自由 次取代，此等取代 素•醯氧烷基，烷 ，芳氧烷氧基，烷 胺基f低烷胺基或 烷硫基•烷亞確醯 N-烷胺®皤基，N , 係如式 Ri；z〇-C(0)-基或分別經選自： -6 ~ « 十 三 烷 氧 基 ， 十 四 氧 基 // 一 詞 係 指 其 中 基 團 〇 、、 羥 垸 氧 基 η 基 " 一 詞 中 之 烷 氧 基 係 指 一 種 低 院 硫 醚 基 甲 硫 基 9 乙 硫 基 f 異 庚 硫 基 » 等 等 0 、、 烯 好 含 2 至 6 個 碳 原 子 » 烯 丙 基 i 丁 烯 基 f 、、 m 氧 基 ff 一 詞 係 指 例 如 烯 丙 氧 基 » 戊 一 詞 最 好 代 表 一 棰 單 f 洌 如 苯 基 t 萘 基 7 , 8- 四 篋 -1 - 萘 基 < 氫 -1 - 萘 基 > 1 , 2 . 基 可 未 經 取 代 或 分 別 基 係 選 白 : 惊 基 » 烷 氧 基 r 芳 烷 基 ψ 芳 氧 垸 氧 基 t 羥 基 * 羥 二 - 低 胺 基 * 氰 基 基 t 垸 磺 醢 基 ， 三 鹵 N - •二 烷 胺 磺 醯 基 ， 羧 C丨 ：0) - 其 中 R】 .2為如 低 基 低 烷 氧 基 * 本紙Λ尺度进用中《«家«準（CNS)T4規彷（210x297公;«：) 81. 4. 10,000^(11) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準杓A工消1\··合作社印¾ 五、發明説明（5) 鹵素與三氟甲基等自由基一次，二次或三次取代之苯基等 自由基。此類芳基自由基實例為未經取代之苯基，萘基或 1,1’-二苯基，或分別经選自：鹵素，烷基•烷氧基，醯 氧烷基，苯基與經取代之苯基|及三鹵烷基等自由基一次 ，二次或三次取代。 ''芳氧基〃一詞係指一棰未經取代或 經取代之芳香烴醚，其中該芳基如上述定義。a芳烷基" ，w芳烷氧基"， ''芳氧烷基"及''芳氧烷氧基〃 一詞中 之芳基，芳氧基，烷基與烷氧基係如上述。v鹵素"一詞 涤指四種鹵素：溴|氯，氟與碘" "醢基"一詞係指衍生自含1至7個碳原子之脂系羧酸 之 ''烷醢基〃，例如：甲醯基，乙醢基，丙醣基，等等； 或指一種衍生自芳香系羧酸之"芳醢基〃 *如：苯甲醯基 ，等等。 ''醯氧基"一詞係指€生_自含1至7個碳原子之 脂系龙酸之Λ烷皤氧基"*例如：甲皤氧基•乙醣氧基， 丙鱷氣基，等等。 ''醢氧烷基"一詞中之醯氧基與烷基係 如上述。"環烷基〃一詞係指一棰含3至10個碳原子之環 系自由基，例如：瓖丙基，環丁基，環己基，環庚基，環 辛基，金剛烷基，等等。 ''雜環系自由基"一詞係指含有 一涠或多饀選自：氮，氧或硫之雜原子之5-，6-或7-員單 環系雜環或二瑁或三環系雜環自由基，該等自由基可未經 取代或分別烴選自下列之一個或多個基圑取代：烷基•烷 «基·醯氣基•鹵素•醣氧烷基•烷氧烷基，芳烷基•芳 烷氧基•芳氧垸基•芳氧烷氧基|烷氣烷氧基，羥基•羥 烷基，羥烷氧基•胺基•低烷胺基或二-低烷胺基•氰基 -7- (請先閲請背而之注告項再填¾本頁) 本紙張尺度遑用中《Η家毕（CNS)T4規格(210x297公it) 81. 4. 10,000¾ (II) 經濟部屮央標準：？Π工消奸合作杜印奴 _219931_Lll_ 五、發明説明（6 ) •硝基•氫疏基，烷硫基，烷亞磺醯基，烷磺醢基*三鹵 烷基，胺礒醯基，N-烷胺磺醯基，二烷胺磺醢基，羧 羰基，烷草醯基（係如式R120-C(0>-C(0)-，其中R12為 如上述之烷基）•苯基或分別經選自：低烷基，低烷氧基 ，鹵素與三氟甲基等等自由基一次，二次或三次取代之苯 基。此等雜環系自由基之實例為吡啶基，嘧啶基*咪唑啉 基，六氫吡啶基，嗎啉基，噻吩基，呋喃基·喹啉基，異 喹啉基，苯并噻吩基|吲哚荃，苯并呋喃基*咔唑基，色 滿基，異色滿基，色烯基，異色烯基，萘嘍吩基·吩噻哄 基 > 氧雜葸基，等等。 一類特殊之式I化合物為式中，R4與Rs中一者為氫，低 烷基或羥基低垸基，且另一者為氫或低烷基· X與Y共同 形成0=，S=，或X與Y分別獨立當其中一者為鹵素時， 另一者為氫*鹵素，低烷基或芳基低烷基；或當X與Y中 一者為胺基，低烷胺基或二-低烷胺基時·另一者為氮， 低烷基或芳基低烷基；或當X與Y中一者為羥基，烷氧基 或芳基低烷氧基時•另一者為S，羥基，低烷基，低烷氧 基或芳基低烷氣基；且其餘代號均如上述。 —類較佳式I化合物為式中，h如上述定義； 1?2與1?2'分別為S，低烷基，芳基•低烷氧基·羥基， 鹵素，釀基或硝基； A為一個踺结， 0 0 II II -〇-· ~ N R V - , ~ S-, -S- , ~ S·, -C ^ C-, * H C = C Η ~ > ιι Ο -8- (請先閲讀背而之注意市項洱塡寫本頁) 本紙51c尺度遑用中《國家樣毕(CNS) 1Μ規怙（210x297公；¢) 81. 4. 10,000¾ (II) 2199S1 Λ 6 η 6 五、發明説明（7 ) 經濟部屮央標準而员工消伢合作社印^ Ο Ο II II -CH2CH2-, -N-C-或-C-N 1 I R 8 Re •其中Rt為S’低综基或 醯基且Ra與分別為氫或低烷基； B為一個鐽结， -0- , -NRv- , -S-, -C= c- , -HC = CH- 0 0 OS !i II II II -N-C-, -C-N-, - (0CH2CH2) m〇- , -C- , -C-, I I Re R a OH OH Ri〇 I \ / -CH-CH2〇- 或 -C-, 其中，Re，與π如上述定義 ，且R 1 〇為Μ ; η _為一個1至6之整数，當Α為一個鍵结或如下列一假 基團： 0 0 0 0 II II it II -0-, -NR-, - , -s- , -S-, -s- , -N-C-32-C-N- 丨丨 I I 0 Re R a RB為一個鐽结或如下列一個基團時： 0 0 II II -0_. -NRt-, -S_, -N-C-或-C-N-. Re R 〇 則n不為整敝1 ; Ζ 為-S-. -CR2 = CR2'-, -N = CR2-或-CR2 = N-; -9 - (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 本紙51尺度Am中《國家楳準(CNS) T4規格(210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 219931 Λ 6 Η 6 五、發明説明（8 ) X與Υ共同形成〇=，羥亞胺基，烷氧亞胺基•烯氧亞胺 基，芳烷氧亞胺基，亞聯胺基，單低烷基亞聯胺基，二_ 低烷基亞聯胺基或亞腺胺基*或X與Υ分別獨立·當其中 一者為鹵素時，另一者為氫或鹵素；或當X與Υ中一者為 胺基時，另一者為S ;或當X與Υ中一者為羥基或烷氧基 時，另一者為氫或羥基； Q為環烷基|芳基或雜環系自由基，例如：笨基•環己 基，環辛基，吡啶基，金剛烷基，1,1’-二笨基，葸基， 菲基，萘基，5, 6,7,8 -四氳-1-萘基，5,6 ,7,8 -四氫-2-萘基，1,2,3,4-四氫-1-萘基，1,2,3,4-四氫-2-萘基， 喹啉基或異喹啉基，該.等自由基可經下列一酒或多涸基團 取代：烷基，烷氧基，醢氧基，鹵素•醯氧烷基，烷氧烷 基，芳氧烷氧基•羥基•羥烷f·羥烷氧基，苯基，三鹵 烷基_，胺磺醯基|羧羰基或烷草醯基。 一類更佳之式I化合物為式中| h如上述定義； R2與R2’分別為氫，低烷基，低烷氧基|羥基或鹵素； A為一個鐽结； ih 閲 讀 背 而 之 注 .总*.一 項 再 填 % 本 頁 經濟邡屮央栉準而卩工消伢合作杜印奴
_NR-7-, - S~ -ch2ch2-0 ο II ιι -N-C-, m -C-N -s - c= c HC-CH-
Re II 0
Re其中為觝或低烷基•且1?〇與1?。為氬； 為一個踺结； 10 本紙Λ尺度遑用中《家《华(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 4. 10,000» (II) 9.19931 Λ 6 Β 6 五、發明説明（9) -Ο - , -S - , ~C = C ~ , - Η C = C Η , Ο ο (ΐ ιΐ-N-C-, -(OCHzCHz)»-。-或-C-, ιRe 其中m為1或2 ，且Re為氫；η為一個1至6之整數，當A為一個鍵结或一個下列基 團： 0 0 0 0 0-, -N8
S-, -S-, -S-, -K-C- , ^ -C-N it 0 且Β為一個鍵结或一涸下列基團時： II 0 - , - S ~ ^ - Ν - C ~ ih 先 閲 讀 背 而 之 注 項 再 填 % 本 裝 經濟部屮央桴準釣A工消tv合作社印製 則η不為整數1 ; Ζ 為-S—-,或- CRrCh’-, X與Y共同形成〇=·羥亞胺基，烷氧亞胺基或烯氧亞胺 基，或X與Y分別獨立，當其中一者為鹵素時•另一者為 鹵素；或當X與Y中一者為胺基時，另一者為氫；或當X 與Y中一者為羥基時，另一者為簋或羥基； Q為苯基，環己基*環辛基，吡啶基•金剛烷基| 1,1’-二苯基，蒽基•菲基，萘基· 5,6,7.δ -四氫-1-萘 基，5,6 . 7 , 8 -四 « - 2 -萘基，1 . 2 , 3 , 4 -四 « - 1 -萘基， 1.2.3.4 -四氫-2-萘基，咩啉基或異牦啉基，該等自由基 可經下列一個或多個基團取代：烷基·烷氧基•醣氧基· 鹵紫•醯氧烷基•烷氧烷基，芳氧烷氧基•羥基•羥烷基 1 1 - 訂 線 本紙5fc尺度逡用中《«家《準（CNS)肀4規彷（210x297公;«：) 81. 4. 10,000張（H) 219931- Λ 6 It 6 五、發明説明（10) ，羥烷氧基，苯基，三鹵烷基，胺磺醮基·羧羰基或烷草 醣基。 亦更佳之一類式I化合物為式中，1為羥基或 r4
N R5 ，其中iU與R5中一者為氫 ，低烷基或羥基低烷基，且另一者為羥基； !?2與Rz ’為氫； A 為- 〇-，-NR·?· -或，其中 R-7 為氫； B為一個鐽结，
C HC = CH-, C_ 或-C_ 其中1? 8為氫； η為一個1至4之整數，當B為一個鐽结或下列一偁基 團時： 0 -◦-， -S-或-N-C-,
Re 經濟部屮央找準工消"合作杜印^ 刖η不為鏊數1 ; Ζ 為-S-或-CR2=CR·2-; X與Y共同形成0=，羥亞胺基•烷氣亞胺基或烯氧亞肢 * ·或X與Y分別獨立，當其中一者為氟時，另一者為 ;或當X與Y中一者為胺基時，另一者為Μ ;或當X與Y 中一者為羥基時，另一者為羥基； -12 本紙張尺度遑用中《 S家樣毕（CNS> Τ4規格（210x297公货） 81. 4. 10,000^(11) Λ 6 H6 經濟部屮央櫺準而R工消赀合作社印11 -21·ί 五、發明説明（11) Q為苯基，瓖己基·環辛基，金_烷基，葸基，菲基· 萘基· 5,6,7,8-四氫-1-萘基，5,6.7,8-四氳-2-萘基， 1,2,3,4 -四氫-1-萘基，1,2,3,4 -四簠-2-萘基，喹啉基 或異睹啉基，該苯基或萘基可經下列一個或多饀基團取代 :低烷基，苯基•醯氧基，皤氧烷基或羥烷基。 較佳之式I化合物為： (S)-a-胺基-4-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]苯乙醢鹽 酸鹽； 3 -氟- 4- [2-(2 -萘氧基）乙氧基]-ct-氧代笨乙酸； 4-[2-(卜萘基）-2 -氧代乙氧基]-ex -氧代苯己酸； 4-[[2- (2 -萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸2-(二 甲胺基 > 乙酯； (Ε)-4-[3-[2-[(2,2-二甲基-丁--氧代丁 氧基）甲基] -6- _甲笨基]-2 -丙烯氧基]-α 氧代苯乙酸（1:1)嗎啉鼸 » 4-[[2-( 2 -萘氣基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[2-( 2 -萘氣基）乙基]碕]-α-氧代苯乙酸； 4-[[2-( 2 -萘碕基）乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸； 4-[[2-( 2 -環辛氧基）乙基]氣]-ct -氧代苯乙酸； 4 - [ 3 - ( 4 -乙釀基-3 -羥基-2 -丙苯氧基）丙氧基]-ct -氣代苯乙赖； N -羥基-N-甲基- 4- [2-(2 -萘氧基）乙氧基]-α-氧代 苯乙醣胺； (Ζ)-α -(羥亞胺基>-5-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-2-噻吩 -13- (請先閲讀背而之注咅IΑ項再填寫本頁) 本紙Λ尺度边用中目B家《率（CNS)T4規格(210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 219931 Λ 6 I? 6 經濟部屮央榣準劝3工消"合作社印敗 五、發明説明（12 乙酸； 5- [[2- (2-萘氧基 > 乙基]氧]-ct -氧代-2-噻吩乙酸 * α -氧代-4-[[2-(笨氧基）乙基]氧]苯乙酸； (Ζ)-α -(乙氧亞胺基）-5-[2-(2_萘氧基）乙氧基]-2-噻 吩乙酸； 濟旋性-5-[[2-(2 -蔡氧基）乙基]氧]-a -氧代-2-睡 吩乙酸2,3-二羥基丙酯； (S ) - α -胺基-4 - [ 2 - [ 2 - ( 2 , 2 -二甲基-：1 -氧代丁 氧基） 甲基]-6-甲苯氧基]乙氧基]苯乙酸； (Ε)-4-[[3-(2-萘基）-2 -丙烯基]氧]-a -氧代苯乙酸 * 4-[[2-[2-[(2,2-二甲基 代丁 氧基）甲基]-6-甲 笨氧荖]乙基]氧]-a -氧代苯乙睃（2:1)水合物；及 4-[[4-(2-萘氧基）丁基]氧]-α -氧代笨乙酸。 其他本發明式I化合物之實例為： 4-[2-(6 -羥基-2-萘氧基）乙氧基]-cr-氧代苯乙酸； 4-[2-(8-羥基-2-萘氧基）乙氧基]氧代苯乙酸； 6- [2-(2_萘氧基）乙氧基]-α-氣代-3-吡啶乙酸； 4-[2-[2,4 -二氯-6-[2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲基 ]苯《基]乙氧基]-α -氧代苯乙醃； 4-[2-[2,4-二甲基-6-[(2.2-二甲基-1-氧代丁 氧基） 甲基]苯氧*]乙氧基]-α -氧代苯乙酸； 4-[2-[2-[[[(4-氟苯基）羰基]氧]甲基]苯氧基]-乙 -14- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙Λ尺度边用中國Β家楳毕（CNS) Τ4規格（210X297公:》：) 81. ti 10,000張（II) 219931 經濟部中央準工消1V合作社印製 五、發明説明（13； 氧基]-ct -氧代苯乙酸； 5-[2-[2-[[[(4_氟苯基）羰基]氧]甲基]苯氧基]-乙 氧基]-α -氧代-2- _吩乙酸；及 5-[2-[2-[(甲氧羰基）-6-甲基]苯氧基]乙氧基]-ct-氧代-2-唾吩乙酸· 其他本發明式I化合物之實例為： (E)-4-[[3-(4-漠苯基）-2 -丙稀基]氧]-α-氧代- 3-吡啶乙酸； (Ε)-4-[[4-(4-氟苯基）-2-丁烯基]氧]-α-氧代苯乙 酸； (Ε)-α-氧代-4-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]噻吩乙酸 > (S)-ct-胺基- 4-[[2-(2-萘氧基.）乙基]氧]苯乙酸； (S)-a -胺基-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸鹽酸 鹽； (S)-a-胺基-α-甲基-4-[[2-(2-萘氧基 > 乙基]氧 ]-苯乙酸； (E)-a-氧代-5-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]-2-唾吩乙 m ； (E)-4-[[3-U-萘基）-2 -丙烯基]氧]-ct -氧代苯乙酸 » a -氧代- 5-[4-(3-吡啶基）丁氧基]-2-唾吩乙酸； a - «代-4-[2-(4-吡啶基）乙氧基]苯乙酸； cr -氣代-4-[[7-(笨氧基）庚基]氧]苯乙酸； -1 5 _ (請先閲讀背而之注意事項洱填窍本頁) 裝· 訂 線. 本紙Λ尺度逍用中《Β家«準（CNS)T4規格（210x297公I) 81. 6. 10,000張⑻ 經濟部中央櫺準：工消費合作社印製 _219931_[ΐ|_ 五、發明説明（14) α -氧代-4-[[8-(苯氧基）辛基]氣]苯乙酸； α-氧代- 5- [[2-(4 -笨氧苯氧基）乙基]氧]-2 -呋喃乙 酸； α -氧代-4-[[3-(4-喹啉氧基）丙基]氧]苯乙酸； 2-[[4-[[4-U-萘氧基）丁基]氧]-ct-氧代苯乙醯基 ]-氧]-Ν,Ν,Ν -三甲基乙烷銨碘化物； 5-[3-(2-萘氧基）丙基]-α -氧代-2-噻吩乙酸； 4-[[4-Π-萘氧基）丁基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[2-(2-氛苯氧基）乙基]氧]-氧代苯乙酸； 4-[[2-(2-氟苯氣基）乙基]氧]-ct-氧代-3-吡啶乙 酸； 4-[[2-(2-萘基）乙基]胺基]-ct -氧代苯乙酸； 5 - [[2-(2-萘氧基）乙基]氧代-2-噻吩乙S 胺；- - 4-[[3-(2_萘氧基）丙基]磺醯基]-α-氧代苯乙酸； 4- [[3-(2-萘碲基）丙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 5- [[2-(3,4,5_三甲氧苯氧基）乙基]氧]-α-氧代 -2-呋喃乙酸； 4-[[2-(6-甲氧基-2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯 乙酸； 4-[ [2-(3-萘并][2, 3-b]噻吩氧基）乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸； 4-[[2-(7-異《啉基）乙基]«]-α-氧代苯乙酸； 4-[[3-(環己基 > 丙基]氧]-ct -氧代苯乙酸； -1 6 - (請先W讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中BH家«準（CNS)T4規格（210X297公*) 81. 6· 10,000張（H) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準枸只工消伢合作社印製 五、發明説明（15) 4-[[3-(環辛氧基）丙基]氧]-ct -氧代苯乙酸； 4-[[2-(羥甲基）苯氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸 4-[[2-[2-[(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲基]-6-甲 苯氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4 - [ [ 2 - [ 4 -(甲胺基磺醣基）苯氧基]乙基]氧]-ct -氧 代苯乙酸； 4-[[2-[8-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基）-2-萘氧基-乙 基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4- [[3- (2-二甲胺苯基）丙基]氧]-α-氧代苯乙酸； 5- [[4- (2-萘基）丁基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙酸； 4-[[3- (4 -氰苯基）丙基]氧]-ct-氧代笨乙酸； 4-[[3_ (4 -硝笨氧基）丙基]^氧.]-α-氧代苯乙酸； 4-1[3-[2-(三氟甲基）笨基]-丙基]氧]-α-氧代苯乙 酸； 4-[[3-[4-(Ν,Ν-二甲基胺磺皤基）苯氧基]乙基]-氧] -cr -氧代苯乙酸； 4 - [ [ 3 - [ 4 - ( N -乙基胺磺醢基）苯氧基]乙基]-氧]-ct -氧代苯乙酸； α - «代-4-[[4-(苯硪基）丁基]氧]苯乙酸； α -氣代-4- [[4-(2-嘧啶基）丁基]氧]苯乙酸； 4-[[4-(3-氟苯氧基）丁基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[5-(4-氟苯氧基）戊基]氣]-ct -氣代苯乙酸； 4 -甲基- 5- [[2-(2 -吞氣基 > 乙基]氧]-α -氣代-2-睡 -17- (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙ft尺度遑用中ΒΒ家楳毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 η 6 經濟部屮央桴準XJA工消作合作社印3i 五、發明説明（is) 吩乙酸； 5-[(苯甲基）氧]-α -氧代-2-呋喃乙酸； 5-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙酸 2-(二甲胺基）乙酯； 5-[[2-(3_咔唑氧基）乙基]氧]-α -氧代-2-噻吩乙 酸； 5-[[2-(環辛氧基）乙基]硫]-α -氧代-2-唾吩乙酸 * 5-[[3-(環庚氧基）丙基]氧]-α -氧代-2-噻吩乙酸 鉀鹽； α，α -二氟-4-[[2-(3-甲苯氧基）乙基]氧]苯乙酸； α,α-二氟-4-[[2-(3-萘并[2,3-b]噻吩氧基）乙基] -氣]苯乙酸； ^ — α'α:二甲氧基-4- [[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸； α -氧代-4-[ (3-苯基-2-丙炔基）氧]嘍吩乙酸； α -氣代- 4- [[2-(2 -氣雜葸基氧）乙基]氧]苯乙酸 (1 : 1 )二乙酵胺鹽； α -氧代- 4- [[2-(4 -三氟甲苯氧基）乙基]氧]-2 -呋喃 乙酸： cc -氧代-4-[[6-(苯氧基 > 己基]氧]苯乙酸； 4-[[2-(3-苯並[b]噻吩氧基）乙基]氧]-ct -氧代苯 乙酸； 淌旋性-5-[[2-(3 -吲哚氧基）乙基]氣]-α -氧代- 2-嘻吩乙酸2,3-二羥基丙酯： -1 8 _ (請先閱讀背而之注意事項#填艿本頁) 裝. 訂· 線. 本紙張尺度边用中《困家標毕（CHS) «Ρ4規格（210X297公;《：) 81. (i. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6η 6 五、發明説明（17), 濟旋性-ct-s-ct-甲基-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]-苯 乙酸； 消旋性-α-乙氧基-4-[2 -苯乙基）氧]苯乙酸； 濟旋性-α -氧代- 4- [[2-(l,2,3,4-四氫-2-萘氧基）-乙 基]氧]苯乙酸； 等等。 根據本發明•式I化合物及其製藥上可接受之鹽類之製 法包括·· (a>製造式I化合物，式中I為羥基且其餘代號如上述， 係使如下通式化合物進行皂化作用 Y 0
式中A. B, Q，R2, R〆，X, Y, Z與η如上述定義且R12 為低烷基•或 (請先|«1讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂 經濟部屮央找準XJA工消作合作社印5i <b)製造式I化合物，式中1^為01{3 ，且其餘代號如上述 *係Μ —種如下通式之酵 H〇-R3 IV 式Φ 如上述* 處理一種如下通式化合物 -19- 本紙張尺度遑用中《國家«率（CNS) Ή規格（210x297公;ft) 81. 6. 10,000¾ (Η) 219931 Λ 6 I? 6 五、發明説明（18) Y 0
式中A, B, Q. R2, R2', X，Y, Z與Γ1如上述，或 ⑵製造式I化合物，式中R i為 / N \ Rs，且其餘代號如上述，係Μ —種如下 通式之胺 Η - Ν - 1U i R 5 Μ 式中R4與Rs如上述定義· - 處理'一種如下通式化合物 Y 0
I A (請先閲誚背而之注意亊項再塡筠本頁) 裝· 訂 經濟部中央桴準X;A工消1V·合作社印¾ 式中A.B, Q, R2. R2’，X, Y. Z與η如上述•且R為氯 或低烷氧基，或 (d)製造式I化合物*式中I為羥基· Α為-0-或-S-， X與Y共冏肜成0=·且Z為-CR2 = CR2’-，且其餘代號如上 述，係使一種如下通式化合物 -20 本紙張尺度边用中《國家標毕（CNS) f 4規格（210X297公;it) 81. 6. 10,000¾ (!!) 219931 Λ 6 η 6 五、發明説明（19) ο ο
OH
W 式中R 2與R 2 '如上述，且A '為-0 -或-S -，且Ζ 1為 -CR2=CR2'-， 與一種如下通式化合物反應 L - (CH2)η - Β - Q VI 式B, Q與n如上述•且L為一俚脫離基，或 (e>製造式I化合物，式中R i為羥基，A為-0 -，或-S -，X與Y基同形成0=，且Z為-CR2 = CR2· *且其餘代號如 上述，係使一種如下通式化合物進行氧化作用 〇
CH,
IX (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. A，一(CH2)n-3_〇 經濟部+央伐準>t.Js:工消IV·合作杜印!u 其中A’， B, Q. R2·, R2’. Z’與η如上述，或 if >製造式I化合物•式中R α為羥基* Α為 0 II -N-C- I Re ，X與Y共同肜成0=·Ζ為 -CR2 = CR2’-*且其餘代號如上述•係使一種如下通式化合 物進行氣化作用 2 1 - 本紙張尺度遑用中《國家«毕（CNS) 1M規格（210X297公；《：) 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 15 6 五、發明説明（20 ) 0
XII -(CH2)— ，， 0 式中R, Q, R2, R2·, Re. Z’與η如上述，或 (8)製造式I化合物，式中！^為羥基，Α為-Ο- ，X為胺 基，且Ζ為-CR2 = CR2'-，且其餘代號如上述，係裂解如下 通式化合物上之胺基酸0 -保護基團 v η
I ν (請先閱讀背而之法意事項再填寫本頁) 經濟部屮央榣準而β工消ίν·合作社印^ 式中B, Q, R2, R2’，Υ與η如上述定義，且Rie為胺基 酸0-保護基團， 且若需要時* (h)使所得化合物轉化成一棰製藥上可接受之明類。 上述各項製法之反«條件更詳述於下列反應圔I ，I ， IV · V與XII 。起始物質可依反應蹰I至XI或依類似方式 製備。式11 ，IV ，XV, XVI, XV® ，與XX ib合物係已知化 合物或可依已知化合物之類似方式製備 -22 本紙张尺度边用中《Β家楳準（CNS)T4規格（210X297公*) 81. 6. 10,000¾ (!1) 五、發明説明（21) V ο 219931 Λ 6 Β 6 反麻賺τ Y o
H — N_ R4 i Rs IU (a) γ
(請先閲讀背而之注浥事項再填寫本頁) (c) (b) 裝. Y 〇 γ
III ⑹ γ 〇
II (e) o 經濟部中央標準·而A工消#合作社印製 23 本紙Λ疋度边用中《躕家«準（CNS)IM規格（210x297公：¢)
HOR3 IV Y
Id 81. 6 . 10,0005ft (11) 219931 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準工消费合作社印51 五、發明説明) 式中 A， B， Q， R2， R2’， R3， R^·， Rs. Riz. X， Υ， Ζ與 n如上述。 反應圖I ，步驟中，使一棰式U之酯（係依下文所述 方法製備，且適當時包括其對映異構物*非對映異構物或 幾何異構物與/或其混合物）與過量之鹼金颺氫氧化物於 —種溶劑混合物中，最好於甲酵-水或甲酵-四氫呋喃-水中，在ου 至回流之溫度下反應。所形成之式lb羧酸（ 若適當時，包括其對映異構物，非對映異構物或幾何異構 物及/或其混合物）可利用習知方法如：结晶法，鹽類结 晶法，層析法，等等單離。 步驟如中，使一種式lb化合物（若逋當時，包括其對映 異構物，非對映異構物或幾何異構物與/或其混合物）溶 於一種可視需要含觸媒量二甲基_甲睡胺之適當惰性溶劑中 ，例洳：二氯甲烷或甲苯中，並於- 80T：至混合物之回流 溫度下，以一種形成羧_鹵化物之試劑如：草S氯處理。 所形成之式E羧酸氛化物（遇當時包括其對映異構物|非 對映異嫌物或嫌何異樽物與/或其混合物）可利用習知方 法如：蒸皤法，结晶法，等等單離·但最合宜之方式為排 除溶劑後，式I粗產物本身即可用於接續之步嫌中。 步》(〇中•使一種式la羧酸酯（通當時包括其對映異構 物•非對映異構物或嫌何異構物與/或其混合物）與《璗 之式Β胺·視需要於一種溶劑混合物中|最好於一種低焼 酵-四氫呋喃•如：甲酵-四®呋喃中•於室溫至混合物 之回流溜度之溫度範鼷下反懕。所形成之式Ic羧酸醣胺（ -24 - (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 本紙Λ尺度边用中《«家«準（CNS) 1M規格（210X297公Λ) 81, 6.】0,000張（II) 219931 Λ 6η 6 五、發明説明（23) 缠當時，包括其對映異構物或非對映異構物或其混合物， 或幾何異構物或其混合物）可利用習知方法如：结晶法， 鹽類结晶法，層析法*等等單離。 或者，視需要在一種質子受體，例如：三乙胺之存在下 ，於- 781 至室溫之溫度範圍内•添加一棰含式I羧酸氯 化物（適當時，包括其對映，非對映或幾何異構物與/或 其混合物）之惰性溶劑溶液*例如：一種氯化烴類如：二 氛甲烷溶液·，至含過量式Ε胺之一種惰性溶劑溶液，例如 :二氛甲烷溶液中。所形成之式Ic羧酸醯胺（適當時，包 括其對映，非對映或幾何異構物與/或其混合物）可利用 習知之方法如：结晶法，鹽類结晶法，層析法•等等單離 0 步驟<e>中，於一種質子受體，_例如：三乙胺之存在下， 在-7¾ C 至室溫之溫度下，添加一種含式ϋ羧酸氯化物（ 適當時，包括其對映，非對映或幾何異構物與或其混合物 >之惰性溶劑溶液，例如：二氛甲烷溶液，至一種含遇董 式IV酵之惰性溶劑溶液*例如：二氯甲烷溶液中。所形成 之式Id羧酸酯（遘當時•包括其對映•非對映或幾何異構 物與/或其混合物）可利用習知方法如：结晶法*麵類结 晶法，醺析法，等等單m。 (請先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部屮央找準·而Α工消伢合作杜印3i -25- 本紙ft尺度边用中《國家《準（CNS)T4規格（210X297公度） 81. 6. 10,000ft (I!) 五、發明説明（24) 219931 Λ 6 Ιϊ 6
反鼷圔IT Ο 〇
OR 12 -一（CH2)n-B-〇
VI (0 (請先閲t?背而之注意事項再填寫本頁) r2 fv 0 〇
OR 12 A1— (CH2)n-B-Q Ie 式中η. B，Q, R2, R2’與如上述，Α·為0或SS 且 Z;為-CR2 = CR2’-，且L為一個脫離基如：氛，溴，_，烷 磺醯氧基或芳磺皤氧基。 反應式E ·步软（f)中•使一種式V苯酚或苯硫酚（係已 知者或可砍已知方式製備者）與一種式VI化合物（涤已知 者或可依已知方法製備者•且適當時，包括其對映*非對 映或嫌何異構物與/或其混合物）於一棰驗金屬篚化物例 如：氣化納之存在下，於一檷愴性溶劑中，最好於二甲基 甲醢胺或二甲亞《中*在ot:至ιοου 之溫度下反®。所 -26 裝- 訂· 紙張尺度边用中《«家《毕(CNS) Τ4規格（210x297公龙） 81. β. 10,000}¾ (I!) siafsi A f) Η 6 五、發明説明（25) 形成之式Ie化合物（包括其對映或幾何異構物與/或其混 合物）可利用習知方法如：結晶，層析法等等單離。 . 反應圖Iff 0 〇
0H VH 經濟部中央準局β工消伢合作杜印¾ —(CH2)n-B- Q VI； (g) 'f R , 2 A'-(CH2)n-B-QIf 式中 η , R 2 , R 2 ' , A ’，Z '，B，Q 與 L 如上述。 反應圖m ，步驟◎中•使一種式W笨酚或笨硫酚（係已 知者或可依已知方法製備者）與一種式VI化合物，於一種 鹼金覉氫氧化物|例如：氫氧化納之存在下，於一種惰性 溶劑潖合物中，例如：二甲亞碾-水中，於0 t1至1 0 0 °C 之溫度下反應。所形成之式If化合物（若適當時，包括其 對映，非對映或幾何異構物與/或其混合物）可利用習知 -27-
各紙张尺度边用中® Η家標毕（CNS) 1Μ規格（210x297公龙） 81. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事頊洱塡寫本頁) / 裝. 訂_ 線. 五、發明説明（26) 219931 Λ 6 η 6 方法如：结晶法，鹽類结晶法，層析法，等等單離 R2 〇 CH^ z. r2’ (CH2)n-B- Q VI (h) R2n^ Z. CH. ΑΉvin R2.
A' — (CH2)n-B - Q IX
0 〇
(請先閱誚背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂_ 線· 經濟部屮央標準沁员工消份合作社印®. 式中 A', η, B, Q，R2, R2’. Z·與 L 如上述。 反應圖IV，步驟（h)中，使一棰式V1B苯酚或苯碕酚（係已 知者或可依已知方法製備者）與一棰式VI烷化劑•於一棰 «金鼷氫化物之存在下，於一種情性溶劑中，例如：二甲 基甲醯胺中，在ου 至lOOt：之溫度下反應。所形成之式 IX化合物（通當時•包括其對映*非對映或幾何異構物與 /或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法，面析法· 等等單難。 _ 2 8 - 本紙張尺度边用中國《家«率（CNS) T 4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張⑻ 21D931 Λ 6 Β 6
五、發明説明（27) 步明（i>中，使一種式IX芳基甲基_，於一種三级肢，最 好於吡啶之存在下，在60 t；至lOOt：之溫度下，與逢量之 一種氧化劑，最好與二氧化硒反應，產生式If α-酮基羧 酸，該化合物f逋當時，包括其對映，非對映或幾何異構 物與/或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法，鹽類 结晶法，層析法，等等單離。 反腱疆V 〇
X 〇 II c丨一 C — (CH2)n-8-Q XI G) ' ^ 〇
CH， N—C —（CH2)n-B_〇 〇 (請先閱讀背而之注意事項再填穷本頁) 〇、
•C-C
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XII
經濟部屮央標準^A工消"合作社印製 N—C —（CH2n-B-〇 p / 11 Ra 〇Ig 式中η, B, Q，R2, R〆，Re與Z’如上述， 反應圓V *步驟（ji中*使一禰式X胺（涤已知者或可依 巳知方法製備者）於一種質子受«，最好於吡啶·或三乙 -29 - 本紙張尺度边用中《«家«準（CNS)T4規枋（210X297公龙） 81. 6.丨0·000張（ίί) 210931 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（2今 胺之存在下，於一種遘當之惰性溶劑中如：二氯甲烷中， 在-7 8 至常溫之溫度下，與遇麗之式XI羧酸氯化物（係 已知者或可依已知方法製傅者·且遘當時包括其對映•非 對映或嫌何異構物興/或其混合物）反應。所形成之式 XII羧基胺（遽當時，包括其對映，非對映或嫌何異構物 與/或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法，暦析法 ，等等單離。 式XII化合物於上述反應IV *步驟（i)之條件下轉化成式 Ig 基羧酸。所形成之式Ig a-_基羧酸（若遴當時 ，包括其對映|非對映或幾何異構物與/或其混合物）可 利用習知之方法如：结晶法，鹽類结晶法*層析法，等等 單離。 (請先閲請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 經濟部屮央標準灼工消ίν·合作社印3i 本紙張疋度逡用中《 B家樣毕(CNS) 規格(2丨0X297公;¢) -30- 81. 6 . 10,000¾ (I!) 2idddl 66 ΛΒ
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經濟部屮央你準/tjts:工消1V合作社印3i
本紙張尺度遑用中e e家楳準(〔奶）〒4規格公址） 81. 6. 10.000張（Η) 213931 經濟部中央梂準而β工消伢合作杜印製 Λ 6 __Η6_ 五、發明説明（30) 式中η, B. L, Q. R2, R2’，R12與Ζ’如上述；L·為氛或 溴，1U’為低烷基且R13為氱，低烷基或芳烷基。 反應·步*(k)中•使一種式XIII N- B[基化化合物 (係已知者或可依已知方法製備）與一種式VI化合物，於 一種驗金羼氧化物之存在下，於一種惰性溶劑中•最好於 二甲基甲醵胺中，在0¾ 至ιοου 之溫度下反應。所形成 之式XIV化合物（遘當時，包括其對映，非對映或幾何異 構物與/或其混合物）可利用習知方法如：结晶法，鹽類 结晶法，醑析法，等等單雛。 式XIV化合物在上述反應圈IV，步驟（i>之條件下轉化成 式Ih α-酮基羧酸。所形成之式Ih化合物（若通當時，包 括其對映，非對映或幾何異構物與/或其混合物）可利用 習知之方法如：结晶法*鹽類结~晶法，層析法》等等單離 。視1S要可使含式Ih α-酮基羧酸之反應混合物於步驟（1> 中·直接纆一種氮甲酸芳基酯或垸基酷（XV)，例如：氯甲 酸甲酯庳理。所形成之式Ii 羧酸酯（¾當時*包 括其對映，非對映或嫌何異構物與/或其混合物）可利用 習知之方法如：结晶法*層析法，等等單離。’ 步中，式Ιί化合物視需要於一種惟性溶劑如：甲酵 或乙二酵二甲«之存在下，在5〇υ至ιοου之潘度下’經 «曇之無橢酸水溶液.例如：《酸或硫酸處理，進行去醯 基化作用。所形成之式ij胺（若竈當時•包括其對映，非 對映或嫌何異構物與/或其港合物）可利用習知之方法如 :结晶法·Μ類结晶法·蹰析法•等等犟離。 -32- (請先W讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝. 訂 線- 本紙ft尺度逍用中《 β家«準（CNS)肀4規格(210X297公Λ) 81. <i. 10,000ft (II) 219931 Λ 6 __ Η 6_ 五、發明説明（31) 步驟《«中，式Ii化合物視需要於一種情性溶_如：甲_ 或乙二酵二甲醚之存在下，在50它至1001C 之S度下，經 «量之無機酸水、溶液，例如：鹽酸或疏酸處理•進行去鼸 基化作用。所形成之式Ij胺（若遴當時，包括其對映，非 對映或幾何異清物與/或其混合物）可利用習知之方法如 :结晶法，鹽類结晶法，謄析法•等等單離。 步驟（η)中*該式Ij二级胺於一種惰性溶劑例如：乙醚 或甲醇之存在下*於室瀣至回流之溫度下*與一種烷化爾 XVI ，例如：甲基《I反應。所形成之式Ik三级肢（若逋當 時，包括其對映，非對映或幾何異構物與/或其混合物） 可利用習知之方法如：结晶法，鹽類结晶法，曆析法•等 等單離。&JRJLMT . (請先WJ讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_
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本紙張尺度边用中as家楳準（CNS)T4規格（210x297公：¢) 81. tt. 10,000ft (II) 五、發明説明（32) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部屮央梂準而员工消ί'\··合作社印製 式中η, B, Q, R2, R2•與R12如上述，R14為甲基或乙 基，且Z”為0或S 。 反應園（VH)，步驟（〇>中*使一棰式XVII，5-位置未經取 代之2 -呋喃基或2-_吩基鰱（係已知者或可依已知方法製 備者）於一種惰性溶劑中*例如：二氯甲烷或苯中*於觸 媒量之一種芳基一或烷基磺酸，例如：對甲苯磺酸之存在 下，及於一種可吸收反應混合物中所形成低烷酵之試蜊例 如：4A 或5A 分子篩之存在下，於室溫至回流之溫度下 ，與一種式XV D[酵（係已知者或可利用已知方法製備者， 且逋當時包括其對映*非對映或幾何異構物或其混合物） 所形成之式XIX醚（若適當時，包括其對映，非對映或幾 何異嫌物與/或其混合物）可利用晋知之方法如：结晶法 ，層析法•等等單離。 步》0»中，使式XIX化合物於一種三级胺鐮|最好吡喃 之存在下·於一棰逋當之情性溶劑中如··二氣甲烷中，在 0C 至回流之溫度下，與過1式XX草皤氣酯反應。所形成 之式I化合物（逋當時，包括其對映，非對映或幾何異構 物與/或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法•層析 法，等等里離。 -34- 本紙尺度边用中Η國家《準（CHS)肀4規怙（210X297公放) 81. (>. 10,000» (II) (請先Ivlift背而之注意事項#蜞窩本頁) 裝- 訂_ 線· 五、發明説明（33)
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W0R \2 CH2CH2-(CH2)n—3*^Q Io 35 本紙Λ尺度iim中明國家楳毕（CNS)IM規怙（210x297公*) 81. 6. 10,000張⑻ 219931 經濟部屮央梂準XJA工消f\v合作杜印製 五、發明説明¢4 ) 式中n, Q, R2, R2’，！?12與乙·如上述，且Β·不為-Cs C-或- HC = CH-且W為溴，碘或全氟烷基磺酸酯。 反«匾VB，步驟（Φ中，使一種式XXI化合物（係已知者 或可依已知方法製備者}與一棰式XXI乙炔化物（係已知 者或可依已知方法製衡者，且適當時包括其對映，非對映 或嫌何異構物或其混合物）於遇量之一種霣子受體•例如 :三乙胺，及一棰適當之鈀觸媒，例如··雙（三苯基膦） 鈀二氣化物之存在下，視箱要於一種情性溶劑中，例如： 二氣甲烷或二甲基甲醣胺中，在室溫至loot 之溫度下反 應。所形成之式Im化合物（適當時，包括其對映，非對映 或幾何異構物與/或其混合物）可利用習知之方法如：结 晶法，層析法，等等單離。 步驟（r>中，使式In乙炔化物溶_於_ 一種惰性溶_中，例如 ••苯蒐四氫呋喃中，於一種經理當活化之鈀觸媒上，例如 :林達觸媒（lindlar catalyst)，等等，於常潘下，及於 1至3大氣壓壓力下，進行氫化作用，直到吸收一當霣氫 氣為止。所形成之式In烯烴（缠當時，包括其對映，非對 映或嫌何異構物與/或其混合物）可利用習知之方法如： 结晶法，層析法，等等單離。 步《⑻中，使式乙炔化物溶於一檷惰性溶謂中，例如 :甲酵或四fi呋喃中，並經一種通當觸媒，例如：鈀/破 或氧化鉑•於1至5大氣力下，最好在常溫下進行 化作用，直到停止吸收氫氣為止。所形成之式I 〇化合物（ 迪當時•包括其對映，非對映或幾何異構物與/或其混合 (請先閱讀背而之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度遑《中BB家«毕（CNS)TM規怙（210x297公*) 81. 6 . 10,000» (|1) 2199〇1 Λ 6 __lt_6__ 五、發明説明（35) 物）可利用習知之方法如：结晶法，層析法，等等單離。 步驟（t>中，使式In烯烴（適當時，包括其對映，非對映 或幾何異構物與/或其混合物）溶於一種惰性溶劑中，例 如：甲酵或西g呋喃中，並經一種適當觸媒例如：鈀/碳 或氧化鉑，於1至5大氣壓壓力下，最好在常溫下，進行 氧化作用*直到停止吸收氣氣為止。.所形成之式1〇化合物 可利用晋知方法如：结晶法，層析法，等等單離。 (請先閲請背而之注意事項再填筠本頁) 装< 線· 經濟部屮央榀準而A工消伢合作社印3i
Ip XXIV 式中A’，B, Q, R2, R2’，1?12與乙’如上述•且 B”為0, S或NR7 ·其中|{7如上述。 反應圓IX，步驟cu)中，使一棰式V苯酚或苯硫酚與式 -37-
反腱圓IX
81. 6. 10,000張⑻ 本紙51·尺度边用中明國家樣率（CNS) T4規怙（2丨0X297公;it) 經濟部屮央梂準Λκχ工消费合作社印31 219931 Λ 6 _1^6_ 五、發明説明（36 ) XX H化合物，表氣酵（包括其對映異構物與/或其混合物 )於一種鐮金匾氪化物，例如：氫化納之存在下，於一種 惰性溶劑中，例如：二甲基甲醢胺中，於室溫至loot;之 溫度下反懕。所形成之式xxiv瓖氧化物（包括其對映異構 物輿/或其混合物）可利用習知方法如：结晶法，層析法 等等單離。 步驟（V)中，使式XXIV化合物視需要溶於一種惰性溶劑中 ，並與一種式XXV化合物（係已知者或可依已知方法製備 者，且壤當時包括其對映，非對映或幾何異構物或其痗合 物）於一種霣子.受體，最好為一種三级胺，例如：吡啶之 存在下，於40t至100C之溫度下反應。所形成之式Ip化 合物（通當時，包括其對映，非對映或幾何異構物與/或 其混合物）可利用習知之方法如^•'结晶法，鹽類结晶法， 暦析法，等等單離。 或者，於步驟《«中，使一種式V苯酚或苯碲酚，與一種 式XXVI瑁氧化物（係已知者或可依已知方法製脔者，逋當 時包栝其對映•非對映或嫌何異構物或其混合物）於《媒 霣之一種驗金羼氳氧化物，例如··氫氧化鉀•或一種鐮金 靨酵《，例如：甲酵納之存在下，於一種情性溶劑中·例 如：二甲基甲»胺中，在室溫至100¾之溫度下反懕。所 形成之式Ip化合物（迪當時，包括其對映，非對映或嫌何 興構物與/或其混合物）可利用晋知之方法如：结晶法， 層析法•等等軍贓。 (請先閱讀背而之注意事項种塡寫本頁) -38- 本紙張尺度遑用中《«家«準（CNS)〒4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 五、發明説明（37) 210931 Λ 6 Π 6
反慶黼 X
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(X)
Ir 式中 A, B, Q, R2, R2’， R12, Z與 η 如上述。 反應iiX ，步驟X中•使一種式Ig α-酮基羧酸酯（可 根據本文所述之一種方法，例如：反應圖I ，VI，W，VI 或IX之方法製備·且通當時包括其對映•非對映或幾何異 構物與/或其混合物）與遇量之二乙胺基硫三氟化物於一 種惰性溶爾中，例如：1,2-二氛'乙综中，在室溫至回流之 溫度下反應。式I「化合物（包括其非對映或幾何異構物與 /或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法* Μ類结晶 法，層析法，等等單離。 (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央榀準工消费合作社印製 -39- 本紙張尺度边用中Η Η家«率（CNS) Τ4規格（210x297公没） 81. 6. 10,000¾ (II) 五、發明説明（3δ) 219931 Λ (5 Η6
反鼷画XT
(請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部屮央楳準Ακϊ工消费合作社印^ 式中 B, Q, R2, R2'. R12, Z’與 η 如上述。 反應11X1，步驟〇〇中，使一種式Is碲化物（係已根據或 可根據本文例如：蹰I所述之方法製備，逋當時包括其對 映，非對映或幾何異構物與/或其混合物）與一當fi之一 種《酸類*最好為間氛過苯甲酸·.於一種慵性溶劑中*例 如：二氮甲烷中，在-20T：至Ot 之溫度下反*。所形成 之式It亞《 (迪當時•包括其對映，非對映或嫌何異構物 與/或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法，鹽類结 晶法，曆析法•等等簞離。 -40- 本紙張足度遑用中《Η家ttqMCNS)f4規格（210x297公龙） 81. 6. 10·000張（ίΐ) DI9931 Λ 6 _ ·_Hj6_ 五、發明説明（39 ) 或步驟（aa)中，使一種式It亞颯與遇量之一種遇酸類· 最好為間氣遇笨甲酸，於一種惰性溶劑中*例如：二氢甲 烷中，在Ot：至室溫之溫度下反應，產生式Iu之51。 (請先閲請背而之注意事項再塡寫本頁) 經潦部屮央榀準Α工消"合作社印奴 式中B, Q,- R2, R2‘. Y, 2’與〇如上述為一届逋 當之胺基酸H-保護基團，且Rle為一個遇當之胺基酸0-保 薄基團。 反應圃XII *步明（bb)中•使一種式XXW且0-與均纆 «當保護之胺基K (像巳知者或可依巳知方法製備者•且 包括其對映異構物與/或其混合物）與一種式XVI酵，於 -41 -
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本度边用中《«家«準（CHS) T4 規格（2 丨 0X297 公;it) 81.6.10,000張（||) 219931 經濟郎屮央伐準：：m工消伢合作社印^ Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（4〇 ) 一種三芳基膦或三烷基膦，例如：三苯基膦，及一種偶合 劑，例如：偶氮二羧酸二乙酯之存在下*於一種惰性溶劑 中•例如：四氫呋喃中*在ου 至室溫之溫度下反懕。所 形成之式XXVI化合物（適當時，包括其對映，非對映或幾 何異構物與/或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法 ，鹽類结晶法，層析法，等等單離。 步驟（CC)中，使式XXVI0之Ν -受保護之胺基羧酸酯，最好 為N -三级丁氧羰胺基羧酸酯（缠當時，包括其對映，非對 映或幾何異構物與/或其混合物）經一種強酸，例如：三 氟乙酸，於一棰通當之惰性溶劑中，例如：二氯甲烷中處 理，所形成之式Iv N-去除保護之胺基羧酸酯，適當時， 包括其對映，非對映或幾何異構物與/或其混合物。一種 式IV化合物可利用習知之方法结晶法，《析法，等等 單離、但是通常未再進一步純化即用於下一個步驟。 步》(dd)中，使式Iv胺基羧酸酯，最好為胺基羧酸苄酯 •溶於一種視需要含有一棰酸，最好為乙酸之溶劑中，最 好為一棰低酵類中，並在常溫及1至5大氣Μ之氫氣壓力 下，經一種貴金靨觸媒•例如：鈀/碳進行篋解作用。所 形成之式Iw胺基酸（若適當時，包括其對映•非對映或幾 何異構物與/或其混合物）可利用習知之方法如：结晶法 •薷類结晶法•晒析法，等等里離。 (請先閲誚背而之注意枣項再場寫本頁) 裝· 訂_ 線_ -42- 本紙张尺度逍用中《Η家《毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 Λ 6 116 五、發明説明（41) 反麝曬XT Τ Τ 〇
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R2 r2. Ix (請先閱請背而之注意事項#塡寫本頁) 經濟部屮失找準：：？0工消伢合作社印製 式中m, n. A’. L, R2, ’與 Z’如上述，R17為S或低 烷基，且G為Ο，S或一個鐽结。 反懕圖XI ，步驟（ee)中，使一種式XXIX苯酚-或苯硫 酚羧酸酯（係已知者或可依已知方法製備者*且適當時包 括其對映異構物與/或其混合物）輿一種式XXX二烷化劑 (涤已知者或可依已知方法製備者）|於一種金臞篋化 物例如：《化納之存在下，於一種惟性溶謂中，最好於二 甲笔甲醣胺中，在Ot： 至lOOt：之溫度下反«。或者可使 一棟式XXIX之苯酚-或苯硫酚羧酸酯與一種式XXX二烷化 -43 - 表紙张又度边用中明明家«率（CNS)T4規格（210x297公放） 81. (j. 10,000¾ (II) 2IS931 Λ 6 η 6 五、發明説明（42) _，於一種鎗金鼷竄氧化物，例如：氫氧化钠之存在下· 於一種惰性溶劑混合物中，最好於二甲基甲醯胺-水中， 在0C 至loot：，之溫度下反應。所形成之式lx化合物（適
當時 ，包括其非對映異構物輿/或其混合物）可 利用習知 之方 法如：结晶法，鹽類结晶法， 反膿丽X T V 層析法•等等 單離。 V 〇 • V 〇 j R^. ^OR HO—(CH2)nB — Q ~^〇κ12 χνπι z. /\ (ff) A AH XXXI A.- ly —(CH2)—B-Q (請先閲筇背而之注意事項#場寫木頁) 裝· 經浒部屮央標準-心A工消#合作杜印¾ 式中A·, B, Q, R2, R2’. R12,.z'輿η如上，且V為羥 亞胺著|烷氣亞胺基，烯氧亞胺基，芳烷氧亞胺基，亞聯 胺基*單低烷基亞聯胺基，二低烷基亞聯胺基或亞腺胺基 〇 反應IIXIV ，步驟（ff>中，使一種式XXXI苯酚-或苯疏 酚羧酸酯（逋當時*包括所有幾何異構型與/或混合物） 與一棰式XVBT酵（逋當時，包括所有其對映*非對映或幾 何異構物與/或其混合物）於一種三芳基膦或三烷基膦， 例如：三苯基K |及一種偶合劑•例如：偶氮二羧酸二乙 酯之存在下·於一種惟性溶_中•例如··四氩呋喃中•在 or：至室溫之溫度下反應。所肜成之式is化合物（¾當時 •包括其所有非對映或嫌何異構物與/或其混合物）可利 -44- 訂 線· 本紙張尺度遑用中國S家«準（CNS) f 4規格（210x297公度） 81. ti. 10,000張⑻ 219931 Λ 6 Β 6
五、發明説明（43) 甩習知之方法如：结晶法，鹽類结晶法，層析法，等等單 離。 反鼷漏XV η 0
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Iaa (請先閱請背而之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央榀準rJA工消"合作杜印^ 式中 A，Q，Rz，R/ι -O 與-C-。 Μ H °反應tfxv，步驟Ug>中，使一棰式Iz 涤已根據或可根據本文中例如：^反_應圖 IX所_述方法之一製備，且適當時包括其 何異構物與/或其混合物）與過‘量之一 〇-烯氧基胺或〇-芳烷氣基胺《酸鹽，或 於一種惰性驗性溶劑中，例如：吡啶中 溫度下反應。該式Iaa化合物（包括其 物與/或其混合物）可利用習知之方法 结晶法•《析法，等等單離。 或者，步板（gg)中•使一種式Ιζ α-之一棰Ν-烷基肼或Ν.Ν-二烷基阱及《媒 為乙酸•於一棰視需要含有四氫呋喃之 :甲酵中，在室溫至回流之溫度下反應 17, V, Ζ, η如上述，且B”不為 α -嗣基羧酸酯（ Κ ，VI ，Vi，VI 或 對映•非對映或幾 種0-烷氧基胺或 與胺基脲鹽酸鹽， •在室溫至50 之 非對映或幾何異構 如：结晶法，體類 酮基梭酸酯與過量 量之一種酸•最好 情性溶劑中•例如 。該式I a a化合物 45 本紙张尺度边用中《«家楳半（CNS)T4規格（210X297公货） 81. 6. 10,000張（ίί) 21D931 Λ 6 Β 6 五、發明説明V44) (包括其非對映或幾何異構物與/或其混合物）可利用習 知之方法如：结晶法，鹽類结晶法，層析法，等等單離。 或者，步驟Ug)中，使一種式Ιζ α-酮基羧酸與一種羥 基胺於一種惰性溶劑中，例如：二甲基甲醯胺中，在室溫 至100C 之溫度下反應。該式Iaa化合物包括其非對映或 幾何異構物與/或其混合物，可利用習知方法如：结晶法 ，鹽類结晶法，層析法 > 等等單離。 本發明亦有關式I化合物有一鐮性或酸性官能基時之 鹽類，該官能基可使之與一種酸或_形成邇類。具有一僑 羧基之式I化合物之鹽類係經由與一種具有一届無毒•藥 理上可接受之陰離子之驗反應而製得。通常，任何會與一 種羧酸形成鹽類且其槩理性質不會引起不良生理效果之鐮 類均在本發明範圍内。 —- 因_此適當驗類包括洌如：鐮金靨與驗土金靨之厘氧化物 ，碳酸鹽，等等，例如：氫氧化眄，氫氧化納，碳酸納* 碳酸鉀，等等，氨，一级，二级與三级胺類如：單烷基胺 類，二烷基胺類，三烷基胺類，例如：甲胺，二乙胺，三 乙胺，等等，含氮之雜瓖胺類•例如：吡啶，等等。所產 生之鹽類在功能上相當於式I中R為氫之化合物，且相W 技15之專家咸了解|本發明所涵Μ鹽類種類之唯一限制檷 準為用來形成該相應諸類之驗懕無*性且涤生理上可接受 者0 製備具有一個_性官能基例如：胺基，吡啶基，胺基- 低烷基•等等之式I化含物之鹽類時，係由一種適當之式 -4 6 ~ (請先閲-背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家坊準（CNS) Τ4規怙（210X297公；«：) 81. 6. 10,000¾ (I!) 2I0D31 λ6 __ll_6_ 五、發明説明（4今 I化合物與一種無毒藥理上或製蕖上可接受之酸類反懕。 通常此等式I化合物與例如：製蕖上可接受之有機酸及無 餞酸如：乙酸，琥珀酸，甲酸，甲磺酸，對甲苯磺酸•鹽 酸，硝酸•磷酸，硫酸，等等形成製藥上可接受之加成鹽 類。 式I化合物具有肉毒鹼醢基轉化海1 (CAT-1 >抑制劑之活 性，因此適用於出現CAT-1催化反應過度產生產物之特性 之疾病狀態。CAT-1係存在於粒線體外膜内側•且負貴使 肉毒驗與相應之醣基CoA酯形成長鍵醯基肉毒驗。此等醣 基肉毒鹼可通過粒線體内膜，在此經由第二種肉毒鹼醯基 轉化酶（CAT-Ι)之作用，再度轉化成CoA酯。咸信CAT-I 代表粒線體脂肪酸氧化作用中之速率限制步驟。心肌缺血 及隨之降低之氧化性代謝作用成细胞長鐽皤基肉毒鹺蝤 加•'進而造成電子生理性紊亂與心律不整，而導致猝死。 因此，有效且選擇性作用於心臟之CAT-1抑制劑將可預防 長鏈醢基肉毒驗埔加，因此適用於改菩心臟功能|限制梗 塞範園•並預防梗塞期間與之後出現心律不整。 下列過程可証明式I化合物之有利活性： 1 .初银屏随-粒堍腰中CAT-〗之池制酬 粒線«之製備 自麻醉之老鼠（戊巴比妥納）牌内迅速取出心臟•並置 人冰冷之均筲化锾銜液中（蔗糖，250nM; Tris, 1 0 κ Μ ； EDTA ΙβΜ; BSA, 0.01*; ρΗ=7.4)。除去動脈與外部姐雄 ，其餘部份以剪刀搞碎。碎塊於均筲化緩衡液中潤洗後· -47 - (請先閱讀背而之注意事項典塡寫本頁) 本紙5艮尺度边用中國《家楳準（CNS)T4規格（210X297公;¢) 81. 6 . 10,000¾ (II) 219931 A 6 Η 6 經濟部屮央標準鈞貝工消费合作社印製 五、發明説明（46) 於1〇毫升相同鑀衡液中均質化5-7秒。均霣液纆均質化縵 衡液稀釋（缌體積40«升），並於200xs下雛心20分篇。 油出上澄液*並於7000xg下雛心20分鐘•並分鼸所形成之 沈澱塊•再度》浮在40蠹升均霣化媛街液中，再次於 7000x8下離心20分》。單雛之沈澱塊再度懸浮在10奄升均 霣化緩銜液中，並存放在41D 下直到使用為止。此製程係 用來製備單離之粒線99。 (b)CAT-l抑制作用分析法 使單離之粒埭體（20微升）與60微升Tris/蔗糖級銜液 (蔗糖，500mM; T「is, 20*M; KCl, 100mM; EDTA, 2mM; cH=7.0加83uM棕醯基CoA ，及BSA >0.8奄克/毫升 *與10_4至10_1QM受試藥物）共同培養。於30 =下10分鐘 後，添加10微升3Η-肉籌ϋ開始-反.應（终濃度=250 Μ > 。5分瘡後，添加冰冷之70Χ «氣St (PCA)终止反懕。所 形成含酵素棕《醯基肉毒驗之不溶性產物之沈澱固®留在 濾紙上。M7XPCA洗滌«紙*乾嫌，置人含10奄升閃爍計 數液（ScintillantM新英格Η核子公司*艾克索劑） (A q u a s ο 1 . N e w E n g 1 a n d H u c 1 e a r > 之 Μ 爍計數瓶中，計算 故射活性。由不含受試化合物時之零時與5分鐘後之間之 放射活性差異計蓴反_速率》受試化合物在所選定瀰度下 抑制CAT-1之能力係由其降低放射活性產物肜成之能力來 決定。受試化合物之1C β〇為使放射活性產物之形成減少 50Χ時之受試化合物瀠度。 此分析法之结果示於表I ，*初级屏陣"檷中。 -4 8 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本蛛張尺度遑用中«家«準（CNS) «Ρ4規格（210X297公;«：) 81. 10,000張（11) 219931 經濟部屮央標卒工消"合作社印31 Λ 6 \\6_ 五、發明説明（47) 2 .二趿屏瞳-對筅輅之心肌钿胞中CAT-彳之拙制作ffl (⑴單離老鼠心肌细胞之製法 自麻醉老鼠體内取出四個心臓，並利用蘭道夫技術 (Langendorf technique)進行逆行性灌流。每僩心臟均接 受 100 毫升克氏劑（Kfebs)(NaCl, 118.4mM; KC1, 4.6raM： NaHzP〇A, l.OmM； HaHCOa, 0.2bM； MgS04, 2nM； C a C U , 5 0 w M ;葡萄糖，1 1 . 0 η M > ，1 0 0 奄升無 C a 2 * 之克 氐劑及最後含0 . 5X膠原酶（1型，曼漢姆百*公司 (Beehringer, Mannheim)之哈伯氏（Hepes)溶液（NaCl， 115raM; KCi, 5raM;蔗糖 3 5·ιπΜ;葡萄糖，ΙΟιβΜ;哈伯氏劑 (Hepes>, 10mM ;牛磺酸，4bM; MgS04，2aM; CaCU. 50 w M )處理。經過灌流後之心臟則切成碎片，約0 . 5公 分X0.5公分，並置入四個含有~"25奄升膠原酶，哈伯氐劑 且位_於保持35υ之水浴中之125奄升塑膠瓶中。利用連接 四支玻联注射简' 之哈佛呼吸器（Havard resp丨「ator)报動 各瓶内之心臟姐嫌碎片，該呼吸器在各呼吸循環期間吸動 各管内之姐嫌上下移動。15分鐘後，排出膠原酶/哈伯氏 劑，並改添加新鲜膠原暇/哈佰氏劑·並重覆該過程。接 下來15分鐘之膠原酶/哈伯R劑收集物於5 00xg下離心， 使钿胞沈《塊再度戆浮在哈伯氏緩®液中。收集6次後· 所有细胞沈澱塊再度®浮在2X26.5罨升哈伯氏劑加BSA (350«克）中·並覆在2X 濾過法試劑梯度溶液 (percoll gradient) (21.15 毫升嫌30 法試劑（per coll) •2.35毫升忖3(：1*6滴乙酸）上層。然後在3000>(8下離心 -49- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙5良尺度遑用中β«家«準（CNS)T4規怙（210X297公龙） 81. 6 . 10,000張（11) Λ 6 Π 6 鳗濟部屮央梂準而A工消费合作社印製 五、發明説明（48) 8分鏟，形成之濾《法試劑梯度溶液使活妞胞與受損细8S 分開。取出活佃胞，以哈伯氏劑洗羼·最後再想浮在25* 升哈伯氐謂中。M2小畤時間少量添加CaCl2 ·逐灌提高 鈣濃度至500 u Μ。 4>>细胞分析法 將單離之心肌綑胞（2毫升*約IX 10β偏细胞）分拥置 入6届玻璃囊中。其中四儒玻璃囊内置入4僩選定濃度之 受試化合物，妞胞培養20分鐘後，於300xg下離心3分鐘 。在未含化合物之一镅玻璃囊内添加300撖升氧量正常之 哈伯氐SMNornioxic Hepes)，所有玻璃囊均置入缺氧小室 (hypoxic chamber>(N2大氣下）中。經由小口经網管通入 氧氣至含有氧量正常之緩衝液之囊中•其他五届玻璃囊則 通入已預先純化之氬氣（純度9T. 998X )。二分鐘後，添 加哈Ί白氐劑（事先通入氬氣至少12小時）至5儸缺氧之玻 璃囊中。此缺氧環堍（p02< 1〇毫米汞柱）係维持20分鐘， 然後使细胞及玻《囊與預先於液態N2中冷卻之金麵塊接觸 而冷凍。自小室中取出玻璃囊，並存放在-70 t：下。依上 述（c>進行肉籌驗分析法•测定來自氧量正常，缺氧及缺氧 加化合物樣本等條件下之妞胞中長鍵醣基肉竃驗含量。該 缺氱條件使畏鐽齙基肉毒ij(增加三倍。其中所含之CAT-1 抑制劑若滲人细胞_内時•刖會抑制埴種增加現象。因此 此屏陣法之ICe〇為使缺氧誘發長鍵釀基肉#醮埔加之現象 受到50J!抑制作用時之受«化合物濃度。 此分析法之结果示於表I.、、二级屏陣w櫚中。 -5 0 _ (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 本紙诋足度边用中《«家楳準（CHS) T4規格（2丨0x297公;ft> 81. 6·丨0,000張（Ιί) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央找^^π工消"合作杜印51 五、發明説明（49> 長鍵釀基肉毒Mt分析法 使冷凍之细胞樣本解凍，混合，並與40微升70JiPCA均霣 化。將均霣液移至艾朋道夫試管（Eppendorf tubes)内* 並K 500微升7!i PCAS洗均質化試管輿玻瑀囊，酒洗液則 加至艾朋道夫試管中。然後於1000 xg下雛心2分鐘•形成 沈澱塊（含有長鐽醣基肉毒_)，並棄置上®液。Μ 500 微升7¾ PCA洗滌沈澱塊2次，棄置上澄液。沈澱塊則經由 添加200微升去離子水與50微升5N Κ0Η且於701下培養 90分鐘進行水解。水解後，樣本中添加500微升0.83M哈 伯氐劑（出=7.4)與10微升70X PCA中和。試管離心後，將 上澄液移入艾明道夫試管内。Μ 250微升0.83哈伯氏劑洗 滌沈澱塊，洗滌液刖加至艾肪道夫試管中。测定樣本中肉 骞《含量時，自艾明道夫試管f取出300微升上涅液，與 300 1开去離子水，400微升之（0.83M哈伯氏劑； 50mM EDTA:10mM N-乙基馬來醯亞胺；l〇wM 3H-乙醣基 CoA ;10微升肉毒黼t醯基轉化梅，希格馬公司（Sisnia)， 45單位）共同培養。試管渦轉並於35C下培《90分鐘。含 已知最肉赛ϋ (由5至500微微莫耳）之棵準姐亦進行培 赛。使樣本通遇杜威（Dowex) 1-8Χ陰離子交換樹脂（ 100-200麻目，氣鐮子型 >，使所形成3H-乙臁基肉毒« 與3H-乙«基CoA分離•並Μ迷你型小瓶收集流出物（含 3Η-乙《基肉毒驗）。以30 0微升去離子水洗滌樹脂，並 再度以小瓶子接收流出物•添加5 *升閃爍計數液 (sciti丨丨ant> (艾克索912 ，斬英格蘭核子公司） -5 1 - (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙张尺度遑用中β «家«毕（CNS)T4規格（210x297公*) 81. 6. 10,〇〇〇張⑻ 219931 Λ 6 15 6 五、發明説明（50) (A q u a s 〇 丨 2 , N e w E n g 1 a n d N u c 1 e a r )，測定放射活性。與 檷準曲媒比較，即可決定各樣本中之肉毒驗量與LCA 。 經濟部屮央棵準而C3:工消伢合作社印製 Γ A T -〗夕他制作用 »例 名 稱 初级 二 级 屏陣 屏 陣 C I 5 Ο 1C 5 0 (u M) (U M) 4 5 - f [2- (2-萘氧基）乙氧基]氧-α - 2- _吩 乙酸 0.05 1 5 消 旋性 -5- [ [2- (2-萘氧基）乙基]氧] -a :-氧 代-2 -噻吩乙_2,3 -二羥基丙酯 0.04： 0 . 25 6 5 - [[2- (2 -萘氣基）乙基]氧-ct -氧代 -2 -噻吩-乙酸2-(二甲胺基丁乙_酯 0.04 0 . 3 7 '2- [15- [[[2 - ( 2 -萘氧基）乙基]氣]-α - 氣 代-2 -噻吩乙皤基]氧]-Ν,Ν,Ν-三甲 基 乙烷 -銨碘化物 0.03 0 . 1 9 5- [[2- (環辛氧基）乙基]氧]-ct -氧代 -2 -嘍吩乙酸（5: 3)水合物 1.8 8 11 a ，a - 二氟-4- [ [2-(苯氧基）乙基]氧] 苯 乙酸 18 - 13 σ ,α， 二氟-4- [ [2- (2-萘氧基）乙基] 氡 ]苯乙酸 1.75 3 , .8 18 (S )-α -胺基-4- [ [2-(瓖辛氧基）乙基] 氣 卜苯 乙酸» _鹽 37 . 4 5 -52- 本紙張尺度遑m中β B家«毕（CNS) T4規格（210X297公放） 81. (i. 10,000¾ (Η) (請先W讀背而之注意事項#場¾本頁) 裝· 訂· 線· 五、發明説明（51) 219931 Λ 6 Η 6 19 4-[(笨甲基）氣]-α -氧代苯乙酸 90 - 21 4-[ (2-苯乙基）氧]-α -氧代笨乙酸 12 - 23 4-[ (3-苯丙基 > 氧]-α -氧代苯乙酸 0.5 37 25 4-[ (3-苯丁基）氧]-α -氧代苯乙酸 2 12 27 4-[[(3-(4_氟苯基）丙基]氧]-ct-氧 代苯乙酸 3 - 29 (Ε)-4-[ [ (3-(4-氟苯基）-2-丙烯基] 氧]-α-氧代苯乙酸 0.25 - (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 經濟部屮央榀準而Α工消赀合作社印1i 31 (Ε) - α -氧代-4-[ (3-苯基-2-丙烯基） 氧]苯乙酸 0.1- 33 (Ζ) - α -氧代-4-[ (3-笨基-2-丙烯基） 氧]苯乙酸 1.0 - 35 α -氧代-4-[ (3-苯基-2-丙每基 > 氧] ^乙酸 0.4 37 α -氧代-4-[ [ (2-(苯氧基）乙基）氧] 苯乙酸 237 39 4-[ [2-(2-氟苯氧基）乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸 0.6- 41 4-[ [2-(3-氟苯氣基）乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸 1 - 43 4-[ [2-(4-氟苯氧基）乙基]氣]-α -氧 代苯乙酸 0.8 45 4-[ [2-(4-氯苯氧基 > 乙基]氣]-α -氧 代苯乙酸 0.3- _ 5 3 - 裝- 訂· 線. 本紙張尺度遑用中國國家«準（CHS) T4規格（2丨0x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Η6 五、發明説明（52) 47 4-[ [2-(4-硝苯氧基）乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸 3 49 4-[ [2-(4-甲苯氧基}乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸 4 51 α -氣代-4-[ [2-(4-三氟甲苯氧基）乙 基]氧]-苯乙酸 0.8 53 4-[ [2-[4-(胺基磺醢基）苯氧基]乙基] 氧]-α-氧代苯乙酸（4:1)莫耳水合物 4 55 4,4’-[1,2-乙二基雙（氧）]雙-（〇(-氧代 苯乙酸）（4:1)莫耳水合物 6 57 4-[ [2-[4-(1，1 ’-二苯基）氧]乙基]氧] -ct -氧代苯乙酸（4 : 1 ) Μ耳水合物 5 59 α -氧代-4-[ [2-(4-苯氧苯系基）乙基] (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ Μ濟部中央榀準杓Π工消«·合作社印3i $ ]-苯乙酸 10 6 1 4-[ [2-(4-甲氧苯氧基）乙基]氧]-α - 氧代苯乙酸 2 63 4 -[ [2-(3 , 4-二甲氧苯氧基）乙基]氧] -α -氧代苯乙酸 3 65 4 -[ [2-(3. 4, 5-三甲氧苯氧基）乙基]氧] -α -氧代苯乙酸 3 67 α -氣代-4-[[(苯氧基）甲基]氧]苯乙 酸（5:1)與耳水合物 15 69 α-氧代- 4- [[(3 -苯氧基）甲基]氧] 苯乙酸 2 -54- 本紙Λ尺度遑用中β國家《毕（CNS) T4規格(210x297公;jt) 81. 6. 10,000¾ (II) 線. 219931 經濟部屮央桴準X;A工消iy·合作杜印1i 五、發明説明（53) 71 ct -氧代-4-[ [ (4-苯氧基）丁基]氣] 苯乙酸 0.420 73 α-氧代- 4- [[(5 -苯氧基）戊基]氧] 苯乙酸 — 5 75 α -氧代-4-[ [ (6-苯氧基）己基]氧] 苯乙酸 10 - 77 4-[[2-[[2-(苯氧基）乙基]氧]乙基] 氧]-α-氧代苯乙酸 2 - 78 4, 4 '-[氧雙（2 ,卜乙二烯基氧）]雙（2- 氧代苯乙酸） 2 - 80 消旋性-4-[[ (2-羥基-3-苯氧基）丙基] 氧]-α -氧代苯乙酸 8 - 82 α-氧代-4- [[(2-(苯疏基）艺基]氧] '苯乙酸 0.3 17.5 84 4-[[2-Π -萘氣基）乙基]氧]-ct-氧代 苯乙酸 0.084.0 86 4-[ [2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α -氧代 苯乙酸 0.083 88 4-[[4-(2-萘氧基）丁基]氧]-α-氣代 苯乙酸 0.173.5 90 4-[[2-(2_萘碲基 > 乙基]氧]-ct -氧代 苯乙 _ 0.27 2.8 92 4-〔[4-(2-萘碲基）丁基]斌]-〇(-氧代 苯乙酸 3.5- -55- (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝. 線· 本紙張尺度遑用中Β國家«準（CNS)f 4規怙（2丨0父297公：«：) 81. 6. 10,000» (!!) 五、發明説明（54) 經濟部屮央櫺準·而β工消t合作社印91 94 4-[ [3-(2-萘基）丙基]氧]-α -氧代苯 乙酸 0.0812 96 (Ε)-4-[ [3-(2-萘基）-2-丙烯基]氧] -α -氧代苯乙酸 0.0657 97 4-[ [2-(甲氧基）乙基]氧]-α -氧代苯 乙酸 30 - 99 4-[[2-(環己氧基）乙基]氧]-α-氧代 苯乙酸 0.9 20 101 4-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]-α-氧代 苯乙酸 0.950 1 0 3 α -氧代-4 - [ [ 2 -[三環（3 . 3 . 1 . ：1 - 3,7 ) 癸-卜基氧]-乙基]氧]苯艺酸 1 . 5 40 104消旋性-4-[[2-(2-萘氧基ΓΪ基]氧] \<1-氧代苯乙酸2,3-二羥基丙_ 0.04 1.2 105 4-[[2-(2_萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯 乙酸2-[2-(2-羥乙氧基）乙氣基]乙1§ 0.04 75 1 06 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氣代苯 乙酸2-(二甲胺基）乙酯 0.09 1 108 4-[[2-(2-蒽氧基）乙基]氧]-α-氧代 苯乙酸 0.2 110 α-氧代- 4- [[2-(9 -菲氧基）乙基]氣] 苯乙酸 0.1- 1 1 2 α -氧代-4 - [ [ 2 - ( 5,6,7,8 -四氫-2 -萘 氧基）乙基]氣]苯乙_ 0.2 - ** 5 6 - (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙Λ尺度遑用中β國家楳毕（CHS) T4規格（210x297公;«：) 81.6.10,000張（11) 219931 Λ 6 η 6 M濟部屮央伐準XJA工消伢合作社印1i 五、發明説明（55) 114 消旋性-α-氧代-4-[[2-(1,2,3,4-四氫 -2-萘氣基）-乙基]氧]苯乙酸 2.8 - 116 ct-氧代- 4- [[2-[3-(2 -苯氧乙氧基） -2-萘氧基]乙基]氧]苯乙酸 0.65 - 118 4-[[2-[3-(2-羥乙氧基）-2-萘氧基]乙 基]氧]-α-氧代苯乙酸 0.25 - 121 4-[[2-[(3-羥基-2-萘氧基）乙基]氧] -α-氧代苯乙酸 0.3 - 123 α-氧代-4-[4-(3-吡啶基）丁氧基]苯 乙酸 1.5- 1 2 5 α -氧代-4 - [ 4 - ( 4 -吡啶基）丁氧基]苯 乙酸 2.0 127 α-氧代-4-[[2-(7-Hf啉氧3)乙基]氧] -苯乙酸單水合物 0.26- 1 29 4-[[2-(7-異喹啉氧基）乙基]氧] 氣代苯乙酸（5:2)11耳水合物 0.44 - 1 3 1 ct -氧代-4 - [ [ 2 - ( 4 -喹啉氧基）乙基]氧] -苯乙酸 0.96- 133 4-[[2-[8-(2,2 -二甲基-卜氧代丁氧 基）-2 -萘氧基]乙基]氣]-α -氧代苯 乙酸甲酯 35 - 134 4-[[2-[8-(2,2-二甲基-卜氣代丁親基 >-2 -萘氧基1乙基]氧]-ct-氣代笨乙醃 0.6 0 136 4-[[2-[2-[(2,2-二甲基-卜氧代丁氧 —5 7 _ (請先間誚背而之注意事項再碣窍本頁) 裝- 訂· 線· Γ 本紙尺度遑用中BB家«準（CNS)T4規格（2l0x2!)7公Λ) 81. 6 . 10,000ft (II) 219981 Λ 6 Η6 Μ濟部屮央標準而β工消伢合作社印製 五、發明説明（56) 基）甲基]-6-甲苯氧基]乙基]氧]-α -氣代苯乙酸（2:1)水合物 7.7 0.9 138 4-[[2-[6-(乙皤氧基卜2-萘氧基]乙基] 氧]-α-氧代笨乙酸甲酯 8.9 - 140 4-[[3-(2-萘醯胺基）丙基]氧]-α-氧 代苯乙酸 0.15- 141 4-Π2 -苯并呋喃基）甲氧基]-ct-氧代 苯乙酸 0.7- 142 4-[3-(2-萘氧基）-卜丙炔基]-α-氧 代苯乙酸 1.820 1 43 4-[3-[[(2-萘氧基）丙基]-α-氧代苯 乙酸 2.7 12 1 46 4-[3-[[(2-萘基 > 羰基]胺3^-1-丙炔 '基]-α-氧代苯乙酸 5.5 - 147 4-[3-[[(2-萘基）羰基]胺基]丙基] -α-氧代苯乙酸 6.2 - 149 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]硫]-α-氧代 苯乙酸 0.08- 151消旋性-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]亞磺 醣基]-α-氧代苯乙酸 5.5 - 1 5 3 4 - [ [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙醯基]胺基]-α - 氧代苯乙酸 0.93- 155 4-[(2 -蔡基）甲氧基]代苯乙酸 0 .22 - 1 57 4-[2-(2-萘基）-2-氧代乙氧基]-α- -58- (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝- 線. 本紙Λ尺度遑用中β國家楳準（CNS) Τ4規«(210X297公龙） 81. 6. 10,000張⑻ 五、發明説明（57) 經濟部屮央梂準而A工消1Ϊ·合作社印製 氧代苯乙酸 0.05 0.3 159 4-[(2 -喹啉基）甲氧基]-α-氣代苯乙酸5.1 - 163 Ν,Ν-雙（2-羥乙基）-4-[[2-(2_ 萘氧基 > 乙基]氧]-α -氧代苯乙醢胺 3.5 - 164 Ν-[2-(二甲胺基）乙基]-4-[[2-(2 -萘氧 基）乙基]-氧]-α -氧代苯乙醣胺 - - 168 4-[[2-(2 -萘氧基）乙基]胺基]-α-氧代 苯乙酸 0.7- 169消旋性-4-[[2-(2-萘氧基）乙-基]氧] -α -氧代-苯乙酸（2，2_二甲基-1,3-二 氧戊環-4-基）甲酯 3.5 - 1 7 1 4 - [ [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙基]磺醣基]-α - 氧代苯乙酸 ^ . 28Χ@10βΜ - 173、4-Τ[2-(環辛氧基）乙基]硫]-α -氧 代苯乙酸 0.8 0.3 175 (4-[[2-[2-[(2,2-二甲基-卜氣代丁氧 基）甲基]-6-甲苯氧基]乙基]碕]-α -氧 代苯乙酸 0.5 0.2 1 77 4-[[[2-(2-萘氧基 > 乙基]胺基]羰基] -α-氧代苯乙酸 0.4 25 1 79 4-[2-(2-菴氧基）乙氧基]-3-硝基-ct- 氧代苯乙酸 0.28 181 3-甲基-4-[2-(2-蔡氧基）乙氣基]-ct- 氣代苯乙酸 0.4 7.5 -59- . (請先閲讀背而之注意事項洱艰'寫木頁) 本紙張尺度遑用中《國家«竿（CNS) Τ4規格（210X297公*) 81. (J.丨0,000¾ (Η) 219931 經濟部屮央檁準而β工消费合作社印製 Λ 6 _^_Π_6_ 五、發明説明（ 1 83 2-甲基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α- 氧代苯乙酸（4:1)水合物 4.7 - 1 85 3-氯-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α- 氧代苯乙酸 0.0812 187 2-氣-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α- 氧代苯乙酸 0.39 189 3,5-二氯-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基] -α -氧代苯乙酸 28Χ@10ηΗ - 191 2,6-二氣-4-[2-(2-萘氧基）乙氣基] -α-氧代苯乙酸 6.7 - 195 2,6-二甲氧基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧 基]-α-氧代苯乙酸 24Χ@10ιιΗ - 197 2-氟-4-[2-(2-萘氧基）乙氧''基.]-α- 東代苯乙酸 0.166 199 3-氟-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α- 氧代苯乙酸 0.17 0.6 201 2,6-二氟-4-[2-(2-萘氧基}乙氧基] -α-氧代苯乙酸 0.83 7 203 3.5-二氟-4-[2-(2-萘氧基 >氧]乙氧基] -α -氧代苯乙酸 37ΧΘ10·Μ - 205 2,3,5,6-四氟-4-[2-(2-#氧基）乙氧基] -α-氧代苯乙酸 7 . 23 5X025/i Μ 212 4-[3-[2-[2,2-二甲基-卜氧代丁氣基）-甲基]-6-甲苯基]-2-丙炔氧基]-α -« -60- (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線· 本紙张尺度遑用中《 κ家猱毕（CNS) Τ4規格（2丨0x297公¢) 81. 6. 10r000ft (II) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴準工消"合作杜印製 五、發明説明（59) 代苯乙酸（1:1)嗎啉蘧 0.47 47XS25bH 2 1 5 ( Z ) - 4 - [ 3 - [ 2 - [ ( 2 , 2 -二甲基-：1 -氧代丁 氧基）-甲基]-6-甲苯基]-2-丙烯氧基] -α-氧代苯乙酸（1:1)嗎啉鹽 2 2 220 (Ε)-4-[3-[2-[(2,2-二甲 ϊ -1-氧代丁 氧基）-甲基]-6-甲苯基]-2-丙烯氧基] -α -氧代苯乙酸（1 : 1 )嗎啉鹽 1.6 0.09 223 4-[3-[2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁 氧基） -甲基]-6-甲苯基]丙氧基]-α -氧代苯 乙酸（1:1)嗎啉鹽 1.1 0.09 229 (Ε)-4-[3-[4·-氟-3-U-甲基乙基） [1,1’-二苯基]-2-基]-2-丙烯氧基] -α-氧代苯乙酸 —. 9 1 234 氟- 3- U-甲基乙基）[1,1’_ 二苯基]-2-基氧]乙氧基]-ct -氧代苯 乙酸 -95Χ§25·Μ 241 (Ε)-4-[3-[3-(4-氟苯基甲基乙 基）-1Η -吲B朵-2-基]-2 -丙烯氧基]-α -氣代苯乙酸（1 :1>嗶啉» 38XS10bM 12 243 (E)-4-[3-[l-(4-氟苯基）-1-(卜甲基乙 基）-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-2-丙烯氧 基]-α-氣代苯乙酸（1:1)嗎啉M 35X§10bM 7 245 4-[2-ff代-2-(4-苯基-卜六氫吡啶基>- 乙氧基]-α-氧代苯乙酸 0.06 33XS25nM -6 1 - (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 本紙51尺度遑用中β國家«毕（CNS>肀4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 156 經濟部中央櫺準而3工消费合作社印製 五、發明説明（δ〇) 247 4-[2-(環辛胺基卜2-氧代乙氧基]-cr- 氧代苯乙酸 0.4 30 249 4-[2_氧代-2-(4-苯基-卜六氫吡哄基） 乙氧基]-α-氧代笨乙酸 10 - 251 4-[2_ 氧代-2-(1,2,3.4-四氫-2-異喹 啉基）-乙氧基]-α-氧代笨乙酸 0.4 - 253 α-氧代-4-[2-氧代-2-[4-[2-[2-(三 氟甲基）-苯基]乙基]-卜六氳吡畊基] 乙氧基]苯乙酸鹽酸鹽 0.5 - 255 4-[2-(4~嗎啉基）-2-氧代乙氧基]-α- 氧代苯乙酸 12 - 257 4-[3-(4-乙醢基-3-羥基：2-丙苯氧基） 丙氧基]-α-氧代苯乙酸 —_ 0.38 0.1 259 1-Γ6-[2,3-雙（笨甲氧基）苯基]己氧基] -α-氧代苯乙酸 1.2 - 260 4-[6-(2,3-二羥苯基）己氣基]-α-氧 代苯乙酸 4 94Χ@25·Η 262 4-[3-(5,6 -二氫-6-氧代-5 -菲啶基）丙 氧基]-α-氣代苯乙酸 1 99XS25bM 264 4-[3-(l,2-二氫-2-氧代-卜啉基）丙 氧基]-α-氧代苯乙酸 12 - 266 4-[5-[3.5_ 雙（1,1-二甲基乙基）-4-羥苯基]-5-氣代戊氧基]-α -氧代苯 乙酸 48X610 // Μ - -6 2 _ (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《國家«準（CNS) Τ4規格（210X297公*) 81. 6 . 10,000張（Π) 經濟部屮央標準Χ;Α工消tv·合作社印¾. 219931 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（61) 268 4-[3-[3-羥基-4-(甲氧羰基）-2-丙 苯氧基）丙氧基]-α -氧代苯乙酸 0.23 - 269 4-[3-[4_狻基-3-羥基-2-丙苯氧基） 丙氧基-α-氧代苯乙酸 1.8 - 271 4-[3-[4-乙釀基-3-甲氧基-2-丙苯 氧基）丙氧基-α -氧代苯乙酸 0.46 - 273 4-C3-U-乙醯基-3-羥苯氧基）丙氧基] -α-氧代苯乙酸 0.73 - 275 4-[3-[[3,5-雙（1，卜二甲基乙基）-4- 羥苯基]-硫]丙氧基]-α -氧代苯乙酸 0.57 - 280消旋性-4-[4-羥基-4-(2-萘基）丁氧基 ]-α-氧代苯乙酸 0.2 2 282 4-[[4-(2_萘基卜4-氧代丁茗]氧]-CC- '氧代苯乙酸 0.4 8 284 4-[2-(1-萘基）-2 -氧代乙氧基]-α- 氣代苯乙酸 0.03 0 286 4-[2-[4-U.l-二甲基乙基）苯基]-2- 氧代乙氧基]-α -氧代苯乙酸 0.3 1 288 4-[2-[[1,1’-二苯基]-2-基]-2-氧代 乙氣基]-α-氧代苯乙酸 1.4 - 290 4-[2-(瑁辛基）-2-氧代乙氣基]-α- 氣代苯乙_ 1 - 292 4-[2-氧代-2-(2.4,6-三甲苯基]乙氧 基]-α-氧代苯乙酸 4.5 - -63- (請先閲讀背而之注意事項#構窍本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中《«家«準（CNS) 規格（210X297公;ft) 81. 6. 10,000張（Η) 219931 經濟部屮央棵準扃员工消伢合作社印製 Λ 6 ___η 6 五、發明説明（62) 294 4-[3-[4-(2-氯苯基）-9-甲基-6Η-噻吩 并-[3,2-f][l,2,4]三唑并[4,3-a][l,4] -二氮雜草-2-基]-2-丙氧基]-α -氧代 苯乙酸（20:9)二氯甲烷溶劑化物 0.3 37J!g25mM 296 4-[3-[4-(2-氛苯基）-9-甲基-6H-噻吩 并-[3,2-f] [1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4] -二氮雜箪-2-基]-2 -丙氧基]-α -氧代 苯乙酸（10:7)水合物（25:2)二籯甲烷 溶劑化物 10 - 2 9 8 (S ) - ct -胺基-4 - [ 2 - [ 2 - [ (2 , 2 -二甲基 -卜氧代丁氧基）甲基]-6-甲苯氧基]乙 氧基]-苯乙酸 2. 5 30 2 9 9 N -羥基-N -甲基-4 - [ 2 - (2 -寨"氧基）乙氧 —基Γ-ct-氧代苯乙醣胺 1.9 8 300 Ν-羥基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α- 氣代-2-衊吩乙殖胺 2.1 5 301 (Ζ)-α-(羥亞胺基）-4-[2-(2-萘氣基） 乙氧基]-苯乙酸 0.58 2 302 (Ζ)-α-(羥亞胺基）-5-[2-(2-蔡氧基> 乙氧基]-2-_吩乙酸 0.24 0.9 304 (Ζ>-4-[2-[2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁 氧基）-甲基]-6-甲苯氧基]乙氧基]-α -甲fC -亞胺苯乙酸 3.3 5 306 (Ζ)-α-(甲氧亞胺基）-5-[2-(2_萘氧基） -64- (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙张尺度遑用中國家«率（CNS) Τ4規格（210x297公*) 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央炸準而β工消伢合作社印31 五、發明説明（63 ) 乙氧基]-2-噻吩乙酸半水合物 0.3 7 m 307 (Ε)-α-(甲氧亞胺基）-5-[2-(2 -萘氧基} 乙氧基]-2-噻吩乙酸 1.5 5 3 0 9 ( Z ) - ct -(乙氧亞胺基）-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基） 乙氧基]-2-噻吩乙酸 0.02 - 310 (Ε)-α-(乙氧亞胺基）-5-[2-(2-萘氧基） 乙氧基]-2-噻吩乙酸 0.24 - 312 (Ζ)-5-[2-(2 -蔡氧基）乙氧基]-[( 2-丙烯氧基}亞胺基]-2-噻吩乙酸 0.1 - 313 (Ε)-5-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α-[( 2-丙烯氧基）亞胺基]-2-噻吩乙酸 0.27 - 315 (Z)-5-[2-(2 -蔡氧基）乙氣基]-ot-[( 苯甲氧基）亞胺基]-2-噻吩酸 0.14 - 316 -(EV-5 - [2 - (2-萘氧基）乙氧基]-ct -[( 苯甲氧基）亞胺基]-2-噻吩乙酸 0.5 - 3 2 0 ( E ) - α -(二甲基亞聯胺基）-4 - [ 2 - [ 2- 萘氧基）乙氧基]苯乙酸 1.8 3 2 1 ( Ζ ) - α -(二甲基亞 _ 胺基）-4 - [ 2 - [ 2- 萘氣基）乙氣基]苯乙酸 6.5 - 一種式I化合物•其一種對映異構物或其一種鹽類或含 »蕖上有败最之一種式I化合物或其一種麵類之姐合物可 砍相Μ技«上已知之方法投與。因此| —種式I化合物或 其一種醱類可呈例如：氣溶除，微粒粉或咱琪液形式·經 口式，非經瞄式，經直腸式|或經鼻吸入等方式·單獨投 -65- (請先閱請背而之注意事項洱塡"木頁) 本紙張尺度遑用中《國家«準（CNS) Τ4規格（210x297公：¢) 81. 6. 10,000張（1Ϊ) 219931 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央標準，β工消«·合作社印製 五、發明説明（6句 與或輿其他藥爾共同投與。經口投與時，上述化合物可輿 例如：滑石*澱粉，乳糖或其他惰性成份，即製藥上可接 受之載體混合*呈蕖片，膠囊之形式投與，與例如：糖類 或其他甜味劑，香料，色素，稠化劑及其他晋知之製藥用 賦形劑混合，呈水溶液，懋浮液，酊劑或水性酒精溶液等 形式投與，或Μ小丸粒形式供口服。非經腸式投與時，所 需之化合物可圼溶液或懸浮液形式投與，例如：利用此投 與方式上習知之賦形劑與載劑形成一棰水性或花生油溶液 或懸浮液。Μ氣溶膠形式投與時，該等化合物可溶於一種 逋當之製蘗上每接受之溶劑中，例如：乙酵或可互溶溶爾 之混合物中，並與一種製蕖上可接受之推進劑混合。此類 氣溶膠姐合物係包装在附装一個建於釋出ffi埔组合物之氣 溶膠開闞之加壓缶中。該氣溶_~眄«最好為一種定置開闞 ’即·活動時可釋出預定有效劑量氣溶膠姐合物之開醑。經 直腸式投與時，所需之化合物可利用一種情性截賭物筲可 可奶油•等等，呈作蕖形式投與。局部投與時，式I化合 物可摻入软資，乳箱，洗液，凝膠類•等等中。通常遘用 於本發明之溶液•砍資與乳箱包括含可吸收，水溶性或乳 液型基霣之配方，如：凡士林，羊毛脂，聚乙二酵，等等 0 缠當溶液將包含溶於一種製藥上可接受之溶爾如：聚乙 二酵，等等之類溶爾中之式I化合物。 缠當洗液包括興溶液及含有微娌分敝粒子之水性或含水 酒W性配方。洗液可包含懸浮劑或分敗劑，如：纖維素衍 -66 _ (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂· 線_ 本紙張尺度遑用中《«家«準（CNS) T4規怙（210x297公龙） 81. 6 .10,000張⑻ 2I9Q31 Λ 6 15 6 經濟部屮央伐準X;A工消tv·合作社印¾. 五、發明説明（65) 生物，例如：甲基雄维素，乙基嫌维素，等等。凝膠主要 為半固體製品，係由一棰式I化合物於一種適當之含水或 無水載劑中之溶液或懸浮液經使用一棰膠凝劑形成凝膠後 ，利用一種鹼金羼氫氧化物，例如：氫氧化納，及一種胺 ，例如：聚次乙基椰子胺，中和至適當堅實度製成。含一 種式I化合物之局部用製藥姐合物亦可包含習知成份，如 :防腐劑 > 安定劑，濕化劑*乳化劑，媛衡劑，等等進行 調配•其含量則配合特殊需求調整，且係相關技蓊專家們 即可決定者。 搡作本發明時，一種式I化合物或其一種鹽類之投與劑 量與投與頻率則依該投與之特定式I化合物或其一種鹽類 之蓽效及活性持續程度而定，並依投與途徑，及待治療之 哺乳動物之病症嚴重性，年舲「等等而定。搡作本發明時 所採|用之一種式I化合物或其一種鹽類之口眼劑量不論單 一劑霣或分開劑量，均在每日約1至約2000奄克，最好約 25至約500毫克之範画内。 本發明式I化合物可擁有一個或多倨不對稱碳原子•因 此可得到對映異構物或呈淌旋混合物。消旋物可依已知製 程解析成旋光性異構物。有些消旋混合物可呈低共熔混合 物形式沈澱|然後即可分離。然而若欲製備一種式I對映 異構物時，最好由該起始物霣進行化學解析作用。利用此 方法•由例如：一種式VI化合物前《之濟旋性混合物·與 一禰旋光性解析劑•例如：一檷旋光性類•如：R-(M -甲基苄胺反應，該_可與羧基反應•肜成非對映異構 -67 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙张尺度遑用中國《家«毕（CNS) T4規格（210X297公;¢) 81. 6. 10,000張（!1) 經濟部屮央標準Λ;β工消伢合作杜印製 219931 Λ6____Π_6__ 五、發明説明（66) 物鹽類。所形成之非對映異構物可依選擇性结晶法分離， 並轉化成相應之旋光異構物。因此本發明涵蓋式I化合物 之消旋物及其旋光性異構物（對映異構物）。 下列S例亦說明本發明。化合物之熔點係由湯姆斯-胡 佛毛細管溶點計（Thoeas-Hoover capillary aetting point apparatus)澌定且未經遇校正。筲子NMR光學係記 錄在瓦連（Varian)XL-lOO， XL-200或 XL-400光譜儀上， IR光譜係得自貝克曼（Beckaan)IR-9或IR-12光繒儀。本 文所報告之每一種新化合物均記錄NMR與IR光繕，且與所 指定之结構相符。製備性高懕液相臛析法（HPLC)係採用瓦 特斯公司（Waters Associates)P「ep LC 500A 儀器，於 Prep-Pak 500矽除管柱上進行。進行急嫌層析法時，採用 同一家供應商供應之230-400福~巨矽膝60(Kiselgel 60) 管柱、使用3-5psi管柱壓力進行，最常用之填充比例範团 為50--100克吸收劑對1克化合物。苷柱層析法係採用來 自丹姆城默克公司（E. Merck, DarBStadt)之矽膝60， 35-70篩目篩柱。TLC係採用默克公司之矽膠6(^248平板 ，且化合物係經UV燈或碘蒸汽檢視。二甲基甲鼸胺係纆林 德（L inde) 3A篩網脫水。 實例1 2-[[2-(2-蔡氧基）乙基]氣]嘍吩之製法 使2-甲氧罐吩（2.28克 > 與2-(2-菴氧基）乙酵（4.0克 >之含對甲笨(0.02克）之苯（35«升）溶液在附有 索克斯勒萃取器（S ο X h丨e t e X t r a c t 〇 r )且填充4 A 分子篩 -, -68- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂' 線- 本紙張尺度遑用中《國家«準（CNS) Τ4規格（210x297公;¢) 81· 6. 10.000張⑻ 219931 Λ 6 Β 6 五、發明説明（67) 之燒瓶中，於回流下攫拌3天。混合物冷卻* MO.5H氫氣 納溶液洗滌，經無水碲酸鎂（MsS〇4)脫水，並蒸發。殘霣 自乙酵（30奄升）中结晶，產生2.68克2-[[2- (2 -萘氧基 )乙基]氧]噻吩之無色Η吠物，熔點129-130¾。 分析 CieH14〇2S 計算值：C,71.09; Η,5.22; C,11.86 寶測值：C,70.85; Η,5.14; S,11.75 實例2 2-[[2-(環辛氣基）乙基]氧]噻吩之製法 如實例1 ，使2-甲氧噻吩（11.4克）與2-(2-環辛氧基 (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 經濟部屮央梂準而KX工消许合作社印製 )乙酵（13.78克）之含對甲苯磺酸（0. 奄升）溶液於附有索克斯勒萃取器且填 瓶中，在回流下攪拌3天。依一般方式 物經HPLC (己烷-乙酵；24:1)^纯.化· 2- r環辛氣基）-乙基]氧]_吩之無色 球管蒸嫌器（Kuge丨rohr apparatus)(〜 中蒸皤，產生分析用樣本。 分析 C14H22〇2S 計算值：C . 66 . 10 ; Η , «測值：C , 66 . 30 ; Η， «例3 5-[[2-(2-萘氣基]乙基]氧]-α-氧 酯之製法 播拌滴加乙基草《氯（3毫升）至低 2-#氣*)_乙基]氣]_吩（ 2.027克 0.75毫升）之二ft甲烷（15毫升）溶液 " — -6 9 _
1克）之苯 （200 充4A 分子篩之堍 搡作反應後，粗產 產生12.6克2-[[ 油。取一小部份於 1 3 0 t： / 0 . 0 2 奄米） 8.72； S . 12.60 8.72； S, 12.40 代-2-嘻吩乙酸乙 溫冷卻之2- [ [2-( )之含吡啶（ 中。該溶液於351C 裝. 訂_ 線. 私紙張疋度边用中《«家楳準（CNS) T4規格（210x297公*) 81. 6.丨0,000¾ (II) € 219931 經濟部屮央栉準XJC5工消ίϊ·合作杜印製 五、發明説明（68) 下攪拌5小時後，冷卻•倒至飽和碾酸氫納水溶液中。混 合物攪拌10分鐘後•分離二相·有櫬曆依序經鹽水， 0.5Ν鹽酸及鹽水洗滌。水層與洗液再經二氣甲烷回萃取， 合併之萃液經脫水（MgS〇4>與蒸發。殘霣自二氣甲烷-乙 酵中结晶，產生1.96克5-[[2-(2_萘氧基]乙基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙酸乙酯之黃乙晶體，熔點98-100=。 取一份樣本自相同溶劑中再结晶•得到分析用樣本，熔點 98-100 = ° 分析 C2〇Hie〇sS 計算值：C,64/85; Η,4.90; C,8.65 S 澜值：C.65.00; Η,4.83; S,8.46 S例4 5-[[2-(2-萘氧基]乙基]氧Ί-α-氣代-2-噻吩乙酸之 製法 ^ . 攪龙滴加1Ν氫氧化鉀溶液（3.1邐升）至低溫冷卻之 5-[[2-(2-萘氧基]乙基]氧]-α-氧代-2-喹吩乙酸乙 酯（1.13克）之甲酵（7奄升）溶液中。當鉀匾自溶液中 呈無色固體沈澱時，立即濾出並Μ甲酵洗滌。使固«分配 在二氯甲烷（100 «升）與0.1Ν鹽酸（35奄升）之間，待 所有固體溶解後，以水洗滌有拥暦，蛵無水碲酸納 (N a 2 S 0 4 )脫水，與蒸發，產生0.9 4克5 - [ [ 2 - (2 -蔡氣基] 乙基]氧]-α -氧代-2- _吩乙酸之黄橙色固«。該酸自 苯-己烷中结晶·產生檷《化合物之黄色固腰•熔點 1 52- 1 54 10 〇 分析 CieHwOeS 計算值：C,63. 15; Η,4.12; S.9.36 -70- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度遑用中國《家«毕(CNS)T4規格（210x297公*) 81. 6. 10,000¾ (II) 經濟部屮央標準而A工消ίϊ·合作杜印11 219931 Λ 6 ___ Π6_ 五、發明説明（69) 實測值：C,63.18; Η,4.11; S,9.09 «例5 消旋性-5-[[2-(2-萘氧基 > 乙基]氧]-α-氧代-2-噻吩 乙酸2,3-二羥基丙酯之製法 使醯基氣（係依買例6所述，由1 . 027克5-[ [2-(2-萘 氧基]乙基]氧]-α -氧代，2_噻吩乙酸製備）之四氫呋 喃-二甲基甲醢胺（3:1, 35奄升）溶液攪拌滴加至低溫冷 卻（-7010)之甘油（ 1.824克）與三乙胺（0.47橐升）之 四氫呋喃-二甲基甲醮胺（3 : 1 ; 60奄升）溶液中。移開 冷卻槽，於室溫下攪拌反應2小時後，以二氣甲烷稀釋， 並依序Κ飽和碳酸fi納溶液與鹽水洗滌。水層络二氣甲烷 回洗滌後，合併之有拥萃液經税水（Na2S〇4)與蒸發。所得 固體自二氩甲烷中结晶*產生〇了67克·濟旋性_5-[[ 2-( 2'-萘氣基）乙基]氧]-α-氧代-2-唾吩乙酸2,3 -二 羥基丙_，熔點11 3 - 11 5 X：。 分析 C21H2〇〇7S 計算值：C,60.57; Η,4.84; S.7.70 ff 湎值：C,60.29; Η,4.80; S,7.57 «例6 5-[[2-(2-萘氣基 > 乙基]氧]-α-氣代-2-噻吩乙酸 -2-(二甲胺基）乙酯之製法 攪拌滴加草醯氯（1 «升）至低溫冷卻（_70t：)之2-[[2-(2-赛氧基）乙基]氧]-ct-氧代-2-嘻吩乙酸（ 1.027克）之含_媒置二甲基甲《胺之二氛甲烷（20«升 >溶液中。滴加完舉後•移闋冷卻槽，於室溫下攪拌混合 , -71 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線- 本紙張疋度遑用中國國家«毕（CHS) Τ4規格（210X297公釐） 81.6.〗0,0Ο0Λ(Η) 219931 經濟部屮央準而A工消许合作社印1i Λ 6 _|j_6_ 五、發明説明（70) 物1小時。興空排除溶劑•產生醣基氣粗產物之黃橙色固 體。 攪拌滴加上述醣基氣之二氯甲烷（15毫升）溶液至低溫 冷卻（-701C)之2-(二甲胺基）乙酵（0.357克）與三乙 胺（0.47奄升）之二氯甲烷（10奄升）溶液中。移開冷卻 槽，於室溫下播拌反懕2小時後，Μ二氣甲烷稀釋，並以 飽和碳酸氫納溶液洗滌，Μ鹽永洗滌二次。有機層脫水 (Na2S04)後，蒸發，膠狀殘霣與乙_磨製，過濾去除一些 不溶物，並濃縮濾液至乾。所得固體自乙酸乙酯-己烷中 结晶，產生0.7克5-[[2-(2_萘氧基）乙基]氧]-α -氧 代-2- _吩乙酸-2-(二甲胺基）乙酯之灰白色晶體，熔點 76 -77 t： ° 分析 C22H23NOeS 一 . ' 計算值：C，63.91; H,5.61;N,3.39; C.7.75 實测值：C,63.62; Η,5.57; N.3.46; S.7.58 «例7 2-[[5-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙 醣基]氧]-Ν,Ν,Ν -三甲基乙胺碘化物之製法 使5-[[2-(2-萘氧基）乙基]氣]-α-氧代-2-噻吩乙 酸- 2-(二甲胺基）乙酯（0.4克）與甲基碘（0.15克）之 丙酮（7蠹升）溶液於室溫下播拌一夜。濾出所形成之黃 色晶《，以丙酮洗滌後，自甲酵中结晶•產生0.36克2-[ 〔5-[[2-(2-萊氧基）乙基]氧]-ct-氧代-2- _吩乙醢基 ]氧]-N.N.N -三甲基乙胺碘化物•熔點169-170t：。 -72- (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙ft疋度遑用中《«家«準（CNS) T4規怙（210X297公放) 81. β. 10,000» (Η) 經濟部屮央櫺準;;ίΑ工消伢合作杜印製 219931 Λ 6 _U6_ 五、發明説明（?1 ) 分析 C23H2e IN05S 計算值：C,49.74; Η,4.72; 1,22.85; N.2.52; S,5.77 實测值：C,49.68; H,4.60; 1,22.67; N,2.57; S, 6.06 實例8 5-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]-α -氧代-2-噻吩乙酸乙 酯之製法 如霣例3所述，攪拌滴加乙基草醢氯（16奄升）至低溫 冷卻之2-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]嚷吩（10:18克） 之含吡啶（4.0毫升）之二氣甲垸（80毫升）溶液中。於 35t：下攪拌溶液5小時後，依一般方式單離產物，並以 HPLC纯化（己烷-乙酵；3:1 )，產生9.7克5-[[2-(環 辛氧基）乙基]氣]-a -氧代-2-噻吩乙酸乙酯之黃色液 體。取樣本於球管蒸皤器中蒸ΙΓ (〜2 10T： /0.02奄米）* 產生·分析用樣本。 分析 CieH2e〇sS 計算值：C,60.99; Η,7.39; S,9.05 霣测值：C,60.80; Η,7.40; S,8.86 實例9 5-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]-a -氧代-2-嘍吩乙酸 (5 :3)水合物之製法 搢拌滴加1N氫氧化鉀溶液（10毫升）至低溫冷卻之5-[ [2-(¾辛氧基）乙基]氧]-ot-氧代-2-噻吩乙酸乙酯（ 4.43克）之甲酵（50«升）溶液中。於0-51〇下攪拌反® 15分《後•依W例6所述軍離產物•產生3.9克5-[[2-( 環辛«基）乙基]氣]-a -氧代-2-噻吩乙酸之黃橙色油 -73- (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙尺度遑用中《«家«毕（CNS) V4規格（2丨0x297公龙） 81. 6 _ 10,000張（ii) 219931 Λ 6η 6 經濟部屮央榣準而A工消"合作杜印製 五、發明説明（72 ) 。產物自含水苯-己烷中结晶，產生3.1克酸水合物之淺 黃色晶體，熔點6 0 - 6 2 。 分析 CieH22〇5S · 0.6H20 計算值：C,56 . 99; Η,6.93; S,9.50; H2〇,3.20 S 測值：C,58.73; H,6.89; S,9.45; H20,3.11 實例1 0 α,α-二氟-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之製 .法 滴加二乙胺基硫三氟化物（3. (>8奄升）至α -氧代-4-[(2 -苯氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯（0.7克）之1,2 -二 氯乙烷（30毫升）溶液中。反應混合物加熱至槽溫60-65 C 1 8小時後，於冰浴中冷卻。小心傾倒混合物至冰與水混 合物（40奄升）上*並分層。二氛甲烷（3X20奄升）萃 取水，，合併之有櫬層經邇水（2X25奄升）洗滌，並脫水 (MgS04)。瀟縮萃液，產生之0.99克粗產物經100克矽膠 層析纯化（己烷-二氮甲烷；3:7 )後*结晶產生。 0 . 3 9克a , cc -二氟-4 - [ [ 2 -(苯氣基）乙基]氧]苯乙酸甲 酯，熔點76 -78 C。 分析 C17HieF2〇4 計箄值：C,63 . 35 ; Η , 5 · 00 ; F , 1 1 . 79 «测值：C,63.19; C.5.02; F, 11.73 W例1 1 α,α-二氟-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸之製法 Μ 1Ν氫氧化納（2.5 *升）處理ct,a-二氟-4- [[2-(苯 氣基 > 乙基]氧]苯乙酸甲酷（0.35克）之甲酵（8 «升 -74- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中《國家«毕（CNS)肀4規格（2丨0X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 經濟部屮央桴準而A工消伢合作社印製 219931 Λ 6 Η 6 五、發明説明（73 ) ) 溶 液 t 並 於 蒸 汽 浴 上 加 熱 10分 鐘 〇 使 混 合 物 冷 卻 後 1 Η 遇 量 2N 鹽 酸 酸 化 t 並 Μ 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 合 併 之 有 櫬 層 經 水 與 鹽 水 洗 滌 〇 脫 水 (H g S 0 4 ) 之 萃 液 濃 縮 後 9 產 生 0 . 39克 固 體 f 自 乙 酸 乙 酯 - 己 院 中 结 晶 * 產 生 0 . 26克 α ,α - 二 氟 -4-[ [2 -( 苯 氧 基 ) 乙 基 ] 氧 ] 苯 乙 酸 f 熔 點 143- 1441C 。 分 析 Cl βΗ 14 F2 (U 計 算 值 :C ,62 . 33 ; Η , 4 . 58 F , 12 .33 實 測 值 ：C ,62 . 12 Η , 4 . 55 F , 12 .27 實 例 12 a ,OC - 二 氟 -4 -[[2- (2- 萘 m 基 ) 乙 基 ] 氧 ] 苯 乙 酸 甲 酯 之 製 法 滴 加 二 乙 胺 基 硫 三 m 化 物 ( 3 · 77 奄 升 ) 至 4- [C2- ( 2- 萘 氧 基 ) 乙 基 ] 氧 ]- a - 氧 代 苯 乙 酸 甲 m ( 1 . 0 克 ) 之 1 . 2 - 二 氮 乙 烧 ( 35 奄 升 ) 溶 液 中 〇 _反. 應 混 合 物 加 熱 至 槽 溫 60 18小 時 〇 冷 卻 後 之 混 合 物 小 心 地 倒 至 4C 丨奄 升 冰 與 水 上 » 分 靨 曹 3 份 二 氛 甲 烷 萃 取 水 層 〇 合 併 之 有 櫬 層 經 鹽 水 洗 滌 » 脫 水 lgS〇4) 與 蒸 發 » 產 生 1 . 26克 黃 褐 色 固 89 〇 此 粗 產 物 經 矽 隳 層 析 純 化 ( 100 克 ； 己 - 二 氮 甲 烷 t 1 .：3) 後 ， 白 乙 酸 乙 酯 中 结 晶 » 產 生 〇. 59克 α » < a - .二 氟 卜1 ：[2-(2- 萘 氣 基 ) 乙 基 ] 氧 ] 笨 乙 酸 甲 醏 f 熔 點 123-125Τ：。Μ己烷稀釋母液•另產生0.16克•熔黏 1 23- 124. 5 1C 。 分析 C2iHieF20<t 計算值：C.67.73; H.4.87; F, 10.21 » 测值：C, 67 . 64 ; H,5 . 1 1 ;卩，10.50 W例13 -75 - (請先|«1讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度遑用中國《家«毕（CNS) T4規格（210x297公龙） 81. β. 10,0005¾ (II) 219931 經濟部中央標準而CX工消1V合作社印製 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（7句 α,α-二氟-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]苯乙酸製法 使含α,α-二氟-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]苯乙酸 甲酯（0.65克）之甲酵（4奄升）溶液與1Ν氫氧化納（4 奄升）之懸浮液於水蒸汽浴上加熱後|依序添加甲酵（ 150牽升）與丙酮（3 50奄升），混合物趁熱過濾。所形 成固體溶於2Ν鹽酸中，並Μ乙酸乙酷萃取。有櫬層經鹽水 洗滌，經MgS04脫水。反應混合物之甲醇-丙酮濾液濃缩 |以遇量2N鹽酸酸化，並如上述，以乙酸乙酯萃取。兩次 萃取之有檝層合併濃縮，殘質自乙酸乙酯-己烷中结晶， 產生0 . 4 5克α , α -二氟-4 - [ [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙基]氧]苯 乙酸，熔點1 7 3 - 1 7 5 C。 分析 C2〇HieF2〇4 計算值：C,67.03; Η,4.50; F, 10.60 霣_值：C, 66787; Η,4.47; F,10,80 S 例 1 4 — (S)-cr-胺基二甲基乙基）氧]羰基]-4-羥基 苯乙酸节酯之製法 滴加二羧酸二-三级丁醏（31.44克）至（S)-4-羥苯基 甘胺酸（24克）與三乙胺（19.92奄升）之四氫呋喃-水 (1:1 ; 720 «升）攪拌溶液中。混合物於室溫下攪拌一 夜後*添加乙酸乙醏（600 «升）並分離各相。水層添加 6N_酸至出3.0-3.5後，Μ乙酸乙鹿萃取（6X 250 «升） 。合併之萃液蛵麵水洗滌•脫水（MgS〇4)，蒸發•殘霣油 與己烷酹製。濾出所形成之固《，產生35.9克（S)-(ct)-胺基-N - [ [ (1 . ：!-二甲基乙基）氧]羰基]-4 -羥基苯乙酸。 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遑用中《«家標毕（CNS>f 4規格（210x297公仗） 81. 6. 10,000張（II) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而Π工消伢合作社印31 五、發明説明（75) 取一份上述酸（10克）與苄基溴（6.4克）溶於無水二甲 基甲釀胺（150¾升）中。添加碳酸氫鉀（3.75克）後， 該多相混合物於室溫下携拌一夜後.真空排除溶劑。使殘 留物質分配在乙酸乙醣輿水之間，分齄之有櫬層依序經飽 和硬酸氫訥溶液’水（X2)及鹽水洗滌。脫水（MgS04)之 萃液蒸發後，殘留物輿己烷磨製，產生11.7克（s)-a -胺 基-N - [ [ (1 · ：1 -二甲基乙基）氧]羰基]-4 -羥基苯乙酸苄 篇之無色固體，熔點l〇4-l〇6t：。取一部份自乙醚-己烷 中结晶，產生分析用樣本，熔黏IX) 5- 106¾ , [α ]d=+65.09° (C.0.994,甲酵）。 分析 C2〇H23H0s 計算值：C,67.21; Η,6.49; Μ,3.92 實測值：C,67.35; Η,6.39; Ν,3.74 貿例15 一 (S)--〇t--胺基-Ν-[[(1,卜二甲摹乙基）氧]羰基 ]-4-[[2-(環己氧基）乙基]氧]苯乙酸苄_之製法 攪拌滴加偁氮二羧酸二乙酯（1.37克）之嫵水四氫呋喃 (1 0 «升）溶液至低溫冷卻（〇 - 5 1C之）（S ) - α -胺基 -N-[[(l，l -二甲基乙基）氧]羰基]-4 -羥基苯乙酸苄酯（ 2.25克），2-(環己氧基）乙酵（1克）與三苯基膦（ 2.07克）之無水四氫呋喃（25奄升}溶液中。反應混合物 於0-5C下攪拌4小時後，於室溫下檷伴一夜。減壓排除 溶_ •殘霣與乙酸乙酯-己烷（1:3)磨製。過濉固β (三 苯基膦氧化物），蒸發》液。殘霣經HPLC纯化（乙酸乙醏 -己烷；1:7 ) ·產生 2.15 克（S)-a-胺基- N-[[(l,l-二 (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 本紙it疋度遑用中《«家«準(CNS)T4規格（210X297公：¢) 81. 6. 10,000» (II) 219931 Λ 6 Π 6 經濟邡屮央榀準而Α工消份合作社印31 五、發明説明（76 ) 甲基乙基）氧]羰基]-4-[ [2-(瓌己氧基）乙基]氧]苯 乙酸苄 之油，[a ] D = + 4 8 . 0 7 ° ( C , 1 . 1 9 ,甲酵）。 實例16 (S ) - cr -胺基-Ν - [ [ (1 , ：1 -二甲基乙基）氧]羰基]-4 -[[ 2-(環辛氧基）乙基]氧]苯乙酸苄酷之製法 依實例15所述，添加偶氮二羰酸二乙酯（2.057克）之 無水四氳呋喃（10奄升）溶液至低溫冷卻（〇-5它）之（S) -α-胺基-N-[[(l,l-二甲基乙基）氧]羰基]-4-羥基苯乙 酸苄酷（3.37克），2-(環辛氧基）乙酵（1.77克）與三 苯基膦（3.105克）之無水四氫呋喃（30¾升）溶液中。 反應混合物於0-5 t：下攪拌4小時後•於室溫下攪拌一夜 ，並依一般方式揲作反應。粗產物络HP LC纯化（乙酸乙醏 -己烷；1:7 )後，自己烷中f晶，產生3.56克（S)-a-胺基'-Ν-π(1,：1-二甲基乙基）氧]羰基]-4-[[2-(環辛氧 基）乙基]氧]苯乙酸苄酯之無色固體，熔點7卜73C; [a ]d + 48.94 ° (C,0.993 ，乙酵）。 分析 C3〇H41H0e 計算值：C , 70 . 42 ; Η , 8 . 08 ; N , 2 . 74 » 測值：C,70. 33; Η.8.12; Ν,2. 82 «例17 (S)-ct-胺基-4-[[2-(環己氣基）乙基]氧]苯乙酸之製 法 使（S>-ct -胺基- N-[[(l,l-二甲基乙基）氧]羰基] -4-[ [2-(環己氣基）乙基]氧]苯乙酸苄酯.（2 · 15克）之 含三氟乙酸（15«升）之二氯甲烷（15«升）溶液於室溫 -78- (請先閲請背而之注意事項再塡寫木頁 本紙張尺度遑用中《«家«毕（CNS) Ή規格（210x297公放） 81. 6 .丨0,000張（||) Λ 6 It 6 219931 五、發明説明（77) (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 下攪拌1小時。減颳蒸發溶劑後，使殘霣溶於乙酸乙_中 ，並Μ濃簋氧化铵鐮化混合物至〜cH9.5 。有櫬曆依序络 碳酸厘銨溶液與鼸水洗滌後’經無水碳酸鉀（K2C〇3>脫水 .蒸發，產生1.3克（S)-〇t -胺基-4- [ [2-(環己氧基） 乙基]氧]苯乙酸苄酯。 該粗酯（1·25克）之甲酵（50奄升）溶液經10X Pd/C於 常溫常壓下氫化’直到停止吸收氫氣為止。Μ甲酵（1〇〇 鼍升）稀釋反應，加熱至回流5分鐘。再經寅式癦遘滹觸 媒，並以热甲酵（3X30«升）洗嫌。合併之萃液於回流下 瀰缩至〜50奄升後，冷卻，«濾收集固髓’產生0.65克 (S)-ct-胺基-4-[[2-(瓖己氧基）乙基]氧]苯乙酸•熔 點 219-220t：° S 例 1 8 —. (S)-_a--胺基-4-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]苯乙酸麵酸 «之製法 經濟部中央標準而β工消赀合作社印31 依實例17所述，使（S)-a-胺基- H-[[(l,卜二甲基乙基 >氧]羰基]-4-[[2-(環辛氧基）乙基]-氧]苯乙酸节酷 (3.5克）之含三氟乙酸（12毫升）之二氯甲烷（12竃升 )溶液於室溫下播拌45分鐘。粗產物依上述方式單離’經 HPLC纯化（乙酸乙_ -己烷；1:1 )，產生1.97克（S)-a -肢基-4-[[2-(瓖辛氧基）乙基]氧]苯乙酸苄釀之油° 使該苄酯（1.9克）之含一滴乙酸之甲酵（50毫升）溶 液經10X Pd/C (0.2克）·於常S常®下氫化I6小時。以 甲B (100 «升）稀釋反應，加热至回流5分鐘後，络寅 -79- 81. 6. 10,000¾ (II) 本紙》•尺度遑用中«家«準(CHS) T4規格(210X297公*) 2199S1 Λ 6 li 6 經濟部屮央標準·知卩工消伢合作社印製 五、發明説明（78) 式鹽過滤觸媒*並以熱甲酵（3奄升X 30奄升）洗滌。合 併之萃液蒸發，產生1.4克（S)-ct-胺基-4-[[2-(環辛氧 基）乙基]氣]苯乙酸之灰白色固體。M3.5MHC1乙酵溶 液（0.25毫升）處理該胺基酸（0.35克）之乙醚（6毫升 )攪拌漿物，產生0.28克（S)-a-胺基-4-[[2-(環辛氧基 )乙基]氧]苯乙酸鹽酸鹽之無色固體，熔點210t：，[ a ]D+83.21。 （C, 1·092 ，甲酵）。 分析 C18H2eN〇4 · HC 1 計箄值：C,60.41; H.7.89; Cl,9.91; K,3.91 實潮值：C,60. 16; Η,7.71; Cl,9.68; Η,3.70 S例1 θ 4-[(苯甲基）氧]-α -氧代苯乙酸之製法。 使4-[(苯甲基）氧]-α-氧代~~苯乙酸甲酯（0.53克）之 甲酵、5奄升）溶液與0.5Ν氳氧化納（8奄升）之混合液 於蒸汽浴上加熱0.5小時，同時蒸皤排除甲酵。所形成含 納匾固體之混合物冷卻，漘缩排除有拥溶酬· Μ 1Ν鹽酸（ 4奄升）酸化，並以乙醚（3X25«升）萃取。有機層纆水 (2 X 10奄升）洗滌，合併之有拥雇脫水（Na2S0<J，過«， 與蒸發•產生0.5克粗產物。自苯-己烷中结晶•產生 0.45克4-[(苯甲基）氧]-ct-氣代苯乙酸，熔點97-98 t： 0 分析 CieH12〇4 計蓴值：C,70.31 ; Η,4.72 * 廁值：C.70. 44; Η,4.64 «例20 ~ 8 0 - (請先閲誚背而之注意事項洱填寫本頁) 装< 線- 本紙張尺度遏和中《«家«毕（CNS)T4規格（210x297公¢) 81. 6. 10,000¾ (11) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準而！3:工消伢合作社印製 五、發明説明（79 ) 4-[(2 -苯乙基）氧]-ct -氧代苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，^55¾氫化納（0.175克）之碾物油分散液 處理4-羥基-α-氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲 醣胺（100奄升）攪拌混合物，並攫拌15分鐘。添加笨乙 酵（1.28克）之甲磺酸酯，並於601C ·氬氣下攪拌加熱一 夜。混合物冷卻後，經冰酗酸（3滴）處理•真空排除揮 發物質。殘質與水混合，Κ乙醚（3X50奄升）產物•有機 層再經水洗滌。合併之有機層脫水（NazSOd，遇濾，與蒸 發•產生粗產物。該物霣經HP LC純化（二氯甲烷-己烷； 3:1 )，產生0.4克4-[(2 -苯乙基）氧]-α -氧代苯乙酸 甲酯之無色油。 分析 C17Hle(U 計算值：C,71.82; Η,5.67 實澜值：C,7 2T~12; Η.5.93 S 例 2 1 _ 4-[(2-苯乙基）氧]-α -氧代苯乙酸之製法 依S例19所述處理4-[(2 -苯乙基 > 氧]-ct-氧代苯乙酸 甲酯（0.4克）之甲酵溶液與0.5NS氧化納（8奄升）之 混合物，粗產物自苯-己垸中结晶，產生0.37克4-[(2_苯 乙基氣）-α-氣代笨乙酸之無色固«，熔點72-73T：。 分析 CieH14〇<i 計算值：C , 71 . 10 ; Η , 5 . 22 霣測值：C. 70. 86; Η.5. 12 «例22 4-Π3-苯丙基）氧]-ct-氧代笨乙酸甲酷之製法 於氬氣下· M55X氫化納（0.175克）β理4 -羥基-cc -81- (請先閲請背而之注意事項再碭寫本頁) 裝- 訂· 線. 本紙張尺度遑用中《«家«準（CNS)T4規格（210X297公*) 81. 10,000¾ (II) Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀準^α工消伢合作社印31 五、發明説明（80) -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10¾升 )攪拌混合物，攪拌15分鐘，並K3 -溴-1-苯基丙烷處理 。混合物於601C下加熱一夜•並依實例20操作。所得物質 經HPLC纯化（二氯甲烷-己烷；4:1 )，產生0.65克4-[ (3 -苯丙基）氧]-a -氧代苯乙酸甲酯之無色油。 分析 CieHie〇4 計算值：C,72.47; Η,6.08 實測值：C,72.19; Η,6.23 苜例23 4 - [ ( 3 -苯丙基）氧]-ct -氧代苯乙酸之製法 依實例19，處理4-[(3-苯丙基）氧]-α-氧代苯乙酸甲 酯（0.65克）之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化納（8奄升）之混 合物。萃取產生之0.6克物筲固化，並自苯-己烷中结晶 ，產生0.45克無色之4-Π3-苯丙基.）氧]-ct -氧代苯乙酸 * 熔 1A58-59 1C 。 分析 C17Hle04 計算值：C , 71 . 82 ; Η , 5.67 » 测值：C.71. 66; Η,5.78 S例24 4-[(4 -苯丁基 > 氧]-ct -氧代苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，以55¾置化納（0.175克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲皤胺（10奄升 )溶液«拌混合物•播拌15分鐮，並Κ4 -苯基丁酵（ 1.37克）之甲磺酸酯。混合物於60t：下加熱一夜·並依寶 例20搡作。所得物宵經HPLC純化（二氯甲烷-己烷；2:1 > ，產生0.64克4-[(4 -苯丁基}氣Ι-ct -氧代苯乙酸甲酷， " - ' ' ! -82- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙张疋度逍用中《«家榀準（CHS)T4規格（210x297公放） 81. 6. 10,000¾ ([{) 21D931 Λ 6 η 6 經濟部屮央伐準而Π工消价合作杜印¾. 五、發明説明芦1 ) 之無色油。 分析 CieH2〇04 計算值：C,73.06; Η,6.45 實測值：C,72.93; Η,6.55 簧例25 4-[(4-苯丁基）氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依實例19處理分析级純度之4-[(4-苯丁基）氧]-α-氧 代苯乙酸甲酯（0.575克}之甲醇溶液與0.5Ν氫氧化納（ 8奄升）之混合物。萃取產生之0.53克分析级纯度之4-[ (4 -苯丁基）氧]-ct -氧代苯乙酸*此物筲不會固化。 分析 C18H18〇4 計算值：C,72.47 ; Η,6.08 S 測值：C,72.50; Η,6. 00 實例26 4 - [ [ 3 - ( 4 -氟苯基）丙基]氧]Τ α -氧代苯乙酸甲醏之製 法 — 於S氣下| ^55¾氫化納（0.394克）處理4 -羥基-cc -氧代苯乙酸甲酯（1.63克）之二甲基甲醢胺（20奄升） 溶液攫拌混合物，攪拌15分鐘，並M4 -氟苯基丙基溴（ 1.25克）處理。混合物於601下加熱一夜，並依實例20操 作。所得物霣經HPLC纯化（二氯甲烷-己烷；4:1 )，並 自乙酵-己烷中结晶，產生0.67克4-[[3-(4-氟苯基）丙 基氧]-α-氧代苯乙酸甲酯•熔黏42-43C。 分析 計算值：C,68.35; Η,5.42: F,6.01 W 測值：C,68.22; Η,5.52; F,6.31 «例27 -83- (請先閲讀背而之注意事項再塡¾本頁) 裝. 訂· 線- 本紙张尺度遑用中國《家«準（CNS)T4規格（210x297公¢) 81. 6. 10,000張（II) 經濟部屮央榀準而A工消1V·合作社印1i 219931 Λ 6 _U6_ 五、發明説明（82) 4-[[3-(4-氟苯基）丙基]氧]氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[3-(4-氟苯基）氧]-α-氧代苯 乙酸甲酯（0.58克）之甲酵溶液與0.5H氫氧化納（8毫升 )之混合物。萃取產生之0.55克物霣•固化後自乙醚-己 烷中结晶，產生0.43克無色之4-[[3-(4_氟苯基）丙基] 氧]-α -氧代苯乙酸，熔點77-78=。 分析 C17H1SF04 計算值：C,67.54; Η.5.00; F.6.28 寅洒值：C,67.32; Η,5.07; F,6.53 實例28 (E)-4-[[3-(4-氟苯基）-2-丙烯基]氧]-α-氧代苯乙酸 甲酯之製法 於氬氣下，Μ55%氫化納（0.175克）處理4-羥基-α -氧代苯乙_甲_ (0.724克之二甲基甲醢胺（10奄升 )溶液搔拌混合物，攪拌15分鐮，並Ml- (3-氯-卜丙烯 基卜4-氟（0.85克）處理。混合物於60T下加热一夜，並 依S例20搡作。自乙醚-己烷中结晶•產生0.9克 （E)-4-[[3-(4-氟苯基）-2-丙烯基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯 熔點 84-85Ρ。 分析 CieHlsF04 計算值：C,68.78; Η,4.81; F,6.04 值：C,68.70; Η.5.08; F,6.09 «例29 (£>-4-[〔3-(4-氟笨基）-2-丙烯基]氧]-〇(-氧代苯乙酸 之製法 依實例19所述鹿理（E)-4-[[3- (4-氟苯基）-2-丙烯基] -/ , 〆 / - ' / ' ^ 7 -84- (請先閲請背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙Λ尺度边用中《國家«半（CNS)T4規格（210x297公*) 81. 6 . 10,000» (II) 經濟部屮央榀準而Α工消伢合作杜印製 219931 Λ 6 _[M3_ 五、發明説明（83) 氧]-α-氧代苯乙酸甲酯（0.5克> 之甲酵溶液與0.5Ν氫 氧化訥（8奄升）之混合物。萃取之固體自乙醚-己烷中 结晶*產生之0.43克無色之（Ε)-4-[[3-4-氟苯基）-2-丙烯 基]氧]-ct-氧代苯乙酸，熔點132-133C。 分析 C17H13F()4 計算值：C,68.00; Η,4.36; F,6.33 實測值：C,67.92; Η,4.39; F,6.03 實例30 (E)-α -氧代- 4- [(3-苯基-2-丙烯基）氧]苯乙酸甲酯 0.1萁耳水合物之製法 於氬氣下· M55S；簋化納（0.175克）處理4 -羥基- α -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10奄 升）溶液攪拌混合物*攪拌15分鐘，並M U) - (3 -氯-卜 丙烯基）苯（0.763克）處理<〇g.合物於60 t：下加熱一夜 ，並龙霣例20搡作，所得物質經HPLC纯化（二氛甲烷-己 烷；3:1 )，並自乙醱-己烷中结晶•產生0.8克（Ε)-α -氧代-4-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]苯乙酸甲酯0.1莫 耳水合物，熔點80-82 1。 分析 CieHie〇4 - 0. 1H20 計算值：C . 72.52 ; Η ,5.48 «測值：C.72.44; Η,5.46 W例31 (ε)-α-氧代-4-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]苯乙酸之製 法 依《例19所述«理（Ε)-α-氧代-4- [(3-苯基-2-丙铺 -85 - (請先閲請背而之注意事項洱場窝本頁) 裝· 線 本紙张尺度遑用中《«家«準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6 _]0,000張（ίί) 經濟部屮央標準XJA工消ίν·合作社印3i 219931 Λ 6 __\j_6_ 五、發明説明) 基）氧]苯乙酸甲酯0.1莫耳水合物（0.7克）之甲酵溶 液與0.5N氲氧化納（8奄升〉之混合物，萃取之固體自乙 醚-己烷中结晶，產生0.55克無色之（Ε)-α-氧代-4-[ (3-苯基-2-丙烯基 > 氧]苯乙酸，熔點111-112它。 分析 C17H14〇4 計算值：C,72.33; Η,5.00 實測值：C,72. 16; Η,5. 12 實例32 (Ζ ) - ct -氧代-4 - [ ( 3 -苯基-2 -丙烯基）氧]苯乙酸甲酯 之製法 於氬氣下，以55«氫化納（0.432克）處理4 -羥基-α -氧代-苯乙酸甲酯（1.79克）之二甲基甲皤胺（30毫升 )溶液攪拌混合物*播拌15分鐘•並Μ(Ζ)-(3-氯-1-丙 烯基）苯（1.9克）®理。混合~~物於60 =下加热一夜，並 依ST例20搡作，二氮甲烷粗萃取物經HPLC纯化（二氯甲垸 :己烷；4 : 1 )得到之1 . 9克分析级純度（Ζ ) - α -氧代 -4-U3-苯基-2-丙烯基）氧]苯乙酸甲酯無法结晶。 分析 C18Hie(U 計算值：C,72 . 96 ; Η.5.44 實測值：C,7.287; Η,5.47 S例33 (Ζ)-α-氧代-4-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]苯乙酸之製 法 依W例19所述β理（Ζ)-α-氧代-4-[(3-苯基-2-丙烯 基）氣]苯乙酸甲酯（1克）之甲酵（15«升）溶液與 0.5Ν«氧化納（10«升）之混合物。萃取產生之固《自乙 -86 - (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂' 線· 木尺度边用中《«家«毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（11) 319931 Λ 6 η 6 五、發明説明（85) m - 己 饶 中 结 晶 > 產 生 0 . 8 克無 色之 (Z)- α - 氧 代 -4 -[ (3 — 苯 基 -2 - 丙 烯 基 ) 氧 ] 苯乙 酸， 熔 點 103- 105 t：。 分 析 Cx τΗ 14 〇4 計 π 值 ：C ,72. 33 ； Η， 5 . 00 實 測 值 ：C ,72. 59 ； Η， 4 . 88 實 例 34 a - 氧 代 -4-[ (3- 苯 基 -2 _ i 丙炔 基） 氧 ] 笨 乙 酸 甲 酯 之 製 法 、+ 於 氬 氣 下 9 Μ 55¾ 氫 化 納 (0 . 175 克 ) 處 理 4- 羥 基 -α - 氣 代 苯 乙 酸 甲 酯 ( 〇 · 724 克） 之二 甲 基 甲 醢 胺 ( 10 毫 升 ) 溶 液 攫 拌 混 合 物 揠 拌 15分鐘 ，並 ( 3- 氯 -1 - 丙 炔 基 ) 笨 ( 0 . 754 克 ) 處 理 〇 混 合物 於 60 t： 下 加 熱 一 夜 * 並 依 實 例 20搡 作 二 U 甲 饶 粗 萃 取物 經HPLC纯 化 ( 二 氯 甲 垸 - 己 烷 ; 4 ： 1 ) 9 所 得 固 體 白 乙蘇 己 烧 中 结 晶 1 產 生 0 . 8 克 a 氧 代 -4 -[ (3- .苯 基 -2 -丙 炔基 ) 氧 ] 苯 乙 酸 甲 酯 t 熔 點 57 -59 t： < D 分 析 Cl 8H 1 4 ：0 4 計 算 值 :C ,73 . 4 6 ； Η , 4 . 79 S 测 值 ：C ,73 . 13; Η , 4 . 82 S例35 (請先|«1讀背而之注意事項再填寫木頁) 裝- 訂_ 線· 經濟部屮央桴準沁A工消费合作社印製 α -氣代-4-[ (3-苯基-2-丙炔基 > 氧]笨乙酸之製法 依K例19所述處理α-氧代-4- [ (3 -苯基-2-丙炔基） 氧]苯乙_甲酯（0.7克）之甲酵（10¾升）溶液與 0.5NM氣化納（8 *升）之混合物·萃取產生之固體自乙 醚-己烷中结晶，產生0.55克無色之α-氧代-4-[ (3 -苯 基-2-丙炔基）氧]苯乙酸，熔點97-99Τ：。 -87- 本姝張又度遑用中國國家«準（CNS)>F4規怙（210X297公址） 8丨_ 6 . 10,000張（H) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央榀準A工消"合作社印製 五、發明説明（86) 分析 C17H12〇4 計算值：C,72.85; H.4.32 實測值：C,72.83; Η,4.41 霣例36 α -氧代-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，Μ553；氫化納（0.437克）處理4 -羥基- a -氧代-苯乙酸甲酯（1.81克）之二甲基甲皤胺（25毫升 >溶液播拌混合物，攪拌15分鐘•並以2-苯氧乙醇（ 2.38克）之甲磺酸酯處理。混合物於601C下加熱一夜，並 依實例20搡作，二氣甲烷中之粗殘霣通遇矽膠管柱（5克 )*蒸發，所得固睹自乙醚-己烷中结晶，產生1.85克ct -氧代-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯，熔點 79-81 10。 分析 C17Hie〇5 計算值：C,67799 Η,5.37 ' 實測值：C,67.84; Η,5. 30 實例37 * α -氧代-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸之製法 依實例19所述處理ct_氧代- 4- (2 -苯氧乙氧基）苯乙酸 甲酯（1.6克）之甲酵（10奄升）溶液與0.5N簋氧化钠（ 30奄升）之混合物。萃取產生之固賭自乙醚-己烷中结晶 •豪生1.4克無色之α -氧代-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧 ]苯乙酸•熔點1 0 2 - 1 0 3 t。 分析 CieH14〇s 計算值：C.67. 13; Η,4.93 «澜值：C,66 . 90 Η ,4.90 霣例38 88 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度边用中國國家«準（CNS)甲4規格（210X297公没） 81. 6. 10,000ft (II) 219931 Λ 6 Η 6 經浒部屮央伐準，^Α工消许合作社印製 五、發明説明（87) 4-[[2- (2-氟苯氣基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯之 製法 於簠氣下| Μ55Χ氫化钠（0.175克）處理4-羥基-α -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10毫升 )溶液攪拌混合物，攪拌15分鐘，並以2- (2 -氟苯氧基） 乙醚（1.17克）之甲磺酸酯。處理。混合物於60C下加熱 一夜，並依實例20操作，蒸發二氯甲烷萃液，殘質經純 HPLC纯化（二氛甲烷-己烷；4:1 )，所得固體自二氛甲 烷-乙鰱中结晶，產生0.8克4-[[2- (2-氟苯氧基）乙基 ]氧]-α -氣代苯乙酸甲酯*熔點112-113Τ：。 分析 C17H15 卩 Os 計 IT 值：C , 64 . 15 ; Η , 4 . 75 , F , 5 . 97 實測值：C, 63.87; Η,4.84; F,6.23 S 例 39 ~ . 4-[Γ2- (2 -氟苯氣基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依S例19所述處理4-[[2-(2 -氟苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.6克）之甲酵（20¾升）溶液與 0.5NM氧化納（8奄升）之混合物。萃取產生之固體自乙 醚-己烷中结晶•產生0.55克無色之4-[[2- (2-氟苯氧基 )乙基]氧]-α -氧代苯乙酸，熔點1 0 8 - 1 1 0 。 分析 CieH13F〇e 計蓴值：C,63. 16; Η,4.31; F.6.24 «测值：C.63.07; Η,4.42; F,6.20 W例40 4-[[2- (3-氟苯氣基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酷之 製法 -89- (請先閱誚背而之注意亊項孙填寫本頁) 本紙張尺度边用中《«家拔毕（CNS) Τ4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000» (I!) 219931 Λ 6 \\6 M濟部屮央ιΐ準而Π工消作合作社印11 五、發明説明（δ8) 於氬氣下，以55Χ氫化納（0.175克）處理4-羥基-α -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醣胺（10« 升）溶液攪拌混合物•攪拌15分鐘，並M2- (3 -氟苯氧基 )乙醚（1.17克）之甲磺酸酯處理。混合物於60 =下加熱 一夜，並依霣例20操作，蒸發二氣甲烷萃液，殘質經 HPLC纯化（二氱甲烷-己烷；4:1 )，所得固體自乙 己烷中结晶，產生0.84克4-[[2- (3-氟苯氧基）乙基]氧 ]-α -氧代苯乙酸甲酯，熔點6 8 - 6 9 C。 分析 C17H1SF0S 計算值：C,64.15; Η,4.75; F,5.97 S 測值：C, 63. 79; Η,4.76; F,6.06 S例41 4-[[2- (3-氟苯氧基）乙基]氧]-ct-氣代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[2-(3=氣苯氧基）乙基]氧]-α -氧'代苯乙酸甲酯（0.62克）之甲酵（5奄升）溶液與 0.5Ν氳氧化納（6¾升）之混合物。萃取產生之固S自乙 _ -己烷中结晶 > 產生0.5克無色之4-[[2_ (3-氟苯氧基 )乙基]氧]-α-氧代苯乙酸，熔點108-109=。 分析 CieH13F0e 計算值：C,63. 16; Η,4.31; F.6.24 霣測值：C,62. 90; Η,4.30; F,6.22 «例42 4-[[2-(4 -氟苯氣基）乙基]氧]-α-氣代苯乙酸甲酯之 製法 於氬氣下· M55J；慨化納（0.175克）處理4 -羥基-α -氣代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醣胺（10¾ -90- (請先閲讀背而之注意事項#填¾本頁) 本紙張尺度遑用中Β國家樣毕（CNS) Τ4規格（210x297公*) 81. 6. 10,000ft (II) S19931 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準·工消价合作社印製 五、發明説明（89) 升）溶液攫拌混合物，攪拌15分鐘，並Μ乙二酵單對氟苯 基醚（1.4克）之甲磺酸酯處理。混合物於60 =下加熱一 夜，並依實例20搡作，所得物霣經HPLC纯化（二S甲烷-己烷-乙酸乙酯；25:25:1 )，並自二氧甲烷-己烷中结 晶，產0.77克4-[[2- (4-氟苯氧基）乙基]氧]-α -氧代 苯乙酸甲酯，熔點7 7 - 7 9 t：。 分析 C17HlsF〇s 計算值：C,64.15; Η.4.75; F,5.97 實测值：C,63.90; Η,4.77; F, 5.70 實例43 4-[[2-(4 -氟苯氧基）乙基]氧]-ct-氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[2-(4-氟苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.65克）之甲酵溶液與0.5H氮氧化钠 (8奄升）之混合物。二氡甲综 =乙醚萃取產生之固體自 二S邗烷-己烷中结晶，產生0.53克無色之4-[[2_ (4 -氟 苯氣基 > 乙基]氣]-α-氧代苯乙酸*熔點97-98T：。 分析 CieH13F〇s 計算值：C , 63 . 16 ; Η , 4 . 3 1 F,6.24 S 测值：C, 62. 86; Η,4.24; F,6.21 S例44 4-[[2_ (4 -猿苯氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯之 製法 於氬氣下· M55S；篚化納（0.175克）菡理4 -羥基-α -«代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯胺（10¾ 升）溶液播拌混合物*攒拌15分》，並M2- (4-氣苯氧基 >乙酵（1.25克）之甲磺酸酯處理。混合物於60t：下加熱 -9 1 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中β國家楳準（CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 10,000張（II) ^19931 Λ 6 Η 6 經濟部屮央伐準兄^:工消价合作社印^ 五、發明説明（?0 ) 一夜，並依*例20操作*自二氯甲烷萃液所得物霣經 HPLC純化（二氛甲烷-己烷；4:1 >·並自二氯甲烷-己 烷中结晶，產生0.815克4-[[2- (4-氩苯氧基）乙基]氧 ]-α-氣代苯乙酸甲酯；熔點103-105C。 分析 C17H1SC10S 計算值：C,61.00; Η,4,52; Cl,10.59 實測值：C,60.65; Η,4.62; Cl, 10.32 實例45 4-[[2-(4-氣苯氣基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[2-(4-籯苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.72克}之甲酵溶液與0.5NS氧化納 (8奄升）之混合物。萃取產生之固體自乙醚-己烷中结 晶，產生0.63克焦色之4-[[2- (4-氣苯氧基）乙基]氧 ]-α-氧代苯乙酸，熔點1 2 1 - 1 。 分析_Cieli13C 丨05 計算值：C , 59 . 92 ; Η , 4 . 09 ; C 1 , 11 . 05 S 測值：C,59.82; Η,4. 18; Cl,10.89 «例46 4-[[2-(4-硝苯氧基）乙基]氣]-or-氧代苯乙酸甲酯 (4:1)萁耳水合物之製法 於氬氣下· Μ55ϋ!氫化納（0.175克 > 處理4 -羥基-α -氣代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醣胺（10奄 升）溶液攢拌混合物•播拌15分鐘•並以2- (4 -硝苯氧基 >乙酵（1.56克）之甲《酸酯《理。混合物於60它下加熱 -夜，並依《例20搡作*所得物霣經HPLC纯化（二氯甲烷 -己烷；9:1 ) *並自二氮甲烷-己烷中结晶•產生 -92- (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中《Κ家楳华（CNS)Y4規彷（210x297公;tfr) 81. 6. 10,000張⑻ 219931 Λ 6 U6 經濟部屮央：^準而卩工消1V合作杜印11 五、發明説明（91) 0. 75克4-[ [2- ( 4-硝苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸 甲酯4:1莫耳水合物，熔點122-123C。 分析 C17H15KQ7 · 4il Η2Ο 計算值：C,58.37 ; Η,4.47; N,4.00 實澜值：C,58.55; Η,4.43; 3.93 S例47 4-[[2-(4-硝苯氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[2_ (4-硝苯氣基）乙基I氧]-ct -氧代苯乙酸甲酯（4:1)莫耳水合物（0.65克）之甲酵溶 液與0.5N氳氧化納（8奄升）之混合物，萃取產生之0.6 克粗產物固化，並自二氣甲垸-己垸中结晶•產生0.55克 無色之4-[[2-(4 -硝苯氧基）乙基]氧Ι-α -氧代苯乙酸 ，熔點 129-1301。 ~ . 分析_CieK13N07 計算值：C,58.01; Η,3.96; Ν,4.23 實測值：C,58. 19; Η,3.93; Ν,4.18 «例48 4-[[2- (4 -甲苯氣基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯之 製法 於氰氣下· M55S!氫化納（0.175克）處理4-羥基-α -氣代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醣胺（10鼍 升）溶液攪拌混合物，播拌15分》，並M2- (4 -甲苯氧基 >乙酵（1.15克）之甲磺酸酷《理。混合物於60t下加热 -夜•並依*例20搡作，所得物筲經HPLC純化（二氯甲烧 -己烷；4:1 )並自乙_ -己烷中结晶•產生0.83克 -93- (請先閲讀背而之注意事項再墦寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度遑用中β «家«準（CNS) 1M規格（210x297公龙） 81. 10,000張（II) 219931 Λ 6 Ιί 6 經濟部+央標準而只工消伢合作社印^ 五、發明説明（92 ) 4-[[ 2- (4-甲苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯 ，熔黏 105-107 t。 分析 CieHie〇s 計算值：C,68.78; Η,5.77 霣测值：C,68.78; Η,5.89 *例49 4-[[2-(4-甲苯氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依S例1 9所述處理4 - [ [ 2 - ( 4 -甲苯氧基）乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸甲_ (0.68克）之甲酵溶液與0.5N氫氧化納 U奄升）之混合物，萃取產生之固«自乙B -己烷中结 晶，產生0.6克無色之4-CC2- (4 -甲苯氧基）乙基]氧] -α-氧代苯乙酸，熔點135-136C。 分析 C17Hie〇s 計算值：C,67.99; Η,5.37 簧測值：C,67T79; Η,5.33 實例飞0 _ ct-氧代-4-[[2-(4-三氟甲苯氧基）乙基]氧]苯乙酸甲 酯之製法 於氬氣下•以55Χ氫化納（0.175克}處理4 -羥基- ct -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10奄 升）溶液攪拌混合物•攪拌15分嫌•並M2- (4-三氟甲苯 氧基）乙酵（1.8克）之甲苯磺酸酯fi理。混合物於60 = 下加热一夜•並依買例20搮作*所得物質纆HPLC纯化（二 氮甲烷-己烷；4:1 ) •並自乙鰱-己烷中结晶•產生1 克ct -氧代-4-[[2-(4-三氰甲苯氧基）乙基]氧]苯乙酸 甲酯•熔點9 6 - 9 8 *C。 -94- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國明家«準（CHS) T4規格（210x297公*) 81. 6. 10,000» (H) 219931 Λ 6 Η 6 五、發明説明（93) 分 析 C 1 a Η X B F3 0 5 計 算 值 :c ,58.70 ; H, 4 . 11 5 F, 15 .47 實 澜 值 ：c ,58.45 H, 4 . 17 F , 15 .17 實 例 51 a - 氧代 -4 -[ C2 -(4- 三 氟 甲 苯 氧基 ) 乙 基 ] 氧 ] 苯 乙 酸 之 製 法 依 貫例 19所 述 處 理 a - 氧 代 -4-[[2- (4- 三 氟 甲 苯 氧 基 ) 乙 基 ]氧 ] 苯 乙 m 乙 酷 ( 0 . 55克） 之 甲 酵 溶 液 與 0 . 5H 氳 氧 化 納 (8 奄 升 ) 之 混 合 物 0 萃 取產 生 之 0 . 5 克 物 霣 固 化 9 白 乙 m - 己 焼 中 结 晶 $ 產 生 0 . 45克 無 色 之 a - 氧 代 -4 -[[2- (4- 三 氟 甲 苯 氧 基 ) 乙 基] 氧 ] 苯 乙 酸 » 熔 點 12 卜 123 t：。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部屮央榀準XJS:工消^合作社印52. 分析 C17H13F3〇5 計算值：C,57.63; Η,3.70; F,16.90 實測值：(：，57了53; H,3,76; F.16.00 S例飞2 4-[[2-[4-(胺磺醣基）苯氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙 酸甲醣之製法 於氬氣下，M55!K Μ化納（0.218克）處理4 -羥基-α -氣代-苯乙酸甲酯（0.905克）之二甲基甲醯胺（10¾ 井）溶液攫拌混合物•播拌15分鐘，並以2- (4 -胺磺醯苯 氣基）乙酵（1.67克）之甲苯磺酸酯處理。混合物於60 t： 下加熱一夜•並依AT例20搡作，乙酸乙醏萃取物經HP LC纯 化（二«甲烷-己烷；4;1 )，並自二Μ甲烷-己烷中结 晶，產生0.9克4-[[2-[4-(胺《醚基）苯氧基]乙基]氣 ]-ct-氣代苯乙酸甲酷•熔點136-127t：。 ....... ' r … ' 1 ·) . -9 5- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中國*家楳準（CNS)肀4規格（210x297公货） 81. 6. 10,000張（11) 經濟部屮央榣準而cx工消费合作社印3i 2199S1 五、發明説明（94) 分析 C i 7 H i 7 N 0 7 S 計算值：C ,53.82; Η,4.52; 13.69; S,8.45 S 測值：C,53.65; Η,4.63; Ν,3.66; S,8.26 霣例53 4-[[2-[4-(胺磺醯基）苯氧基]乙基]氧]-α-氧代苯乙 酸（4:1)莫耳水合物之製法 使4-[[2-[4-(胺磺醯基）苯氧基]乙基]氧]-α-氧代 苯乙酸甲酯（0. 3克）與0.5Ν置氣化納（6奄升）之混合 物於水蒸汽浴上加熱5分鐘*並Μ 10分鐘時間冷卻。以 鹽酸（4奄升）酸化該澄清溶液·所得混合物低溫冷卻 *遇《 ·並Μ水洗滌固體。固體於70t：與0.1奄米下經五 氣化《乾燥，產生0.27克無色之4-[[2-[4-(胺磺醢基）苯 氧基]乙基]氧]-α -氧代苯ΖΓ酸之4:1葜耳水合物，熔 點 1 7'8 - 1 7 9 1C，分解 分析 C χ β H t Β Ν 0 7 S · 0 . 2 5 Η 2 0 計真值：C，51.96; Η,4.22; Ν,3.79; S,8.76; Η2〇, 1.22 實測值：C,51.62; Η,4.01; 3.72; S,8.73; Η20.1.37 S例54 4,4’- [1.2 -乙二基雙（氣）]雙（α -氣代苯乙酸）二甲酯 (4 :1>莫耳水合物之製法 於氬氣下· Κ55Χ «化钠（0.175克）®理4 -羥基-α -氣代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10¾ 升丨溶液檯拌混合物，檷拌15分鐘•並K乙二酵二-對甲 苯碥酸酯（0 . 74克）«理。混合物於60T：下加热一夜•並 . ：' !. . ~ 1’一、 ' ' λ . -96- (請先閲讀背而之注意事項洱堝寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度边用中B Η家«準（CNS)T4規怙（210X297公；《：) 81. 6. 10,000» (1!) 219931 Λ 6 η 6 經濟部屮央桴準而KX工消伢合作社印製 五、發明説明（95 ) 依實例20搡作，以二氱甲烷萃取，並自二蜇甲烷-己烷中 结晶，產生0.46克4.4·-[1,2-乙二基雙（氧）]雙（cr-氧 代苯乙酸）二甲酯（4:1)莫耳水合物*熔點144-145 t：。 分析 C2〇Hie〇a · 4.1H20 計蓴值：C,61.45; Η,4.77 實测值：C,61.66; Η,4.78 S例55 4,4'-[1,2-乙二基雙（氧）]雙（〇(-氧代笨乙酸）（4:1)莫 耳水合物之製法 依實例19所述處理4,4’-[1,2-乙二基雙（氧）]雙（<3-氧代苯乙酸）二甲酯（4:1) Μ耳水合物（0.385克）之甲 酵溶液與0.5ΝΜ氧化納（8奄升）之混合物。四氫呋喃萃 取產生之固賭自乙臃中结晶，產生0.315克無色之4,4’-[1,2-乙二基雙（氧 > ]雙（α 氧代苯乙酸）之0.25Μ耳 水合，，熔點212-213C。 分析 CieH14〇e· 0·25Η20 計算值：C,59.59; Η,4.03 實测值：C,59.42 ; Η,4.09 苜例56 4-[[2-[4-(1.1’-二苯基）氧]乙基]氧]-a -氧代苯乙 酸甲酯（4:U Μ耳水合物之製法 於S氣下，Μ 55Χ氫化納（0.175克）處理4 -羥基-α -氧代-苯乙敎甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10« 升）溶液攪伴混合物，播拌15分鐘，並以2- (4-苯基苯氧 基> 乙酵（1.4克）之甲《__處理。混合物於60 =下加 熱一夜•並依《例20搡作。二氣甲烷粗萃物經HPLC純化（ Ί -------： - — . .... " / ,.. - - -97- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遑用中《明家«準（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 6. 10,000張⑻ 219931 Λ 6η 6 經濟部屮央桴準而Α工消伢合作社印製 五、發明説明尨6 ) 二氯甲烷-己烷；4:1 )，所得固體自二氯甲烷-乙醚中 结晶，產生0.45克4-[[2-[4-(1,1'-二苯基）氧]乙基]氧 ]-α-氣代苯乙酸甲酯之0.25奠耳水合物，熔點143 -1451C 0 分析 C23H2〇〇s · 0.25Η20 計算值：C, 72. 52 ; Η ; 5. 42 簧測值：C , 72.84 ; Η ; 5.46 實例57 4-[[2-[4-Π，1’-二苯基）氧]乙基]氧]-α-氧代苯乙酸 (4:1)莫耳水合物之製法 依實例19所述處理4-[[2-[4-(1,1’-二苯基）氧]乙基 ]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（4:1)莫耳水合物（0.35克） 之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化納（8奄升）之混合物。二氮甲 烷萃取產生之0.3克酸固化· 3Γ自二氛甲烷-乙鰱中结晶 ，產—生0.25克無色之4-[[2-[4-(1.1·-二笨基）氧]乙基 ]氧]-α-氣代苯乙酸之0.25莫耳水合物，熔點179-180 t： » 分析 CmHmOs'OJSFUO 計算值：C,72.02; Η,5.08 莨測值：C,72.25; Η,5. 20 霣例58 α-氧代- 4- [[2-(4 -苯氧苯氧基）乙基]氧]-笨乙酸甲酯 之製法 於親氣下，Κ55ί«簋化纳（0.175克）處理4 -羥基-α -«代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯胺（10« 升）溶液播拌混合物•播拌15分》•並M2- (4 -苯氧苯氧 -98- (請先閲誚背而之注意事項存填寫本頁) 本紙张尺度边用中《國家«毕（CNS)IM規格（210X297公放） 81. 6. 10,000張（H) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準沁Α工消伢合作社印1i 五、發明説明（97) 基）乙酵（1.5克）之甲磺酸酯處理。混合物於60 TO下加 熱一夜，並依實例20搡作，二氛甲烷萃取物經HPLC纯化（ 二氣甲烷-己烷；4:1 )，並自乙思-己烷中结晶，產生 1.1克α -氧代- 4- [[2-(4 -苯氧苯氧基）乙基]氧]苯乙 酸甲酯；熔點9 7 - 9 8 C。 分析 C23H2〇0e 計算值：C,70.40; Η,5. 14 S 测值：C,70.02; Η,5.30 實例59 α -氧代- 4-[[2-(4-苯氧苯氧基）乙基]氧]苯乙酸之製 法 依簧例19所述處理4-[[2-[4-(1,1’-二苯基）氧]乙基 ]氧]-oc -氧代苯乙酸甲酯（0.8克）之甲酵（20奄升} 溶液與0.5Ν氫氣化納（8 «升厂之混合物。萃取產生之固 體乙-己烷中结晶•產生0.55克無色之α -氧代-4-[[ 2-(4-苯氧苯氧基）乙基]氧]苯乙酸，熔點124-126t： Ο 分析 C22Hie〇e 計算值：C,69.84; H,4.79 » 測值：C. 69.83; Η,4.93 «例60 4-[[2-(4 -甲氧苯«基}乙基]氣]-ct - «代苯乙_甲酯 之製法 於氬氣下•以55¾氲化納（0.175克）鹿理4 -羥基- α -氣代-苯乙酸甲_ (0.724克）之二甲基甲醣胺（10« 升）溶液攪拌混合物•攪拌15分鐘，並以乙二酵單對甲氧 -99- (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度遑用中《«家«毕(CNS)T4規格（210X297公;¢) 81. 6. 10,000» (II) 219931 Λ 6 η 6 經濟部屮央桴準而Α工消tv·合作杜印1i 五、發明説明（98) 苯基鰱（1.5克）之甲磺酸酯處理。混合物於60t：下加熱 一夜|並依實例20搡作，二氣甲烷萃取物經HP LC纯化（二 氯甲烷-乙酸乙酯；50:1)，並自二氛甲烷-己烷中结晶 ，產生0.875克4-[[2_ (4 -甲氧苯氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯，熔點114-11。 分析 CieHie〇e 計算值：C,65.45 ; Η , 5.49 實测值：C,65.84; Η,5.56 實例6 1 4-[[2_(4 -甲氧苯氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製 法 依實例19所述處理4-[[2- (4_甲氧苯氧基）乙基]氧] -α-氧代苯乙酸甲酷（0.77克）之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化 纳（8 «升）之混合物。Κ二ST甲烷萃取，產生之物質固 化•—並自乙鰱-己烷中结晶，產生0.65克無色之4-[[2-( 4 -甲氧苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸，焙點138-1391C ° 分析 計算值：C,6 4.55; Η,5. 10 * 測值：C,64.45; Η,5.04 S例62 4-[[2-(3,4 -二甲氣苯氣基）乙基]氣]-α -氧代苯乙酸 甲酯之製法 於氬氣下，Μ55Χ氪化納（0.175克）S理4 -羥基- α -氣代-苯乙酸甲賭（0.724克）之二甲基甲皤胺（10* 升）溶液攪拌混合物•搢拌15分鐘，並以2- (3,4 -二甲親 -1 00 - (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙Λ尺度边用中《國家«毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6.丨0,000張（H) 219931 Λ 6 116 經濟部屮央標準而CX工消伢合作社印奴 五、發明説明（99) 苯氧基）乙酵（1.65克）之甲磺酸酯處理。混合物於601C 下加熱一夜•並依霣例20操作，所得物質經HP LC純化（二 氣甲烷-己烷；99:1)，並自二氯甲烷-己烷中结晶•產 生0.9克4-[[2-(3,4-二甲氧苯氧基）乙基]氧]-〇(-氧 代苯乙酸甲酯，熔點9 3 - 9 4 t：。 分析 CieH2〇07 計算值：C,63.33; Η,5.59 實測值：C, 63.05; Η,5.51 實例63 4-[[2-(3,4-二甲氧苯氧基）乙基]氧]-(1-氧代苯乙_ 之製法 使4-[[2-(3,4-二甲氧苯氧基）乙基]氧]-(1-氧代苯 乙酸甲醋（0.7克）之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化納（8奄升 )之混合物於水蒸汽浴上加熱〇丁5小時•冷卻。添加2Ν鼸 酸（飞奄升）*所得固體《濾，以水洗滌。固體於苯（ 20«升）中煮沸脫水，過濾*添加己烷（5奄升）•所得 混合物低溫冷卻•產生0.63克無色之4-[[2_ (3,4-二甲氧 苯氧基 > 乙基]氣]-α -氧代苯乙酸•熔點140-141Τ：。 分析 CieH18〇7 計算值：C.62 . 42 ; Η . 5 . 24 實測值：C,62.70: H.4.90 W例64 4-[[2-(3,4,5-三甲氣苯氣基>乙基1氣卜〇1-氧代苯乙 酸甲酷之製法 於fi氣下· M55X «化納（0.175克）痣理4 -羥基-ct -氣代-苯乙酸甲酷（0.724克）之二甲基甲醮胺（10笔 -101- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中《«家標毕（CNS> T4規格（210x29/公¢) 81. 6. 10,000» (11) 經濟部屮央標準釣β工消ίν·合作社印5i ^19931 Λ 6 _______ It 6__ 五、發明説明$〇〇) 升）溶液攪拌混合物，攪拌15分缠，並M2_ (3,4,5_三甲 氧苯氣基）乙酵（1.8克）之甲磺酸酯處理。混合物於 60t：下加热一夜，並依實例20搡作，二氯甲烷萃取物質烴 HPLC純化（二氯甲烷-乙醚；50:1)，並自二氯甲烷-己 焼中结晶’產生1克4-[[2-(3,4,5-三甲氧苯氧基）乙綦 ]氧]-ot -氧代苯乙酸甲酯，熔點82_83=。 分析 C2〇H22〇e 計算值：C,61.53; 實測值：C,60.82; H，5.71 S例65 4-[[2-(3,4,5-三甲氧苯氧基）乙基]氧]-£：(-氧代笨乙 酸之製法 使4-[[2- (3,4 ,5-三甲氣苯-氧基）乙基]氣]-α -氧代 苯乙酸甲酯（0.9克）之甲酵ίΤ液與0.5Η氫氧化納（8奄 升）·之混合物於水蒸汽浴上加热0.5小時，低溫冷卻。並 添加2Ν鼸酸（5奄升），所得固Η過濾，Κ水洗觫後，於 苯中煮沸脫水。遇濾，蒸發，並自乙醚-己烷中结晶，產 生0.625克無色之4-[ [2- (3,4,5-三甲氧苯氧基）乙*] 氣]-α-氧代苯乙酸，熔黏118-119=。 分析 CieH2〇0e 計算值：C.60.64; Η,5.36 寅测值：C · 60 . 53 ; Η , 5 . 30 «例66 α -氣代-4-[[(苯氣基）甲基]氧]苯乙酸甲据之製法 於氬氣下· W 55X氬化納< 0 . 262克）處理4-羥基-α -氧代-苯乙酸甲酯（1.0克）之二甲基甲釀胺（10毫升 -102- ••••••••••^' ^ · ·-♦· (請先閲讀背而之注意^·項再璜寫本頁) 裝· 訂- 線 本紙ft尺度遑W中 β家«早（CHS) T4規格（210x297公*> 81. β. 10,000ft (Η) 219931 Λ 6 15 6 經濟部中央標準杓只工消费合作社印奴 五、發明説明ί〇1) >溶液播拌混合物，攫拌15分鐘·並以氣甲氧苯（1.1克 )處理。混合物於60它下加熱1.5小時，並依寶例20搡作 ，所得物筲自乙醚-己烷中结晶，產生1克α -氧代-4-[[(苯氧基）甲基]氧]苯乙酸甲酯，熔點52-541：。 分析 CieH14〇5 計算值：C,67.13; Η,4.93 實測值：C.67.20 ; Η，4.90 實例67 α -氧代- 4- [[(苯氧基）甲基]氧]笨乙酸（5:1)莫耳水 合物之製法 依霣例19所述處理α -氧代-4-[[(苯氧基}甲基]氧] 苯乙酸甲酯（0.43克）之甲酵溶液與0.5Η氫氧化納（4毫 升）之混合物。萃取產生0.415克霣固化，並自苯-己烷 中结晶，產生0. 32克無色之ct =氧代-4-[[(苯氧基）甲基 ]氧·]苯乙酸之0.2荑耳水合物，熔點72-74t：。 分析 C a s i 2 0 s · 0 . 2 Η 2 0 計算值：C,65.31; Η,4.53; Η20, 1.31 S 澜值：C.65.28; Η.4.74; Η20, 1.24 S例68 α - «代- 4-[[(3-苯《基）丙基]氣]苯乙酸甲酯之製法 於®氣下，M55J；氫化納（0.175克）處理4 -羥基-α -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯胺（10毫 升）溶液攒拌混合物•檷伴15分嫌，並以（3 -溴丙氧基） 苯（1.3克）S理。混合物於60t：下加热一夜*並依«例 20搡作•二氯甲烷萃取物經HPLC純化（二氛甲烷-己烷； -10 3~ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遍用中《«家«毕（CNS)甲4規格（210X297公：«：) 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 經濟部屮央伐準而卩工消价合作社印製 五、發明説明<103 3 ： 1 )，並自二氣甲烷-己烷中结晶，產生0.7克α -氣 代-4- [[ (3 -笨氧基）丙基]氧]苯乙酸甲酯，熔點6卜 62¾ ° 分析 CieHie〇s It 算值：C , 68 . 78 ; Η , 5 . 77 實測值：C,68.83 ; Η，5 . 73 S例69 ct -氣代-4-[[(3 -苯氧基）丙基]氧]苯乙酸之製法 依實例19所述處理α -氧代-4-[[(3-苯氧基）丙基]氧 ]苯乙酸甲酯（0.63克）之甲酵溶液與0.5N氫氧化納（8奄 升）之混合物，二氯甲烷萃取產生之物質自乙醚-己烷中 结晶，產生0.3 4克無色之《-氧代-4-[[(3-苯氧基）丙基 ]氧]苯乙酸，熔點50 -52 t：。 分析 CwHie〇e 計算值：C,6 7T9 9; H.5.37 ' S 測值：C,67.92 Η,5.35 實例70 ct -氣代- 4- [[(4-(苯氧基）丁基]氧]苯乙酸甲酯之製 法 於氬氣下|以55¾氫化納（0.175克）處理4 -羥基-ct -氣代-苯乙酸甲酯（0.724克> 之二甲基甲醯胺（10奄 升）溶液攒拌混合物•攪拌15分嫌•並Μ (4 -澳丁氣基） 苯（1.37克）β理。混合物於60t下加熱一夜，並依《例 20搡作•二氮甲烷萃取物經HPLC纯化（二氦甲烷-己烷； 3 ： 1 )，並自二氯甲烷-己烷中结晶•產生0.85克α -氣 代-4- [[ (4 -笨氧基）丁基]氧]苯乙酸甲酯•熔點57- -1 04 - (請先閲誚背而之注意事項再塡舄本頁) 本紙Λ尺度边用中ΒΒ家«毕（CNS)T4規格（2丨0x297公釐} 81. ti. 10,000» (II) 經濟部屮央檁準而β工消"合作社印奴 Λ 6-219^9 Si-ϋ®- 五、發明説明（1〇3 5 9t； ° 分析 Ci0H2〇Os 計算值：C,69.50; Η,6. 14 實測值：C,69.38; Η,6.00 實例71 α-氧代- 4- [[(4 -苯氧基）丁基]氧]苯乙酸之製法 依實例19所述處理ct -氧代-4-[[(4-苯氧基）丁基]氧 ]苯乙酸甲酯（0.85克）之甲酵溶液與0.5N氫氧化納（8 毫升）之混合物•萃取產生之物質自乙醚-己烷中结晶， 產生0.7克無色之α -氧代-4-[[(4-苯氧基）丁基]氧] 笨乙酸，熔點1 0 3 - 1 0 5 t。 分析 CieH18〇s 計算值：C,68.78 ; Η,5.77 實测值：C,68.95 Η .5.91 S 例 72 一. α -戈代-4-[[(5 -苯氧基 > 戊基]氣]苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，K55X氫化納（0.175克）處理4 -羥基- α -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢胺（10奄 升）溶液播拌混合物，攪拌15分鐘•並Μ (5 -溴戊氧基） 苯（1.4克）處理。混合物於60t下加熱一夜，並依》例 20搡作•二氛甲烷萃取物經HPLC纯化（二氛甲烷-己烷； 4:1 >，產生0.9克分析级純度之ct -氧代-4- [[ (5 -苯 氣基）戊基]氧]苯乙酸甲酯•此物無法结晶。 分析 C2〇H22〇e 計算值：C . 70 . 16 ; Η,6.48 «測值：C.70.01; Η,6.24 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -105- 本紙張尺度遴用中Β β家樣竿（CNS) Τ4規格（210x2137公Λ) 81. 6. 10,000» ⑻ 經濟部屮央伐準/ί·;Α工消«>合作杜印31 _219^31_^_ 五、發明説明（l〇4 實例73 α -氧代-4-[[(5 -苯氧基 > 戊基]氧]笨乙酸之製法 依實例19所述處理ct-氧代- 4- [[(5 -苯氧基）戊基]氧 ]苯乙酸甲酯（0.9克）之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化納（8 奄升）之混合物。萃取產生之物質自苯-己烷中结晶，產 生0.77克無色之α-氧代-4-[[(5-苯氧基）戊基]氧]苯 乙酸，熔點6 9 - 7 0 C。 分析 CloH2O05 計算值：C,69.50; Η,6.14 實澜值：C,69.49; Η,6. 12 «例74 α -氧代- 4- [[(6 -苯氧基）己基]氧]苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，Μ 5 5 氫化納（0 . 1 7 5克）處理4 -羥基-α -氧代-苯乙酸甲酯（0.724 f)之二甲基甲醯胺（10毫 升）>溶液攪拌混合物*播拌15分鐘，並Μ (6-溴己氧基） 苯（1.5克）處理。混合物於60Ϊ：下加熱一夜，並依S例 20搡作，二甲烷萃取物@^HPLC純化（二氯甲烷-己烷 ；5 ： 1 )，並自乙醚-己烷中结晶*產生0.95克α -氧代 -4-[[(6-苯氧基）己基]氣]苯乙酸甲酯；熔點50-52C Ο 分析 C21H24〇s 計算值：C.70.77; Η,6,79 W 測值：C,71.01; Η,6.62 «例75 α -氣代- 4- [[(6 -苯氧基）己基]氣]苯乙酸之製法 依S例19所述β理α - «代- 4- [〔（6 -苯氧基）己基]氧 -1 06- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙Λ尺度遑用中β國家«竿（CNS)T4規怙（2丨0X297公龙） 81. 6. 10,000» (1!) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部屮央栉準/i-Jcx工消tv·合作社印製 五、發明説明05} ]苯乙酸甲酯（0.75克）之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化納（8 奄升）之混合物。萃取產生之物質自乙鰱-己烷中结晶， 產生0.5克無色之α -氧代-4-[[(6 -苯氧基）己基]氧] 苯乙酸，熔點1 2 1 - 1 2 2 ΐ：。 分析 C2〇H22〇s 計算值：H,70.16; Η,6.48 實測值：C，70·29 ; Η,6·43 簧例76 4-[[2-[[2-(苯氧基）乙基]氧]乙基]氧]-α -氧代苯 乙酸甲酯之製法 ' 於氬氣下，以55%氫化納（0.175克）處理4-羥基- α -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯胺（10奄 升）溶液攪拌混合物，攪拌15分鐘，並Μ二乙二酵單苯基 鰱（1.56克）之甲磺酸酯處理。-温合物於60 1C下加热一夜 *並1 S例20搡作•所得物筲經HPLC純化（二氣甲烷-乙 酸乙酯；50:1)，並自二氮甲烷-己烷中结晶，產生0.9 克4-[[2-[[2-(苯氣基）乙基]氣]乙基]氣]-ex -氧代 苯乙酸甲酯，熔點75-76 C。 分析 CieH2〇0e 計算值：C,66.27; Η.5.85 寶测值：C,66 . 09 ; Η , 5 . 75 «例77 4 - [ [ 2 - [ [ 2 -(苯«基）乙基]氧]乙基]氧]-ct -氧代苯 乙»之製法 依實例19所述處理4-[[2-[[2-(苯氣基 > 乙基]氧]乙 *]氣]-ot -氧代苯乙酸甲酯（0.7克）之甲酵溶液與 /广一Ί '' .·〇 ^ ^ .--- ——1 〇 7 ~ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度边用中β β家楳準（CNS) 1M規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000ft (Η) 219931 Λ 6 η 6 經濟部中央標準而β工消赀合作社印3i 五、發明説明（106) 0.5Hfi氣化納（8«升）之混合物。萃取產生之固體自苯 -己烷中结晶，產生0.6克無色之4-[[2-[[2-(苯氧基） 乙基]氣]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸•熔點58-59t：。 分析 C18Hie0e 計算值：C,65.45; Η,5.49 實拥值：C,65.32; Η,5.47 «例78 4,4’-[氣雙（2,1-乙二烯基氧）]雙（α-氧代苯乙酸）之製 法,r” 、 ' / ... ； ^ '^： 於氬氣下· Μ 4Ν氫氧化納（1.5¾升）處理4-羥基苯甲 醣基甲酸納鹽（1.13克）之二甲亞碾（10奄升）攪拌混合 物•攪拌15分鐘，並Μ二乙二酵（0.786克）之雙甲磺酸 酯處理。混合物於60 C下加热一夜，並倒入遇中。 K乙酸乙酯萃取產物，K水洗iC·脫水（Ma2S0<t)，過濾* 與蒸―發 > 產生1.1克粗固體。自乙酸乙酯-己烷中结晶， 並自乙臍中再结晶•產生0.2克4,4·-[氧雙（2,1-乙二烯 基氧）]雙（α-氣代苯乙酸）之黃色固體，熔點153-160 = Ο 分析 C2〇Hie〇e 計算值：C.59.70; H,4.51 實测值：C,59.55 ; Η.4 . 59 «例79 淌旋性-4-[[(2 -羥基-3-苯氣基）丙基]氣]-ct -氧代笨 乙酸甲酯之製法 於氬氣下，M55X氫化納（0.65克）處理4 -羥基- CX-«代苯乙酸甲酯（2.71克）之二甲基甲》胺（20«升）溶 -108- (請先閲請背而之注意事項典填寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙張尺度边用中國國家«準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 6. 10,000張（II) 219931 Λ 6 Π 6 五、發明説明ί〇7) 液攪拌混合物，攪拌15分鐘，並Μ表氮酵（12奄升）處理 。混合物於60D下加熱4小時。並依實例20搡作。所得物 質經HPLC純化（二氣甲烷-乙醚；50:1) *產生2.4克 4-(瓌氧乙烷基甲氧基）-α-氧代苯乙酸甲酯之一種油物宵。 分析 C12H12〇s 計算值：C,61.02; Η,5. 12 實測值：C,60.84 ; Η,5 . 29 使4-(環氧乙烷基甲氧基）-α-氧代苯乙酸甲酯（ 0.944克），苯酚（0.94克）與吡啶（1滴）之混合物於 lOOt：，氬氣下加熱3小時後*冷卻。產物經HPLC纯化（ 二氣甲烷-乙醚；20:1)，產生1克分析级純度之消旋性 -4-[[(2 -羥基-3-苯氧基）丙基]氧]-α-氣代苯乙酸甲 酯之油物質。 ~ 分析_CieHle〇e 計算值：C,65.45; Η, 5.49 «测值：C,65. 19 Η,5. 32 霣例80 濟旋性- 4- [[(2 -羥ί-3-苯氧基）丙基]氣]-cc-氧代苯 乙酸之製法 依«例19所述處理淌旋性-4-[[(2-羥基-3-笨氧基）丙 基]氣]-α -氧代苯乙酸甲酷（0.8克）之甲酵溶液興 0.5H置氧化納（8 «升）之混合物。二氡甲烷萃取產生之 物《於苯中煮沸脫水，並自二《甲烷中结晶•產生0.52克 無色之濟旋性-4 - [ [ ( 2 -羥基-3 -苯氣基）丙基]氧]-cr -铒代苯乙酸*熔點132-133=。 -1 09 - (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 媒' 本紙尺度遑用中《«家«孕(CHS) Τ4規格(210x297公址） 81. 6. ]0,000» (H) 經濟部屮央榀準而A工消伢合作社印31 219931 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明ί〇8) 分析 Ci7HieOe 計算值：C,64.55 ; Η,5.10 霣測值：C,63.84; Η,4.65 霣例81 α -氧代- 4-[[2-(苯硫基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之製法 於S氣下，K55«氳化納（0.175克）處理4-羥基-ct -氧代-苯乙酸甲酷（0.724克）之之二甲基甲醣胺（ 10奄升）溶液攪拌混合物，攪拌15分鐘，並K2-苯磓基乙 酵（1.16克）之甲磺酸酯處理。混合物於60TC下加熱5小 時，並依實例20搡作*所得物質纆HPLC純化（二氯甲烷-己烷；4:1 )，並自乙醚-己烷中结晶，產生0.5克α- 氣代-4-[[2-(苯硫基）乙基]氧]苯乙酸甲醏，熔黏 4 9 - 5 1 亡。 分析 C17HieCUS 計算值：C,64了54; Η,5.10; S,10.13 ' 實澜值：C.64 . 58 Η , 5 . 33 ； S,9.99 S例82 ct-氧代-4-[[2-(苯磓基）乙基]氧]苯乙酸之製法 依S例19所述處理α -氣代-4-[[2-(苯碲基）乙基]氣 ]苯乙酸甲酯（0.5克）之甲酵溶液與0.5ΝΜ氧化納（6 奄升）之混合物。萃取產生之物霣自苯-己烷中结晶•產 生0.43克無色之α -氧代-4-[[2-(苯疏基 > 乙基]氧]苯 乙酸.熔黏7 2 - 7 3 t：。 分析 CieH14(US 計算值：C,63.56; Η,4.67; S, 10.60 霣澜值：C.63.39; Η.4.69; S. 10,50 霣例83 -110- (請先w背而之注意事項洱塡寫本頁) 本紙张尺度遑m中国家«率（CNS)>P4規格（210X297公*) 81. 6. 10,000ft (II) ^19931 Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準而Α工消"合作杜印^ 五、發明説明（1〇〇 4-[[2-(卜萘氧基）乙基]氧]-ct -氧代笨乙酸甲_之製 法 於氬氣下，K55X氫化納（0.175克）處理4 -羥基-α. -氧代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醢肢（10¾ 升）溶液攪拌混合物•攪拌15分鐮，並M2- U-萘氧基） 乙酵（1.37克）之甲磺酸酯處理。混合物於60t：下加熱一 夜•並依S例20搡作，所得物質經HPLC純化（二氛甲烷-己烷；4:1 )，並自乙醚-己烷中结晶，產生0.8克 4-[[2-U-萘氣基）乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸甲醋，熔 點 87-91 t：。 分析 C21Hie〇s 計算值：C,71.99; Η,5. 18 霣瀏值：C , 72.05 ; Η , 5.25 實例84 一 4-[Γ2-Π-萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸之製法 依簧例19所述處理4-[[2-(1_萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯（0.7克）之甲酵溶液與0.5HS氧化納（ 6奄升）之混合物。二氣甲烷之萃取產物自二氛甲烷-乙 鰱中结晶，產生0.54克無色之4-[[2-U-萘氧基）乙基] 氧]-α -氧代苯乙酸，於60 t與0.1奄米下經五氣化隣乾 燥後•熔點124-125=。 分析 CzofKeOe 計算值：C,71.42; Η.4.79 » 測值：C , 7 1 · 4 5 ; Η . 4 . 9 8 霣例85 4-[[2-(2_萘《基）乙基]氧]-α-氧代苯乙験甲酯之製 ~111'
本紙張尺度遑用+國國家«率（CHS)1>4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000ft (Η) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) ^19931 Λ 6 Π 6 經濟部+央榀準而只工消价合作社印製 五、發明説明（lici 法 於氬氣下，M55X氫化納（0.875克）處理4 -羥基-α -氧代-苯乙酸甲酯（3.62克）之二甲基甲醯胺（40¾升 >溶液播拌混合物•攪拌15分鐘*並M2- (2 -萘氧基）乙 酵（5. 48克）之甲磺酸酯處理。混合物於6 0 下加热一夜 ，並依S例20搡作，二氛甲烷萃取物霣自二氣甲烷-己烷 中结晶，產生4.2克4-[[2-(2_萘氧基）乙基]氧]-α-氣代苯乙酸甲酯，熔點155-157t：。 分析 C21H18〇s 計算值：C,7U9; H.5.18 實測值：C,71.75; Η,5.32 實例86 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α -氣代苯乙酸之製法 使4-[[2-(2-萘氧基）乙基]_氧]-ct-氧代苯乙酸甲酷 (3/2克）之95%乙酵（700奄升〉溶液於回流下加熱， 並滴加1N氳氧化納（15牽升）。繼緬加熱5分鐘，所形成 混合物於冰中低溫冷卻*過濾· Μ水洗滌，並於801C · 0.1奄米下，經五氧化磷乾墚，產生3.2克無色之4-[[ 2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸納鹽*熔黏 >295 ，分解。 分析 C2〇Hie〇eHa 計算值：C.67.04 ; Η,4 . 22 ; Na,6.42 «测值：C.66.76; Η.4.35; Ca,6.71 使4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氣]m代苯乙酸納臞 (3.0克）·二氮甲烷（500 «升），及1HM酸（25¾升 >之混合物攪拌1小時•直到所有固腌均溶解為止。分暱 -1 12- (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张又度遑用中B β家«毕（CNS) T4規怙（210X297公龙） 81. 6.丨0,000¾ (Η) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部屮央5|準^0:工消伢合作杜印!«. 五、發明説明（m) ，以2 X 100¾升二籯甲烷萃取水層，以水洗滌有櫬曆。合 併之有櫬層脫水（Na2S0<J，過濾與蒸發，產生2.8克粗產 物-自二氡甲烷-己烷中结晶，產生2.6克4-[[2- (2- 萘氧基）乙基]氧]-α -氧代-苯乙酸，熔點170_171t: Ο 分析 C2〇Hie〇5 計算值：C,71.42; Η,4.79 實測值：C,71.08; Η,4.94 添加4 - [ [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙基]氧]-〇t -氧代苯乙酸固 體（1.5克）至二乙酵胺（0.53克）之無水乙酵（30奄升 >播拌溶液中，加熱混合物直到所有固體均溶解為止。所 形成溶液低溫冷卻，遇濾固體，Μ冷乙酵洗滌，乾燥，產 生1.8克4-[[2_ (2 -萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸 (1 : 1) 2, 2 ·-亞胺基雙（乙酵）—鹽，熔點1 44- 145 = •分 解， 分析 C2〇H ie〇s - 1:1 CaH! !Ν02 計算值：C,65.29; Η,6.16; 3. 17 S 測值：C,64. 99; Η,6.31; N,3. 11 實例87 4-[[2- (2-萘氧基）丁基]氧]-a-氧代苯乙酸甲酯之製 法 於S氣下，以55¾ S化納（0.175克）處理4 -羥基 -氧代苯乙_甲酯（ 0.724克）之二甲基甲醣胺（10¾升 >溶液播拌混合物.檷拌15分鐘，並以2- (4 -溴丁氧基） 萘（1.12克）處理。混合物於60TC*氬氣下攢拌加热一夜 -113- (諸先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中a Β家«準（CNS) "Μ規格（2丨0x297公；¢) 81. 6. 10,000ft (Η) 五、發明説明（11会 M濟部屮央找準而A工消5：合作社印3i *並依實例20搡作，二置甲烷萃取物霣自二氮甲烷-乙鰱 中结晶，產生1.1克4-[[2- (2-萘氧基）丁基]鎮]-ct- 氧代苯乙酸甲酯，熔黏93-951C。 分析 C23H22〇s 計算值：C,73.00; Η,5.86 S 测值：C , 72.98; Η , 5.94 S 例 83 · 4-[[2- (2-萘氧基）丁基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依S例19所述，處理含4-[[4- (2 -萘氧基）丁基]氣 ]-« -氧代-苯乙酸甲酯（0.9克）之甲酵（15¾升）溶 液，丙酮（5奄升）與0.5N篋氣化納（10奄升）之混合物 。二氛甲烷萃取產生之物質自乙醚-己烷中结晶，產生 0.43克無色之4-[[4- (2-萘氧基）丁基]氧]-ex-氧代苯 乙酸，熔酤1 33 - 1 35 C。 — 分析_C22H2〇〇s 計算值：C.72.51; Η,5.53 實测值：C,72.31; Η,5.52 S例89 4-[[2- (2 -萘硫基）乙基]氣]-α-氧代苯乙酸甲酯之製 法 於氬氣下，Μ 55ίϊ篋化納（0.175克）處理4 -羥基-ct -S代-苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲釀胺（10毫 升）溶液《拌混合物，播拌15分鐘•並以2- (2 -萘碲基） 乙酵（1.4克）之甲磺酸醏處理。混合物於601C下加熱一 夜•並依«例20搡作，二氯甲烷萃取物宙經HPLC纯化（二 氯甲烷-己烷；4:1 )，並自乙醚-己烷中结晶•產生 -114- (請先閲詒背而之注意事項再填寫本頁) 本紙Λ尺度遑用中家«準（CNS)T4規格（210x297公Λ) 81. 6. 10,000張（Η) Λ 6 Β6 經濟部屮央栉準而A工消费合作社印3i 212931 五、發明説明$13) 0,55克4-[[2- (2-萘碗基）乙基]氣]-α-氧代苯乙酸甲 賭•熔點63-65^。 分析 計算值：C,68.83; Η,4.95; S,8.75 實澜值：C,68.66; Η.5.12; S,8.88 實例90 4-[[2- (2-萘硫基）乙基]氧]-α-氣代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[2- (2-萘硫基）乙基]氧]-ct- 氧代苯乙酸甲酯（0.495克）之甲酵溶液與0.5Ν氫氧化納 (5毫升）之混合物。二氯甲烷萃取產生之物霣自乙醚-己烷中结晶，產生0.4克無色之4-[[2- (2-萘疏基）乙基 ]氧]-α -氧代苯乙酸，熔黏121-123=0。 分析 C2〇Hle〇4S 計算值：C,68. 17; Η,4.58; S,9.10 實澜值：C,687; Η,4.41; S,9.36 霣例* 9 1 4-[[4_ (2-萘碗基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯之製 法 於氬氣下，以55¾ S化納（0.175克）處理4-羥基-ct -氧代-苯乙釀甲酯（0.724克）之二甲基甲醣胺（10¾ 升）溶液播拌混合物，攪拌15分鐘，並以4- (2-萘碕基） 乙酵（1.55克I之甲磺酸醏«理。混合物於60t下加熱一 夜•並依《例20搡作*二氮甲烷萃取物筲經HP LC纯化（二 氯甲烷-己烷：3:1 ) *並自乙醚-己烷中结晶，產生 0.625克4-[[4_ (2 -萘碲基 > 乙基]氧]-α-氣代苯乙酸 甲酯，熔點6 4 - 6 5 Τ：。 -115- (請先閲讀背而之注意事項#璜寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度遑W中《«家«準（CHS)甲4規格（210x297公Λ) 81. β. 10,000張（II) 21 Λ (5 Η 6 經濟部中央桴準杓Α工消ίν·合作社印5i 五、發明説明4ΐ4) 分析 C23H22(US 計算值：C,70.03; Η,5.62; S,8. 13 實澜值：C,69.77; Η,5.59; S,8.04 實例92 4-[[4- (2-萘硫基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[4_ (2-萘疏基）乙基]氧]-α- 氧代苯乙酸甲酯（0.53克）之甲酵（5奄升）溶液，丙_ (2毫升）與0.5Η氫氧化納（4奄升）之混合物。二氛甲 烷萃取產生之物質自乙醚-己烷中结晶，產生0.48克無色 之4-[[4- (2-萘碲基 > 乙基]氧]-α -氧代苯乙酸•熔點 1 13-115¾。 分析 C22H2〇04S 計算值：C , 69 · 45 ; Η , 5.30 ; S , 8 . 43 霣測值：C,69.24; Η,5.24; S.8.13 實例93 — 4-[[3- (2-萘基）丙基]氧]-α-氧代笨乙酸甲酯之製法 於氬氣下，以55¾ Μ化納（0.262克）處理4-羥基-α -氣代-苯乙酸甲酯（1.01克）之二甲基甲醯胺（10奄升 )溶液播拌混合物，攪拌15分鐘，並Κ2- (3-溴丙基）萘 (1.7克）處理。混合物於60t：下加熱一夜，並依S例 20搡作，二氛甲烷萃取產生之物質經HPLC純化（二氛甲掠 -己烷；4:1 )，並自乙醚-己烷中结晶，產生0.4克 4-[[3- (2 -萘基）丙基1氧]-α -铒代苯乙酸甲酯•熔點 9 7-99 之 t ° 分析 C22H2〇〇4 計算值：C,75.84 ; N,5.79 實澜值：C.75.84 ; Η , 5 . 80 -116- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑Λ中國B家樣率（CNS) T4規格（210X297公*) 81. β. 10,000». (Η) 五、發明説明415) 219931 經濟部屮央櫺準XJA工消1V·合作杜印11 實例94 4-[[3- (2-萘基）丙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[3_ (2-萘基）丙基]氧]-ct-氧 代笨乙酸甲酯（0.6克）之甲酵（10奄升）溶液與0.5N氬 氧化納（8毫升）之混合物。以二氡甲烷萃取，產生之物 筲自二氛甲烷-己烷中结晶，產生0.5克無色之4-[[3-(2-萘基）丙基]氧]-α-氧代苯乙_，熔點123-124t： ° 分析 C21Hie〇4 計算值：C，75.43; Η,5·43 實測值：C,75.43; Η,5.37 «例95 (Ε)-4-[[3- (2 -萘基）-2 -丙烯基]氧]-ot-氧代苯乙酸甲 酯之製法 於氬氣下，K55X氫化納（0了2 62克）處理4-羥基-ct -氣_代-苯乙酸甲酯（1.01克）之二甲基甲釀胺（10奄升 )溶液播拌混合物•攪拌15分鏟，並以2- (3 -溴-1-丙烯 基）萘（1.7克）處理。混合物於60C下加熱一夜，並依 霣例20操作·二氣甲烷萃取產生之物質經HPLC纯化（二氯 甲烷-己烷；4:1 )，並自二籯甲烷-乙醚中結晶，產生 0 . 9 5克（E ) - 4 - [ [ 3 - ( 2 -萘基）-2 -丙烯基]氧]-α -氧代苯 乙酸甲酯•熔點11 0-1 02 。 分析 C22Hie〇4 計蓴值：C,76.29; H,5_24 «测值：C,76.24; Η,5. 19 «例96 (Ε)-4-[[3- (2 -萘基）-2 -丙烯基]氧]-α-氧代笨乙酸之 -117 本紙尺度遑用中《«家«準（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 6. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注.意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線. 213031 經濟部屮央找準·XJA工消#合作杜印¾ Λ 6 ____Π6_ 五、發明説明（.116) 製法 依實例19所述處理（Ε)-4-[[3- (2-萘基）-2-丙烯基]氧 ]-α -氣代苯乙酸甲酯（0 · 85克）之甲酵（20¾升）溶液 ，丙酵（5奄升）與0.5HS氧化納（6奄升）之混合物。 以二氮甲烷萃取*產生之物霣自二氣甲烷-己烷中结晶， 產生0.75克無色之（E)-4-[[3- (2 -蔡基）-2 -丙嫌基]氧] -α-氧代苯乙酸，熔點142-1431C。 分析 C21Hie〇4 計算值：C,75.89; H，4.85 實測值：C,75.&5; H,4.89 S例97 4-[[2-(甲氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸之製法 於氬氣下，Μ4Η氫氧化納（1.5奄升）處理4 -羥基- α -氧代苯乙酸（0.498克）之：甲基甲醢胺（5奄升）攪 拌混'合物，攪拌5分鐘，並W2-甲氧乙酵（0.462克）製 成之甲磺酸酯痣理。混合物於60t：下加熱3小時後，倒至 遇量1N鹽酸中。以乙鰱（3X50«升）萃取產物，以水（2X 25毫升）洗滌有櫬層。合併之有機®脫水（Na2S〇4)，過濾 ，與蒸發，產生0.56克粗產物之固體。自乙酸乙酯-己烷 中结晶，產生0.3克4-[[2_ (甲氧基）乙基]«]-α -氧 代苯乙酸•熔酤1 29- 1 30 1。 分析 CnH12〇e 計算值：C , 58 . 93 ; Η , 5 . 39 » 测值：C , 5 8 . 6 9 ; Η , 5 . 3 2 貫例98 4-[[2-(瓖己氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲_之製 -118- (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂- 線· 本紙Λ尺度遑用中ΒΒ家«华（CNS)f<(規«(210X297公¢) 81. 6 .丨0,000張 219931 Λ 6 It 6 經濟部中央標準而CS：工消伢合作社印51 五、發明説明（lU 法 於氬氣下，Μ55»氫化納（0.175克）處理4-羥基-α -氧代-苯乙酸甲醏（0.724克）之二甲基甲醢胺（10毫 升）溶液攪拌混合物，攪拌15分鐘，並M2-(環己氧基） 乙酵（1.49克）製得之甲苯磺験酯處理。混合物於60t：下 加熱一夜，並依實例20搡作，二氮甲烷萃取產生之物霣經 HPLC純化（乙醚-己烷；1:1 )，產生0.9克4-[[2-(環 己氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯之油物質。 分析 C17H22〇5 計算值：C,66.65; Η·7.24 實测值：C.66.50; Η,6.93 實例99 4-[[2-(瓖己氧基）乙基]氧Ί-α -氧代苯乙酸之製法 依實例1 9所述處理4 - [ [ 2 - ( C"己氧基）乙基]氧]-α -氧代戈Ζ酸甲醋（0.7克）之甲酵（10奄升）溶液與 0.5H氫氧化納（7奄升）之混合物。Μ乙醚萃取*產生之 物霣自乙鰱-己烷中结晶，產生0.6克無色之4-[[2-(環 己氣基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸，熔點96-98C ° 分析 CieH2〇〇5 計算值：C,65.74; Η,6.90 β 測值：C,65.83; Η,6.97 實例1 0 0 4 -〔 [2-(環辛氧基）乙基]氣]-α -氧代苯乙酸甲酯之製 法 於氬氣下* Μ55Χ氫化納（0.303克）S理4 -羥基-ct -氧代-苯乙酸甲酯（1.27克）之二甲基甲醯胺（10«升 -1 19- (請先閲讀背而之注意事項#填寫木頁) 裝· 線- 本紙張足度遑用中《«家«毕（CNS)T4規怙（2丨0X297公¢) 81. 6. 10,000» (|[) 210931 經濟部中央桴半^Η工消伢合作杜印製 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明 >溶液攪拌混合物，攪拌15分鐘，並M2-(環辛氧基）乙 酵（2.18克）製得之甲苯磺酸酯處理。混合物於60亡下加 熱一夜，並依實例20操作，二氛甲烷之萃取物質經HP LC纯 化（二氮甲烷-己烷-乙酸乙酯；80:20:2 )，產生1.0 克純4-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酷 之油物霣。 分析 CieH2e〇s 計算值：C，68.24; Η,7.84 S 測值：C,68 . 28 ; Η,7.86 實例1 0 1 4-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸之製法 依實例19所述處理4-[[2-(環辛氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯（0.3克）之甲酵（10奄升）溶液與 0.5Ν氮氧化钠（4奄升）之混名7物。Κ二氣甲烷萃取，產 生之，筲自乙醚-己烷中结晶，產生0.22克無色之4-[[ 2-(環辛氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸，熔點64-65 分析 CieH24〇s 計算值：C,67.43; Η,7.55 S 測值：C,67.30; Η,7.69 S 例 1 0 2 α -氣代- 4- [[2-[三環（3.3.1.卜3.7)癸-1-基氧]乙基 ]氣]苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下· M55S；篦化納（0.175克）處理4 -羥基- α -氧代-苯乙酸甲醏（0.724克）之二甲基甲醯胺（10毫 升）溶液播伴混合物，檷拌15分鐘，並Κ2-(卜金剛烷氧 -1 20 - (請先閲詒背而之注意事項洱塡寫本頁) 本紙51c尺度边用中ΒΒ家«準（CNS)T4規怙（210X297公*) 81. tt. 10,000¾ (II) 19931 經濟部屮央標準杓Α工消1V合作杜印¾. Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（119> 基）乙酵（1.5克）製得之甲苯磺酸酯處理。混合物於 60t：下加熱一夜，並依實例20搡作*二氛甲烷之萃取物質 經HPLC純化（二氣甲烷-己烷-乙酸乙酯；80:20:2 )， 並自乙鰱-己烷中结晶，產生0.77克α-氧代- 4-[[2-[三 環（3.3.1.卜3,7)癸-1-基氧]乙基]氧]苯乙酸，熔點 1 07- 109 ^ ° 分析 C21H2e〇s 計算值：C,70.37; Η,7.31 實澜值：C,70.29; Η, 7.31 實例103 ct-氧代- 4- [[2-[三環（3·3·1.卜3,7)癸-1-基氧]乙基 ]氣]苯乙酸之製法 使含（1-氧代-4-[[2-[三環（3.3.1.1-3,7)癸-1-基氧 ]乙基]氧]苯乙酸甲酯（〇.6i5克）之甲酵（10毫升） 混合·液於水蒸汽浴上加熱，並添加足最丙詷|使固®溶解 。然後添加0.5HS氧化納（8鼍升）並依《例19處理混合 物。Μ二蜇甲烷萃取，產生之物霣自乙醚-己烷中结晶， 產生0.524克無色之α-氧代- 4- [[2-[三環Πυ.Ι-Β,?) 癸 -1- 基氧] 乙基] 氧] 苯乙酸 ，熔點 155-156= 。 分析 C2OH240o 計算值：C.69.75; Η,7.02 W 測值：C,69.81 ; Η,7. 12 寅例1 0 4 消旋性-4 - [ [ 2 - ( 2 -萊氧基）乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸 2. 3-二羥基丙賄之製法 使依實例6所述，由4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α -121 - (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度遑用中《«家«準（CNS)T4規格（210X297公¢) 81. 6. 10,000張（H) 經漪部屮央柃準而Π工消#合作杜印¾ 219981 Λ 6 ___Ιί_6_ 五、發明説明¢20) -氧代苯乙酸（0.5克）製得之醢基氛溶於二氣甲烷（ 10奄升）中，並滴加至含甘油（0.9奄升）之四氫呋喃（ 1 0毫升）攪拌且冷卻（< -5 0 t：)混合物中。移開冷卻權， 於室溫下攪拌混合物1小時。以二氣甲烷稀釋混合物，並 K飽和硫酸氳納水溶液洗滌一次，K水洗滌一次，有櫬層 經脫水（Ha2S04)，過濾，與蒸發，產生粗產物。此產物經 HPLC纯化（乙酸乙酯），自乙酸乙_ -己烷中结晶後，產 生0.25克消旋性- 4- [[2-(2 -萘氣基）乙基]氧]-ct-氧代 苯乙酸2,3-二羥基丙_之無色固體*熔點124-125<〇。 分析 C23H22〇7 計萆值：C,67.31; Η,5.40 霣澜值：C , 67. 11 ; Η , 5 . 36 S 例 1 0 5 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]氧代苯乙酸2-[2-( 2-羥-乙氧基）-乙氧基]乙製法 使依實例6所述，由4-[[2-(2_萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸（0.5克）製得之醯基氣溶於二氯甲烷（ 10奄升）中，並滴加至含三乙二酵（0.9奄升）之二氣甲 烷（10奄升）攪拌且冷卻（<-50Τ：)混合物中。移開冷卻 «，於室溫下攪拌混合物1小時。Κ二氣甲烷稀釋绲合物 ，並Κ鉋和碲酸氮納水溶液洗滌一次，Κ水洗滌一次，有 拥翳绳脫水（Na2S(U) ·過濾，與蒸發•產生粗產物。以產 物經HPLC純化（二«甲烷-乙酸乙酯：2;1 ) •自乙酸乙 醏-己烷中结晶後，產生0.36克4-[[2-(2_萘氧基）乙基 ]氣]-α-氧代苯乙醏2-[2-(2 -羥乙氧基 > -乙氧基]乙_ -1 2 2 ~ (請先閲請背而之注意事項#碭寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張又度遑W中《«家«準（CNS)T<1規格（210x297公;«：) 81. 6. 10,000¾ (II)
經濟部屮央样準沁Α工消许合作社印3i 五、發明説明{21) 之無色固體，熔點70-7113。 分析 C2eH28〇8 計算值：C,&6.66; Η,δ·02 S 測值：C, 66.35; Η,6.01 實例106 4-[[2-(2-萘氧基 > 乙基]氧]-α -氧代苯乙酸2-(二甲 胺基）乙酯之製法 使依實例δ所述，由4-[[2-(2-萘氧基 > 乙基]氧]-α -氣代苯乙酸（0.5克）製得之醢基氮溶於二氣甲烷（ 10奄升）中•並滴加至含2-(二甲胺基）乙酵（0.178克 >之二氛甲烷（10毫升）攪拌且冷卻（<-5〇π)混合物中 。移開冷卻檐，於室溫下攪拌混合物1小時。Μ二氣甲烷 稀釋混合物，並以胞和硫酸置納水溶液洗滌一次，以水洗 滌一次|有櫬層纆脫水（Ha2S0^t，《濾，與蒸發*產生粗 產％。自乙鰱-己烷中结晶，產生純4-[[2-(2-萘氧基） 乙基]氧]-or -氧代苯乙酸2-(二甲胺基）乙酯之無色固 體，熔點93-94C。 分析 C24H25N0s 計算值：C,70.75 ; Η , 6 . 18 ; H,3.44 霣測值：C,70.91; Η,62.3; Ν,3.45 霣例1 0 7 4 -〔 [2-(2-蒽氧基 > 乙基]氣]-α-氧代苯乙酸甲酯之製 法 於氬氣下· M 55¾ «化納（0.175克）處理4 -羥基-α -氡代笨乙酸甲酯（0.724克）之二甲荃甲®胺（10«升 >攪拌混合物，携拌15分鏟，並M2- (2 -羥乙氧基）Μ ( -123- (請先閲讀背而之注意事項再碭寫本頁) 裝- 線^ 本紙张尺度遑用中ββ家«1MCNS)1M規格（210父297公龙） 81. 6. 10,000» (H) 經濟部屮央伐準杓Π工消"合作社印^ 219931 Λ 6 ___Β_6_ 五、發明説明（22) 1.26克）之甲磺_醋處理。混合物於想氣下，60t：下加熱 —夜。冷卻之混合物經冰醋酸（2滴）處理，並真空排除 揮發性物質。殘質與水混合，濾出固體•溶於二氛甲烷中 ，脫水（Na2SCU)，過濾，與蒸發，產生粗產物。自二氯甲 烷-乙醚中结晶，產生0.75克4-[[2-(2_葸氧基）乙基] 氧]-α-氧代苯乙酸甲酯之黃色固體，熔點188-189 υ。 分析 C25H2〇0s 計算值：C,74.99; Η,5.03 實測值：C , 74.68 ; Η,4.96 實例1 0 8 4-[[2-(2-葸氣基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸之製法 Μ1Κ氫氧化納（4奄升）處理含4-[[2-(2-蒽氧基）乙 基]氣]-α -氧代笨乙酸甲酯Γ〇.615克）之熱四氫呋喃 (1(50毫升）混合物，並Μ水稀釋。«濾回所形成之固體 ，並於二氛甲烷與過量2Ν鹽酸之混合物中播拌，直到固體 溶解為止。分離有機層，脫水（Na2SCU)，過濾，與蒸發， 產生粗產物。自丙酮-己烷中结晶，產生0.45克4-[ [2-(2 -Μ氧基）乙基]氧]-α-氣代苯乙酸之無色固體， 熔點 213-214 13。 分析 C=^H180s 計算值：C,74.60; Η,4.70 «測值：C,74.25; Η,4.63 茛例109 _ σ-氯代-4-[[2-(2- (9 -菲氧基）乙基]氧]苯乙酸甲® 之製法 -1 24- (請先閲筇背而之注意卞項再填寫木頁) 本紙張尺度边用中Β Β家«準（CNS) Τ4規怙（210X297公；«：) 81. 6. 10,000¾ (II) 經濟部屮央椋準而^工消伢合作社印製 219931 Λ 6 _ Η6_ 五、發明説明（123 於氬氣下，Μ55«氫化納（0.175克）處理4-羥基-ct -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯胺（10毫升 )攒拌混合物，攪拌15分鐘，並Μ甲磺酸2- (9 -菲氧基） 乙酯（1.26克）處理。混合物於氬氣下，60¾下加熱一夜 。冷卻之混合物經冰醣酸（2滴）處理，並真空排除揮發 性物筲。殘質與水混合，濾出囿體，溶於二氣甲烷中，脫 水（Na2S〇4) |遇滤，與蒸發*產生粗產物。自二氛甲烷-乙醚中结晶，產生0.8克α-氧代- 4- [[2-(2- (9 -菲氧基 )乙基]氧]苯乙酸甲酯之黃色固體，熔點147-148 υ。 分析 C2SH2〇05 計算值：C,74.99; Η,5.03 實测值：C,74.81; Η,5.00 實例110 — α-—氣代-4-[[2-(9 -菲氧基）乙基]氧]苯乙酸之製法 M1H氫氧化納（4奄升）處理含α -氧代- 4- [[2- (9-菲氣基）乙基]氧]苯乙酸甲酯（0.685克）之热四氫呋 喃（100奄升）混合物，並Μ水稀釋。興空排除有櫬溶劑 ，以《置《酸酸化水性溶液，並於二氣甲烷萃取。有機層 脫水（Na2S〇4)，過濾，與蒸發*產生粗產物。自丙嗣-己 烷中结蟲•產生0.45克α-氣代- 4-[[2- (9-菲氧基）乙 基]氧]苯乙_之無色固W，熔點179-1801C。 分析 C24Hle〇e 計算值：C , 74 . 60 ; Η , 4.70 霣測值：C.74.46; Η,4.70 «例 1 1 1 -125- (請先閱誚背而之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度边用中β國家«準（CNS)中4規格（210X297公；«：) 81. 6. 10,000¾ (Η) 經濟部屮央样準：：ΓΠ工消作合作社印3i 210931 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明 α-氧代-4-[[2-(5,6,7,8 -四氫-2-萘氧基）乙基]氧] 苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，^55¾氫化钠（0.175克）處理4 -羥基-ot -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醣胺（10毫升 )攪拌混合物，播拌15分鐘，並以甲磺酸2- (5,6,7, 8 -四 M-2-萘氧基）乙酯（1.08克）處理。混合物於氬氣下· 6〇υ下加熱一夜。冷卻之混合物經冰醋酸（2滴）處理’ 並真空排除揮發性物霣。殘質與水混合，並Μ二氛甲烷中 萃取。有機層脫水（Na2S04)，遇《，與蒸發，產生粗產物 。得物質經HPLC純化（二氛甲烷-己烷；4:1 )，自乙醚 -己烷中结晶後，產生0.86克α-氧代-4-[[2-( 5,6,7,8-四氳-2-.萘氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之無色 固體，熔點95-99 C。 ^ 分析 _C21_H220s 計算值：C,71. 17; Η, 6.26 霣測值：C,71. 15; Η,6.28 實例11 2 α-氧代-4-[[2-(5,6,7,8 -四氳-2-萘氧基）乙基]氧] 苯乙酸之製法 在α-氧代-4-[[2-(5,6,7,8 -四厘-2-萘氧基）乙基] 氣1苯乙酸甲酯（0.75克）之热甲酵（10¾升）混合物中 添加足霣四Μ呋喃|使所有固賵均溶解後•以1N氫氧化纳 (4奄升）處理，並Μ水稀釋。興空排除有拥溶劑•殘笛 與水混合•以過最匾醏酸化，並以二氮甲烷萃取°有櫬層 脫水（KhSOd，遇《 ·與蒸發，產生粗產物。自乙醚-己 -126- (請先閱誚背而之注意事領再填窍木頁) 裝- 線， 本紙5民尺度遑用中《W家楳準（CNS)lM規格（210x297公*) 81. 6. 10,000¾ (II) 經濟部屮央桴準而KX工消ft··合作杜印¾. Λ 6 _______Π_6_ 五、發明説明α25) 烷中结晶，產生Ο . 5 6克ct -氧代-4 - [ [ 2 - ( 5 , 6 , 7 , 8 -四氫 -2-萘氧基 > 乙基]氧]苯乙酸之無色固體，熔點 1 44- 1 45 Τ： ° 分析 C2〇H2〇Os 計算值：C,70.58; Η,5.92 實測值：C,70.42; Η,5.92 實例113 濟旋性_c(-氣代_4_[[2-(1,2,3,4 -四氫-2-蔡氧基）乙基 ]氧]苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，K 55¾氫化納（0.175克）處理4 -羥基-ot -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯肢（10奄升 )攢拌混合物，搢拌15分鐘，並以甲磺酸消旋性2- (1,2 ,3,4-四簋-2-萘氧）乙酯（1.08克）處理。混合物於氬 氣下，60t：下加熱一夜。冷卻[混合物經冰發酸（2滴） 處理、竑興空排除揮發性物質。殘質與水混合，Μ二氣甲 烷中萃取。有機_脫水（Ha2S(U)，過濾，與蒸發，產生粗 產物。所得物霣經HPLC純化（二氯甲烷-己烷；1:1加 2¾乙酸乙酯）*自乙醚-己烷中结晶後*產生0.79克消旋 性-α-氧代- 4- [[2-(l,2,3,4-四氫-2-萘氧基）乙基] 氣]苯乙酸甲_之無色固賭，熔點86-87t。 分析 C21H22〇b 計算值：C,71. 17; Η,6.26 實測值：C , 7 1 · 1 1 ; Η , 6 . 2 1 霣例1 1 4 淌旋性-α-氧代- 4- [[2-(1,2,3,4 -四氫-2-萘氧基）乙基 ]氣]苯乙酸之製法 -127- (請先閱請背而之注意事項孙填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙Λ尺度遑用中《«家《準（CNS)T4規怙（210x297公龙） 81. 6 . 10,000¾ (11) 210931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴半·^:^二消价合作社印奴 五、發明説明（丨26) 在含消旋性-α -氧代-4-[[2-(1,2,3,4-四氫-2-萘氧基 )乙基]氧]苯乙酸甲酯（0.69克}之熱甲酵（10毫升） 琨合物中添加足量四氫呋喃，使固體溶解後，以1N氫氧化 納（4毫升）處理，並Μ水稀釋。真空排除有機溶劑，殘 質與水混合| Κ過量鹽酸酸化，並Μ二氛甲烷萃取。有機 層脫水（Na2S〇4)，過濾，與蒸發，產生粗產物。自乙醚-己烷中结晶，產生0.575克消旋性-α-氧代-4-[[2-Π , 2 , 3 , 4-四Μ -2-萘氣基）乙基]氧]苯乙酸之無色固 體，熔點 11 9 - 1 2 0 C。 分析 C2〇H2〇05 計蓴值：C,70.58; Η,5.92 霣测值：C,70.51; H ,5.90 «例 1 1 5 α-氧代-4-[[2-[3-(2-苯氧fT氧基）-2 -萘氧基]乙基] 氧]_苯乙酸甲醋（2:1>水合物之製法。 使含2,3-二羥基萘（5.6克）與碳酸氫納粉末（2.9克 )之二甲基甲皤胺（50奄升〉混合物於135t：下攪拌加熱 1小時。當氣艄停止釋出時，冷卻混合物至約60=，並添 加/3 -溴苯乙© (7克）。混合物於60¾下攪拌一夜，冷 卻，加水稀釋，並過濾。固體自二Μ甲烷-乙醚中结晶， 產生3.9克3- (2-苯氧乙氣基）-2-萘酚之無色固膀，熔點 1 U - 1 42 t： ° 使含3- (2 -苯氧乙氧基）-2 -萘酚（3.9克）·碳酸次乙 酯（1.4克）與四乙基箝溴化物（0.8克）之混合物於 155-160C 下加熱2小時。冷卻之反應經二氧甲烷稀釋， -128- (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙尺度边用中《«家«準（CNS)f4規格（2丨0x297公;¢) 81. 6 . 10,000ft (II) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準Λ;β工消件合作杜印!u 五、發明説明（123 並以IN置氧化納及水洗滌。有櫬層脫水（Na2S〇4)，遇濾， 與蒸發，產生之粗物筲經HP LC純化（二氛甲烷-乙酸乙酯 ;20:1)，並自二氛甲烷-乙醚中结晶，產生3.3克 2-[[3-(2-苯氧乙氧基）-2-萘基]氧]乙醚之無色固體， 熔點 119-120 t：。 於氬氣下，K55J!氫化納（0.175克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸甲酯（0.724克）之二甲基甲醯胺（10¾升 )攪拌混合物，攪拌15分鐘，並Μ由性2-[[3-(2_苯氧乙 氣基）-2 -萘氧基]乙鰱製得之甲磺酸酯（1.6克）處理。 混合物於氬氣下，60 t：下加熱一夜。冷卻之混合物經冰_ 酸（2滴）處理，並真空排除揮發性物質。殘質與水混合 ，以二氯甲烷中萃取。有楗層Μ水洗滌，脫水（Na2S(U) * 過濾·與蒸發，產生粗產物。#得物質經HP LC純化（二氯 甲烷夂己烷4:1加2X乙酸乙酷）·自二氛甲烷-乙醚中结 晶後，產生0.525克α-氧代- 4- [[2-[3-(2-苯氣乙氧基 )-2-萘氣基]乙氧基]氧]苯乙酸甲酯（2:1)水合物之_ 色固賭•熔酤1 46-1 471C。 分析 C2eH2e〇7· 2:1 H20 計箄值：C,70.29; Η ,5.49 «澜值：C,70.45 ; Η ,5·24 «例 1 1 6 α -氧代- 4- [[2-[3-(2-笨氧乙氧基）-2 -萘氧基]乙基] 氣]苯乙酸之製法 在含α- «代-4-[[2-[3-(2-苯氣乙氧基）-2-萘氧基] * ./ ,'‘ . (·' v S . / ^ . / . . ,Γ - | 7 -129- (請先閲請背而之注意事項朴填寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙Λ尺度遑用中ββ家楳毕（CNS)T4規格（210x297公《) 81. 6 . 10,000¾ (II) 21D9S1 Λ (5 li 6 經漪部屮央櫺半杓Π工消伢合作杜印奴 五、發明説明（12¾ 乙基]氧]-苯乙酸甲酯（0.50克）之熱甲酵（10奄升 > 混 合物中添加足量四氫呋喃，使固體溶解後，Μ 1N氫氧化钠 (2毫升）處理•並Μ水稀釋。輿空排除有櫬溶劑，殘質 與水混合，以«量2Ν鹽酸酸化•並Κ二氮甲烷萃取。有機 層脫水（Na2S〇4)，過.濾，與蒸發，產生粗產物。自丙嗣-己烷中结晶，產生0.45克α-氧代- 4- [[2-[3-(2-苯氧乙 氧基）-2-萘氧基]乙基]氧]苯乙酸之無色固體，熔點 1 76- 1 77 t：。 分析 C28H24〇7 計算值：C,71. 18; Η,5. 12 苜測值：C,71. 27; Η,5.09 實例1 1 7 4-[[2-[3-(2 -羥乙氧基）-2 -莽氧基]乙基]氧]-α -氧代 苯乙酸甲酯之製法 — 使焓2, 3-二羥基萘（4.8克），碳酸次乙酯（5.8克） 與四乙基銨溴化物（2.1克）之混合物於155 - 160t 下加 熱2小時。冷卻之反*經二氣甲烷稀釋，《濾|袒物質自 甲苯中结晶，產生4.3克2,2-[2,3-萘雙（氣）]雙-乙 酵之無色固99 ·熔點143-1451C。 使含2,2-[2,3-萘雙（氣）]雙-乙酵（4.2克）與吡 啶（40¾升）之攢拌混合物於恰約高於凍结溫度之乾冰/ 丙酮浴中冷卻，並滴加甲磺醣氯（1.3 «升）（8理。混合 物於0C 下攪拌1小時後，於室溫下攪拌一夜。Μ冰及水 稀釋吡啶溶液，並Μ遇*2Ν醱酸酸化。混合物經二氣甲按 萃取，Κ水洗滌•脫水（Ha2S04>，過《 *與蒸發。所得物 -130- (請先閲讀背而之注意事項洱碭寫本頁) 本姝尺度遑用中Η國家«準（CHS) T4規格（210X297公;«：) 81. 6. 10,000張⑻ 219931 經濟部屮央標準而订工消伢合作社印^ Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（129) 霣經HPLC純化（二Μ甲烷-乙酸乙Κ; 1:1 )，自二氣甲 烷-乙継中结晶後，產生2.6克甲磺酸2-[3-(2-羥乙氧基 )-2-萘氧基）]乙酯之無色固體，熔點100-102 TC。 於氬氣下，以55X氳化納（ 0.306克）處理4-羥基-α -氧代苯乙酸甲_ (2.27克）之二甲基甲醢胺（10奄升） 攪拌混合物，播拌15分鐘，並Μ甲磺酸2-[[3-(2-羥乙氧 基）-2 -萘氧基]乙酯（2.3克）處理。混合物於氬氣下， 60t：下加熱一夜。冷卻之混合物經冰酗酸（2滴）處理， 並真空排除揮發性物質。殘質與水混合| Μ二氛甲烷中萃 取。有機靨以水洗滌，脫水（Ha2S(U)，遇《，與蒸發•產 生粗產物。所得物質經HP LC纯化（二氣甲烷-己烷9: 1 ) ，自二氛甲烷-乙醚中结晶後*產生0.67克 4 - [ [ 2 - [ 3 - ( 2 -羥乙氧基）-2 -萘f基]乙基]氧]-ct -氧代 苯乙龙甲酯之無色固賴•熔點130-135= *此物霣未再纆 纯化即可使用。 霣例1 18 4-[[2-[3-(2 -羥乙氧基）-2 -萘氧基]乙基]氧]-α-氧代 苯乙酸之製法 在含4 - [ [ 2 - [ 3 - ( 2 -羥乙氧基）-2 -萘氣基]乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸甲酷（0.6克）之热甲酵（丨0«升）混合物 中添加足最四《呋喃•使固照溶解後•以1NIS氧化納（4 «升）®理•並Μ水稀釋。真空排除有拥溶劑，殘霣與水 混合*以«最2Ν鹽酸酸化，並以二氯甲烷-四«呋喃萃取 。有桷醑脫水（Na2S〇4) · «« ·與蒸發，產生粗產物。自 广， / ' / / 广. 广二’广，.… / 〆 ( —- f - 一 ’ 广 Γ -… - 131 - (請先閱請背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度遑用中β «家«率（CNS) Τ4規格（210X297公龙） 8!. 6. 10,000ft (Η) 219931 Λ 6 η 6 經漪部中央從苹而卩工消伢合作社印虹 五、發如説明（130) 丙酮-己烷中结晶，產生0.4克4-[[2-[3-(2-羥乙氧基 >-2-萘氧基]乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸之無色固體，熔 點 176- 1771C。 分析 C22H2o07 計算值：C,66.66; Η,5.09 實測值：C,66.38; Η,4.99 實例11 9 α-氧代-4-[[2-[3-(苯甲氧基）-2 -蔡氧基]乙基]氧] 苯乙酸甲酯之製法 使含3-(苯甲氣基卜2 -萘酚（5·克），碳酸次乙酯（ 1.9克）與四乙基銨溴化物（1.5克）之攪拌混合物於 155-1601C 下加熱2小時。反應冷卻後，Μ二氣甲烷稀釋 ，Μ1Ν氫氧化納，水洗滌，脫水（Na2S〇4) *過《，與蒸發 。所得物霣經HP LC純化（二氮f烷-乙酸乙酯；20:1)， 自二1甲烷-乙鰱中结晶後，產生3.9克2-[3-(苯甲氧基 )-2-萘氧基]乙酵之無色固賭，熔點95-97 1C ° 於S氣下，M55X氫化納（0.552克）處理4 -羥基-α -氧代笨乙酸甲_( 2.29克）之二甲基甲醣胺（30奄升） 播拌混合物，攪拌15分鐘，並以由2-[[3-(苯甲氧基） -2-萘氣基]乙酯製得之甲磺酸酯（4.3克）S8理。混合 物於氬氣下，60C下加热一夜。冷卻之混合物經冰88酸（ 2滴）S8理•並興空排除揮發性物笛。殘霣與水混合，Μ 二氯甲烷中萃取。有拥《Μ水洗滌，脫水（Ha2S04)，《濾 ，與蒸發•產生粗產物。所得物質經HP LC纯化（二氯甲焼 -己垸3:1加2X乙酸乙酷），自二«甲烷-甲酵中结晶後 -132- (請先閲誚背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙5lt尺度遑用中BB家標毕（CNS)T4規格（210X297公*) 81. 6 . 10,000» (I!) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準而u工消伢合作杜印製 五、發明説明Ρ1) ，產生3.0克ct-氧代-4-[[2-[3-(苯甲氧基）-2-萘氧基 ]乙基]氧]苯乙酸甲酯之無色固熔點115-117 "C。 分析 C2eH24〇e 計算值：C,73.67; Η,5.30 實測值：C , 73 . 32 ; Η , 5 . 20 S 例 120 4-[[2-(3-羥基-2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸 甲酯之製法 添加含α-氧代-4-[[2-[3-(苯甲氧基）-2-萘氧基]乙 基]氧]苯乙酸甲酯（0.456克）之四氫呋喃（3奄升） 琨合物至於氮大氣下之含10¾鈀/碳觸媒與5牽升四氲呋 喃之堍瓯中。攪拌混合物*直到吸收一當量簏氣為止· β 濾反應，並蒸發排除有櫬溶劑f於矽膠上層析，Μ二氣甲 烷己烷混合物溶離，產生純化產物。自二氩甲烷-乙醱 中结晶，產生0.067克純4-[[2-(3-羥基-2-萘氧基）乙 基]氣]-α -氧代苯乙酸甲酯之無色固體，熔點177-178 «例 121 4-[[2-(3-羥基-2-萘氣基）乙基]«]-α -氧代苯乙酸 之製法 Μ1Ν氬氣化納（0.5 «升）S8理含4-[[3-(2-羥基-2-萊氧基）乙基]氣]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.065克）之 四fi呋喃（5 *升）與熱甲酵（2 «升）混合物，並Μ水 稀拽。興空排除有拥溶購•殘霣與水混合Κ過曼2Ν腰酸酸 -133- (請先閲讀背而之注意事項再構窍本頁) 裝· 訂· 線_ 本紙張尺度遑用中明國家»1MCNS)T4規格（210X297公:《：) 81. 6. 10,000ft (II) lijysi 經濟部屮央桴準Λ Π工消1Ϊ-合作杜印3i Λ 6 η 6_ 五、發明説明432) 化，並Μ二氮甲烷萃取。有機層脫水（Na2S〇4)，遇濾，與 蒸發，產生粗產物。自二氯甲烷-乙醚中结晶，產生 0.055克4-[[(3_羥基-2-萘氧基）乙基]氧]-cx-氧代 苯乙酸之無色固體，熔點191-1921C。 分析 C2OHie0e 計算值：C，68. 18; H.4.58 霣潮值：C,67.78; H.4.51 賓例122 ct-氧代-4-[4-(3-吡啶基）丁氧基]苯乙酸甲酯（4:1) 莫耳水合物之製法 使含4-羥基-α-氧代苯乙酸甲酯（1.14克）>3-吡啶丁 醇（1.04克），三苯基膦（2.07克），與四氫呋喃（25奄 升）之攪拌混合物於Ot：下攪伴•同時滴加偶氮二羧酸二 乙酯（1.37克）之四氫呋喃（lF牵升）溶液。混合物於0 13下Ί«拌2小時，並蒸發至乾。所得物霣经HP LC純化，（ 己烷-丙嗣；2:1 )，產生1.4克α -氧代-4-[4-(3-吡 啶基）丁氣基]苯乙酸甲醮（4:1)莫耳水合物之無色油。 分析 C ^ e IK 〇 N 0 4 · 4 ; 1 Η 2 0 計算值：C,68.02; Η,6.18; Ν,4,41 S 剷值：C,68.24; Η,6.19; Ν,4.68 «例 123 α -氣代-4-[4-(3-吡啶基）丁氣基]苯乙酸之製法 M1N氫氣化納（5 «升）«理含α -氧代-4-[4-(3-啦 啶*) 丁氧基]苯乙酸甲酷（4:1) Μ耳水合物（1.1克） 之甲酵（10*升）混合物並Κ水稀釋。舆空排除有機溶劑 (請先JMJlii背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. 訂
本fcUfc尺度遑用中國家«準（CNS) T4規格（210x297公¢) 81. 6. 10,000¾ (II) 2199S1 經濟部屮央伐準·而Π工消ίν·合作社印1i Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（133) ，水中之殘霣經乙醚洗滌。水層瀠縮至約25奄升，並於冰 中低溫冷卻。滴加冷2Ν_酸（2.5奄升），使產物结晶析 出，遇濾，與風乾。自丙酮中再结晶，產生0.64克α -氧 代-4-[4-(3-吡啶基）丁氧基]苯乙酸之無色固體，熔點 1 63 - 165 ^ ° 分析 C17H17N(U 計算值：C,68.22; Η,5.72; N,4.68 實測值：C,K67.83; Η,5.73; Ν,5.02 實例124 α-氧代- 4- [4-(4-吡啶基）丁氧基]笨乙酸甲酯之製法 於氬氣下，M55X氫化納（0.261克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸甲酯（1.086克）之二甲基甲醯胺（10奄升 >攒拌混合物*攪拌15分鐘，並Μ由0.906克4-吡啶酵製 得之甲磺酸酯處理。混合物於f氣下，60t：下加熱4小時 。冷％之琨合物經冰_酸（2滴）處理，並舆空排除揮發 性物質。殘質與二氮甲烷及冷碳酸納稀溶液混合，二氯甲 烷萃液經水（Na2S0 *過《，與蒸發，產生粗產物。所得 物筲經HPLC纯化（己烷-丙酮，2:1 )，產生0.58克ct- 氧代-4-[4-(4 -吡啶基）丁氧基]苯乙酸甲酯之無色固賴 ，其NMR结果與期望之產物相符合。 S 例 1 2 5 α -氣代- 4-[4-(4-吡啶基）丁氣基]苯乙酸之製法 以1N氫氧化納（3 «升）ffi理含α -親代-4-[4-(4- % 啶基）丁氧基]笨乙酸甲酯（0.58克）之熱甲醉（10¾升 )混合物並以水稀釋。興空排除有櫬溶劑•水中之殘宵經 -135- (請先閲誚背而之注意事項补蜞窵本頁) 裝- 訂· 線_ 本紙張尺度遑用中SB家«準（CNS)IM規格（2丨ΟΧ25Π公*) 81. ti.丨0,000張⑻ ^19931 Λ 6 Π 6 經濟部十央桴準Λ;卩工消作合作社印11 五、發明説明（13今 乙醚洗滌。水層灞鋪至約25奄升，並於冰中低溫冷卻。滴 加冷2N鹽酸（1.5奄升），使產物结晶析出，過濾，與風 乾。自水中再结晶，產生0.55克α-氧代- 4-[4-(4-吡啶 基）丁氧基]苯乙酸之無色固體•熔點1 98 -1 99 10。 分析 C17H17N04 計算值：C,68.22; Η,5.72; N,4.68 實測值：C,67.95 ; Η, 5.68; Ν,4.56 實例126 α -氧代-4 -[[2-(7 -喹啉氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之 製法 於氬氣下，K55SK籯化納（0.305克）處理4 -羥基-ot -氧代苯乙酸甲酯（1.267克）之二甲基甲醢胺（10毫升 )檷拌混合物，攪拌15分鐘，並以由1.135克2- (7-喹啉 氧基）乙酵製成之甲磺酸酯處混合物於氬氣下，60TC 下加1 5+小時。冷卻之混合物經冰醋酸（2滴）處理，並 具空排除揮發性物筲。殘筲與二氯甲烷及冷碳酸納稀溶液 混合，二氣甲烷萃液經水洗滌，脫水（Na2S〇4)，過濾，與 蒸發，產生粗產物。所得物質經HPLC純化（乙酸乙酯）， 並自二氣甲烷-己烷中结晶，產生0.93克α -氧代 -4-[[2-(7 -賤啭氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之無色固體 •熔點 92-94Τ：。 分析 計算值：C,68.37; Η,4.83; 3.99 W 測值：C,68.68; Η,4.86; Ν,3.99 W 例 1 2 7 α -氧代-4-[[2-(7 -丨1啉氧基）乙基]氣]苯乙酸單水合 -136- (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本《•張尺度逍用中《«家«毕（CNS)f4規格（210x297公：tt) 81. ti . 10,0005fc (II) 經濟部中央橒準劝α工消ίν·合作社印11 ^19931 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明（135) 物之製法 以1H氫氧化钠（2毫升）處理含ct-氧代- 4- [[2-(7-ίί 啉氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯（0.5克）之熱甲酵（5 奄升）與四氫呋喃（5毫升）混合物，並Μ水稀釋。真空 排除有楗溶劑*使殘質溶於熱水中。滴加冷2H鼸酸（1.0 毫升），使產物结析出，遇濾，以水洗滌，與乾堍•產生 0.45克α-氧代- 4- [[2-(7-喹啉氧基）乙基]氧]苯乙酸 塱水合物之無色固體，熔點229-231C。 分析 C10H15N〇s‘H2〇 計算值：C,64.22; Η,4.82; Η,3.94 S 測值：C.64.30; Η,4·50; Ν,3.94 «例 1 2 8 4-[[2-(7-異哮啉氧基）乙基厂氧]-α -氧代苯乙酸甲酯 之製'法 於氬氣下，Κ55Χ Μ化納（0.305克）處理4-羥基-α -氣代苯乙酸甲酯（1.267克）之二甲基甲醢胺（10奄升 )檷拌混合物，禰拌15分嫌·並以由1.135克2- (7 -Β奎啉 氣基）乙酵製得之甲確酸酯處理。混合物於氬氣下，60t： 下加熱5小時。冷卻之混合物經冰醋酸（2滴）處理，並 輿空排除揮發性物霣。使殘霣分配在二氛甲烷與冷碳酸S 钠稀溶液之間。•二氛甲烷層經水洗滌•脫水（Na2S〇4) * 過濾，與蒸發*產生粗產物。所得物霣經HP LC純化（乙酸 乙酯）•並自二氮甲烷-己烷中结晶，產生0.83克 4-[[2-(7-異咤啉氧基）乙基]«]-α-氣代苯乙酸甲酷 -137- (請先閲誚背而之注意事項#塡寫本頁) 装- 訂_ 線. 本紙Λ尺度边用中《困家«準（CNS)肀4規«(210X297公；«：) 81. 6. 10,000¾ (1!) 219931 Λ 6 Β 6 經濟部屮央桴準而ΪΧ工消#合作杜印31 五、發明説明tl36> 之無色固體*熔點144-1451。 分析 C2〇H17H〇s 計算值：C,68.37; Η,4.88; N,3.99 實測值：C,68.25; Η,4.82; Ν,3.88 簧例129 4-[[2-(7-異唾啉氧基）乙基]氧]-α-氧代笨乙酸 (5:2)莫耳水合物之製法 Μ1Ν氫氧化納（2.0奄升）處理含4-[[2-(7-異喹啉氧 基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.5克）之熱甲酵 (5毫升）與四'氫呋喃（5奄升）' 之混合物，並Κ水稀釋 。異空排除有機溶劑，使殘霣溶於熱水中。滴加冷2Ν鼸酸 (1.0¾升）•使產物结析出，過濂，以水洗滌，乾燥， 產生0.45克4-[[2-(7-異喹琳氧基）乙基]氧]-α -氧代 苯乙酸之無色固體，熔點2601^1分解。 分析'CieU〇s · 5 :2 Η2〇 計算值：C,66.23; Η,4.62; Ν,4.06; Η20,2.0 9 苴測值：C,66.04; Η,4·49; Η.4.03; Η20;, 1.79 寶例1 3 0 α -氧代-4-[[2-(4-喹啉氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯之 製法 於《氣下，以55Χ fi化納（0.305克）18理4 -羥基-ct -氛代苯乙酸甲酯（1.267克）之二甲基甲醯胺（10¾升 )搢伴混合物•攪伴1 5分鐮，並以由1 . 1 3 5克2 - ( 4 - m啉 氣乙醉製得之甲磺酸酯JS理。混合物於S氣下* 601C 下加熱3小時。冷卻之混合物經冰_酸（2滴）鹿理，並 ~ 1 3 8 ~ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度逡用中《«家《率（CNS) TM規格(210X297公放) 81. 6. 10,000ft (II) 210931 Λ 6 15 6 經漪部屮央桴準杓A工消赀合作社印31 五、發明説明（137) 真空排除揮發性物質。殘質與二氡甲烷及冷碳酸氫納稀溶 液混合。，二氯甲烷萃液經水滌滌•脫水（Na2S〇4)，遇濾 ，與蒸發，產生粗產物。所得物霣經HPLC纯化（乙酸乙酯 -甲酵；20:1)，並自二氯甲烷-己烷中结晶，產生1.2 克α -氧代-4-[[2-(4 -喹啉氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酯 之無色固體，熔點1 35 -1 36 t：。 分析 C2〇H17NCU 計算值：C,68.37; Η,4.88; Η,3.99 霣測值：C,68.35; Η,4.87; Η,4.01 實例1 3 1 a -氧代-4-[[2-(4 -喹啉氧基）乙基]氧]苯乙酸之製法 以1H氫氧化訥（4奄升）處理含α-氧代-4-[[2-(喹啉 氧基）乙基]氧]苯乙酸甲酷（0.50克）之熱甲酵（10奄 升）混合物，並以水稀釋。輿运排除有櫬溶_，並使殘宵 溶於水中，於冰中冷卻滴加冷2Ν鹽酸（2.0奄升）•使產 物结析出，遇«，以水洗滌，乾燥，產生0.47 7克α -氣 代- 4- [[2-(4 -喹啉氧基）乙基]氧]苯乙酸之無色固體， 熔點271 t：，分解。 分析 CmHuNCU 計算值：C , 67 · 65 ; Η , 4 . 48 ; N . 4 . 15 實测值：C,67.25; Η.4. 80; Η,3.90 «例 132 α-氧代-4-[[(三氟甲基）«醯基]氣]笨乙酸甲酯之製 法 使ct -氧代-4-羥基苯乙酸甲酯（2克）與苯基-雙-[ (三氟甲基）-磺醯基]胺（4.2克）之二氡甲烷（30¾升 -139- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙Λ尺度遑用中β國家«準（CNS) T4規格（2丨0x297公;¢) 81. 6. 10,000¾ (Μ) 經浒部屮央拎^riA工消仪合作社印製 ^19931 Λ 6 ___Ιί_6_ 五、發明説明¢38) )溶液於冰浴中冷卻，並滴加三乙胺（1.65¾升）。混合 物保持0C —小時。並以2小時時間回升至室溫。Μ乙醚 稀釋至100毫升，依序Κ25奄升水（2次），0.5ΝΜ氧化 納，0.5Ν鹽酸，及飽和鹽水洗滌。脫水（Mg S0 4)之萃液湄 縮後，產生一種油與固體之混合物，傾出油後，產生 2.77克cc -氧代-4-[[(三氟甲基）_磺皤基]氧]苯乙酸甲 酯，適用於下一個步驟。取一部份纆矽膠層析，以乙酸乙 g旨-己垸（9:1)溶離，產生一種無色油之分析级樣本。 分析 C i 〇 Η 7 F 3 0 e S 計箄值：C,38.47; Η,2.26; S, 10.27; F, 18.25 S剷值：C,38.75; H.2.29; S, 9·98; F,18.55 實例1 3 3 4-[[2-[8-(2,2 -二甲基-1-氧f 丁氧基）-2 -萘氧基]乙基 ]·Ί-α -氧代苯乙酸甲酯之製法 於氬氣下，滴加4-羥基-α-氧代苯乙酸甲酯（0.432克 )之二甲基甲醯胺（5笔升）溶液至氫化納（55¾碥物油 分敗液，0.105克）之二甲基甲醯胺攪拌懋浮液中。然後 滴加甲礒酸2-[8-(2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）-2 -萘氧基 ]乙酷（0.76克）之二甲基甲皤胺（5奄升）溶液處理該 混合物。該反應於60C下加熱18小時•以體水稀釋· Μ乙 酸乙酯萃取。揮發性物質蒸發後，殘筲經矽膠®析純化（ 己烷-乙醃乙酷；10:1)，產生0.375克4-[[2-[8-(2,2 -二甲基-1-氧代丁氣基）-2 -蔡氧基]乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸甲賄之白色固«.熔點1 1 9 - 1 2 0 t:。 -1 40 - (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度边和中國S家烊準（CNS)T4規格（210X297公;It) 81. 6. 10,000» ⑻ 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央桴準XJΑ工消tv·合作社印3i 五、發明説明Ρ9) 分析 C27H28〇7 計算值：C·, 69.80; Η,6.07 實澜值：C,68.48; Η,5. 90 S 例 134 4-[[2-[8-(2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）-2 -萘氧基]乙基 ]氧]-α -氧代苯乙酸之製法 添加1Ν氫氣化納水溶液（1.35奄升）至4-[[2-[8-(2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）-2-萘氧基]乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸甲酯（0.3克）之甲酵（7奄升）溶液中。15分 鐘後，以鹽酸（2奄升）酸化反應，並以二氛甲烷萃取 -以鹽水洗滌有機層，蒸發，產生4-[[2-[8-(2,2 -二甲基 -卜氣代丁氣基）-2 -萘氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸 之白色固體，熔點167-168Χ：。 分析 C2eH2e〇7 計萆值：C,69T32; H.5.82 ' 霣測值：C, 69.17; Η,5.89 π m i35 4-[[2-[2-(2.2-二甲基-1-氣代丁氣基）甲基-6-甲苯氧 基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酷之製法 於S氣下，滴加4 -羥基-α-氧代苯乙酸甲酯（0.9克） 之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液至Μ化納（55Χ礦物油分 敗液；0.218克）之二甲基甲醯胺（5 «升）攪拌懋浮液 中。滴加4 -甲苯®酸2-[2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基 >甲基-6-甲苯氧基]乙酯（1.4克）之二甲基甲醚胺（ 5奄升）溶液處理該混合物。該反應於601C下加热18小時 ，然後Μ鹽水稀釋•以乙酸乙酯萃取。萃液蒸發後，殘霣 -141- (請先IW讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙Λ尺度边用中B B家標率（CNS)T4規格（210x297公放） 81. ti. 10,000張（II) 經濟部屮央桴準·-工消赀合作杜印¾ 219931 Λ 6 ___Β6_ 五、發明説明（140) 經矽穋層析纯化（己烷-乙酸乙酯· 10:1)，產生0.606 克4-[[2_ [2-(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基）甲基-6-甲苯 氧基]乙基]氧]-ct -氧代苯乙酸甲酯之澄清油。 分析 C25H3〇〇7 計算值：C , 67.86 ; Η , 6 . 83 實測值：C,67.42; Η,6,18 S 例 1 3 6 4-[[2-[2-(2,2-二甲基-卜氧代丁氧基）甲基-6-甲苯氧 基]乙基]氣]-α -氧代苯乙酸（2:1)水合物之製法 添加1Ν氮氧化納（2.5奄升）至4-[[2-[2-(2,2_二甲基 -1-氧代丁氧基）甲基-6-甲苯氧基]乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸甲酯（0.554克）之甲酵（10毫升）溶液中。於 50Τ：下30分鐘後麴酸（2毫升）酸化反應，並Μ二 氣甲烷萃取。以鹽水洗滌有機相Τ蒸發，產生0.47克4-[ [2-[2-(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基）甲基-6-甲苯氧基 ]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸（2:1)水合物之澄清油。 分析 CziiHzeO·?·· 2:1 Ηζ〇 計算值：C.65.83; Η,6.40 寶測值：C,65.64; Η.6.53 首例1 3 7 4-[[2-[2-(羥甲基）-6-甲苯氣基]乙基]氣]-α-氧代苯 乙酸之製法 添加1Ν«氣化納水溶液（1.0 «升）至4-[[2-[2-(2, 2 -二甲萆-卜铒代丁氧基）甲基-6-甲苯氧基]乙基]氧 ]-α -氧代苯乙酸（2:1)水合物（0.032克）之甲酵（ -1 42 - (請先閲1?背而之注意事項孙填寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度遑用中明《家楳毕（CNS) 規tft(210x297公：¢) 81. 6. 10,000張（Π) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴準劝Α工消"合作社印奴 五、發明説明（14》 10奄升）溶液中。於40t：下18小時後，Μ1Ν鹽酸（2毫升 )酸化該反應，然後興空濃縮至〜2奄升，並K二氛甲烷 萃取。有機萃液蒸發，'產生0.014克4-[[2-[2-(羥甲基 )-6 -甲苯氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸之白色固體。 (+)-FAB 分析[CiaH180e-H]+ 計算值：331.1182 實例值：331 . 1186 [C18Hia〇e-H]+ 計算值：329. 1025 實例值：329. 1 002 實例1 38 4-[[2-[6-(乙醯氧基）-2 -萘氣基]乙基]氧]-α -氣代苯 乙酸甲醏之製法 於氬氣下，滴加4 -羥基- ct-€代苯乙酸甲酯（1.6克） 之二_甲基甲醯胺（15奄升）溶液至Μ化納（55S；礦物油分 散液| 0.393克）之二甲基甲醯胺（20牽升）播拌懸浮液 中。滴加甲磺酸2-[6-(乙醯氧基）-2 -萘氧基]乙酯（ 2.23克）二甲基甲醣胺（15¾升）溶液處理該混合物。該 反應於65t：下加》18小時，以醴水稀釋•並以乙酸乙酯翠 取。萃液蒸發後，殘筲經矽穋層析纯化（己烷-乙鰱.· 1:1 ，漸提高至1:2 > ，產生1.0克4-[[2-[6-(乙醯氣基 )-2 -萘氣基'1乙基]氣]-ex -氧代苯乙酸甲酯之白色固Η •熔酤 1 2 0 - 1 2 2 。 分析 C23H2〇〇7 計耳值：C,67.64; Η.4.94 霣測值：C,67.32; Η,4.84 /’ -143- (請先間請背而之注意事項#填寫木頁) 本紙張尺度边用中《«家«準（Cf<S) T4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000張（II) 219931 Λ 6 Η 6 五、發明説明（140 霣例139 4-[[3-( 2-萘甲醢胺基）丙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯 之製法 於氬氣下，Μ55!Κ氫化納（0.306克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸甲酯（1 · 27克）之二甲基甲醢胺（10毫升） 攪拌混合物，攪拌10分鐘，並Μ Ν- ( 3-溴丙基）-2-萘羧基 胺（1.7克）處理。混合物於60它，氬氣下加熱5小時。 混合物冷卻後經冰醋酸（2滴）處理，並興空排除揮發性 物質。殘質與水混合，並Μ二氮甲烷萃取。有機萃液經水 洗滌，脫水（Na2S04)，遇濾，與蒸發，產生粗產物。Μ HPLC (二氯甲烷-乙酸乙酯；9:1 >纯化該物並且從二氣 甲烷-乙醚中结晶後，產生0.9荒4-[[3-( 2-萘甲皤胺 基）丙基]氧基]-α -氧代苯2Γ酸之無色固體，熔點 143-144 t；。 分析 C23H21N〇s 計算值：C,70.58; Η,5.41; N,3.58 實測值：C,70.24; Η,5.55; Ν,3.49 實例1 4 0 4-[[3-( 2-萘甲醯胺基）丙基]氣]-α-氧代苯乙酸之製 法 經濟部屮央標毕杓Π工消"合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 使含4-[[3-(2-萘甲醯胺基）丙基]氧]-ct-氧代苯乙 酧甲酯（0.76克）之熱甲酵（1〇«升）溶液與足量四簋咲 喃K使固W溶解之混合物經1N«氣化納（4.0 «升）處理 •並W水稀釋。輿空排除有拥溶蜊•殘質與水混合· Μ過 S2N馥酸酸化，並Μ二氯甲烷萃取。有機層脫水 -1 4 4 ~ 本紙张尺度ϋ用中明Η家«準（CNS) 規格（210X297公址） 81. 6. 10,000張（Η) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準灼Α工消许合作社印1i 五、發明説明（143) (Ha2S〇4)，β濉，與蒸發*產生粗產物。自丙鼷-己烷中 结晶，產生0.43克4-[[3-( 2-萘甲醢胺基）丙基]氣]-ct -氧代苯乙酸之無色固體，熔點169-1701C。 分析 CZ2HieN〇s 計算值：C,70.05; Η,5.07; N,3.71 賁测值：C,69.89; Η,5. 16; H,3.60 S 例 1 4 1 4-[(2 -苯并呋喃基）甲氧基]-α-氧代苯乙酸之製法 於氬氣下，W555S氫化納（0.405克）處理4-羥基-or -氧代苯乙酸甲酯（1.52克）之二甲基甲醮胺（10奄升） 攪拌混合物，攪拌10分鐘，並M2 -氣甲基并呋喃（1.4克 >處理。潖合物於氬氣下*室溫下»拌3小時，加水稀釋 以乙酸乙酯萃取。有機萃液蒸發，產生液態之甲酯粗產物 。取一部份此酷產物（1. 02克）-於甲酵-水混合物中，經 氫氧咄鉀（0.18克）處理，然後K鹽酸酸化此混合物*« «，產生4-[(2 -苯并呋喃基）甲氧基]-α -氧代苯乙酸之 白色固體，熔點1201：。 分析 C17H12〇s 計算值：C,68.92; Η,4.05 S 測值：C,68.64 ; Η,4.26 » 例 142 4-[3-(2-萘氧基）-卜丙炔基]-α-氧代苯乙酸之製法 使氬氣通過含2- (2-丙炔基）氧萘（0,36克），α -氧 代-4-CU三氟甲基）磺醣基]氧]苯乙酸甲酯（0.51克） •三乙胺（2.0橐升）與氯化鋰（0.2克）之二甲基甲釀 胺（5毫升）溶液15分鏡後•添加雙（三苯基膦）鈀二氯 -145- (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中《«家«毕規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000?|t (Η) 219931 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央伐準工消赀合作社印製 五、發明説明¢44) 化物（0.06克）。提高槽溫至90t： 2小時。冷卻混合物* 以乙醚-乙酸乙酯（1:1 ; 50毫升）稀釋，並Μ水（2 X 50毫升）萃取。添加飽和氯化納溶液至合併之水層中•收 集所形成之沈澱物·溶於四氫呋喃（25毫升）中，並添加 過量6Ν鹽酸加飽和贿水酸化。分層，有機相脫水（MsS04) ，蒸發，殘質自二氣甲烷-己烷中结晶，產生0.216克 4-[3-(2_萘氧基）-卜丙炔基]-α-氧代苯乙酸，熔點 1 2 0 - 1 2 4 (分解）。 分析 C21H14〇4 計算值：C , 76 · 36 ; Η,4.27 實測值：C,76.07; Η,4. 18 S 例 1 4 3 4 -[3-(2 -萘氧基）丙基]-α-氧代苯乙酸之製法 使4-[3-(2_萘氧基卜卜丙炔ΜΊ-α-氧代苯乙酸（ 0.1Ϊ克）之二氣甲烷（19奄升）懋浮液於常颸下，經10Χ 鈀/碳（0.016克）置化。所形成混合物通過寅式鹽過« 2次|去除不溶物後•蒸發«液，殘質自乙酸乙酯-己烷 中结晶•產生0.083克4-[3-(2 -萘氧基）丙基]-α-氧代 苯乙酸，熔點1 5卜1 5 4 t。 分析 C21Hia(U 計算值：C,75.43; Η,5.43 霣测值：C,74.92; Η,5.35 ΪΤ 例 1 4 4 Ν- (2-丙炔基）-2-萘羧基胺之製法 使炔丙基胺（0.80奄升）與三乙胺（U7«升）同時加 入於冰浴中冷卻之2 -萘甲醯基氛（2.22克）之二氣甲烷( -1 46 - (請先閲誚背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《«家«準（CNS)IM規格（210X297公放） 81. 6. 10,000ft (H) 219931 經濟部屮央標準而CX工消许合作社印奴 Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（145) 25f升）溶液中。混合物保持1小時，並使之K3小 時之久回升至室溫。該溶液經乙酸乙酯稀釋，依序經水， 1Ν鹽酸，1Ν氫氧化納，及飽和鹽水洗滌。脫水（1UC03)之 有機層蒸發後，產生之殘筲自二氡甲烷-己烷中结晶，產 生2.06克N- (2-丙炔基）-2-萘羧基胺，熔點163-165t：。 分析 C^HnNO 計算值：C,80.36; Η,5.30; N,6.69 實測值：80.09: Η,5.27; Ν,6.65 1 ; 7 - , ,, r Μ 實例145 / 4-[3-[[(2 -萘基）羰基]胺基]-卜丙炔基]-α-氧代苯乙 酸甲酯之製法 使氬氣通過含Ν- (2-丙炔基）-2-萘羧基胺（0.335克） ，α -氧代-4-[[(三氟甲基）磺醯基]氧]苯乙酸甲酯（ 0.5克）*三乙胺（0.44牽升與氣化鋰（0.1克）之二 甲基—甲醮胺（4奄升）溶液15分鐘後•添加雙（三苯基膦 )鈀二籯化物（0.07克）。混合物於室溫下攫拌一夜，以 50奄升二氛甲烷稀釋，並水（2X50^升）與鹽水（25毫升 )洗滌。脫水（MgS〇4)之有機相濃縮•產生之殘質羥50克 矽膠層析（二氮甲烷-乙酸乙酯；9:1 )，產生0.33克黃 色粉末。自乙酸乙酯-己烷中结晶，產生0.25克 4-[3-[[(2_萘基）羰基]胺基]-卜丙炔基]-ct-氧代苯乙 酸甲酯*熔點113-1141C 〇 分析 C23H17N〇4 計 K 值：C,74.38; Η,4.61; N,3.77 «測值：C.74.20; Η,4.56; Ν,3.82 寶例146 -1 47- (請先閱誚背而之注意亊項再填寫本頁) 本紙张尺度边用中明《家«率（CNS>T4規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,000張⑻ 經濟部中央標準工消伢合作杜印31 210931 Λ 6 ___Μ_6_ 五、發明説明（i4g 4-[3-[[(2-萘基）羰基]胺基]-卜丙炔基]-α-氧代苯乙 酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（1奄升）處理4-[3-[[(2 -萘基）羰基] 胺基]-1-丙炔基]-α-氧代苯乙酸甲酯（0.225克）之四 氫呋喃（2毫升）與甲酵（1牽升）溶液。5分鐘後，濃 縮反應琨合物，所形成白色懸浮液分配在二氯甲烷（1〇奄 升）與1Ν鹽酸（2毫升）之間。Μ胞和氣化納稀釋水層， Κ四氫呋喃（2X10奄升）萃取。合併之萃液脫水（MgS〇4) 與薄縮，產生0.2克白色固體*熔點153-155 t：。自二氣 甲烷-乙酸乙酯-己烷中结晶，產生0.15克4-[3-[[(2_萘 基）羰基]胺基]-1-丙炔基]-α -氧代苯乙酸，熔點 1 56- 1581C ° 分析 C22HlsN〇4 計算值：C,73T94; Η,4·23; Ν,3·92 ' 實澜值：C,73.76 ; Η,4.21; Ν,3.80 實例I 47 4 - [ 3 - [ [ ( 2 -萘基）羰基]胺基]丙基]-α -氧代苯乙酸之 製法 使4-[3-[[(2 -萘基）羰基]胺基]-卜丙炔基]-ex -氧代 苯乙酸（0.1克）之二氯甲烷（5奄升）溶液於常壓下* 經10Χ鈀/碳（0.021克）篋化4小時。混合物經寅式II 過濾，濃縮，產生0.106克固體。自乙酸乙酯-己烷中结 晶•產生0.056克4-[3-[[(2-萘基）羰基]胺基]丙基] -α-氧代苯乙酸，熔鲇126-1281C。 分析 C22HieH〇4 計算值：C . 72 . 67 ; Η , 5 . 39 ; N . 3.78 -148- (請先閲1ft背而之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度遑用中S國家«準（CNS) Τ4規怙（210X297公¢) 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部中央櫺準而β工消费合作社印91 五、發明説明447) 實澜值：C,72.41; Η,5.41; Ν，3.79 實例1 4 8 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]硫]-α-氣代苯乙酸甲酯之製 法 於氬氣下，Μ 55«氫化納（0. 350克）處理1- ( 4-氫硫 苯基）乙酮（1.2克）之二甲基甲醣胺（10奄升）攪拌混 合物，攪拌15分鐘，並M2- (2-萘氧基）乙酵（2.2克） 之甲磺酸酯處理。混合物於60t：下加熱2小時，Μ水稀釋 ，遇濾。使固體溶於二氯甲烷中* Μ水洗滌一次，脫水 (Na2S04)，過濾輿蒸發。自二氛甲烷-己烷中结晶，產生 2.0克卜[4-[[2-(2_萘氧基）乙基]硫]苯基]乙酮，熔 點 15 卜152 t：。 分析 C2〇Hle〇2S:計算值：C,74T51; Η,5·63; S.9.94 ' 霣測值：C , 74 . 73 ; Η , 5 . 64 ; S , 9 . 70 Μ二氛化硒（0.732克）處理1-[4-[[2-(2-萘氧基）乙 基]硫]苯基]乙酮（1.9克）之吡啶（10¾升）溶液， 並於100TC 下加熱一夜。該溶液遇濾，經6N鹽酸酸化•並 過《收集固賭。使固踊溶於二氣甲烷中，Μ水洗滌*脫水 (Na2S〇4>，遇《•與蒸發。將袓產物4-[[2-(2-萘氧基） 乙基]ΘΜ-α -氣代苯乙酸製成甲酯純化。 Μ «甲酸甲酯（0.58¾升）處理袓產物4-[[2-(2_萘毎; 基）乙基]碗]-α -氣代苯乙酸（1.6克）之二氣甲烷( 500 «升）與三乙胺（1 «升）溶液*並於室溫下攪拌1 小時。混合物加水稀釋•以二氣甲烷萃取•脫水 -149- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度通用中《國家«準（CNS)〒4規怙（210X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 經濟邡屮央找準·-? A工消fy·合作社印51 219931 Λ 6 ___Μ6_ 五、發明説明（14§ (Na2S04>，遇濾與蒸發。二氮甲烷萃取之物霣經HPLC纯化 (二氯甲烷-己烷；2:1)，並自二氯甲烷-乙醚中结晶 ，產生0.85克4 -[[2-(2-萘氧基）乙基]疏]-α-氧代苯 乙酸甲酯，熔點124- 1 25 1C。 分析 C21Hie〇4S 計算值：C,68.83; Η,4.95; S，8.75 實测值：C,69.02; Η,5·08 ; S,8.50 實例149 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]碕]-α-氣代苯乙酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（4.0奄升）處理含4-[[2-(2_萘氧基） 乙基]碲]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.72克）之熱甲酵（ 10奄升）溶液及足量使固體溶解之四氫呋喃之混合物，並 以水稀釋。真空排除有機溶劑，殘宵與水混合，經《量 2Ν»酸酸化，並Μ二氯甲烷萃？Γ。有櫬層脫水Ua2S04)， 過濾' 與蒸發，產生粗產物。自丙嗣-己垸中结晶，產生 0.6克4-[[2-(2-萘氧基）乙基]硫]-α -氧代笨乙酸之 無色固體，熔點1 6 1 - 1 6 2 t：。 分析 C2〇Hie(US 計算值：C,68.17; Η.4.58; S,9.10 β 測值：C.68. 14; Η,4.47: S,8.91 霣例1 5 0 淌旋性- 4-[[2-(2-萘氣基）乙基]亞磺醣基]-α-氧代苯 乙故甲酯之製法 使4-[[2-(2-萘氣基）乙基]疏]-α-氣代苯乙酸甲酯 (2.56克）之二《[甲垸（75«升）溶液於冰中低溫冷卻， 並添加85«間氯過苯甲_ (1.42克）。混合物趁冷攪拌1 -1 50- (請先閲讀背而之注意事項再塡¾本頁) 裝· 線- 本紙α尺度边用中國家«率（CNS)lM規格（210X297公龙） 81. 6 .】0,0005Jl (H) 219931 Λ 6 15 6 經濟部中央榀準^β工消费合作社印31 五、發明説明（14含 小時，以飽和碳酸氳納溶液稀釋，Μ二氛甲烷萃取。萃液 脫水（Na2S04>後，過濾，蒸發，殘質自二氛甲烷-己烷中 结晶，產生2.2克消旋性-4-[[2-(2 -萘氧基）乙基]亞磺 醯基]-α-氧代苯乙酸甲酯，熔點129-130¾。 分析 C21H18〇5S 計算值：C , 65 . 95 ; Η,4 . 74 ; S,8.38 實测值：C,65. 90; Η,4.75; S,8.28 實例151 消旋性- 4- [[2-(2 -萘氧基）乙基]亞磺醯基]-ct -氧代苯 乙酸之製法 M1N氫氧化納（2.0毫升）處理含消旋性-4-[[2-(2 -萘 氧基）乙基]亞磺醯基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.5克） 之熱甲酵（5奄升）溶液與足量使固S8溶解之四氫呋喃之 潖合物，並Κ水稀择。真空排1C有機溶劑，殘質與水混合 K'過最2N鹽酸酸化，並Μ二氛甲烷萃取。有櫬層脫水 (Na2S〇4)，過濾與蒸發，產生粗產物。自丙酮-己烷中结 晶•產生0.35克4 -[[2-(2-萘氧基）乙基]亞磺醢基]-α -氧代苯乙酸之黃色固體，熔點157-158C。 分析（:2〇Hie〇5S 計算值：C,65.21; Η,4.38; S,8.70 S 剷值：C,65. 06; Η,4.27; S,8.99 «例 1 5 2 4-[[2-(2-萘氧基 > 乙醣基]胺基]-α-氣代笨乙酸甲酷 之製法 使含對胺基苯酮（6 . 7 5克）之二犋甲烷（7 5暹升）與三 乙胺（20«升）之播拌混合物低溫冷卻至-78C ，並以由
-15 1- 本紙》尺度逍用中國《家«準（CNS)T4規怙（210X297公¢) 81. tf. 10,000» (JI) (請先閱請背而之注意本項#塡寫木頁) 五、發明説明（150) 經濟部屮央伐準·-m工消作合作社印3i 2 -萘氧乙験（10.1克）製得之醢基氣處理。混_合物於-78 υ下攪拌30分鐘》於室溫下攪拌1小時。Μ水及碳酸厘納 溶液稀釋混合物•過《回收固體，Μ水及二氮甲烷洗滌， 產生13.3克Ν- (4-乙醢苯基）-2-萘氧乙醯胺，208-2101C 0 Μ二氧化硒（1.66克）處理含H- (4 -乙醣苯基）-2 -萘氧 乙醯胺（3.0克）之吡啶（50奄升）混合物，於90¾，氬 氣下加熱一夜。混合物過濾，以6N鹽酸稀釋，遇濾回收固 體，產生3.0克粗產物4-[[2-(2-萘氧基）乙醢基]胺基 ]-α -氧代苯乙酸。 使含4-[[2-(2-萘氧基）乙_基]胺基]-α-氧代苯乙 酸（3 . 0克）之二氛甲烷（50奄升）與三乙胺（2 . 1克） 溶液混合物於Ot：下攪拌*並>了氯甲酸甲酯（1.16¾升） 處理、混合物攪拌1小時，加水稀釋，Μ二氛甲烷萃取， 脫水（Na2S〇4) · ««與蒸發。殘質自二氣甲烷-己烷中结 晶，產生2.2克4-[[2-(2-萘氧基）乙醢基]胺基]-α -氧代苯乙酸甲酯，熔點175-176Τ：。 分析 C21U〇5 計算值：C,69. 41 ; H,4_ 72; N.3.85 實潮值：C,69. 10; Η,4.71; N.3.85 «例 153 4-[[2-(2-萘氧基）乙»基]胺基]-α-氧代苯乙酸之製 法 以1N«氧化納（2.5奄升）處理含4 - [[2-(2-萘氧基> 乙尚胺基]-α -氣代苯乙_甲酯（0.7克）之热甲酵 -1 52 - (請先閲請背而之注意事項洱填寫本頁) 本紙張尺度边用中《β家樣準（CNS)T4規格（210X297公；«η 81. 6 . 10,000張（II) 219931 Λ 6 Β 6 經濟部中央樣準而β工消1V合作社印31 五、發明説明（15今 (10毫升）溶液與足量使固體溶解之四簋呋喃之混合物， 並以水稀釋。真空排除有機溶劑，殘霣與水混合，>乂遇量 2Ν鹽酸酸化，並Μ二氮甲烷萃取。有機層脫水（Na2S(U)， 過濾與蒸發，產生粗產物。自丙酮-己烷中结晶，產生 0.61克4-[[2-(2-萘氧基）乙醯基]胺基]-cr-氧代笨乙 酸之無色固體，熔點215-216t；。 分析 C2OH15N05 計算值：C,68.76; Η,4.33; 4.01 實測值：C,68 .68; Η,4.35; Ν,3.91 實例154 4-[(2 -萘基）甲氧基]-α-氧代苯乙酸甲酯之製法 Μ 60S； S化納（0.112克）處理4 -羥基- ex-氧代苯乙酸 甲酯（0 . 5克）之5毫升二甲基甲醯胺溶液，15分鏟後添 加2-溴甲基萘（0.61克）。反«Γ混合物於室溫下攪拌45分 鐘，'以0.1奄升乙酸停止反應，並以乙醚-乙酸乙_ ( 10:1，50奄升）稀釋。混合物經水（2X10奄升）與鹽水 (IX 10毫升）洗滌，脫水（MgS〇4)，經100克矽膠層析， 以二氮甲烷-己烷（1:1)溶離，產生0.61克4-[(2 -萘基） 甲氧基]-α-氧代苯乙酸甲酯，熔點l〇l_l〇2t。 分析 C2OHle04 計算值：C,74.99; Η,5.03 實测值：C,74.59; Η.5. 10 ΪΤ 例 1 5 5 4-[(2 -吞基）甲氣基]-ct-氣代苯乙酸之製法 K1N氫氣化納（2.0 «升> 18理含4-[(2 -萘基）甲氧基 -氣代苯乙酸甲醋（0.58克）之甲醉（3奄升）與四 -153- (請先w-iii背而之注意事項孙填寫本頁) 本紙张尺度边用中國β茱«準（CNS) Τ4規格（210x297公;II：) 81. t>. 10,000¾ (1ί) 319931 Λ β Η 6 經濟部中央櫺準杓A工消许合作社印奴 五、發明説明$52) 簋呋喃（8牽升）溶液，立即形成一種白色沈澱物。5分 鐘後，澹縮反應混合物，殘質經過量鹽酸酸化，分配在二 氯甲烷（100毫升）與水（10毫升）之間。有機層脫水 (& S 0 4)與濃縮，所得殘質自二氯甲烷-己烷-四氫呋喃 中结晶。產生0.315克4-[[2-(2-萘基）甲氧基]-ct-氣代苯乙酸，熔點145-1461C。 分析 CieKu〇4 計算值：C,74.50; Η,4.61 實测值：C.74.31; Η,4·50 實例156 4 -[2-(2 -萘基）-2 -氧代乙氧基]-ct -氧代苯乙酸甲酯之製 法 以6 0 X氫化納（0 . 11 2克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸 甲酯（0.5克）之5奄升二甲基·甲醯胺溶液，20分鐘後添 加溴邺基2-萘基嗣（0.70克）。反應混合物於室溫下攪拌 3小時，以0.1奄升乙酸停止反愿，並Μ乙酸乙酯（75毫 升）稀釋。滔合物經水（1X25奄升）與鹽水（1X25奄升） 洗滌，脫水（MgS〇4)，經100克矽穋層析，W二氯甲烷-乙酸乙酯（50:1)溶離*產生0.62克4-[(2 -萘基）-2-氧代乙 氣基]-α-氣代苯乙酸甲酯，熔點120-121t：。 分析 C21HHle0s· 0.33H20 計算值：C,71. 19; Η,4.73 W 測值：C,71. 18; Η,4.65 霣例157 4-[2-(2 -萘基）-2 -氧代乙氧基]-ct -氧代苯乙酸之製法 -1 54 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙Λ尺度边用中國因家«準（CNS)IM規格（210X297公圯） 81. 6. 10,000» (II) 219931 經濟部中央楳準而β工消伢合作社印製 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（ί53) KIN氬氣化納（1.7奄升）處理4-[2-(2-萘基）-2-氧代 乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.57克）之甲酵（3毫升 >與四氫呋喃（8毫升）溶液，1分鐘後形成一種白色沈 澱物。5分鐘後，濃縮反應混合物，殘質經過量鹽酸酸化 後|分配在二氱甲烷（100奄升）與水（1〇奄升）之間。 有機層脫水（MgS04)與澹縮，所得殘質自乙酸乙酯-己烷 -四氫呋喃中结晶。產生0.343克4-[2-(2_萘基>-2-氧代 乙氧基]-ct -氧代苯乙酸，熔點167-170C。 分析 C2〇H14〇5 計蓴值：C,71.85; Η,4.22 實測值：C,71.52; Η,4.20 實例1 5 8 4-[(2-喹啉基）甲氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯之製法 使4 -羥基-α-氧代苯乙酸甲酷-(0.50克）與2-氯甲基喹 啉ar酸鹽（〇.6〇克）之溶液懸浮在6奄升二甲基甲醯胺中 *並添加60S：氫化納（0.224克）。當氣體停止釋出時， 提高槽溫至50t： 2小時。以0.1奄升乙酸停止反應混合物 之反應 >並以乙酸乙酯（75奄升）稀釋。混合物經水（2X 25奄升）與鹽水（1X25奄升）洗滌，脫水（MsS04)，經 100克矽辟層析，以二氰甲烷-乙酸乙酯（50:1)溶離，產 生0.39克4-[ (2-哮啉基）甲氧基]-ct-氧代苯乙酸甲酯· 熔點 1 09- 1 1 0 t：。 分析 C ^ 〇 Η ^ s N 0 4 · 0 . 0 5 C H 2 C ί 2 計 Ιί 值：C.70.27; Η,4.67; Ν,4.30 » 測值：C,70.24; Η,4.57; Ν,4.32 -155- (請先閱請背而之注悉苹項再場寫本頁) 裝· 訂· 線- 本紙张尺度边用中《«家«毕（CNS) Τ4規格（2丨0X297公;«：) 81. <>. 10,000» ([[) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴準XJ=X工消作合作社印製 五、發明説明《54) 實例1 5 9 4-[(2-喹啉基）甲氧基]-α-氧代苯乙酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（1.1毫升）處理4-[(2 -喹啉基）甲氧基 氧代苯乙酸甲酯（0.34克）之甲醇（2奄升）與四氫 呋喃（8毫升）溶液，並形成一棰白色沈澱物。5分鐘後 ，瀠縮反應混合物，並Κ遇量鹽酸酸化殘質。殘霣與水（ 25毫升）及二氛甲烷-四氫呋喃（150牽升>9:1 )磨製 ，固體自二甲亞ffl -乙睛-水中结晶二次，產生0.142克 4-Π2-喹啉基）甲氧基]-α-氧代笨乙酸，熔點225-228 t： ° 分析 CiβΗ!3Η 04 · 0· 1 Η20 計算值：C , 6 9 . 9 2 ; Η , 4 , 2 7 ; Ν , 4 . 5 3 實測值：C.69.75; Η,4.17 ΝΤ~4.52 ' 苜例160 / ' / 4-[[2-(2-蔡氧基）乙基]氧]-α-氣代苯乙醢胺之製法 使4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸甲酯 (0.5克）之甲酵（40奄升）與四氫呋喃（40毫升）溶液 於冰浴中低溫冷卻，並以氨氣飽和。移開冷卻槽，混合物 於室溫下播拌4小時•並蒸發溶液至乾。自四置呋喃-乙 酵中结晶，產生0.4克4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氣]-α -氧代苯乙醚胺之無色固照•熔黏194-1961。 分析 C2ofK7N04 計算值：C.71.63; Η,5.11; N,4. 18 霣澜值：C,71.60; Η,5.14; Ν,4. 14 S 例 161 -1 56 - (請先wllii背而之注意事項#填筠本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中B國家準（CNS) T4規怙（210x297公；《：) 81. 6. 10,000» (II) Λ 6 It 6 經濟部中央梂準ΛΕ5工消伢合作社印3i 五、發明説明（155) H,N-二甲基-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-ct-氧代苯乙 醯胺之製法 使4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯 (0. 5克）之甲酵（40奄升）與四氫呋喃（40奄升）溶液 於冰浴中低溫冷卻，並使遇量無水二甲胺氣體通入溶液中 。移開冷卻槽，混合物於室溫下攪拌6小時，並蒸發混合 物至乾。自四氫呋喃-乙酵中结晶，產生0.5克Ν,Ν -二甲 基- 4- [[2-(2 -萘氧基）乙基]氧]-ct-氧代苯乙醢胺之無 色固體，熔點1 7 0 - 1 7 2 t；。 分析 C22H21N04 計算值：C,72.71; Η.5.82; Μ,3.85 S 測值：C,72.67; Η,5.88; Ν,3.78 實例162 Ν- (2 -羥乙基）-4-[[2-(2-萘氧基 > 乙基]氧]-ct -氧代 苯乙醣胺之製法 Μ乙酵胺（0.094克）處理4-[[ 2-(2-萘氧基）乙基] 氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.5克）之甲酵（40鼉升）與 四氳呋喃（1 0奄升）溶液，混合物回流4 8小時。蒸發排除 溶劑·殘質經HPLC纯化（乙酸乙酯-甲酵-三乙胺； 95:5:2)後，自四氫呋喃-乙醇中结晶*產生0.29克Ν-( 2-羥乙基）-4-[[2-(2_萘氧基）乙基]氧]-α-氧代笨乙 醚胺之無色固«3，熔點138-1401C。 分析 C22H21N〇b 計算值：C,69.65; H,5.58; N.3.69 W 测值：C,69.36; Η.5.52; N,3.54 S 例 163 -157- (請先閱請背而之注意事項洱蜞寫木頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度遑用中β «家«準（CNS) T4規格（210X297公龙） 81. 6.】0,000張⑻ 219931 經濟部中央伐準XJΑ工消#合作杜印11 五、發明説明456) Ν,Ν-雙 （2-羥乙基）-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙醢胺之製法 Μ二乙醇胺（0.162克）處理4-[[2-(2-萘氧基）乙基 ]氧]-α -氧代苯乙酸甲酷（0.5克）之甲醇（40毫升） 與四S呋喃（1 0奄升）溶液，混合物回流1 8小時。蒸發排 除溶劑，殘霣自丙調中结晶，產生0.185克Ν,Η-雙 （2-羥 乙基卜4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙醯胺 之無色固體，熔點128-133C。 分析 C24H25N〇e 計算值：C,68. 07; Η,5,95; N,3.31 實测值：C, 68. 10; Η,5.87; Ν,3. 28 實例164 Ν-[(2-(二甲胺基）乙基]-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧 ]-α -氧代苯乙醯胺之製法 - ΜΉ,Ν-二甲基乙二瞭（0.2奄升）處理4-[[2-(2_萘氧 基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.5克）之甲醇（ 7 5奄升）溶液，並使混合物回流1 8小時。蒸發排除溶劑， 殘筲HPLC鈍化（乙酸乙酯-甲醇-三乙胺；95:5:2)後， 自乙酸乙酯-己烷中结晶，產生0.28克Ν-[(2-(二甲胺基 )乙基]-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-ct -氧代苯乙醯 胺之無色固照•熔點1 0 2 - 1 0 4 t。 分析計算值：C,70.92; H.6.45; N.6.S9 «脷值：C.71.00; Η.6.45; N,6.94 ΪΓ例彳6 5 4-[Ν-(2-(2-萘氣基）乙基]甲醯胺基]-α-氧代苯乙酸 -1 58 - (請先閲1?背—而之注意事項洱堝窍本頁) 本紙Λ尺度边用中《«家«毕（CNS>T4規格（210X297公放） 81. 6. 10,000» (Ιί) 經濟部屮央標準而0:工消伢合作社印31 Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（157) 甲酯之製法 於氬氣下，M 55¾氫化納（1.31克> 處理Ν-(乙醯笨基 )甲醯胺（4.9克）之二甲基甲醯胺（50毫升）攪拌混合 物，攪拌15分鐘，並Μ甲磺酸2-(萘氧基）乙酯（7.6克 )處理。混合物於60Τ：下加熱一夜*並依簧例20操作。二 氣甲烷萃取之物霣經HPLC纯化（二氛甲烷-乙酸乙酯； 20:1)，並自二氯甲烷-己烷中结晶，產生5.9克Ν-(乙 醯苯基）-Ν-[2-(2 -萘氧基卜乙基]甲醣胺之無色固體，熔 點 1 15-1 161C ° 分析 C21H10NO3 計算值：C,75.66; Η,5.74; N.4.20 黄測值：C, 75. 38; Η,5.72; Ν,4.16 Μ二氣化硒（0.61克）處理Ν-(乙醯苯基）-Ν-[2-(2-萘 氧基）-乙基]甲醯胺（1.2克）-之吡啶（10毫升）溶液· 於1 0HC 下加熱5小時。冷卻該溶液，以二氯甲烷（40毫 升）稀釋·經寅式鹽過滹。《液於冰浴中低溫冷卻，Μ氣 甲酸甲酯（2毫升）處理，並播拌15分鐘。所得混合物依 序經1Ν»酸（2次）及飽和碳酸氫納水溶液洗滌。有機萃 液脫水（Na2S〇4)，過濾與蒸發。粗物質經HPLC純化（二氛 甲烷-乙酸乙酯；50:1)，並自二氣甲烷-己烷中结晶， 產生0 . 9 2克4 - [ N - ( 2 - ( 2 -萘氧基）乙基]甲醯胺基]-α -氣代苯乙醢甲酯之無色固牌，熔點103-104t：。 分析 C22HieN〇s 計算值：C,70.02 ; Η.5.07; «,3.71 霣測值：C. 69 .81; Η,4.89; Ν,3. 50 茛例166 -159- (請先閲請背lir之注意事項再碭寫本頁) 裝- 訂· 線. 本紙Λ尺度Λ用中《國家樣準（CNS)T4規格（210x297公Λ) 81. 6. 10,000» (II) 經濟部屮央標工消伢合作社印!u 219931_π!_ 五、發明説明（J58) 4-[Η-(2-(2-萘氣基 > 乙基]甲醢胺基]-α-氧代苯乙酸 之製法 Μ1Ν氫氣化納（2毫升）處理4-[H-(2-(2-萘氧基）乙 基]甲釀胺基]-α-氧代苯乙酸甲酯（0.5克）之溫甲酵 (5髦升）與四氫呋喃（5牽升）溶液，塘縮混合物去除 有機溶爾。以遇量醴酸酸化殘霣•並Μ二氛甲烷萃取。以 水洗滌有機層，脫水（Na2S04)，過滤與蒸發。殘質自丙嗣 -己烷中结晶，產生0.32克4-[H-(2-(2-萘氧基）乙基] 甲皤胺基]-α-氣代苯乙酸，熔點1 55 - 1 56 T 之黃色固體 〇 分析 C21H17N0s 計算值：C,69.41; Η,4.72; N,3.85 實測值：C. 6— 9.2 5; Η,4.61; H,3.80 «例 1 6 7 一 4-[「（2-(2-萘氧基）乙基]胺基]-«-氧代苯乙酸甲酯之 製法 使4-[N-(2-(2-萘氧基）乙基]甲醚胺基]-α-氧代苯 乙_甲酯（1.13克）之四氳呋喃（30奄升）與1Ν鹽酸（9 奄升）溶液回流四小時，並冷卻。以二氛甲烷（100毫升 )稀釋混合物，以飽和碳酸氫納水溶液及水洗滌，脫水 (Ka2S〇4)，遇濾·與蒸發，產生1克粗產物。自丙酮中结 晶，產生0.8克純化之4-[N-(2-(2-萘氧基）乙基]甲B 胺基]-ct-氧代苯乙酸甲酯，熔點177-179= 之黃色固牌 Ο 分析 C21HieN〇4 計算值：C,72. 19 ; Η , 54 . 8 ; N,4 · 01 -1 60 - (請先閲背而之注意事項再塡寫本頁) 装· 訂· 線- 本紙張尺度遑用中家«毕（CNS>〒4規格（210x297公; 81.6.10,000張⑻ 經漪部屮央櫺準Λ员工消费合作社印製 Λ 6 ___Β6_ 五、發明説明（159> S 测值：C,71. 95; Η,5.32; Ν.3.90 實例168 4-[[ (2-(2-萘氧基）乙基]胺基]-ct-氧代苯乙酸之製法 M1N氫氧化納（3.0毫升）處理4-[N-(2-(2-萘氧基） 乙基]甲醣胺基]-α-氧代苯乙酸甲酯（0.5克）之熱甲 酵（5毫升）與四氫呋喃（10¾升）溶液*並濃縮混合物 去除有機溶酬。水中之殘質經2N鹽酸處理，潖合物低溫冷 卻，遇濾•並Μ水洗滌。使固體溶於四氫呋喃與二氣甲烷 之混合物中，脫水（Na2S〇4)，過濾，與蒸發，產生粗產物 。自丙酮-己烷中结晶*產生0.4克純4-[N-(2-(2-萘氧 基）乙基]甲醢胺基]-ct-氧代苯乙酸之黃色固體*熔點 172Ό ，分解。 分析 C2OH17N04 計算值：C,7lT63; H,5.11; M.4.18 ' 實測值：C,71.50; Η,4.98; Ν,4.17 實例169 消旋性-4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙酸（ 2,2 -二甲基-1,3-二氧戊環-4-基> 甲酯之製法。 攪拌滴加草醣氣（1毫升）至低溫冷卻（〇 tn且含觸 媒最二甲基甲醣胺之2-[[2-(2_萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯乙醃（1克）之二氯甲烷（20奄升）溶液中。添加 完畢後•移闋冷卻《•混合物於室溫下攪拌1小時。具空 排除溶劑·產生醮基氯粗產物。 攢拌滴加上述醯基氯之二氰甲烷（15«升）溶液至低S 冷卻（0 t：)之丙三酵二甲基縮酮（S ο 1 k e t a I ) ( 0 . 5 2 9克 -161- (請先閲請背而之注意枣項孙填寫本頁) 本紙張尺度遑《中《家«準（CNS)T4規格（210X297公址) 81. 6. 10,000¾ (H) 經濟部屮央俅準而Μ工消伢合作社印製 五、發明説明 )與三乙胺（0.7毫升）之二Μ甲烷（20毫升）溶液中， 並於冷卻下攪拌反應1小時。以水洗滌混合物*脫水 (Na2S〇4)，遇瀘與蒸發，產生粗產物。該物霣經HPLC纯化 (二氯甲烷-己烷-乙酸乙酯；10:10:1 )，所得固體自 二氛甲烷-己烷中结晶，產生1克無色消旋性 -4 -[[2-(2 -萘氧基）乙基]氧]-a -氧代苯乙酸（2,2 -二 甲基-1,3-二氧戊環-4-基）甲酯，熔點128-129¾。 分析 C2eH2e0v 計算值：C,69.32; Η,5.82 S 脷值：C,69.03; Η,5.73 S 例 1 7 0 4-[[2-(·2-萘氧基）乙基]磺醢基]-α-氣代苯乙酸甲酯 之製法 Μ85Χ間氣過苯甲酸（0.815Γ)處理濟旋性-4-[[2-( 2-篆氧基）乙基]亞磺》基]-α -氧代苯乙酸甲酯（1克 >之二氯甲烷（50¾升）溶液，並於室溫下攪拌1小時。 以胞和碳酸氫钠溶液洗滌混合物，脫水（Na2S(U)，遇濾， 通«矽膠（5克），以二氣甲烷溶離產物。自二氣甲烷-己垸中结晶，產生0.61克4-[[2-(2-萘氧基）乙基]磺醣 蓽l-α-氧代苯乙酸甲酯•熔點110-lilt：。 分析 CmH^O^S 計算值：C,63.31; Η,4.55; S ,8.05 «測值：C, 63 .10; Η,4.44; S.8. 11 «例 17 1 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]磺«基]-ct-氧代苯乙酸之製 法 -162- (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙Λ尺度边用中《«家«毕（CNS)甲4規格（210x297公放） 81. ti. 10,000¾ (Η) 如931 經濟部屮央栉準^A工消#合作社印31 五、發明説明ί61) 以1^«氣氧化納（2.1奄升）處理4-[[2-(2-萘氧基）乙 基]磺醯基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.76克）之溫甲酵（ 5毫升）與四氫呋喃（5毫升）溶液，10分鐘後加水稀釋 混合物，濃縮排除有機溶劑-殘質經過量鹽酸酸化，並Μ 含少量四氫呋哺之二氯甲烷萃取。有機層以水洗滌•脫水 (Na2S04>，遇濾，與蒸發，產生粗產物。自乙醚-己烷中 结晶，產生0.39克純化之4-[[2-(2-萘氧基）乙基]磺醢 基]-α-氧代苯乙酸之無色固體，熔點135-136 C。 分析 C2〇Hie〇eS 計算值，:C , 62 · 49 ; Η，4 · 20 ; S , 8 · 34 S 測值：C, 62. 18; Η,4.25; S,8. 26 實例1 7 2 4-[[2-(環辛氧基）乙基]碗]-ct -氧代苯乙酸甲酯之製 法 一 於'S氣下，M 55S!氫化納（0.218克）處理卜（4 -氫碇 苯）乙酮（0.76克）之二甲基甲醯胺（10奄升）溶液•攪 拌20分鐘，並以甲磺酸2-(環辛氧基）乙酯（1.25克）處 理。混合物於60t：下搰拌一夜，冷卻，加水稀釋，以二氱 甲烷萃取取2次，並以水洗滌有機層。合併之有櫬層脫水 (NhSOd，®濾與蒸發，產生之粗產物經HPLC纯化（二氮 甲烷-己烷-乙醸乙酯；48:48:4 )，產生1.08克 卜[4-[[2-(環辛氣基）乙基]疏]苯基]乙酮之無色油。 以二氲化硒（0.78克）«理1-[4-[[2-(壤辛氧基）乙基 1硫1苯基]乙酮（1.08克）之吡啶（10¾升）溶液混合 物•並於100C ，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻*以二氛 -1 63 - (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線. 本紙Λ尺度遑用中β國家《毕（CNS) 1M規怙（210X297公*) 81. 6. 10,000» (II) 219931 Λ II 6 經濟部屮央伐半·-：T U工消tv·合作社印1i 五、發明説明（162) 甲烷（50毫升）稀釋，並經寅式鹽遇濾。濾液於冰浴中低 溫冷卻，以氮甲酸甲酯（3奄升）處理，並攪拌10分鐘。 所得混合物依序經1N豔酸（2次）及鉋和碳酸氫納水溶液 洗滌。有機萃液脫水（Na2S〇4)，過濾與蒸發。粗產物經 HPLC纯化（二氛甲烷> *產生1.04克4-[[2-(環辛氧基） 乙基]碕]-α -氧代苯乙酸甲酯之淺黃色油。 分析 CiSH2e(US 計算值：C,65. 11; Η,7.48; S,9. 15 S 测值：C,65.01; Η,7.48; S,8.91 實例173 4-1: [2-(環辛氣基）乙基]硫]-α -氧代苯乙酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（3.5毫升）處理4-[[2-(環辛氧基）乙 基]-碕]-cr -氧代苯乙酸甲酯（0.96克）之溫甲酵（10毫 升）與四氫呋喃（10毫升）溶痕~，10分鐘後加水稀釋混合 物/濃縮排除有槠溶劑-殘質經過量鹽酸酸化，並K含少 最四氫呋喃之二氛甲烷萃取。有機層Μ水洗滌，脫水 (Na2S〇4)，過濾，與蒸發，產生粗產物。自乙醚-己烷中 结晶，產生0.86克纯化之4-[[2-(2-環辛氧基）乙基]硫 ]-α-氧代苯乙酸之黃色固體，熔點84-851C。 分析 CiaH24〇AS 計算值：C,64.26; Η,7.19; S,9.53 S 測值：C,64.30; Η,7.23; S,9.41 宵例1 7 4 4 -「U -「2 -「（ 2 , 2 -二甲基-1 -氣代丁氣：堪）甲基]-6 -甲苯 氣基]乙基]硫]-σ -氧代苯乙酸甲酯之製法 於弑氣下* Μ 5 5 ί:氧化納（0 · 2 6 2克）痣理1 - ( 4 - Μ硫 -1 64 - (請先閲諺背而之注意事項再蜞窍本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度边用中《國家«準（CNS)T4規«(210X297公址） 8丨.6.丨0,000張（11) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準^A工消伢合作杜印51 五、發明説明¢33) 苯基）乙酮（0.9克）之二甲基甲醣胺（10毫升）溶液， 撟拌15分鐘，並K甲磺酸2-[[6-甲基-2-(2,2-二甲基-l-氧代丁氧基）甲基]苯氧基]乙酸（2.15克）處理。混合 物於60C下播拌1小時，冷卻，以3滴冰醋酸酸化•並蒸 發排除揮發性物質。加水稀釋殘筲，K二氯甲烷萃取2次 ，並Μ水洗滌有機層，合併之有櫬層脫水（Na2S04)，遇濾 與蒸發，產生之粗產物經HPLC純化（二氯甲-己烷-乙醚 ;48:48:4 )，產生 1.97 克 2,2-二甲基丁酸[2-[2-[( 4-乙醢苯基）硫]乙氧基]-3-甲苯基]-甲醏之黃色油。 分析 C24H3〇〇4S 計茸值：C,69.54; Η,7.29; S,7.73 實測值：C,69.42; Η,7.36; S,7.86 M二氣化硒（1.05克）處理2,2-二甲基丁酸[2-[2-[( 4 -乙醯苯基）碕]乙氣基]-3 -申·苯基]甲酯（1 . 9 7克）之 吡畦（10毫升）溶液混合物•並於loot:，氬氣下加熱一 夜。潖合物冷卻，以二氣甲烷（50奄升）稀釋，並经寅式 鹽過濾。濾液於冰浴中低溫冷卻，K氯甲酸甲酯（3奄升 )處理，並攪拌10分鐘。所得混合物依序經1N鹽酸（2次 )及飽和碳酸氫納水溶液洗滌。有櫬萃液脫水Ua2S〇4) * 過濾與蒸發。粗產物經HPLC纯化（二氛甲烷-己烷-乙® ;49:49:2 )，產生 2.07克 4-[[2-[2-[(2,2_ 二甲基-1-氧代丁氣基）甲基-6-甲苯氧基]乙基]硫]-α -氧代苯 乙敎甲酯之淺黃色油。 分析 C2BH3O0eS 計算值：C,65.48; Η,6.59; S,6.99 實澜值：C, 65 .75; Η,6.68; S.7. 13 -165- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國《家«準（CNS) Ή規怙（2丨0X297公放） 81. 6. 10,000¾ ⑻ 219931 Λ 6 Β 6 經濟部屮央梂準鉤貝工消费合作社印敗 五、發明説明养64) S 例 17 5 4-[[2-[2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基）甲基]-6-甲苯 氧基]-乙基]碕]-α -氧代苯乙酸之製法 M1HS氣化納（5奄升）處理4-[[2-[2-[(2,2_二甲基 -1-氧代丁氧基）甲基]-6-甲苯氧基]乙基]硫]-ct -氧 代苯乙酸甲酯（1.9克）之溫甲酵（10¾升）與四氫呋喃 (5奄升）溶液，10分鐮後，加水稀釋混合物*並濃縮去 除去有橢溶劑。殘霣經«量匾酸酯化，並Μ含少量四氫呋 喃之二籯甲烷萃取。Μ水洗滌有櫬層，脫水（Na2S04)，遇 濾與蒸發*產生粗產物。於60克矽膠上進行曆析纯化*使 用二氛甲烷-乙醚-甲酸（50:50:1)溶離不純物後，以乙 鰱-甲酸（9 9 : 1)溶離，回收Γ. 1克純4 - [ [ 2 - [ 2 - [ (2 , 2 -二 甲基-卜氣代丁氧基）甲基]-Γ-甲苯氧基]乙基]硫]-α -氧代苯乙酸之黃色油。 分析 C2<LH2e〇eS 計算值：C,64.84; Η,6.35; S,7.21 霣測值：C,64.83; Η,6.34; S,7.28 «例 176 4-[[[2-(2-萘氣基）乙基]胺基]羥基]-α-氧代苯乙酸 甲酯之製法 使2- (2-蔡氧基）乙胺（4.9克）之二第甲烷（25«升 )與三乙胺（5 «升）攪拌混合物冷卻至0Τ：，並以由 4 -乙鱷基苯甲酸（4.3克）製得之醢基氛處理，混合物於 室溫下攪拌10分《。混合物加水稀釋* Κββ2ΝΗ酸酸化 * Κ二氯甲烷萃取•有櫬層依序經碳酸氫納溶液與飽和氯 ~ 1 6 6 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中«家«毕（CNS) Τ4規格(210X297公*) 81. 6. 10,000ft (H) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央櫺準^工消费合作社印製 五、發明説明（165) 化納溶液洗滌。有櫬層脫水（Ha2S04)，遇濾，與蒸發，產 生之粗產物經HPLC纯化（乙酸乙酯-二氛甲烷；1:9 ) * 並自乙酸乙酯中结晶•產生4.7克4-乙醢基- N-[2-( 2-萘 氣基）乙基]苯醣胺之無色固體•熔點1 3 1 - 1 3 2 t：。 分析 C21HieN03 計算值：C,75.66; Η,5.74; N,4.20 實测值：C,75.41; Η,5.75; 4.09 K二氧化硒（0.61克）處理4 -乙醢基- N- [2-( 2 -萘氧基 )-乙基]苯醣胺（1.2克）之吡啶（10毫升）溶液混合物 *並於氬氣下，l〇〇t：下加熱5小時。混合物冷卻· Μ二 氯甲烷（30毫升）稀釋，並經寅式鹽遇濾。濾液於冰浴中 低溫冷卻，並Μ氯甲酸甲酯（2毫升）處理，攪拌10分鐘 。所得混合物依序經1Ν鹽酸（2次）及飽和碳酸氫納水溶 液洗滌。有橢萃液脫水（Na2S04厂，««與蒸發。粗產物經 HPL CM化（二氯甲烷-乙酸乙酯；20:1)，並自二氛甲烷 -己烷中结晶，產生0.815克4-[[[2-(2-萘氧基）乙基] 胺基]羥基]-α -氣代苯乙酸甲酯之無色固賴，熔點 114-1151° 分析 C22HieN05 計算值：C , 70 . 02 ; Η , 5 · 07 ; N , 3 . 71 實測值：C, 70 .09; Η,4.98; Ν,3.51 «例 177 4-[[[2-(2 -萘氧基）乙基]肢基]羰基]-α-氧代苯乙酸 之製法 Κ1Ν氫氧化納（1 «升 > 處理4-[[[2-(2_萘氧基）乙基 ]-胺基]撖基]-α -氧代苯乙酸甲醋（0.35克）之甲酵（ -1 67- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遍用中《«家楳毕（CHS) f 4規格（210x297公放), 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Β 6 經濟部屮央榀準杓貝工消费合作杜印製 五、發明説明（166) 5毫升）與四氫呋喃（5牽升）溶液*5分鐘後 >濃縮混 合物排除有機溶劑。殘質經過量鹽酸酸化，並Μ含少量四 氬呋喃之二氛甲烷萃取。Μ水洗滌有櫬層，脫水 (Na2S〇4)，遇»與蒸發，產生粗產物。自丙萌-己烷中结 晶，產生0.275克纯4-[[[2-(2-萘氧基）乙基]胺基]羰 基]-α-氧代苯乙酸之無色固體，熔點173-1751C。 分析 C21H17N〇s 計算值：C , 69 . 41 ; Η , 4 . 72 ; N , 3·85 實測值：C,69.35; Η,4.56; Ν,3·64 S 例 178 4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-3-硝基-α -氧代苯乙酸甲酯之 製法 於氬氣下，M55S!氫化納（0.48克）處理4 -羥基-3-硝 基乙醯苯（2克）之二甲基甲1§~胺（30奄升）溶液攪拌混 合物、攪拌30分鐘，並以甲磺酸2- (2 -萘氧基）乙酯，（ 2.75克）處理。混合物於60t：下加熱72小時，並蒸發二甲 基甲醯胺。殘質與水及過置氫氧化納溶液混合，以二氯甲 烷萃取產物2次，Μ水洗滌有槺層。合併之有楗層脫水 (Ha2SCU)，過濾，與蒸發，產生祖產物，經HPLC纯化（二 氮甲烷-己烷；9:1 )，並自二氯甲烷-乙醚中结晶’產 生0.9克1-[4-[2-(2-萘氧基）乙氣基]-3-¾苯基]乙嗣 之黄色固S9 ·熔點1 5 8 - 1 6 0 C。 分析 C2〇H17H〇s 計算值：C.68.37; Η,4.88; N,3.99 實測值：C.68.40; Η,4.90; Ν,4.21 Κ 二氧化 I» (0.416 克）Sg 理 1-[4-[2-(2-萘氧基）乙 -1 6 8 ~ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《國家«準（CNS) T4規格（210x297公放） 81, 10·000張（H) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而Α工消伢合作社印製 五、發明説明U67) 氧基]-3 -硝笨基i乙酮（Ο · 8 7 5克）之吡啶（2 0毫升）溶 液潖合物，並於1 0 0 C ，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻， 以二氯甲烷（5 0毫升）稀釋，並經寅式鹽過濾。濾液於冰 浴中低溫冷卻，並Μ氯甲酸甲酯（2毫升）處理，攪拌 1 0分鐘。所得混合物依序經1 Ν鹽酸（2次）及飽和碳酸氫 納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 )，過濾與蒸發。粗 產物姅Η P L C纯化（二氮甲烷-己烷；9 : 1 )，並自二氯甲 烷-己烷中结晶，產生0.65克4-[2-(2 -萘氧基）乙氧基 ]-3 - δ肖苺]-a -氣代笨乙酸甲酯之黃色固體，熔點 1 2 7 - 1 2 9 =C。 分析 C21U〇7 計算值：C,63.80; Η ,4.33; 3.54 茛測值：C,63.53;丨丨，4.30; Ν,3.43 實例1 7 9 4 - [ 2 - (-2 -萘氧基）乙氧基]-3 -硝基-α -氧代苯乙酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（2毫升）處理4-[2-(2 -萘氧基）乙氧基 ]-3 -硝基-α -氧代苯乙酸甲酯（0 · 5 5克）之溫熱甲_ ( 1 0毫升）與四氫呋喃（1 0毫升）溶液，5分鐘後，加水稀 釋潖合物|濃縮排除有機溶劑。Μ過量鹽酸酸化殘質，並 Μ含少蠆四氫呋喃之二氛甲烷萃取。有機層以水洗滌，脫 水（N a 2 S 0 4 )，過滤與蒸發，產生粗產物·:自丙銅-己烷中 结晶，產生0 . 4 2克纯4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-3 -硝基-α -氧代笨乙酸之黃色固體，熔點1 6 4 Ό ，分解。 分析 計算值：C, 6 2.99; Η,3.96; N,3.67 實測值：C , 6 2 · 9 4 ; Η , 4 . Ο 6 ; Ν , 3 . 4 6 -1 69 - (請先間-背'-"-注意事項孙项寫本頁) 裝- 訂_ 線_ 本紙张尺度边用中《國家煤準（CNS)T4規格（2〗[1χ297公及） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 Λ 6 It 6 經濟部屮央標準局A工消ίν合作社印3i 五、發明説明（1β§ 番例1 8 0 3 -甲基- 4- [2 - (2-萘氧基）乙氧基]-α -氨代苯乙酸甲酷 之製法 / 於氬氣下| Κ 5 5 $氫化納（0 . 5 8克）處理4 -羥基-3 -甲 基乙醯苯（’2克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液播拌混 合物。搜拌3 0分鐘，並以甲磺酸2 - ( 2 -萘氧基）乙酯（ 3 . 6 5克）處理。混合物於6 0 C下加熱2小時，冷卻，加水 稀釋，過濾。含水之固體與水及過量氫氧化納溶液混合， Μ二氯甲烷萃取產物2次，Μ水洗滌有機層。合併之有機 層脫水（N a 2 S 0 4丨|過濾，與蒸發，產生之袓產物經Η P L C純 化（二氯甲烷-己烷；9 : 1 )，並自二氯甲烷-乙趟中结 晶，產生3.2克1-[3_甲基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基] 苯基]乙嗣之無色固體 > 熔點1 2 9 - 1 3 1 t。 分析 C2iH2〇03 計算值：C,78. 73; Η,6.29 宵測值：C , 7 S . 9 1 ; Η , 6 . 1 6 Μ二氧化晒（0 . 5 2 2克）處理1 - [ 3 -甲基-4 - [ 2 - ( 2 -萘 氧基）乙氧基]笨基]乙嗣（1克）之吡啶（20毫升）溶 液混合物，並於1 0 0 ，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻， K二氯甲烷（5 0毫升）稀釋並經寅式鹽過滤。濾液於冰浴 中低溫冷卻並Μ氯甲酸甲酯（2毫升）處理，播拌10分 鏡。所得混合物依序經1 Ν鹽酸（2次）及飽和碳酸氫納水 溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 )，過滹與蒸發：粗產物 姅Η P L C纯化（二氯甲垸-己烷；9 : 1 )，並自二氮甲烷-己烷中结晶，產生0.8克3 -甲基-4- [2-(2 -萘氧基）乙氧 -170- (請先閲請背厂-?_注意事項#填寫本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度边用中國S家棕準（CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（II) Λ fi Π 6 219931 五、發明説明 (請先閱讀背注意事項孙塡寫本頁) 基I - α -氧代苯乙酸甲酯之無色固體，熔點1 1 8 - U 9 °C。 分析 C 2 p U 5 計算值：C , 7 2 . 5 1 ; Η , 5 . 5 3 宵測值 β,7 2.5 6 ; Η,5. 44 實例1 8 1 3 -甲基- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代苯乙酸之製 法 以1 Ν氫氧化納（2毫升）處理3 -甲基-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基 )乙氧基]-cr -氧代笨乙酸甲酯（0 . 6克）之溫熱甲醇（ 10毫升）與四氫呋喃（10毫升）溶液，10分鐘後，加水稀 釋混合物，濃縮排除有機溶劑-以過量鹽酸酸化殘質，並 以含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取：有機層以水洗滌，脫 水（Na2S(U)i過濾與蒸發，產生粗產物。自丙嗣-己烷中 结晶，產生0.5克纯3 -甲基-4-f2-(2-萘氧基）乙氧基 ]-or -氣代笨乙酸之黃色固體，熔點1 6 7 - 1 6 9勺。 分析 CS1H1805 計算值：C,71.99; Η, 5 .18; 菁測值：C , 7 2 . 0 4 ; Η , 5 . 2 1 實例1 8 2 2 -甲基- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代苯乙酸甲酯 之製法。 經沭部屮央梂準局CX工消伢合作社印51 於氬氣下，Κ 5 5 %氫化納（0 . 5 8克）處理4 -羥基-2 -甲 基乙醯笨（2克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液攪拌混 合物•搰拌3 0分鐘•並Μ甲磺酸2 - < 2 -萘氧基）乙酯（ 3 . 6 5克）處理。混合物於6 0 t下加熱2小時•冷卻，加水 稀釋，與過濾。該含水之固體與水及過量氫氧化納溶液混 -1 7 1 - 81· 6. 10,000張（II) 本紙张尺度边用中國國家楳準（CNS)T4規格（210x297公龙） 219931 經试部屮央櫺準，^工消"合作社印^ A (i I? 6 、發明説明 (170> 合 » Μ 二 氯 甲 烷 萃 取 產 物 2 次 1 水 洗 m 有 爾 層 〇 合 併 之 有 層 脫 水 (Ν a 2 SO 4-) ， 過 m 與 蒸 發 祖 產 物 白 二 氛 甲 烷 ^—N 請 - [2 基 -[ 萘 氧 基 間 - 乙 醚 中 结 晶 產 生 3.5 克 1 - - 甲 -4 2- (2 - 背 ) 乙 氧 基 苯 基 j 乙 m 之 無 色 固 體 熔 點 128- 130¾ 0 之 分 析 C? ,Η 2 〇 〇3 計 算 值 ：c ,78 . 73 ； Η， 6 . 29 注 意 實 測 值 ：C ，78 . 8 1 Η , 6 . 25 事 項 Μ 二 氯 化 晒 ( 0 . 522 克 ) 處 理 1 - C2 - 甲 基 -4 -[ 2- (2 - 萘 再 塡 % 氧 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 基 ] 乙 m ( 1 克 ) 之 吡 啶 (20毫升 ) 溶 本 液 混 合 物 並 於 100 氬 氣 下 加 熱 一 夜 0 混 合 物 冷 卻 » K 二 氯 甲 ( 50毫升 ) 稀 釋 並 經 寅 式 鹽 過 滅 0 m 液 於 冰 浴 中 低 溫 冷 卻 並 Μ 氯 甲 酸 甲 酯 ( 2 毫 升 ) 處 理 並 攪 拌 1 0分鐘 0 所 得 混 合 物 依 序 經 1N鹽酸 ( 2 次 ) 及 飽 和 碳 酸 氫 納 水 溶 液 洗 滌 〇 有 m 萃 液 脫 水 (N a 2 SO Λ ) t 過 m 與 蒸 發 0 粗 產 物 經 H P L C 纯 化 ( 二 氯 甲 烷 - 己 院 9 ： 1 ) » 並 白 二 氯 甲 烷 - 己 烷 中 结 晶 產 生 0 . 8 克 2- 甲 基 -4 _ Γ 2- (2 - 萘 氧 基 乙 氧 基 α - 氧 代 笨 乙 m 甲 m 之 無 色 固 體 » 熔點118- 120 °Π 0 分 析 C 2 ΖΗ 2 0 0 5 計 算 值 ：C ,72. 5 1 Η， 5 . 53 茛 測 值 ：C ,72 . 72 ； Η， 5 . 57 實 例 183 2- 甲 基 -4 -Γ 2- (2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 j - a - 氧 代 苯 乙 酸 (4 :1 ) 水 △ α 物 之 製 法 以 1 N氫氧化納 ( 2 毫 升 ) 處 理 2- 甲 基 -4 -[ 2- (2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 ]_ a - 氧 代 笨 乙 酸 甲 酯 ( 0 . 6 克 ) 之 溫 熱 甲 醇 ( -1 7 2 ~ 本紙張尺度边用中a Η家楳準（CNS) ΤΊ規ts(210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 15 6 經濟部中央標準局只工消作合作社印焚 五、發明説明Γ1) 1 0毫升）與四氫呋喃（1 0毫升）溶液> 1 0分鐘後，加水稀 釋混合物，並濃縮排除有機溶劑。以過量鹽酸酸化殘質， Μ含少量四氫呋喃之二氯申烷萃取。Μ水洗滁有機層，脫 水（N a 2 S Ο Λ )，過濾，與蒸發 > 產生粗產物。自二氯甲烷-己烷中结晶，產生0.52克純2 -甲基- 4- [2-(2-萘氧基）乙 氧基]-α -氧代苯乙酸（4 : 1 )水合成之無色固體，熔點 12 9 -13 rc。 分析 C2]H18〇5· 4:1 H20 計算值：71.08; Η,5.25; H2〇, 1.27 茛測值：7 1 _ 1 7 ; Η , 5 . 2 1 ; Η 2 Ο，1 . 1 5 實例1 8 4 3 -氯- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]i-氧代笨乙酸甲酯之 製法 於氬氣下，Μ 5 5 %氫化納（0 . 5 2 4克）處理3 -氯-4 -羥 基乙醯苯（2克）之二甲基甲醯胺（30牽升）溶液攪拌混 合物，报拌30分鐘，並以甲磺酸2- (2 -萘氧基）乙酯（3 克）處理、混合物於6 0 t下加熱一夜，冷卻，加水稀釋， 與過滅。該含水之固體與水及過量氫氧化納溶液混合，以 二氣甲烷萃取產物2次，K水洗滌有機層。合併之有機層 脫水（Na2S(U)，過滤，與蒸發，粗產物自二氯甲烷-乙醚 中结晶，產生2 . 9克1 - [ 3 -氯-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基 ]苯基]乙酮之無色固體，熔點1 6 4 -丨6 6 °C 。 分析 C2〇H17C103 計蓴值：C,70.49; Η,5.03; Π, 10.64; 實測值：C,70.43; Η,5.04; Cl, 10.64 -1 73 - (請先閲讀背i .V注意，項再填寫本頁) 裝- 訂 線- 本紙張尺度遑用中家橒準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) A 6 Π 6 219931 五、發明説明α72) Μ二氯化硒（0.488克）處理1-[3-氯- 4- [2-(2-萘氧 基）乙氧基]苯基]乙酮（1克）之吡啶（20毫升）溶液 潖合物，並於10 0 °C ，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻> Μ 二氯甲烷（5 0毫升）稀釋•並經寅式鹽過濾。濾液於冰浴 中低溫冷卻，並Μ氯甲酸甲酯（2毫升）處理，並播伴 ]0分鐘。所得混合物依序經1 Ν鹽酸（2次）及飽和碳酸氫 納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 )，過滅與蒸發。袓 產物經HPLC纯化（二氯甲烷-己烷；9:1 ) •並自二氯甲 烷-己烷中結晶，產生0.75克3 -氯- 4- [2 -(2-萘氧基）乙 氧基]-α-氧代笨乙酸甲酯之無色固體，熔點133-134 〇 分析 C21H12Cl〇5 計算值：C,65.55; Η,4.45; Cl,9.21 實測值：C,65.42; Η,4.39; Cl,9.05 實例1 8 5 3 -氯-4- [2_(2_萃氧基）乙氧基]氧代笨乙酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（2.5毫升）處理3 -氯- 4- [2-(2-萘氧基 )乙氧基：-氧代苯乙酸甲酯（0 . 7克）之溫熱甲醇（ 1 〇毫升）與四1[呋喃（1 0毫升）溶液，1 0分鐘後，加水稀 釋琨合物，並濃縮排除有機溶劑。以過量鹽酸酸化殘質， Μ含少最四氫呋喃之二氛甲烷萃取。以水洗滌有機層，脫 水（N a 2 S 0 4 )，過痛，與蒸發，產生粗產物。自丙Ρ -己烷 中结晶，產生0.63克纯3 -氯-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基 i - α -氧代笨乙酸之無色固體，熔點1 6 7 - 1 6 8 t : 分析 C2〇H15C105 計算值：C,64.79; Η，4.08; Cl,9.56 -1 74 - 本紙張尺度边用中as家橒準（CNS)TM規ts(2〗0x297公龙） (請先閲讀背、注意事項#塡寫本頁) 裝. 線. 經濟部中央標準局A工消ίϊ·合作杜印Μ 81. 6 . 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Π 6 經沭部屮央標準局β工消费合作杜印^ 五、發明説明¢/3) 實測值：C,64.78; Η,3.98; Cl,9.79 實例1 8 6 2 -氯-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）2氧基]-ct -氧代笨乙酸甲酯之 製法 於氬氣下，Μ 5 5 %氫化納（.0 . 5 2 4克）處理2 -氯-4 -控 基乙醯苯（2克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液携拌混 合物，攪拌30分鐘，並Κ甲磺酸2- (2-萘氧基）乙酯（3 克）處理。混合物於6 0 f下加熱一夜，冷卻，加水稀釋， 與過濾。該含水之固體與水及過量S氧化納溶液混合，以 二氯甲烷萃取產物2次，Μ水洗滌有機層。合併之有機層 脫水iNa2S04)，過漶，與蒸發*粗產物自二氯甲垸-乙醚 中结晶*產生3.2克1-[2_氯-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基 ]笨基]乙嗣之無色固體，熔點1 1 9 - 1 2 0 °C 。 分析 C2〇H17C103 計算值：C,70.49; Η,5.03; Cl,10.40; 實測值：C,70.28; Η,5.02; Cl,10.45 以二氯化晒（0.482克）處理1-[2-氯- 4- [2-(2-萘氧 基）乙氧基]苯基]乙嗣（1克）之吡啶（20毫升）溶液 混合物，並於10 0 t，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻· Μ 二氯甲烷（5 0毫升）稀釋，並經寅式鹽過漶。洩液於冰浴 中低溫冷卻|並以氯甲酸甲醋（2毫升）處理，並攪拌 1 0分鐘、所得混合物依序经1 Ν鹽酸（2次）及飽和碳酸氫 納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 ) |過濾與蒸發。粗 產物經Η P L C纯化（二氯甲烷-己烷；9 : 1 ) *並自二氯甲 烷-己烷中结晶，產生0.7克2 -氯- 4- [2-(2-萘氧基）乙 -175- (請先間讀背up /注意事項#塡寫木頁) 裝_ 訂_ 線- 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS) Ή規15(210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (I!) A 6 Η 6 經濟部屮央準局员工消作合作杜印奴 五、發明説明（174) 氧基]-C(-氧代苯乙酸甲酯之無色固體，熔點1 2 3 - 1 2 5 °C 0 分析 C21HwC105 計算值）C,65.55; Η,4.45; Cl,9.21 實測值：C,65.48; Η,4.45; Cl,9.51 實例1 8 7 2 -氯- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代笨乙酸之製法 Μ1Ν氫氧化納（2毫升）處理2 -氯- 4- [2-(2-萘氧基） -乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯（0 . 5 6克）之溫熱甲醇( 1 0毫升）與四氫呋喃（1 0毫升）溶液，1 0分鐘後，加水稀 釋混合物，並濃縮排除有機溶劑，以過量鹽酸酸fb殘質， 以含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取> Μ水洗滌有機層，脫 水（Na2S04)，過滹，與蒸發，產生袓產物。自丙銅-己烷 中结晶，產生0 . 4 3 5克純2 -氯-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基 ]-ct -氯代笨乙酸之無色固體，熔點1 5 2 - 1 5 3 °C。 分析 C2OH15C105 計算值：C,64.79; Η,4.08; Cl,9.56 茛測值：C,64.53; Η, 4.04; Cl,9.86 首例1 8 8 3,5-二氯-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-«-氧代笨乙酸甲 gg之製法 於氬氣下，以5 5劣氫化納（0 . 3 6 2克）處理3 , 5 -二氯 -4-羥基乙醯笨（1.7克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶 液攪拌混合物，攪拌30分鐘，並以甲磺酸2- (2-蔡氧基） 乙酯（2克）處理。混合物於7 5 °C下加熱4 8小時，並蒸發至 乾。殘質與水及過量氫氧化钠溶液混合，以二氯甲烷萃取 -1 76 - (請先閱讀背--^注意事項孙堝寫木頁) 裝_ 訂_ 線， 本紙5lt尺度边用中8 81家樣準（(：奶）>?4規格（210/297公放） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 五、發明説明（1岣 產物2次，M水洗滌有機層。合併之有機層脫水 (N a 2 S (U )，過ί慮，與蒸發，產生之粗產物經Η P L C純化純化 (二氮甲烷-己烷；3:1 Γ ，並自二氯甲烷-乙醚中结晶 ，產生2 . 4克]-[3 , 5 -二氛-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基] 笨基]乙銅之無色固體，熔點1 1 0 - 1 1 rc 。 分析 C2oHieCU03 計算值：C，64.02; H,4.30; C1, 18.90; 實測值：C, 63.77; Η,4.32; Cl, 18.63 以二氯化硒（0 . 6 6 5 克）處理 1 - [ 3 , 5 -二氯-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基 > 乙氧基]笨基]乙_ (1.5克）之吡啶（25毫升 )溶液混合物，並於1 0 0 aC ，氬氣下加熱一夜。混合物冷 卻，Μ二氯甲烷（5 0毫升）稀釋，並羥寅式鹽過濾。濾液 於冰浴中低溫冷卻，並Μ氯甲酸甲酯（2毫升）處理，並 擠拌】〇分镜。所得混合物依序經1 Ν鹽酸（2次）及飽和碳 酸氧納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 )，過濾與蒸發 。钼產物姅Η P L C純化（二氣甲烷-己烷；3 : 1 )，並自二 氯甲烷-己烷中结晶，產生0.9克3,5-二氯-4-[2-(2-萘 氧基）乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之無色固體，熔點 (請先閲請背恥，注意事項#填寫木頁) Ρ 經濟部屮央榀準局CX工消伢合作社印¾ 析 分 冽 黃 值值 算測 計實 基 氧 乙 丨法 基製 氧之 萘物 - 化 (2劑 2-溶 1____I -ί本 Τ耳 氡草 酸 乙 笨 f /*ΛΙ 氧 81. 6. 10,000?i (Η) 本紙張尺度边用_中8國家槔準（CNS)<H規tM21〇x297公放） Λ 6 η 6 219931 五、發明説明（176) (請先閲讀背lp-之注意事項洱填寫本頁) 以IN氫氧化納（2毫升）處理3,5 -二氯-4-[2-(2-萘氧 基）-乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0.6克）之溫熱甲 醇（1 0毫升）與四氫呋喃（1 0毫升）溶液，1 0分鐘後，加 水稀釋混合物，並濃縮排除有機溶劑。Μ過量鹽酸酸化殘 質，Μ含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取。以水洗滌有機層 ，脫水（Na2S04)，過漶·與蒸發，產生粗產物。自苯-己 烷中结晶，產生0.575克純3,5 -二氯-4-[2-(2-萘氧基） 乙氧基]-cr -氧代笨乙酸（6:1)莫耳苯溶劑化物之無色固 體，熔點 108-llOt：。 分析 C2〇H15Ci〇5_ 6:1 CeHs 計算值：C,60.31; Η,3.61; Cl, 16.95 首測值：C,60.62; Η,3.49; Cl, 17.25 茛例1 9 0 2 , 6 -二氯-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲 之製法 經濟部中央榀準局ex工消赀合作杜印51 於氬氣下.Μ 5 5 %氫化納（0 . 3 4 5克）處理4 -溴-3 , 5 -二氯笨酚（1.9克）之二甲基甲醯胺（20毫升）溶'液攪拌 混合物，攪拌3 0分鐘，並以甲磺酸2 - ( 2 -萘氧基 > 乙3旨 (2 . 1克）處理。混合物於6 0 υ下加熱一夜，並蒸發至乾。 殘質與水及過量氫氧化納溶液混合，以二氯甲烷萃取產物 2次，以水洗滌有槠層。合併之有機層脫水（N a 2 S 0 4 )，過 ·«，蒸發，並自二氯甲烷-乙醚中结晶，產生3.3克 2-[2-(4-漠-3,5-二氯笨氧基）乙氧基]萘之無色固體， 熔點]4 0 - 1 4 2 f 。 -1 78 - 81. 6. 10,000?!： (II) 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS)T4規怙（210X297公龙） 2 19931 A 6 Ιί 6 五、發明説明（彳7方 分析 ClsHl3BrC 丨 2〇3 計算值：C , 5 2 . 4 6 ; Η , 3 . 1 8 ; B「，1 9 . 3 9 ; C i，1 7 · 2 1 窖測值：C, 5 2.40; Η, 3· 08; B「，19.09; Cl, 16. 95 使2 (4-溴- 3,5-二氯苯氧基）乙氧基]萘（3.28克 )之二甲基甲醯胺（10毫升）與氣化飼 混合物於氬氣下，1 5 5 下加熱4小時 1. 0 %観化納水溶液（1 0 0毫升）稀釋， 2次。有機溶液依序經1 0 S；氰化納水溶 (^)32$04)，過滅與蒸發，產生2.2克粗 經濟部屮央標準而cx工消件合作杜印¾ -4 "" ! - 乙 分析 計 實 依 升） 靜後 3.1 ，所 。添 合物 烷（ 液洗 fb ( 2-(2-萘氧基）-乙氧基]苄腈，取 謎中結晶，產生無色純產物，熔點 CiqHisC UN02 算值：C , 6 3 . 7 1 ; Η , 3 · 6 6 ; N，3 . 9 1 ; 測值：C , 6 3 · 4 6 ; Η , 3 , 7 1 ; N , 3 . 8 8 ; 一般方式’由鎂金屬（0.634克） 之乙醚溶液製備甲基鎂溴化物。先 添加2 , 6 氣—4-「2-(2-萘氧基 克）之苯（2 5毫升）溶液。繼續蒸 得涓合物於8 0 °C下回流5小時，並 加2 N髒醏水溶液（2 0毫升），蒸餾 於1 0 0 V 下煮沸3 0分鐘，冷卻，加 2次）萃取祖產物，依序以稀鹽酸 滌，脫水（N a 2 S (U )，過濾，與蒸發 二氯甲烷-乙醚；20:1)，並自二 (0 . 833克）溶液 。冷卻之混合物經 並K二氯甲烷萃取 液及水洗滌，脫水 產物2 , 6-二氯 一部份自二氯甲烷 1 5 6 - 1 5 8 ^ C 1 , 19 . 79 C I , 1 9 . 6 1 與甲基碘（1 . 6毫 蒸餾排除大部份乙 )-乙氧基]苄腈（ 餾，排除所有乙醚 於室溫下靜置一夜 排除苯，該水性混 水稀釋。K二氯甲 ，稀碳酸氫納水溶 。粗產物經HPLC纯 氯甲烷-乙醚中结 請 先 閲 In 背 ιΡ 之 意 事 項 填 寫 本 η 1 79 本紙張尺度边用中a S家標準（CNS)T4規格（210X297公犮） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 λ 6 五、發明説明Γ8) 晶 產 生 1 . 85克 1 - [2 ,6 二 氯 -4 -j 2- (2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧基 先 1 笨 基 ] 乙 酮 之 無 色 固 體 熔 點 127- 1 2 9 3C 分 析 C2 〇H Τ θ(； 1 2 C 3 計 算 值 :C ,64 . 02 ； Η , 4 . 30 ; C 1 , 1 8 . 90 閱 ifi 背 cggt 測 值 ：C ,63 . 72 ； Η , 4 . 38 C 1 ,1 8 . 82 1卜 之 Μ 二 氯 化 晒 ( 0 665 克 ) 處 理 1 - [2 ,6 - 二 氯 -4 _ [ 2- (2- 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 1 笨 基 ] 乙 酮 ( 1 . 5 克 ) 之 吡 啶 ( 25 毫升 項 ) 溶 液 混 合 物 並 於 氬 氣 下 100 氬 氣 下 加 熱 —. 夜。 # 塡 % 潖 合 物 冷 卻 Κ 二 氛 甲 烷 ( 50 毫 升 ) 稀 釋 並 經 寅 式 鹽過 本 百 m 〇 m 液 於 冰 浴 中 低 溫 冷 卻 ， 並 K 氯 甲 酸 甲 酯 ( 2 毫 升） Η 處 理 並 授 拌 10 分 鐘 所 得 混 合 物 依 序 經 1 Ν 鹽 酸 ( 2 次） 及 飽 和 碳 酸 氫 m 水 溶 液 洗 滌 0 有 萃 液 脫 水 (Ν a 2 S〇4) ，過 濾 與 蒸 發 〇 粗 產 物 經 HPLC 纯 化 ( 二 氯 甲 - 己 烷 • 3 ： 1 ) 1 並 白 二 氯 甲 - 己 烷 中 结 晶 產 生 1 克 2， 6- 二 氯 -4 -[ 2- (2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 ]- α - 氧 代 苯 乙 酸 甲 之 無色 固體，熔點1 4 2 - 1 4 4 °C 。 分析 C 2 i Η 1 e C 1 2 0 5 計算值：C , 6 0 . 1 6 ; Η , 3 . 8 5 ; C 丨，1 6 . 9 1 番測值：C，59.99; Η,3.81; CU 16.73 經濟部屮央榀準局Α工消费合作社印¾ 氫氧升含 19二^乙毫潖 例6-法以>10釋 實 2’製 基ί 稀 氯 氧基 基 ' 氧 升苯 ί 除 萘 毫代喃排 I 2 氧呋縮 (2ί ,氫濃 2 納«四並 i 化]-與 * 乙 有 本紙张尺度边用中®困家炫準（CNS)T4規格（210X烈7公及） 基 氧 乙 理甲升溶 處酸毫機 旨 i 劑 之 酸 乙 笨 代 氧 氧醇水質 萘甲加殘 _ 熱，化 (2溫後酸 2-之鐘酸 ______j I }分鹽 -4克101 氮 6 , 過 二 ο 液M 6-ί溶「· 81. 6 . 10,000張⑻ 219931 Λ 6 I? 6 經濟部中央榀準而只工消设合作杜印51 五、發明説明（179 ，以含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取。Μ水洗滌有機層， 脫水（Na2S04) |過濾，與蒸發，產生粗產物。自丙嗣-己 烷中结晶，產生0.53克純2:6 -二氯-4- [2-( 2-萘氧基）乙 氧基]-ex -氧代苯乙酸之無色固體，熔點155-156t!。 分析 C2〇H14C12〇5 計算值：C,59.28; H,3.48; Cl.17.50 實測值：C,59.94; Η,3.41; Cl, 17.22 實例1 9 2 3,5-二甲氧基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-«-氧代笨乙 酸甲酯之製法 於氬氣下，以55¾氫化納（0.445克）處理3,5 -二甲氧 基-4-羥基乙醯笨（2克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶 液攪拌混合物，攪/拌3 0分鐘，並以甲磺酸2 - ( 2 -萘氧基） 乙酯（2 . 7克）處理·，混合物於8 0 C下加熱4 8小時，蒸發 至乾。殘質與水及過量氫氧化納溶液混合，Μ二氯甲烷萃 取產物2次，以水洗滌有機層。合併之有機層脫水 (N a 2 S 0 Λ )，過濾，與蒸發，袓產物經Η P L C純化（二氮甲烷 -乙_ ; 49:1> ，並自二氯甲垸-乙醚中结晶，產生2.1 克卜[3,5-二甲氧基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]笨基] 乙嗣之無色固體，熔點7 6 - 7 7 °C 。 分析 C22H22〇5 計算值：C,72. 12; Η,6.05 實測值：C,72.09; Η,6. 10 Κ二氧化晒（0 · 6 8 2克）處理1 - [ 3 , 5 -二甲氧基-4 -[ 2-(2-萘氧基）乙氧基]笨基]乙_ (1.5克）之吡啶（ 2 5毫升）溶液混合物，並於1 0 0 ，氬氣下加熱一夜。混 -18 1 - (請先閲請背4 <注意事項#填寫本頁) 裝· 訂- 線， 本紙张尺度边用中國Η家標準（CNS) Τ4規格（210X297公及） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ fi \\ 6 219931 五、發明説明{80) 合物冷卻，以二氯甲烷（5 0毫升）稀釋，並經寅式鹽過滤 。濾液於冰浴中低溫冷卻，並Μ氛甲酸甲酯（2毫升）處 理，並拇拌1 0分鐘。所得混合物依序經1 Ν鹽酸（2次）及 飽和碳酸氧納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a z S 0 4 )，過滅 與蒸發。粗產物經Η P L C純化（二氯甲烷-己烷-乙醚； 7 5 : 2 5 : 2 )，並自乙醚中結晶，產生1克3 , 5 -二甲氧基 -4 -[2-(2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代笨乙酸甲酯之淺黃 色固體，熔點6 9 - 7 1 °C > 分析 C23H22〇7 計算值：C,67.31; Η,5.40 實測值：C , 6 7 . 1 7 ; Η , 5 . 4 5 實例1 9 3 3,5-二甲氧基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-«-氧代苯乙 酸甲酯之製法 K 1 N氫氧化納（2毫升）處理3 , 5 -二甲氧基-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0 . 5克）之溫熱 甲酵（10毫升）與四氫呋喃（10毫升）溶液，10分鐘後， 加水稀釋混合物，並濟縮排除有機溶劑。Κ過量鹽酸酸化 殘質，Μ含少蠆四氫呋喃之二氯甲烷萃取。Κ水洗滌有機 層，脫水（Na2S04)，過滅，與蒸發，產生祖產物。自乙醚 -己烷中结晶，產生0.45克純3,5 -二甲氧基- 4- [2-(2-萘 氧基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸之黃色固體，熔點 114 -116 r。 分析 C22H2〇〇7 計算值：C,66.66; Η,5.09 寅測值：C , 6 6 . 4 2 ; 5 . 0 9 -1 82 - 本紙張尺度边用中a Η家標iMCNS) Ή規fM2〗0x297公tf) (請先閲讀背4"-注愈事項#填"木頁) 裝- 線- 經沭部屮央檁準工消"合作杜印51 81. 6. 10,000¾ (!I) Λ 6 Η 6 219931 五、發明説明ί81) · 實例1 9 4 2,6-二甲氧基-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-«-氧代苯乙 酸甲酯之製法 於氬氣下，以5 5 %氫化納（0 . 8 0 3克）處理不純之 2 , 6 -二甲氧基-4 -羥基乙醯苯（3 . 6克）之二甲基甲醯胺 (3 0毫升）溶液攪拌混合物，攪拌3 0分鐘，並Μ甲磺酸 2 -（ 2 -萘氧基）乙醏（4 . 9克）處理。混合物於6 0°C下加 熱一夜，並蒸發至乾。殘質與水及過量氫氧化納溶液混合 ，Μ二氯甲烷萃取產物2次，以水洗滌有機層。合併之有 機層脫水（N a 2 S 0 4 )，過溏，與蒸發，粗產物經Η P L C純化（ 二氯甲烷-己烷-乙_ :50:50:3)，並自二氯甲烷-乙 醚中结晶，產生1.8克1-[2,6-二甲氧基-4 -[2-(2-萘氧 基）乙氧基]苯基]乙嗣之無色固體，熔點9 7 - 9 8 f 。 分析 C22H22〇5 計蓴值：C,72. 12; Η,6.05 茛測值：C,72.08; Η,6.04 Μ二氧化硒（0 · 6 8 2克）處理1 - [ 2 , 6 -二甲氧基-4 -[ 2 - (2 -萘氧基）乙氧基]笨基]乙嗣（1 . 5克）之吡啶（ 25毫升）溶液混合物，並於100 t，氬氣下加熱一夜。混 合物冷卻· K二氮甲烷（5 0毫升）稀釋，並經寅式鹽過濾 。濾液於冰浴中低溫冷卻，並以氯甲酸甲酯（2毫升）處 理，並m拌1 0分鐘。所得混合物依序經1 N鹽酸（2次）及 飽和碳酸氣納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S (U )，過濾 與蒸發。粗產物經H P L C純化（二氯甲烷-乙趟；4 9 : 1 )， 並自二氯甲烷-乙©中结晶，產生1 . 1克2，6 -二甲氧基 -1 83 - 本紙张尺度边用中S S家標準（CNS) T4規格（210x297公龙） (請先閱讀背-"7注意事項#堝窍木頁) 裝· 經尔部+央櫺準局A工消许合作社印51 81. 6. 10,000¾ (!1) 219931 Λ β I? 6 經浒部屮央檁準而A工消"合作社印奴 五、發明説明（183 -4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-« -氧代笨乙酸甲酯之淺黃 色固體，熔點161-162T 。 分析 C 2 3 Η 2 2 0 7 計算值：C , 6 7 . 3 1 ; Η , 5 . 4 0 實測值：C , 6 7 . 0 0 ; Η , 5 . 5 3 茛例1 9 5 2,6 -二甲氧基_4_[2-(2_蔡氧基 > 乙氧基]-α_氧代苯乙 酸之製法 Κ 1 Ν Μ氧化納（2毫升）處理2 , 6 -二甲氧基-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-氧代笨乙酸甲酯（0.5克）之溫熱 甲醇Μ 0毫升）與四氫呋喃（1 0毫升）溶液，1 0分鐘後， 加水稀釋潖合物，並濃縮排除有機溶劑。以過量鹽酸酸化 殘質，以含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取。以水洗滌有機 層，脫水（Na2S〇4)，過濾，與蒸發，產生粗產物。自二氯 甲烷-己烷中結晶，產生0 . 4 5克純2 , 6 -二甲氧基-4 -[2-(2 -萘氧基）乙氧基]-α-氧代苯乙酸之黃色固體，熔 點1 5 4 ·分解。 分析 C22H2〇〇7 計算值：C,66.66; Η,5.09 實測值：C,66.39; Η,5. 17 首例1 9 6 2 -氟-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基！ - α -氧代苯乙酸甲酯之 製法 於氬氣下，Μ 5 5 $氮化納（0 . 5 2 4克）處理不纯之2 -氟 -4-羥棊乙醯笨（1.85克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶 液ϋ拌潖合物，搰拌3 0分鐘，並Κ甲磺酸2 - ( 2 -萘氧基） -1 8 4 一 (請先閱讀背i"-注意事項朴埸艿木頁) 裝- 線- 本紙張尺度边用中a困家详準（CNS) TM規«5(210x297公没） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 A 6 B6 五、發明説明〇83) 乙 酯 ( 2 . 9 克 ) 處 理 0 混 合物於6 0 t 下 加 熱 ——. 夜 * 並 蒸 發 至 乾 0 殘 W 與 水 及 過 蠆 氫 氧 fb 納溶 液 Μ 合 » K 二 氯 甲 烧 萃 物 - 閲 取 產 2 次 » Μ 水 洗 m 有 Mb m 層 。合 併 之 有 層 脫 水 in 背 (Ν a 2 S04 ) » 過 m 1 與 蒸 發 產 生之 粗 產 物 白 二 氯 甲 烷 - 乙 \f^ 之 m 中 结 晶 產 生 3 . 0 克 1 - [2 - 氟-4 _丨[ 2- (2 萘 氧 基 ) 乙 氧 意 基 ] 笨 基 ] 乙 嗣 之 無 色 固 體 熔點 144- 1 46 t 〇 事 項 分 算 再 析 C2 〇H 17 F0 3 計 值 :C ,74.06； Η， 5 . 28 ； F, 5 . 86 填 % 實 測 值 ：C ,74.11 ； Η， 5 . 34 ； F , 6 . 03 木 η Μ 二 氧 化 晒 ( 0 . 5 克 ) 處 理 1 - [2 - 氟 ~ 4 -[ 2 -( 2- 萘氧 基 ) 乙 氧 基 ί 苯 基 ] 乙 m ( 1 克） 之 吡 啶 ( 20毫升 ) 溶 液 混 么 r~t 物 〇 混 合 物 冷 卻 以 二 氯 甲烷 ( 50毫升 ) 稀 釋 ， 並 經 ί 寅 式 鹽 過 m 0 m 液 於 冰 浴 中 低 溫冷 卻 並 Μ 氯 甲 酸 甲 IS ( 2 毫 升 ) 處 理 ， 並攢拌1 0分鐘 :所 得 混 合 物 依 序 經 1 N鹽酸 訂 ( 2 次 ) 及 飽 和 碳 酸 氫 納 水 溶 液洗 m 〇 有 tm m 萃 液 脫 水 (N 3 2 so 4 ) » 過 m 與 蒸 發 〇 粗產物經Η P L C純 化 ( 二 氯 甲 综 - k 己 院 > 9 ： 1 ) » 並 白 二 氯 甲 烷 -己 中 结 晶 1 產 生 0 . 55克 2 - 氟 -4 -f 2- (2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧 基]- α - 氧 代 笨 乙 酸 甲 酯 之 無色固體|熔點1 3 5 - 1 3 6 10 。 析 分 經濟部中央標準i.JA工消作合作社印¾ 例 音 1 納 2 b ( f I 2-氧 η 1 氣 ] 4 Ν I 1 華 氟以氧 2 乙 萘 代 氧 值值 丨升酸 »'測 基毫乙 計袞 氧 2 笨 乙 甲 α氟 5- - . 「J 2 ο 基理ί 氧處酯 法 之 酸 乙 苯 代 氧 基丨 氧酵 萘甲 -熱 (2溫 2-之 ____j _ -T克 本紙张尺度边用中國國家楳準（CNS)TM規岱（210父297公没） 81. 6. 10(000?|t (Η) 219931 Λ 6 15 6 五、發明説明（184) 經濟部屮央榀準局R工消1\··合作杜印¾ 1 〇毫升）與四氫呋喃（1 〇毫升） 釋潖合物，並濟縮排除有機溶劑 以含少最四氫呋喃之二氯甲烷萃 水（Ν ^ S (U )，過滅，與蒸發，產 己烷中结晶，產生0.425克純2-氧基]-α-氧代苯乙酸之黃色固 分析C 2 〇 H a 5 F 0 5 計算值：C , 6 7 . 實測值：C , 6 7 . 莨例1 9 8 3 -氟- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基 製法 於氬氣下，Μ 5 5 ί：氫化納（0 . -4-羥基乙醯笨（1.85克）之二 液攒伴混合物，攪拌3 0分鐘*並 乙酯ί 2 . 9克）處理。潖合物於 至乾。殘質與水及過量氫氧化納 取產物2次，以水洗滌有機層。 (N a 2 S 0 4 )，過濾，與蒸發，粗產 晶，產生2 . 8克卜[3 -氟-4 - [ 2 -基]乙酮之無色固體，熔點171-分析C 2。H i 7 F 0 3 計算值：C , 7 4 . 簧測值：C , 7 4 . 以二氧化晒（0.5克）處理卜 )乙氧基]苯基]乙铜（〗克） -1 86 - 溶 液 » 10分 鐘 後 > 加 水 稀 0 Η 過 量 鹽 酸 酸 化 殘 質 » 請 先 取 以 水 洗 滌 有 jm 備 層 } 脫 間 ifi 背 生 粗 產 物 自 二 氯 甲 综 - 之 氟 -4 [2 -( 2- 萘 氧 基 ) 乙 注 意 II y 熔 點 155- 1 56 r y 事 項 79 ； Η , 4 . 27 F , 5 · 36 # % % 52 ； Η , 4 . 41 ； F , 5 · 20 本 ]- α - 氧 代 苯 乙 酸 甲 酯 之 524 克 ) 處 理 不 純 之 2- 氟 甲 基 甲 醯 胺 ( 30 毫 升 ) 溶 以 甲 磺 酸 2- ( 2- 萘 氧 基 ) 6〇 η 下 加 熱 __. 夜 > 並 蒸 發 溶 液 混 合 t Μ 二 氯 甲 院 萃 合 併 之 有 TO 層 脫 水 物 白 二 氯 甲 烷 - 乙 醚 中 结 (2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 1 73 t 。 06; H,5.28; F,5. 86 01； H.5.28; F.5.58 [3-氟-4- [ 2- (2-萘氧基 之吡啶（2 0毫升）溶液混 本紙张尺度边用中國囷家標iMCNS)lM規IM210X297公龙） 81. 6. 10,000張（[ί) Λ 6 Π 6 219931 五、發明説明485) 合物。並於1 ο ο υ ，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻，以二 氯甲烷（5 0毫升）稀釋，並經寅式鹽過滤。濾液於冰浴中 低溫冷卻，並Μ氛甲酸甲酯（2毫升）處理，並攪拌1 0分 鐘。所得混合物依序羥1 Ν鹽酸（2次）及飽和碳酸氫納水 溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 )，過漶與蒸發。粗產物 經HPLC純化（二氛甲烷-己烷；9:1 )，並自二氯甲烷- 己烷中结晶，產生0.75克3-氟-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基 ]-«-氧代苯乙酸甲酯之無色固體，熔點136-13810 。 分析 C21H17F05 計算值：C,68.47; Η,4.65; F,5. 16 實測值：C,68.44; H,4_60; F,4.94 葚例199 3 -氟- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]-ct-氧代苯乙酸之製法 以1 N Μ氧化納（2毫升）處理3 -氟-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基） 乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯（0 . 5克）之溫熱甲醇（ 10毫升）與四氫呋喃（10毫升）溶液，10分鐘後•加水稀 釋混合物|並濃縮排除有機溶劑。以過量鹽酸酸化殘質， 以含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取。以水洗滌有機層|脫 水（Na2SiU)，過®，與蒸發，產生粗產物。自丙嗣-己烷 中结晶，產生0.42克純3 -氟-4- [2-(2 -萘氧基）乙氧基 ]-α -氧代苯乙酸之黃色固體，熔點1 6 8 - 1 6 9 。 分析 C2oH15F05 計算值：C,67.79; Η,4.27; F,5.36 簧測值：C,67.86; Η,4.29; F,5.44 實例200 2, 6 -二氟-4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代笨乙酸甲 -187- 本紙51尺度边用中as家谇準（CHS)T4規格（210X297公让） (請先閱讀背.注意事項孙塡窍本頁) 裝· 線_ 經试部屮央標準局Α工消伢合作杜印奴 81. 6 . 10,000¾ (!!) S19931 Λ β Π 6 經3部屮央標準而β工消"合作社印製 五、發明説明€86) 酯之製法 於氬氣下，以5 5 %氫化納（Ο . 8 4 2克）處理2 , 6 -二氟 -4-羥基苄腈（3克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液攪 拌混合物，揹拌3 0分鐘，並以甲磺酸2 - ( 2 -萘氧基）乙醋 (5 . 1克）處理。潖合物於6 0 °C下加熱一夜，並蒸發至乾 。殘質與水及過罱氫氧化納溶液混合，K二氯甲烷萃取產 物2次，W水洗滌有機層。合併之有機層脫水（Na2S04)， 過濾，與蒸發，粗產物經Η P L C纯化（二氯甲烷-己烷； 2:1 )並自二氯甲烷-己烷中結晶，產生4.3克2,6 -二氟 -4 -「2-(2-萘氧基）乙氧基]苄腈之無色固體，熔點 1 48 - 1 49 Τ' 。 分析 C i 0 Η X 3 F 2 Ν 0 2 計算值：C,70.15; H,4.03; Ν, 4.31; F, 11.68 實測值：C，6 9 . 9 9 ; Η , 3 · 9 2 ; N , 4 . 1 9 ; F , 1 1 · 5 6 依一般方式，由鎂金屬（0.94克）與甲基碘（2.4毫升 )之乙醚溶液製備甲基鎂溴化物。先蒸餾排除大部份乙醚 後，添加2,6 -二氟- 4- [2-(2-萘氧基 > -乙氧基]苄腈（ 4 . 2克）之四氫呋喃（3 5毫升）溶液。繼績蒸餾，排除所 有乙_，所得潖合物於6 0 C下回流2小時，並於冰中冷卻 :添加2 N髒_水溶液（3 0毫升），蒸餾排除四氫呋喃，該 水忡涓合物於丨Ο Ο Γ 下煮沸4 5分鐘，冷卻，加水稀釋。Μ 二氯甲烷（2次）萃取粗產物，依序以稀鹽酸，稀碳酸氫 納水溶液洗滌•脫水U a 2 S 0 4 )，過濾，與蒸發：袓產物經 HPLC纯化（二氯甲烷-己烷；3:〗），並自二氯甲烷-乙 ~ 1 8 8 - (請先閲-背虬"注意事項再填窍木頁) 裝- 訂- 線， 本紙张尺度边用中Μ9Η家«準（CNS)TM規tM210x297公犮） 81. 6. 10,000?!： (H) 經试部屮央桴準而3工消仲合作社印奴 ^19931 五、發明説明（18》 醚中结晶，產生2.5克1-[2,6-二氟-4-[2-(2-萘氧基） 乙氧基]苯基]乙嗣之無色固體，熔點1 1 9 - 1 2 0 °C : 分析 C 2。Η 】e F 2 0 3 計算值：C , 7 0 . 1 7 ; Η , 4 . 7 1 ; C 1 , 1 1 . 1 0 實測值：C . 7 0 · 0 6 ; Η，4 . 7 1 ; C 1 , 1 1 . 4 3 Κ二氛化晒（1.2克）處理1-[2,6-二氟- 4- [2-(2-蔡 氧基）乙氧基]笨基]乙酮（2 . 5克）之吡啶（3 0毫升） 溶液潖合物，並於1 〇 〇 ，氬氣下加熱一夜。混合物冷卻 ，以二氡甲烷（7 5毫升）稀釋，並經寅式鹽過濾。濾液於 冰浴中低溫冷卻，並K氯甲酸甲酯（2 . 5毫升）處理，並 拇伴1 〇分鏡。所得潖合物依序經1 H鹽酸（2次）及飽和碳 酸氧納水溶液洗滌，有機萃液脫水（N a 2 S 0 4 )，過漶與蒸發 。枏產物姅Η P L C純化（二氛甲烷-己烷；9 : 1 )，並自二 氯甲烷-甲醇中结晶，產生1.4克2,6 -二氟- 4- [2-(2-萘 氧基）乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之無色固體，熔點 1 3 0 - 1 3 1 f : 分析 C 2 α Η 】s 0 5 計算值：C , S 5 · 2 9 ; Η , 4 · i 7 ; F , 9 · 8 3 實測值：C , 6 5 . 3 9 ; H , 3 . 9 2 ; F , 9 . 5 3 番例2 0 1 2 , 6 -二氟-4 -「2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-a -氧代苯乙酸之 製法 .以1 N氫氯化钠（2毫升）處理2 , 6 -二氟-4 - [ 2 - ί 2 -萘氧 基）乙氯棊]-σ -氧代笨乙酸甲酯（0 . 6克）之溫熱甲醇 (1 〇毫升）與四氫呋喃（1 0毫升）溶液，丨0分鐘後，加水 稀釋潖合物，並湄縮排除有機溶劑以過量鹽g 化殘質 -1 89 - 本紙張尺度边用中a Η家橒準（CMS)1?1!規格（21(1父297公放） 81. ti.】0,000張（H) (請先閲讀背I 乂注意事項#塡窍本頁) 裝- 訂_ 219931 A 6 I? 6 經沭部中央桴準局β工消"合作社印奴 五、發明説明（88) ，Μ含Φ鼉四氣呋喃之二氛甲烷萃取。以水洗滌有機層， 脫水（NazSOd，過S，與蒸發，產生粗產物。自二氯甲综 -己烷中结晶，產生0.51克2,6 -二氟-4- [2-(2 -萘氧基） 乙氧基]-α -氧代苯乙酸之黃色固體，熔點1 5 7 - 1 5 8 =C。 分析 C2OH15F205 計算值：C,64.52; Η，3.79; F, 10.21 實測值：C , 64 . 42 ; Η,3 . 70 ; F, 10.44 實例202 3 , 5 -二氟-4 - ΐ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲 酯之製法 於氨氣下，以5 5 :¾氫化納（0 . 5 2 4克）處理3 , 5 -二氟 -4-羥基苄睛（2.07克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液 报拌混合物，攪拌3 0分鐘，並以甲磺酸2 - ( 2 -萘氧基）乙 醏（2 . 9克）處理。潖合物於6 0 Τ'下加熱一夜，並蒸發至 乾。殘質與水及過量氫氧化納溶液混合|以二氯甲烷萃取 產物2次，Μ水洗滌有機層。合併之有機層脫水 (N a 2 S CU )，過滤，與蒸發，粗產物先經Η P L C純化（二氯甲 综-己综；3:1 )後’再自—氯甲综-己综中结晶.產生 2.8克卜[3,5_二氟-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]苯基] 乙_之無色固體，熔點1 0 8 - 1 1 0 Ί〇 - 分析 C2〇HleF203 計算值：C, 70. 17; Η,4.71; F, II. 10 宵測值：C , 7 0 . 2 0 ; Η , 4 . 5 3 ; F , 1 1 . 2 8 Κ 二氧化硒（0 . 7 3 2 克）菡理 1 - [ 3 · 5 -二氟-4 - [ 2 -( 2 -萘氧基）-乙氧苺]苯苺]乙_ (1.5克）之吡啶（25毫 升）溶液潖合物。並於1 0 0 3C ，氬氣下加熱一夜。混合物 -1 90 - (請先閲讀背缸，注意事項#塡宵本頁) 裝- 訂_ 線_ 本紙張尺度边用中团S家楳準（CNS) Τ4規格（2U1X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) S10931 A 6 I? 6 經试部中央標準而β工消^合作杜印¾ 五、發明説明489) 冷卻，Μ二氡甲烷ί 5 0毫升）稀釋，並經寅式鹽過濾。滅 液於冰浴中低湄冷卻，並以氛甲酸甲酯（2毫升）處理· 並搰伴〗0分鐘。所得潖合物依序缂1 Ν鹽_( 2次）及飽和 碳酹氣納水溶液洗滌。有機萃液脫水（N a 2 S (U )，過滤與蒸 發。粗產物經Η P L C纯化（二氯甲烷-己烷；3 : 1 ) |並自 二氛甲烷-己烷中结晶，產生1 . 1克3 , 5 -二氟-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯之無色固體，熔點 114-115。。。 分析（:21HieF205 計算值：C,65.29; Η,4.17; F,9.83 葚測值：C , 6 5 · 5 1 ; Η , 3 . 9 Ο ; F , 9 . 7 1 實冽203 3 , 5 -二氟-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸之 製法 以1 Ν «氧化納（2毫升）處理3 , 5 -二氟-4 - [ 2 ‘- ( 2 -萘氧 苺）乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0 · 6克）之溫熱甲醇 (10毫升）與四氣呋喃（10毫升）溶液，10分鐘後，加水 稀釋潖合物，並漘縮排除有槠溶劑。Μ過量鹽酸酸化殘質 • Μ含少量四氫呋喃之二氯甲烷萃取。Μ水洗滌有機層， 脫水（Na2S04)，過滹，與蒸發。殘質自二氯甲烷-己烷中 结晶，產生0.525克3,5-二氟-4- :2-(2-萘氧基）乙氧基 ]-« -氧代笨乙酸之黃色固體，熔點1 2 9 - 1 3 0 °C = 分析 GoHwFzOs 計蓴值：C,64.52; H,3.79; F,10_21 茛測值：C,64. 19; Η,3.82; F, 10.23 啻例204 -1 9 1 - (請先閲讀背li.注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 本紙张尺度边用中國S家榀準（CNS)T4規格（210x297公犮） 81. 6. 10,000¾ (ίΐ) Λ 6 η 6 219931 五、發明説明¢90) 2, 3,5,6 -四氟-4- [2-(2 -萘氧基）乙氧基]-α-氧代笨乙 (請先閱讀背畆.·注意苹項#项艿本頁) 酸甲酯之製法 使氯化箝（4 0克）與二硫化碳（4 0毫升）之攪拌低溫冷 卻混合物保持5 t Μ下，此期間連續添加2 , 3 , 5 , 6 -四氟笨 酚（24.9克）之二硫化碳（15毫升）溶液及乙醯氯（ 2 1 . 3毫升）。所得混合物回流4天，並倒在冰與鹽酸之混 合物上。Κ乙謎（3次）萃取有機物質，Μ水洗滌，合併 |與蒸發。濕殘質與少量甲醇及4 Ν氫氧化納水溶液（1 0 0 毫升）混合，於10 0 C 下加熱3小時，加水稀釋，冷卻， 以鹽酸酸化。以乙醚萃取（3次），以水洗滌，脫水 (Na2S04>，過濾，與蒸發。所單離之物質自乙醚-己烷中 结晶，產生3.4克1-[(4 -羥基-2,3,5,6-四氟）苯基]乙 酮，熔點1 0 9 - 1 Η t。 經沭部中央標準局貝工消份合作杜印製 於氬氣下，K 5 5 %氫化納（2 . 1克）處理1 [( 4 -羥基 -2,3,5,6-四氟）苯基]乙嗣（2.1克）之二甲基甲醯胺 (2 0毫升）溶液褓伴潖合物，搰拌3 0分鐘，並Μ甲磺酸 2 - ( 2 - #氣基）乙酯（2 . 7克）處理。混合物於6 0 °C下加 熱一夜，並蒸發至乾。殘質與水及過量氫氧化納溶液混合 ，以二氯甲烷萃取產物2次，以水洗滌有機層。合併之有 機層脫水（N a 2 S )，過濾，與蒸發，粗產物經Η P L C純化（ 二氯甲烷-己烷；2:1 )後，並自二氯甲烷-乙醚中结晶 ，產生2.25克卜[2,3,5,6-四.氟-4-[2-(2-萘氧基）乙氧 基]笨基]乙嗣之無色固體，熔點1 1 4 - 1 1 5 t、 > 分析 C2〇U403 計算值：C,63.50; Η,3.73; F,20.09 -1 9 2 - 81. 6, 10,000張（ίί) 本紙張尺度遑用中國國家楳準（CNS)IM規tS(210x297公釐） Λ 6 Π 6 219931 五、發明説明{91) 實測值：C , 6 3 · 7 Ο ; Η , 3 · 6 9 ; F , 2 Ο · 2 7 以二氧化晒（0.932克）處理1-[2,3,5,6-四氟- 4- [ 2-( 2 -萘氧基）-乙氧基]苯基]乙詷（2.1克）之吡啶（ 2 5毫升）溶液潖合物。混合物冷卻，以二氯甲烷（5 0毫升 )稀釋，並經寅式鹽過濾。《液於冰浴中低溫冷卻，並以 氯甲酸甲酯（2毫升）處理，並攪拌10分鐘。所得混合物 依序姅1 N铺酸（2次）及飽和碳酸氫納水溶液洗滌。有機 萃液脫水（N 3 2 S (1 4 )，過滅與蒸發。祖產物經Η P L C纯化（二 氡甲烷-己烷；9:1) •並自乙醚-己垸中結晶，產生 0.95克2，3,5，6-四氟~4-[2_(2-#氧基）乙氧基_：_〇(_ 氧 % 代茉乙聆甲酯之無色固體|熔點6 9 - 7 1 °c 。 分析 計算值：C,59.72; Η,3.34; F, 17.99 實測值：C , 5 9 . 7 5 ; Η , 3 . 2 5 ; F , 1 8 · 2 7 賁例20 5 2,3,5,6-四氟-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-«-氧代苯乙 拽' 之製法 Μ 1 Ν氫氧化納（2毫升）處理2 , 3 , 5 , 6 -四氟-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代笨乙醃甲酯（0 . 5克）之溫熱 甲醇（1 〇毫升）與四氫呋喃（1 〇毫升）溶液，1 〇分鐘後， 加水稀釋琨合物，並濃縮排除有機溶劑。Κ過量鹽酸酸化 殘朁，Μ弇少最四氧呋喃之二氯甲烷萃取以水洗滌有機 層，脫水（N a S CU >，過濾，與蒸發。產生粗產物。自二氯 甲垸-己垸中结晶，產生0.185克2, 3,5,6 -四氟-Ία - ( 2 - 萘氣萆 ） 乙 氧基] - σ - 氧 代笨乙 酸之黃 色固體 ，熔 -1 93 - 本紙張尺度边用中SH家榀準（CNS)^H«tM2I0x297公龙） (請先閲讀背Ira.注意事項#填TtT本页) 裝- 線. 經沭部中央桴準，^Α工消许合作社印製 81. 6. 10,000¾ (ίί) Λ 6 Β 6 219931 五、發明説明（92) 點 1 4 6 - 1 4 8。 (請先間讀背I.,注意事項朴填寫木頁) 分析 C2〇H12F^〇5 計算值：C,58.83; Η,2.96; F, 18.61 實測值：C , 5 8 . 8 7 ; Η , 2 . 9 7 ; F , 1 8 . 8 2 葚例206 3 -甲基- 2- (三氟甲磺醯氧基）笨甲酸甲酯之製法 在一種惰性大氣下，使3 -甲基水楊酸甲酯（9 . 9 6克）之 二氛甲烷（1 5 0毫升）攢拌溶液於冰浴中冷卻，並以5 5 % 氧化.納之礪物油分散液（3克）分批添加處理。混合物於 0°C 下拇拌15分鐘後，於20分鐘内滴加三氟甲磺酸酐（ 1 8 . 6 5毫升）。移開冷卻槽，並使反應再進行一小時。加 水（75毫升 >，分層。有機層依序經10%碳酸鉀（75牽升 )及鹽水洗滌。脫水（N a 2 S CU )之有機層蒸發。所得之琥泊 色油缂Η P L C純化（乙_ -己烷；1 : 4 )，產生1 4 . 3克3 -甲 基-2 -(三氟甲磺醯氧基）笨甲酸甲酯之油。
分析 C:oH9P305S 計算值：C，40.27; Η,3.04; F, 19.11; S, 10.75 實測值：C，40.48; Η,3.20; F, 19.35; S, 11. 10 簧例20 7 消旋性-3-甲基-2-[ 3-(2-四氫吡喃氧基）-卜丙炔基]苯 甲酸甲酯之製法 經沭部屮央櫺準，而貝工消"合作社印51 使氬氣通人含3 -甲基-2 -(三氟EF磺醯氧基）笨甲酸甲醏 (18.7克），消旋性-四氫- 2- (2 -丙炔氧基）-2H-吡喃（ 1 .3 . 2克）與三乙胺（6 0毫升）之無水二甲基甲_胺（2 0 0 毫升）溶液中30分鐘後，添加雙（三苯基膦）鈀（Π)氯化 -1 94 - 81. 6. 10,000張（Π) 本紙張尺度边用中國國家樣準（CNS)IM規格（210x297公殳） 經濟部屮央標準局Μ工消饨合作杜印¾ 219931 Λ6 _ I? 6_ 五、發明説明.(193) 物（].3 2克），混合物於8 5 - 9 (TC 下搰拌3小時。冷卻反 應，真空排除溶劑，產生之暗色油經Η P L C純化，產生3 -甲 革水楊酹甲酯（3 . 0 4克）之非極性雜質及8 . 1 5克所期望之 濟旋性-3 -甲基-2 -「3 - ( 2 -四氫吡喃氧基）_：!-丙炔基]笨 甲_甲酯之稻草色油。 分析 C : 7 Η 2 〇 0 4 計算值：C , 7 0 . 8 1 ; Η , 6 . 9 9 實測值：C , 7 0 . 8 1 ; Η , 7 . 0 1 實例20 8 消旋性-3-甲基-2-[3-(2-四氫吡喃氧基）_卜丙炔基]苯 甲醇之製法 以1 5分鐘時間，添加二異丁基鋁氫化物（1 . 5 Μ己烷溶液 ;3 9 . 3毫升）至利用乾冰-乙腈浴維持在-40 t 下之消旋 性-3 -甲基-2 -「3 - ( 2 -四氫吡喃氧基）-：1 -丙炔基]苯甲酸 甲酯（7 . 5 2克）之甲笨（2 0 0毫升）溶液中。2 0分鐘後， 加水（2 5毫升），移開冷卻槽。當混合物回升至1 5 t時· Μ飽和酒石酸鉀納溶液（1 5 0毫升）及甲苯（1 0 0毫升） 稀釋，分層後，Μ甲笨（2 X 1 0毫升）洗滌水層，並Μ酒石 酸鉀納（1 0 0毫升）與鹽水依序洗滌有機萃液，脫水 (N a 2 S 0 4 ) >過濾與蒸發，產生6 . 7 5克消旋性-3 -甲基 -2 - [ 3 - ( 2 -四氫吡喃氧基卜1 -丙炔基]笨甲醇之無色油。 取一小部份（0 . 1克）經矽膠層析純化（2克；乙謎-己 疾）：ι 分析 C,oHm03 計算值：C,73.82; Η,7.74 啻測值：C , 7 4 . 1 9 ; Η , 8 . 1 2 -1 95 - (請先閲讀背ι&注意事項#填寫本頁) 本*MJl尺度边用中國囷家榀準（CNS)TM規IM210X297公放） 81. 10,000張（H) 219931 A 6η 6 五、發明説明纟 實例209 2.2 -二甲基丁酸[3-甲基-2-[3-(2-四氫吡喃氧基）-1-丙 炔基]-笨基]甲酯之製法^ 滴加2,2 -二甲基丁醯氮（4.2克）至含消旋性-3-甲基 -2-[3-(2-四氫吡喃氧基）-卜丙炔基]笨甲醇（6.65克） ，三乙胺（9毫升）與Μ,Ν -二甲胺基吡啶（0.002克）之 二氯甲烷（1 00毫升）溶液中。於室溫下攪拌2 2小時後， 以二氯甲烷（5 0毫升）稀釋反應混合物，然後依序以碳酸 氫納溶液及鹽水洗滌。脫水（N a 2 S 0 4 )之有機層蒸發，產生 9克油，經Η P L C純化（乙醚-己烷；1 : 9 )，產生7 . 6克 消旋性-2 , 2 -二甲基丁酸[3 -甲基-2 - [ 3 - ( 2 -四氮吡喃氧 基）-] -丙炔基]笨基]甲酯之無色油。 分析 C22H3o04 計算值：C, 73.71; Η,8.44 實測值：C , 7 3 . 9 1 ; Η , 8 . 5 6 萁例2 1 0 2.2 -二甲基丁酸[2-(3 -羥基-1-丙炔基）-3 -甲笨基]甲酯 之製法 使含濟旋性-2,2- 甲基丁酸[3-甲基-2- [3-(2-四氫
請 先 閲 ifi 背 i 注 意 事 項 塡 % 本 I 經濟部中央榀準局β工消抨合作杜印焚 吡喃氧基）-：!-丙炔基]苯基]甲酯（2克）與對甲苯磺酸 吡啶鹽之甲醇（30毫升）溶液於保持55TC之油浴中攪拌與 加熱，蒸發溶劑，殘質與乙醚磨製。漶出少量對甲苯磺酸 吡啶鹽後，蒸發濾液，殘留油經HPLC纯化（乙醚-己烷； 1:3)，產生1.38克2,2 -二甲基丁酸[2-(3 -羥基-卜丙炔 基丨-3 -甲苯基]甲酯之無色油。 -196 本紙张尺度边用中SS家標準（CNS)T4«UM210x297公设） 81. 6. 10,000¾ (11) 219931 Λ 6 Π 6 經洧部中央櫺準而员工消费合作杜印51 五、發明説明（isg 分析 C17H2203 計算值：C,74.42; Η,8.08 茛測值：C , 7 4 · 1 6 ; Η，8 . 2 3 實例2 1 1 4 -「3 - [ 2 - [ ( 2 , 2 -二甲基-卜氧代丁氧基）甲基]τ 6 -甲笨基 ]2 _丙炔氧基-« -氧代苯乙S专甲酯之製法 使2 . 2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -羥基-1 -丙炔基）-3 -甲苯基] 甲醋 Μ.05克）| 4 -羥笨基二羥乙酸甲酯（0.693克）與 三苯基膦（1.26克）之四氫呋喃（30毫升）溶液冷卻至0 Ρ，並Μ 5分鐘時間添加偶氮二羧酸二乙酯（0 . 7 6毫升） 之四氫呋喃（5毫升）溶液。反應混合物於03C 下攪拌1 小時後，於室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑，殘質與乙醚磨製 ，去除大部份三苯基膦氧化物。真空湄縮漶液，所得油經 矽膠層析（10克；乙醚-己垸；1:9 )，產生1.4克4-[ 3 - [2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基] -2-丙烷氧基]-α-氧代笨乙酸甲g§之無色油： 分析 C π L « 0 s 計算值：C , 7 ] . 5 4 ; Η , β . 4 7 黃測值：C , 7 1 . 5 3 ; Η , 6 . 4 3 黃例2 1 2 4 -「3 -「2 -、2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲苯基 1 - 2 -丙炔氧基]-« -氧代笨乙酸（1 Μ )嗎啉鹽之製法 M3NS氧化納溶液（〗.25毫升）處理4-[3-[2-[(2,2_二 甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲苯基]-2 -丙炔氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯（1 . 2 5克）之甲醇（5毫升）溶液，混 合物於室溫下播拌5分鐘3減壓排除大部份甲_，使濃縮 -1 9 7 - (請先閱讀背而.V注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度边用中國團家橒準（CNS)T4規格（210x297公没） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 Λ 6 15 6 經濟部屮央標準Άκχ工消保合作杜印3i 五、發明説明t96) 物分配在乙醚（2 5毫升）與水（2 5毫升）之間。分離之水 層經1 N鹽酸（5毫升）酸化，並Μ乙醚（2 X 5 0毫升）萃取 。合併之有機相Μ鹽水洗滌，脫水（N a 2 S CU )，與真空蒸發 ，產生1.13克4 - [3-[2-[(2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲 基]-6-甲苯基]-2 -丙炔氧基]-α -氧代笨乙酸之無色油。 添加嗎啉（0 . 2毫升）至該酸粗產物（0 . 9 7克）之乙鍵 (2 5毫升）溶液中，潖合物於室溫下攪拌至结晶開始析出 為止，然後於01 下低溫冷卻1小時。滹出固體，自乙酸 乙酯中再结晶，產生0.89克4-[3-[2-[(2,2_二甲基-1-氧 代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基]-2 -丙炔氧基]-α-氧代笨乙 酸（1 : 1 )嗎啉鹽，熔點1 1 1 - 1 1 2亡， 分析 C25H2S〇e- (l:l)CUHeNd 計算值：C，68.35; Η,6.92; N,2.75 實測值：C , 6 8 . 4 5 ; Η , 6 · 7 5 ; N , 2 . 7 9 番例2 1 3 (Z > - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -羥基-1 -丙烯基）-3 -甲苯基] 甲酯之製法 使消旋性-二甲基丁酸[3 -甲基-2 - [ 3 - ί 2 -四屋呋喃氧 基）-卜丙炔基]苯基]甲酯（2克）之甲醇（5 0毫升）溶 液於室溫常壓下經1 0 $鈀/碳（0 . 2克）氫化。該反應基 本上在1小時內停止，共吸收1 4 5毫升氫氣π經寅式鹽過 濾去除觸媒後，真空排除甲酵1產生1 . 6克油：以N M R分 析此產物•顯示Τ Η Ρ保護基團已在未期望下水解，該油物 質主要為順式丙烯醇，（Ζ ) - 2 , 2 -二甲基丁酸：2 - ( 3 -羥基 -1 98 - (請先閲讀背血足注意事項件填窍本頁) 裝· 訂* 線· 本紙法尺度边用中國a家炫準（CNS)T4規15(210x297公及） 81. ti. 10,000張⑻ 219931 Λ 6η c 經沭部中央標準而员工消#合作社印31 五、發明説明（97) -1 -丙烯基> -3 -甲苯基]甲酯。取一小部份經矽膠層析， 得到分析级纯物質。 分析 C α V Η 2 4 0 3 計算值：C , 7 3 . 8 8 ; Η , 8 . 7 5 實測值：C , 7 3 . 6 3 ; Η , 8 . 8 7 背例2 1 4 (Z )-4 -「3-「2-[(2,2 -二甲基-1-氧代丁 氧基）甲基]-6 -甲 笨基]-2 -丙烯氧基]-« -氧代苯乙酸甲酯之製法 依窖例1 5，使（Z ) - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -羥基-1 -丙稀 基）-3 -甲笨基]甲酯（0.649克）與4 -羥苯基二羥乙酸甲 酯（0 . 4 3 0克）於偶氮二羧酸二乙酯（0 . 4 7克）與三苯基 膦（0.776克）之四氫呋喃（20毫升）溶液之存在下反應 。依一般方式操作後，袒產物經δ夕膠層析純化（1 0克；乙 醚-己烷；1:9 )，產生 0.823 克（Ζ)-4-[3-[2-[(2,2 -二 甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲苯基]-2 -丙烯氧基]-« -氧代笨乙酸甲酯之油。 分析 C 2 « Η 3。0 R 計算值：C , 7 1 . 2 1 ; Η , 6 . 9 0 實測值：C，7 0 . 9 1 ; Η , 7 . 0 5 實例2 1 5 4 - [ 3 - [ 2 - [( 2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基 i - 2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸（1 : 1 )嗎啉鹽之製法 依實例1 9，以1 Ν氫氧化納（1 . 8毫升）處理（2)-4-[3-[2 - [( 2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基] -2 -丙烯氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯（0 . 7 1 8克）之甲醇 (5毫升，）溶液：依一般方式操作，產生0.695克4-[3_ 'y . - -1 99- (請先間-背而.V注意事項再蜞舄木頁) 裝- 訂_ 線- 本紙张尺度边用中困Η家標準（CNS) T4規格（210父297公龙） 81. 10,000張（11) 經试部中央51準而β工消"合作社印奴 219931 Λ 6 ___ It 6_ 五、發明説明ί93) 〔2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基 > 甲基]-6 -甲笨基] -2-丙烯氧基]-α-氧代苯乙酸之油。 依茛例2 1 2所述，添加嗎啉（0 . 1 4 5毫升）至該酸（ 0 · 6 5 5克）之乙醚（2 5毫升）溶液中。混合物於冰浴中低 溫冷卻擠拌，使结晶析出，過濾回收所形成之固體（ 0 . 7 7 5克），並自乙醚中再结晶，產生0 . 6 5克以）-4-[3-[2 -「（ 2，2 -二甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基] -2 -丙烯氧基]-α -氧代苯乙酸（1 : 1 )嗎啉鹽，熔點7 7 -79 r 〇 分析（:2SH2e〇s· (l:l)C4HflNO 計算值：C,68.08; Η,7.29; N，2.74 實測值：C,68. 18; Η,7.34; N,2. 59 實例2 1 6 (Z) - 2,2 -二甲基丁酸[2-(2 -甲醯乙烯基）-3 -甲笨基]甲酯 之製法 使丨Z ) - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -羥基-1 -丙烯基）-3 -甲笨 基！甲酯（0 . 8 1克）與活化之二氧化錳之二氯甲烷（5 0毫 升）溶液潖合物剌烈攪拌1小時。濾出固體•以水洗滌， 合併之濾液蒸發，產生0 . 7 7 5克（Z ) - 2，2 -二甲基丁酸[2-(2 -田_乙烯苺> -3 -甲笨基：’甲翻之無色油 分析C , 7 U .3 計蓴值：C , 7 4 . 4 2 ;丨丨，8 . 0 8 啻測值：C , 7 4 . 9 4 ; Η , 8 . 4 6 實例2 ΐ 7 (Ε ) - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 2 -甲醯乙烯基卜3 -甲苯基：甲gg \ » (請先閲-背'^。注意事項#碼寫本頁) 裝· 訂_ 線_
-2 0 0 - 本紙5良尺度边用中國8家烊準（CNS)T4規格（210X297公货） 81. 6. 10,000張（li) 經沭部屮央標準’而Α工消仲合作社印則4 219931 A 6 _ B 6 五、發明説明（?99) 之製法 將含有（Z ) - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 2 -甲醯乙烯基）-3 -甲 笨基]甲酯（0.77克）之氯仿（40毫升）溶液之200毫升 圓底燒瓶直接置於日光下5 0小時。利用N MR監視該光異構 化作用，該反應在6小時内達成平衡，E / Z比例為2 . 7 : 1 。蒸發溶劑•於7 5克趵膠上進行急驟層析法，分離異構物 (乙醚-己烷；丨：9 )，產生0 . 2 2克起始物質（Z ) - 2 , 2 -二 甲基丁聆[2- (2-甲醯乙烯基）-3 -甲苯基]甲g旨與0.395 克異構物（E>-2, 2 -二甲基丁酸[2-(2 -甲醯乙烯基）-3 -甲苯 基]甲醏之無色油。 分析 計算值：C,74.42; Η,8.08 實測值：C,74.33; Η,8. 12 實例2 1 8 (Ε)-2,2 -二甲基丁酸[2-(3 -羥基-1-丙烯基）-3 -甲笨基] 甲酯之製法 Μ Μ硼化納（0 . 0 6克）處理（E ) - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 -( 2 -甲醯乙烯基>-3-甲苯基]甲酯（0.271克）之甲醇（5 毫升丨溶液，混合物於室溫下攪拌1 0分鐘。減壓排除溶劑 後，使殘皙分配在二氣甲烷與水之間，有機層脫水 (M g S (U )，蒸發，產生 0 . 2 4 克（Ε ) - 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -稃棊-1 -丙烯革）-3 -甲笨基；甲詣之無色油： 分析 C w Η p 4 0 3 計算堉：C , 7 3 . 8 8 ; Η，8 , 7 5 莨測值：C , 7 4 . 0 1 ; Η , 8 . 7 8 宵例2 1 9 -20 1 - (請先閲讀背I,'注意事項#塥窍本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度边用中因國家橒準（CNS) T4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000?jt (II) 219931 Λ 6 η 6 五、發明説明¢00) ([^)-4-「3-「2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁氧基>甲基]-6-甲 苯基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之製法 依實例1 5所述，使（Ε ) - 2，2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -羥基-1 -丙烯基）-3 -甲苯基]甲酯（0 . 2 4克）與4 -羥笨基二羥乙酸 甲酯（0.16克）於偶氮二羧酸二乙gg (0.192克）與三苯 基膦（0.287克）之四氫呋喃（15毫升）溶液存在下反應 。依上述方式操作後，酯粗產物經δ夕膠層析純化（5克； 乙醚-己烷；1:9 ) > 產生 0_241 克（Ε)-4-[3-[2-[ (2, 2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基]-2 -丙烯氧基 -氣代笨乙酸甲酯之油 分析 C 2 β Η 3 計算值：C , 7 1 . 2 1 ; Η , 6 . 9 0 實測值：C , 7 1 . 0 5 ; Η , 6 . 8 3 茛例220 (E)-4-「3-[2-:(2,2 -二甲基-1-氧代丁 氧基）甲基]-6 -甲 笨基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代苯乙骹Π : 1 )嗎啉鹽之製法 (农實冽1 9，Μ 1 Ν氫氧化納（0 . 5毫升）處理（Ε ) - 4 - [ 3 -「2-[ (2, 2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基] 經濟部屮央梂準Λβ工消赀合作社印31 -2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲g旨（0 . 2 0 1克）之甲醇 (1毫升）溶液。依一般方式操作，產生0 . 1 8 7克（E ) - 4 -[3 - [ 2 - [( 2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨基 ]-2 -丙烯氧基]-« -氧代笨乙酸之油' 依音例2 1 2 ，添加嗎啉（0 . 0 4毫升）至該( 0 . 1 8 7克 )之乙辭（5毫升）溶液中。潖合物於冰浴中低溫冷卻下 撣伴，使结晶析出，過滤回收所得之固體 > 自乙醚中再结 81. 6. 10,000張（II) (請先閲讀背而之注意肀項-4填寫本頁) 本紙張尺度边用中《 Η家楳準（CNS) T4規«5(210X297公甘）
分析C 219931 五、發明説明？01) 晶，產生 0.205 克 ίΕ)-4-[3-[2-[(2,2 -二甲基-1-氧代丁 氧基）甲基]-6 -甲笨基！ -2 -丙烯氧基]-α-氧代笨乙酸 (1 : 1 )嗎啉詡|熔點7 ] - 7 3 t。 28〇0 · ( 1 ： 1)C 4 Η θ N 0 計算值：C，68.08; Η,7.29; Ν, 2.74 實測值：C , 6 8 . 0 1 ; Η , 7 . 4 1 ; Ν , 2 . 7 3 實例2 2 1 2 , 2 -二甲基丁酸[2 - ( 3 -羥丙氧基）-3 -甲笨基]甲酯之製法 使消旋性-2 . 2 -二甲基丁酸[3 -甲基-2 - [ 3 - ( 2 -四氫呋喃 先 閲 In 背 I 二 注 意 事 項 再 ΛΙ 本 Μ 經濟部屮央標準局只工消坨合作社印奴 氧基）-1 -丙 )溶液於室 鐘。羿寅式 克消旋性-2 丙基]-3 -甲 吡啶鹽（ 之油浴中攪 在乙掰與水 水（N a 2 S 0 4 > (乙辭-己 窖例222 快基]苯基： 溫常懕下，經 鹽過滹去除觸 .2-二甲基丁 笨基ΐ甲醋之 0 . 1 克）之乙 拌與加熱6 之間。以乙醚 ，與蒸發，產 烷； ) 計葺值 實測值 甲酯（1 . 2克）之甲酵（5 0毫升 1 0尤鈀/碳（0 . 2克）氫化9 0分 媒後，真空排除甲醇，產生1 . 2 酸[2 - [ 3 - ( 2 -四氫呋喃氧基）-卜 油：該油（1 . 2克）與對甲笨磺 醚（25毫升）溶液於保持55t下 小時後，蒸發溶劑，使殘質分配 萃取水相後，合併之有機萃液脫 生1克：油。該油物質经Η P L C纯化 產生0.72克2,2-二甲基丁酸 甲苯基]甲酯。 ：C,73.35； Η,9.41 :C, 72.90; Η, 9.38 (2,2 -二甲基-卜氧代丁氧基）甲基]-6 -甲苯基 -203 81. 6. 10,000¾ (II) 本紙张尺度边用中a Η家樣準（CNS) ΤΊ規«(210x297公龙） 219931 五、發明説明印2) Λ 6 Π 6 經濟部屮央櫺準杓员工消"合作杜印驭 ' 丙 氧 基 !- a - 氧 代 笨 乙 酸 甲 II 之 製 法 依 實 例 15， 使 2， 2- 二 甲 基 丁 酸 [2 ：-( 3- 羥 基 -1 丙 基 ) -5 > _ 甲 苯 基 i 甲 酯 ( 0 · 659 克 ) 與 4- .羥 笨 基 二 羥 乙 酸 甲 酷 ( 0 . 43克 ) 於 偶 氮 二 羧 二 乙 酯 ( 0 · 47克 ) 及 二 苯 基 膦 ( 0 . 776 克 ) 之 四 氫 口夫 喃 ( 20 丨毫 升 ) 溶 液 之 存 在 下 反 應 〇 依 上 述 方 式 操 作 後 1 該 酯 粗 產 物 經 δ夕 膠 層 析 純 化 ( 10克 乙 - 己 烷 t 1 ： 9 ) 1 產 生 0 . 95克 4- ‘ [3 ! _ Γ 2- [(2, 2- 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 ) 甲 基 ]- 6- 甲 笨 基 1 丙 氧 基 Ί - α - 氧 代 苯 乙 酸 甲 酯 之 油 〇 分 析 aH 3 2 0 p 計 算 值 ：C ，70 . 89 Η , 7 . 35 實 測 值 :C ,7 1 . 35 Η， 7 . 52 實 例 223 4 - 「3 -Γ 2- 「（ 2， 2- 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 ) 甲 基 ]- 6 - 甲 苯 基 ]- 丙 氣 基 1 - a - 氧 代 笨 乙 酸 (1 ：1 ) 嗎 啉 m 之 製 法 依 實 例 1 9 » W 1 N 氫 氧 化 納 ( 2 . 2 毫 升 ) 處 理 4- [3 -[ 2- ί. (2 ,2 - 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 ) 甲 基 ]- 6- 甲 笨 基 ] 丙 氧 基 ]- a - 氧 代 苯 乙 酸 甲 酯 ( 0 . 854 克 ) 之 甲 醇 ( 4 毫 升 ) 溶 液 〇 依 一 般 方 式 搡 作 產 生 0 . 685 克 4- [3 -Γ 2 - Γ (2 ,2 - 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 ) 甲 基 ]- 6 - 甲 笨 基 ] 丙 氧 基 ]- a - 氧 代 苯 乙 酸 之 油 0 依 實 例 2 1 2 所 述 • 添 加 嗎 啉 ( 0 . 134 毫 升 ) 至 該 酸 ( 0 . 655 克 ) 之 乙 醚 ( 20 毫 升 ) 溶 液 中 〇 混 合 物 於 乾 冰 - 丙 浴 中 低 溫 冷 卻 下 m 拌 > 誘 使 结 晶 析 出 1 移 開 冷 卻 m » 混 合 物 於 室 溫 下 m 拌 1 小 時 m 出 固 體 » 白 乙 醚 中 再 结 晶 (請先閱-背血注意事項洱塥荇木頁) 裝· 訂_ 線· 本紙张尺度边用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210x297公殳） 81. 6. 10,000張（II) 219931 五、發明説明？ 產生0.41 5克4 -[3 -「2 - [(2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲 基Ί - 6 -甲笨基]-丙氧基]-« -氧代笨乙酸U : 1 )嗎啉鹽， 熔點 7 8 - 8 0 °C。 分析 C 2 5 Η 2 8 0 β ( 1 : 1 ) C 4 H s N 0 計算值：C，68.08; Η，7.29; N,2.74 實測值：C , 6 8 . 1 8 ; Η , 7 . 3 4 ; Ν , 2 . 5 9 實例22 4 經试部中央標準，^Α工消灼合作社印奴 2-[4'_氟-3- Π-甲基乙基）[1,1'-二苯基]-2 -基]-4,5 -二 氫-3 , 4 , 4 -三甲基晖唑啉碘鹽（4 : 1 )莫耳水合物之製法 滴加4 -氟溴苯（9 . 7克）之無水四氫呋喃（2 0毫升）溶 液至鎂（1 . 38克）之無水四氫呋喃（5毫升）攪拌混合物 中。添加完畢後，反應於7 0 C下攪拌2小時。所形成之溶 液冷卻後，Μ 1 0分鐘時間加至2 - ( 2 , 6 -二甲氧笨基）-4 , 5 -二氧-4,4-二甲基晖唑啉（10.92克）之無水四氫呋喃 (5 0毫升）溶液中。潖合物於7 0 C下报拌4 0小時，待反應 琨合物溫度降至至4 5 Γ後，添加異丙基鎂溴化物之乙醚溶 液（2 Μ ; 3 4 . 8毫升），該播拌反應續於4 5 下保持1 6小時 。混合物於冰浴中冷卻，並以飽和氯化銨溶液（1 0 0毫升 >處理。分離之水層經乙酸乙酯（3 X 10 0毫升）萃取，有 機層與有槠萃液合併，並依序經水，1 N鹽酸，水與鹽水洗 滌脫水（N a 2 S 0 4 )之有機層蒸發，殘留之油（1 1 . 9 3克） 經Η P I. C純化（乙酸乙酯-己烷；1 : 1 3 )，產生5 . 2克 2-[4’-氟- 3- (1-甲基乙基）：1,丨二笨基]-2-基：-4,5 -二 氧-4 , 4 -二甲基晖唑啉之油。 81. 6. 10,000張（ίΐ) (請先間讀背A注意事項#填寫本頁) 本紙张尺度边用中a ffi家標準（CNS)IM規格（210x297公婕） 219931 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局CX工消费合作社印5i 五、發明説明（201 使上述物質（5 . 1 7克）與甲基碘（9 . 6毫升）之硝基甲 烷（2 0 0毫升）溶液於7 (TC下加熱9 0分鐘後，減壓排除溶 劑。殘曹與乙_揹拌，濾出所得之橙色固體，以乙醚洗縣 ，脫水，產生6.5克2-[4'-氟-3-(1-甲基乙基）[1，1'-二 苯基]-2 -基]-4,5 -二氮-3, 4,4-三甲基晖唑啉碘鹽之 (4:1)莫耳水合物，熔點188-189Γ 。自丙醇中结晶，得 到分析用之樣本，熔點1 9 4 - 1 9 6它。 分析 C 2 ! H 2 5 F I Ν 0 · ( 4 : 1 ) Η 2 0 計算值：C,55.09; Η,5.61; F,4.15; Ν,3.06; Η20, 1.02 簧測值：C,54.88; Η,5.96; F,3.77; Ν,2.94; Η20,1.05 黃例225 4'-氟- 3- U-甲基乙基）[1,1’-二苯基]-2 -羧基醛之製法 分枇添加氫硼化納（0 . 7 6克）至於冰浴中冷卻之2 - [ 4 ’ -氣甲基乙基）[1,1'-二笨基]-2 -基]-4,5 -二氫 -3,4,4-三甲基哼唑碘鹽（4:1)莫耳水合物（6.4克）之 含乙醇（50毫升）之四氫呋喃（110毫升）溶液中。混合 物於0 Γ 下攢拌3 0分鐘後，於室溫下搜拌3小時，於冰浴 再度冷卻，並滴加3 N鹽酸（6 0毫升）。於7 (TC下加熱反應 1 6小時，冷卻，真空漶縮至約一半體積。加水（1 0 0毫升 )與二氮甲烷（10 0毫升）後，分層，以二氯甲烷（2 X 1 0 0毫升）萃取水層，合併之有機層依序羥鹽水，飽和亞 硫酸氫納溶液•及鹽水洗滌，脫水（Mg S 0 4 )，與蒸發，產 生4 . 4克醛粗產物之油。該物質經球管蒸餾純化（ UO-14 0'Γ ; 0.05 毫米），產生 3.35克 4、氟-3-(1-甲基 -206- (請先閲讀背如又注意苹項#填寫本頁) 裝· 訂 線· 本紙張尺度边用中國Η家橒準（CHS)T彳規岱（210X297公及） 81. 6. 10,000¾ (H) Λ β Η 6 219931 五、發明説明θ05) 乙基）Ι"1，1’_二苯基]-2-梭基薛e (請先閱-背1二注意事項洱填寫本頁) 分析 C^UO 計算值：C,79.31; Η,6.24; F,7.84 啻測值：C , 7 9 . 2 8 ; Η , 6 . 4 5 ; F , 7 . 5 9 窖例226 (E)-3-U’-氟- 3_(1-甲基乙基）[1,1 二笨基]-2-基]-2 -丙烯_甲酯之製法 使（甲酷基次甲基）三笨基膦烷 (Carbomethoxymethy lene) - tr i pheny Iphosphorane) (3.18 克）與4 ’ -氟-3 - ( 1 -甲基乙基）[1 , 1 ’ -二苯基]-2 -羧基醛 (2 . 2 7克）之甲醇（1 8毫升）溶液於室溫下攪拌2小時後， 真空排除溶劑。殘質溶於乙謎（5 0毫升）中|混合物於常 溫下搰拌2 0分鐘後，滹出三苯基膦氧化物沈15，蒸發濾液 •產生3 . 9克粗酯，經Η P L C纯化（乙酸乙g旨-己烷； 1 : 1 9 )後，自乙醇中结晶，產生1 · 1克（E ) - 3 - [ 4 ’ -氟 -3 - ( 1 -甲苺乙棊）「1 , 1 ’ -二苯基卜2 -基]-2 -丙烯酸甲_ 之無色固體.熔點8 7 - 8 9 T:。 分析 C,0 Η，《 F 計葺值：C , 7 6 · 4 9 ; Η , β . 4 2 ; F , 6 . 3 7 音測值：C , 7 6 . 8 5 ; Η , 6 . 5 1 ; V , 6 . 3 6 葚例2 2 7 經试部屮央標準而CX工消评合作社印31 (Ε)-3-「4'-氟- 3- (1-甲基乙基）「1,1’-二笨基]-2 -基]-2 -丙烯-1 -醇之製法 使（E)-3-[4’_氟- 3- (1-甲基乙基）[1,1’-二苯基]-2 -基 ]-2 -丙烯酸甲酯（1 . 3 7克）之無水二氯甲烷（3 0毫升） 溶液冷卻至-6 0 Τ’ ，並以5分鐘時間，攪拌滴加二異丁基 - 2 0 7 - 81. 6. 10,000¾ (!!) 本紙張尺度边用中S國家標準（CHS) >F4規岱（210x297公龙） 經Μ部屮央標準局CX工消仲合作社印51 ^19931 λ 6 __ η 6 五、發明説明（206) 鋁氫化物之甲苯溶液（1 . 5 Μ ; 7 . 3毫升）。反應混合物维 持在-6 0 C 下3小時，然後以數分鐘時間緩慢添加飽和硫 酸納溶液（2 0毫升）。過濟/去除所形成之固體，並Μ二甲 烷洗滌。分離濾液之有機相，依序經水與鹽水洗滌，脫水 (M g S 0 4 );與蒸發。粗產物經矽膠進行急驟層析純化（乙 餘'乙酯-己烷；3:7 )，產生之油（0.86克）自己烷中结 晶，產牛0.62克（Ε)-3-「4^氟甲基乙基）[1, 1’-
二苯基]-2 -基]-2 -丙烯-1 -醇之無色固體*熔點7 1 - 7 2 3C 〇 分析 C n s Η T 0 F 0 計萆值：C , 7 9 . 9 7 ; Η , 7 · () 8 ; F，7 . 0 3 實測值：C,80.03; Η,7.11; F,6.95 茛例228 (E)-4-[3-[4'_ 氟- 3-Π -甲基乙基）Π,Ι’-二苯基]-2-基 ]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之製法 依實例1 5，使（Ε ) - 3 - [ 4 ’ -氟-3 - ( 1 -甲基乙基）[1 , 1 '-二 笨基]-2 -基]-2 -丙烯-卜醇（0 . 5 8克）與4 -羥苯基二羥 乙酸申Sg ( 0 . 3 8 7克）於偶氮二羧酸二乙g旨（0 . 4 4 8克） 與三笨萆膦（0 . 6 8克）之四氫呋喃（2 5毫升）溶液之存在 下反應。依一般方式操作，產生之1 . 3克袓潖合物經矽膠 進行急驟層析纯化（]3 0克；乙酸乙酯；3 : 7 )，產生 0 . 5 5 克（E ) - 4 -「3 - f 4 '-氟-3 - ί 卜甲基乙基）[1 ,]'-二笨基 ]-2 -基^ - 2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之油_ 實例229 (Ε)-4-「3 -丨4’-氟- 3- Π-甲基乙基）二苯基：-2-基 本紙张尺度边用中a Η家榀準（CHS) Τ 4規格（210x297公及） 81. 6 . 10,000張（I!) (請先閱讀背'^/注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 219931 Λ 6 Π (5 經濟部中央標準工消费合作社印製 五、發明説明£07) ]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸之製法 砍實例1 9，Κ 1 Ν氫氧化鉀（1 . 4毫升）處理（Ε ) - 4 - [ 3 -[4· -氟- 3- (1-甲基乙基）[1,1'-二苯基]-2-基]-2 -丙烯氧 基]-α -氧代笨乙酸甲酯（0.5克）之甲醇（4毫升）與 四氫呋喃（2毫升）混合物溶液。依一般方式操作《產生 0 . 4克固體，自乙醚-己烷中结晶後，產生0 . 3克（Ε ) - 4 -[3 - [4· -氟- 3- (卜甲基乙基）[1,1 二笨基]-2 -基]-2 -丙 烯氧基]-« -氧代笨乙酸之無色固體，熔點1 4 2 - 1 4 3 t。 分析 C2SH23F〇4 計算值：C,74.63; Η,5.54; F,4.54 實測值：C,74.63; Η，5.50; F,4.63 簧例230 4 ’ -氟-3 - ( 1 -甲基乙基）[1 , 1 ’ -二苯基]-2 -醇甲酸酯之製 法 添加3 -氯過苯甲酸（4.73克）至4'-氟- 3- (1-甲基乙基 >[1 , 1 ’ -二苯基]-2 -羧基醛（3 . 5 5克）之二氯甲烷（1 0 0 毫升）溶液中，反應混合物於室溫下搅拌一夜=過濾去除 沈澱之固體，濾液依序經水，飽和亞硫酸氫納溶液，碳酸 氫納溶液及鹽水洗滌。脫水（M s S 0 4 )之有機層蒸發後，粗 產物經Η P L C純化（乙酸乙ig -己烷；1 : 4 9 )，產生2 . 5克 4 '-氟-3 - (1 -甲基乙基）[1 , 1 ’ -二笨基ΐ - 2 -醇甲酸酯之油 0 分析 CieH15F02 計算值：C,74.40; Η，5.85; F,7.36 實測值：C , 7 4 . 3 6 ; Η , 5 . 8 3 ; F，7 . 3 8 茛例2 3 1
(請先間#背面注意事項孙填筠本頁W 裝- 訂- 線- 本紙法尺度边用中困困家橒準（CNS)T4規格（210X297公没） 81. 6. 10,000¾ (li) 219931 Λ 6 Π 6 經？^部屮央標準局CX工消"合作社印製 五、發明説明¢08) 4’-氣-3- Π -甲基乙基）二笨基]-2 -酵之製法 添加10¾氫氧化鉀之乙醚溶液（10毫升）至4’-氟 -3 - ( 1 -甲基乙基）[1 , 1 '-二笨基]-2 -醇甲酸酯（2克）之 乙酵（5毫升）溶液中，反應琨合物於室溫下携拌1小時 。真空濃縮反應，使殘質分配在二氯甲烷（20毫升）與 1 N鹽酸（2 0毫升）之間。分離之水層以二氯甲烷（2 X 2 0毫 升）萃取，合併之有機層以水洗滌，脫水（M g S 0 4 )與蒸發 ，產生1.9克4'-氟- 3-(1-甲基乙基）[1,1’-二苯基] -2 -醇之油*靜置時即固化。取少量樣進行昇華，得到分 析用樣本，熔點4 1 - 4 3 Γ。 分析 C ,H , s F 0 計算值：C , 7 8 · 2 4 ; Η , 6 . 5 7 ; F , 8 · 2 5 實測值：C ,78.11; Η,6.56; F,8. 17 窖冽232 2-[4'_氟- 3- (1-甲基乙基）[1,1'-二苯基]-2-基氧]乙 醇之製法 使4’-氟- 3- U-甲基乙基二笨基]-2 -醇（1·δ4 克丨|碳酸次乙酯（0.78克）與四乙基銨碘化物（0.68克 )之混合物於丨5 5 °C 之油浴中加熱2小時後，冷卻，並溶 於二氛甲烷中。該溶液依序以水，1 N氫氧化納，1 N鹽酸及 髒水洗滌|脫水（M g S (U ) I與蒸發。殘質經7 0克矽膠層析 (乙酹乙酯-己烷；3:7 )，產生0.57克2-[4'-氟- 3- U -甲基乙基>[1 , 1 ’ -二苯基]-2 -基氧]乙醇。此化合物自 己烷中结晶，產生分析用樣本，熔點7 7 - 7 8 t 分析 C , 7 H t „ F 0 2 計算堉：C . 7 4 . 4 3 ; Η , 6 . 9 8 ; F , G . 9 8 -2 1 0 - (請先間-背'6.,注意^項#墙寫本頁) 本紙張尺度边用中困Η家標準（CNS)T4規格（2丨0x297公犮） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 W 6 經试部屮央標準·而Α工消许合作杜印21 五、發明説明（209) 簧測值：C , 7 4 . 4 9 ; Η , 6 . 9 4 ; F , 6 . 9 4 實例233 4-[2-[4'-氟- 3- U-甲基乙基）[1,1'-二笨基]-2 -基氧] 乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯之製法 依實例15，使2-[4’-氟-3- (1-甲基乙基）[1,1’-二笨基 ]-2 -基氧]乙醇（0 . 3 9 3克）與4 -羥苯基二羥乙酸甲酯( 0.258克）於偶氮二羧酸二乙酯（ 0.298克）與三笨基滕 (0.449克）之四氫呋喃（25毫升）溶液存在下反應。依 一般方式搡作，產生0.6克袓產物，經矽膠進行急驟層析 纯化ί 6 0克；乙酸乙酯-己烷；3 : 7 )，產生0 . 3克4 -[ 2-[4'-氟- 3- Π-甲基乙基）「1,1’-二笨基]-2 -基氧]乙氧 苺]-α -氧代苯乙酸甲酯。該g旨自乙酸乙酯-己烷中结晶 ，產生分析鈒樣本|熔點7 7 - 7 9 Γ - 分析 C 2 « H 2 5 F〔) 5 計算值：C , 7 1 · 5 5 ; Η，5 . 7 7 ; F , 4 . 3 5 實測值：C , 7 1 . 5 1 ; Η , 5 . 7 4 ; F , 4 . 5 3 實冽234 4 - [ 2 - [ 4 ’ -氟-3 - ( 1 -甲基乙基）：1 , 1 '-二笨基：-2 -基氧] 乙氧基]-α -氧代笨乙酸之製法 依實例1 9，Μ 1 Ν氫氧化鉀（0 . 5 2毫升）處理4 - [ 2 - [ 4 ’ -氣- 3- U-甲基乙基）：:1,1’-二笨基]-2 -基氧]乙氧基] -<7 -氧代苯乙酸甲酯（0 ·〗8 6克）之甲醇（2毫升）與四 氫呋喃（〗毫升）潖合物溶液依一般方式搡作，產生之 0 · 1 7克固體自乙辩-己垸中结晶，產生〇 .】2克4-[2-[4’_ 氣-3 - ( 1 -甲某乙苺）Μ , 1 ’ -二笨基]-2 -基氧]乙氧基α -2 1 1 - (請先閲-背而，注意市項#塡寫本頁) 裝· 訂 線_ 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準而β工消伢合作杜印5i 五、發明説明（210) -氧代苯乙酸，熔點1 2 3 - 1 2 5 。 分析[：2Η 2 3 F 0 5 計算值：C , 7 1 . 0 8 ; Η , 5 . 4 9 實測值：C , 7 1 . 0 6 ; Η , 5 . 5 6 莨例235 (Ε)-4-[3-[4-(4-氟苯基）-2-(卜甲基乙基）-3 -喹啉基] -2 -丙烯氧基]-ct -氧代笨乙酸甲酯之製法 依實例1 5，，使（E ) - 3 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 1 -甲基乙基 )-3 -喹啉基]-2 -丙烯-1 -醇（1 . 0克）與4 -羥苯基二 羥乙酸甲酯（0.565克）於偶氮二羧酸二乙酯（0.683克 )與三苯基隣（1.02克）之四氫呋喃（30毫升）溶液存在 下進行偶合作用。依一般方式搡作後，袓產物經矽膠急驟 層析纯化（50克；乙酸乙酯-己烷；1:4 )，並自乙醚中 结晶，產生0.94克（E>-4-[3-[4-U-氟苯基）-2-Π-甲基 乙革）-3 -喹啉基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯· 熔點 1 0 9 - 1 1 1 : 分析 C3〇UN04 計算值74.52; Η，5.42; F，3.93; N,2.90 茛測值：C, 74.33; Η,5.35; F,3.75; Ν,2.82 實例2 3 6 (Ε ) - 4 -「3 - [ 4 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 1 -甲基乙基）-3 - »奎啉基] -2 -丙烯氧基]-« -氧代笨乙酸之製法 依實例1 9，以1 N氫氧化納（1 . 9毫升）處理ί E ) - 4 - [ 3 -「4-(4 -氟苯基）-2-(1-甲基乙基）-3 -D奎啉基]-2-丙烯氧 萆]-« -氧代苯乙酸甲酯（0 . 8 4克）之甲醇（]0毫升）與 -212- (請先閲請背缸注意事項#塡寫木頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度边用中as家橒準（CNS)T4規格（210x29/公犮） 81. 6. 10,000張（fl) 219931 Λ 6 Π 6 經沭部屮央榀準，而1^工消作合作杜印51 五、發明説明01) 四氧呋喃（1 . 5毫升）潖合物溶液。依一般方式操作，產 生0 . 8 2克固體，自乙酸乙酯中结晶，產生0 . 6 3克（Ε ) - 4 -[ 3 -「4 - ( 4 -氟苯基）-2 - ( 1 -甲基乙基> -3 -唼啉基]-2 -丙烯 氧基：-η -氧代笨乙酸 > 熔點2 3 2 - 2 3 4 °C。 分析（：2θυΝ〇Λ 計葺谊：C,74.19; Η，5.15; F，4.05; Ν,2.98 實測谊：C，7 3 · 8 7 ; Η，5 . 2 1 ; F , 3 . 8 7 ; Ν , 2 . 9 5 實例2 3 7 3 - ( 4 -氟笨基）-1 - ( 1 -甲基乙基）-1 Η -吲β朵-2 -羧基醛 Κ不使反應溫度超過1 0 υ之速率滴加磷醯氯（6 . 7毫升 >至二甲基甲醯胺（2 0毫升）中，然後加熱混合物至8 0 t： ，同時添加3 - ( 4 -氟苯基）-：1 - ( 1 -甲基乙基）-1 Η -吲哚（ 1 5 . 6克 > 之二甲基甲醯胺（2 0毫升）溶液，並於此溫度下 攪拌2〗小時。添加1 Ν氫氧化納（8 5毫升）期間，冷卻反應 潖合物（1 〇 =「’），於4 0°C下檷拌3 0分鐘後，使之平衡至室 溫。濟出所形成之膠狀固體，溶於二氯甲烷（1 5 0毫升） 中，K水洗滌|脫水（M g S 0 4 )，與蒸發：殘留之固體經矽 膠短管柱層析。Μ乙1¾ -己烷（1 : 9 )溶離之初溶離份產生 3 . 0克起始物質吲哚與所期望之醛產物之混合物（3 : 1 > 。 此物雷自乙醇水溶液中结晶，產生1 . 5 5克回收之起始物質 ，母液則與後來Μ乙醚-己烷Π : 4 )溶離之溶離份合併， 共產生1 1 . .3克不純之3 - ( 4 -氟苯基）-1 - ( 1 -甲基乙基} -1 Η - D引昭-2 -梭基醛，其中含有起始物質吲II朵雑質（4 : 1 ) 。此物質未再纯化即用於下一個反應，但取一部份经矽膠 .r 7 . —-213- (請先閲-背1,注意事項孙塡寫本頁} 裝· 訂_ 線. 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)f 4規tS(210x297公龙) 81. 6. 10,000張（ίΐ) ^ 4 A Ο ^ 1 A 6 ^ U ϋ 〇 Λ |{ g 五、發明説明fl2) 急驟層析，再自乙醇中结晶 > 產生分析级纯度之醛，熔點 9 5 - 9 β 1Γ 〇 分析 C : « H i s F N 0 ^ 計 茸 值 ：C , 7 6 . • 85 ; Η , 5 . 7 3 ； F , f ).7 5 ； N , 4 . 98 實 測 值 ：C,76. ,88 ； Η,5.76 ； F, i 5.69; N , 4 . 74 實例238 經濟部屮央標準局C3：工消汾合作杜印製 (E ) - 3 -「3 - U -氟笨基> -I - ( l -甲基乙基）-I H -吲呤-2 -基 ]-2 -丙烯酸甲酯之製法 依實例2 2 6 ·使得自上述實例之不純之3 - ( 4 -氟苯基） -1 - U -甲基乙基）-I Η - B引哚-2 -羧基醛（5 . 5 6克）於甲醇 (7 5毫升）中，與（甲酯基次甲基）三笨基膦烷（6 . 2克 )在室溫下Μ拌1小時進行反應。所形成之淺黃色固體過 漶，以冷甲醇洗滌，產生4 · 5 8克（Ε ) - 3 - [ 3 - ( 4 -氟苯基） -]-U -甲基乙基）-1 Η -吲哚-2 -基]-2 -丙烯酸甲酯。取樣 本自二氯甲烷-己烷中結晶，產生分析用樣本，熔點 1 5 5 - 1 5 7 分析 C^HzoFNOp 計簞值：C , 7 4 . 7 (3 ; Η , 5 . 9 8 ; F . 5 . 6 3 ; N , 4 · 1. 5 晳測值：C , 7 4 · 4 7 ; Η，1 (Μ ; F , 5 . 8 2 ; Ν , 4 . 8 2 普例239 (Ε ) - 3 - [ 3 - ( 4 -氟笨基）-1 -(卜甲基乙基）-1 Η -吲跺-2 -基 ]-2 -丙烯-1 -醇之製法 依苜例2 2 7 ，於-6 5 t 下，Μ二異丁基鋁氫化物之甲苯 溶液 I 1 . 5 Η，3 0 毫升）處理（Ε ) - 3 - [ 3 - ( 4 -氟笨基）-1 - ( 1 - -2 14- (請先閲請背也.注意事項#塡寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙張尺度边用中a S家«準（CNS)IM規祜（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 經Υ部屮央榀準局β工消"合作杜印奴 219931 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明以3) 甲基乙基）-1 Η -吲哚-2 -基]-2 -丙烯酸甲醏（4 . 4 3克）之 無水二氯甲烷（6 0毫升）溶液後，依前述方式操作，產生 4 . 1 5克（Ε ) - 3 - [ 3 - ( 4 -氟苯基_ ) - 1 - ( 1 -甲基乙基）-1 H -吲D朵 -2 -基]-2 -丙烯-：!-酵之黃色油：取一部份（0 . 2克）經 δ夕膠阍析純化（乙醚-己烷；1 : 1 9 > ，產生0 . 1 7 5克分析 级純度之酵，係油物質。 分析 計葺堉：C,77.β4; Η,6.52; F,6.14; N,4.53 實測堉：C,77.42; Η,6.69; F,6.42; Ν,4.35 萁例240 (Ε ) - 4 - [ 3 - 3 - ( 4 -氟苯基）-1 - ( 1 -甲基乙基）-1 Η -吲哚-2 -基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之製法 依莨例1 5，使（Ε ) - 3 - [ 3 - ( 4 -氟笨基）-1 - (1 -甲基乙基> -1 Η - ί^Ι m - 2 -基卜2 -丙烯-：!-醇（1 . 0克）與4 -羥苯基二 羥乙_甲酯（0 · 5 8 5克）於偶氮二狻酸二乙酯（0 . 7 1克） 與三苯基瞵（1 . 0 6克）之四氫呋喃（3 0毫升）溶液存在下 反應-ί衣一般方式單離之相反應產物羥矽膠急驟層析纯化 (1 3 0克；乙酹-乙醏-己烷；1 : 4 )，產生0 · 6 1克（Ε ) -4_13-丨3-(4-氣來基）_1_(1_甲基乙基）-1[{_11引！]朵_2-基 ]-2 -丙烯氣苺σ -氧代苯乙酸甲酯之黃色油：取一部份 (0 . 2克）再浮矽膠層析（乙醚-己烷；1 : 1 9 )，產生 0 . 2 2 5克分析純度之酯（油狀物）。 分析 C2i)H：?«FN0d· 計算值：C,7 3 .87; Η,5.56; F, 4.03; N,2.97 -2 1 5 - (請先閲讀背收注意事項孙項窝本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙法尺度边用中®國家標準（CNS) 規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（Η) 經洧部屮央標準局CX工消伢合作杜印奴 219931 Λ6_Π6_ 五、發明説明（214) 莨剷值：C,73.49; Η,5.93; F，3.78; 2.88 實例2 4 1 (Ε ) - 4 - [ 3 -「3 - ( 4 -氟苯基）-卜（1 -甲基乙基）-1 Η -吲〇朵 -2 -基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸（1 : 1 )嗎啉鹽之製 法 依簧例1 9，Κ 1 Ν氫氧化納（0 · 9毫升）處理（Ε ) - 4 -[ 3 -「3 - ( 4 -氟笨基1 - 1 - ( 1 -甲基乙基）-1 Η - Β引哚-2 -基]-2 -丙烯氯苺]-cr -氧代笨乙酸甲酯（0 . 3 5 4克）之甲醇（5 毫升）溶液。依一般方式操作，產生之〇 . 4克油溶於乙醚 中，並添加嗎啉（0 . 0 7克）。誘發结晶析出，回收之固體 自二氣甲烷-乙聆乙酯中再结晶，產生0 . 2 6克（£)-4-[3_ 「3 - ( 4 -氟苯基）-]-Π -甲基乙基）-1 Η -吲哚-2 -基]-2 -丙 烯氧棊’ -« -氧代笨乙酸Π : 1 )嗎咐鹽之無色固體•熔點 1 5 Η 5 2 Γ。 分析 C2sH24FN04· “Η〇ΝΟ 計翼值：C,70.57; Η,6.11; F,3.49; N,5. 14 實測價：C, 6 9.88; H,6.22; F,3.79; N.4.90 實例242 (E)_4_i_3-「1_(4-氣笨基甲基乙基）-苯基-ΙΗ-眯啤-5 -苺l 2 -丙烯氧基：-ct -氧代苯乙能甲酯之製法 砍啻例1 5，（ R ) - 3 - Π - ( 4 -氟苯基）-4 - ( 1 -甲基乙基）-2 -苯基-彳Η -眯呻-5 -某]-2 -丙烯-卜醇（0 · 7 7 3克）與4 -羥 苯《二羥乙酸甲酯（0 . 3 7 8克）於偶氮二羧S专二乙SS ( 0 . 4 1 8克）餌三苯基膝（0 . 6 3克）之四Μ呋喃（2 0毫升） -2 16- (請先閲請背扁'注意事項再填1才頁) 裝- 線· 本紙張尺度边用中as家橒準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6 . 10,000張（II) 219931 Λ (5η 6 經洧部屮央標準灼员工消伢合作社印31 五、發明説明（21§ 溶液存在下反應。依一般方式單離之粗反應產物經矽膠急 驟層析純化（9 0克；乙酸乙酯-己烷；1 : 3 )，產生 0 . 6 5 克（Ε ) - 4 - [ 3 - ,「3 - ( 4 -氟笨基）-1 - ( 1 -甲基乙基）-1 Η -吲 哚-2 -基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之淺黃色固 體。取一部份自乙醚-己烷中结晶，產生分析用樣本，熔 點 1 3 2 - 1 3 3 υ。 分析 〇3〇Η2 7ΡΝ2〇4 計算值：C,72.28; Η,5.46; F, 3.81; Ν,5.62 霄測值：C,71.97; Η,5.44; F,3.75; Ν,5.36 葚例243 (Ε)-4-[3-:— 1-(4 -氟笨基）-4-(1-甲基乙基）-2 -苯基 -1 Η -咪哗-5 -基]-2 -丙烯氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯單水 合物及其（1 : 1 )嗎啉鹽之製法 依普例19，以1ΝΜ氧化納（1.1牽升）處理（Ε)-4-[3-「1-(4 -氟笨基）-4-(1-甲基乙基）-2 -苯基-1Η -眯唑-5-基 ]-2 -丙烯氧蓽]-α -氧代笨乙酸甲醏（0 . 5克）之甲醇（ 5毫升）溶液，依一般方式操作，產生0 . 5克固體，自丙 _ -己烷中結晶，產生0.42克（Ε)-4-[3-[卜（4 -氟苯基） -4-U -甲基乙基）-2 -苯基-1Η-咪唑-5-基]-2-丙烯氧基] -« -氧代笨乙酸單水合物之無色固體•熔點1 8 3 - 1 8 5 °C 。 分析 C 〇 Η 2 ε F N 2 (U · Η 2 0 計算值：C,69.31; Η,5.42; F, 3.78; Ν,5.57 音測值：C , 6 9 · 6 3 ; Η , 5 . 1 0 ; F , 3 · 3 6 ; Ν , 5 . 3 6 取一部份依實例2 ] 2轉化成其嗎啉鹽，自乙酸乙酯-環 -217- (請先閱讀背而注意事項孙塡窍本頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度边用中a Η家從準（CNS) T4規格（2丨0X2!)7公龙） 81. 6. 10,000¾ (!!) 219931 Λ β Π 6 經潦部屮央標準局Α工消"合作社印製 五、發明説明（21歹 己垸中结晶 > 產生分析用樣本，熔點1 2 2 - 1 2 4 t：。 分析C4H0NO 計算值：C，69.34; Η，6·00; F,3.32; N，7.35 實剷值：C,69.52; Η,6.31; F,3.13; N，6.86 實例2 4 4 ct-氧代- 4- [2 -氧代-2-(4 -苯基-1-六氫吡啶基）乙氧基 ]苯乙酸甲酷之製法 於氬氣下，K 5 5纟氫化納（0 . 1 4 8克）處理4 -羥基-α -氧代笨乙酸甲酯（0.611克）之二甲基甲醯胺（6毫升 )溶液琨合物，於冰-水浴中搰拌3 0分鐘後，添加1 -(漠 乙醯基）-4-苯基六氫吡啶（0.8克）之二甲基甲_胺（5 毫升）溶液，該溶液於室溫下攪拌1 8小時，並依實例2 0操 作。相產物择急驟層析純化（乙酸乙酯-己烷；3 : 7變化 至2:5 )，產生0.9克4 -[2-氧代-2-(4 -笨基-1-六氫吡 啶基）乙氯基]-α -氧代笨乙酸甲酯之油。 分析 C22H23H〇5 計算值：C,69.28; Η，6.08; N,3.67 莨測值：C,68.75; Η,5.99; Ν,3.75 實洌245 α -氧代-4 - [ 2 -氧代-2 - ( 4 -苯基-1 -六氫吡啶基）乙氧基 ]笨乙酸之製法 Μ 1 N氫氧化钠溶液（2 . 6毫升）處理4 - [ 2 -氧代-2 -( 4 -笨基-1-六氫吡啶基）乙氧基]-α -氧代笨乙酸乙酯（ 0 . 9克）之甲醇（8 0毫升）溶液，混合物於室溫下报拌 2 5分轉。減壓蒸發甲醇後，加水（2 5毫升），以3 Ν鹽酸酸 _ 2 1 8 - (請先閱-背也.注意事項再塡寫木頁) 本紙張尺度边用中明鼷家樣準（CNS)T4規tM21〇x297公犮） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 Λ 6 15 6 經濟部屮央榀準局貝工消伢合作杜印製 五、發明説明f17) 化該溶液，Μ二氨甲烷-四氫呋喃混合物（3 5毫升；5 : 2 )萃取。有機層脫水（Η S 0 4 )，蒸發，所得固體自二氯甲 烷-四氣呋喃-己烷中结晶後|再自二氯甲烷-四氫呋喃 中结晶，產生0 . 2 5克4 - [ 2 -氧代-2 - ( 4 -苯基-1 -六氫吡陡 基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸，熔點2 0 9 - 2 1 0 t 。自母液 中再回收0 . 1 6克該酸。 分析 C21H21N〇5 計算值：C,68.65; Η,5.76; 3.81 莨測值：C,68.26; Η,5.69; Ν,3.70 實例246 4 - [ 2 -(環辛胺基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯 之製法 緩慢添加溴乙醯氯（0.25毫升）至低溫冷卻（冰-水-浴）之環辛胺（0.763克）之二氯甲烷（15毫升）溶液中 ，‘潖合物於冷卻下搜拌4 5分鐘，然後在室溫下搜拌一夜。 加水（20毫升），分層脫水（MgS04)之有機萃液蒸發，產 生0 . 7克N -環辛基-.溴乙醯胺 於氬氣下，以55¾氫ib納（0.147克）處理4 -羥基-ct -氧代苯乙酸甲詣（0 . 6 0 5克）之二甲基甲_胺（8毫升 )溶液，攪伴30分鐘後，添加N -環辛基-溴乙醯胺（0.7 克）之二氯甲烷（5毫升）溶液。該溶液於室溫下攪拌 1 S小時，並依實例2 0操作：粗產物經急驟層析（乙酸乙醋 -己烷；3:7 )，產生0.4克4-[2-(環辛胺基）-2-氧代 乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯之油。 分析（^«Η2ί5Ν05 計 K 值：C,65.69; Η ,7.25; N,4.03 -2 19- (請先閲讀背>rl·,.,注意事項#填寫本頁) 裝· 訂* 線· 本紙張尺度边用中國因家烊準（CNS) Τ4規格（210x297公没） 81. ϋ . 10,000張（II) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局只工消伢合作杜印驭 五、發明説明¢13) 實測值：C,65.54; Η，7.29; N,3.98 實例247 4 - [ 2 -(環辛胺基）-2 -氧代乙氧基卜α -氧代苯乙酸之製 法 Κ 1 Ν氮氧化納溶液（1 . 3毫升）處理4 - [ 2 -(環辛胺基） -2 -氧代乙氧基]-σ -氧代苯乙酸甲0 . 4克）之甲醇 (4 0毫升）溶液，琨合物於室溫下视拌I 5分鐘。減壓蒸發 溶劑後•加水（2 0毫升），以3 Ν鹽酸酸化該溶液，以二氛 甲烷-四氫呋喃混合物（3 0毫升；2 : 1 )萃取水層。有機 層脫水（MgS(K )，蒸發•所得油自乙§1 -己烷中结晶，產 生0 . 0 8 4克4 -· I: 2 -(環辛胺基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧代 笨乙酸，熔點1 3 9 - 1 4 0 10。 分析 C13H23NC15 計算值：C，64.85; Η，6.94; N,4.20 實測值：C,64.63; Η,6.84; Ν,4.02 窖例248 4-|. 2 -氧代-2- (4-笨基六氫啦哄基）乙氧基j-α-氧 代苯乙髀乙酯之製法 於氬氣下，Μ 5 5 $氫化納（0 . 1 3 1克）處理4 -羥基-α -氧代笨乙聆乙酯（0.5 82克）之二甲基甲醯胺（8毫升 )溶液，於冰-水浴中报拌3 0分鐘後，添加1 -(溴乙醯基 )-4-笨基-六氪吡哄（1.0克）之二甲基甲醯胺（5毫升 )溶液。該溶液於室溫下攪拌1 8小時，並依實洌2 0操作。 袒產物姅Η P L C纯化（乙酸乙酯-己烷；1 : 1 )，產生0 . 8 克4 - [ 2 -氧代-2 - ( 4 -笨基-卜六氫吡畊基）乙氧基]-α - (請先閲讀背vi 注意事項#塡寫本頁) 裝· 訂_ 線_ 本紙張尺度边用中國Η家煤準（CNS)f4規岱（210x297公龙） 81. 6 . 10,000張（II) 219931 Λ 6 Π 6 經濟部屮央棵準局β工消伢合作社印製 五、發明説明f 19) 氧代苯乙酸乙酯之油。 分析 C22H24N2〇5 計算值：C,66.65; Η,6.10; 7.07 竄測值：C,66. 71; Η,6.34; Ν,7.09 宵例249 4 -[2 -氧代- 2- (4-苯基-1-六氫吡畊基）乙氧基]-α-氧 代笨乙酸之製法 W碳聆納（0 . 2 4克）之水（6毫升）溶液處理4 - [ 2 -氧 代-2 - ( 4 -笨基-1 -六氧吡阱基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸 乙酯（0 . 7克）之甲醇（40毫升）溶液，混合物於室溫下 攪拌1 . 2 5小時。減壓蒸發甲醇後，加水，以3 Ν鹽酸化該 溶液，K二氛甲烷-四氫呋喃混合物（1 : 1 )萃取水層。有 槠層脫水（MgS(U)，蒸發，殘質自丙酮中结晶，產生0.3 克4 - [ 2 -氧代-2 - (4 -笨基-；1 -六氫吡畊基）乙氧基]-α -氧代苯乙酸，熔點1 8 8 - 1 9 2 °C。 分析 C2OH2ON205 計算值：C,65.21; Η,5.47; N, 7 .60 寅測值·· C , 6 5 · 0 8 ; Η , 5 . 3 9 ; Ν , 7 · 4 1 實例2150 4-[2-氧代-2-(1,2,3,4-四氫-2-異喹啉基）乙氧基]-« -氧代苯乙转乙酯之製法 锾tf添加溴乙_氡（0 . 2 5毫升）至冷卻（5 Γ )之 1,2,3, 4 -四氫異喹啉（0.8克）之二氛甲烷（25毫升）溶 液中，涓合物於冰浴中攪拌4 5分鐘，然後在室溫下攪拌一 夜。加水（2 0毫升），分層，依序K 0 . 5 H鹽酸及碳酸氫钠 溶液洗滌：脫水（M g S (U )之有機萃液蒸發，產生0 . 7 6 2克 -22 1 - (請先閲讀背收.注意事項#塡寫本頁) 裝- 訂_ 線， 本紙张尺度边用中as家樣準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張⑻ 219931 Λ 6 I? 6 經试部中央標準局ex工消许合作杜印5i 五、發明説明^0) 2 - ( 2 -溴-1 -氧代乙基）-1 , 2 , 3 , 4 -四氫異唼啉。 於氬氣下，以5 5 ：«氫化納（0 . 1 4 1克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸甲酯（0 . 5 8 2克）之二甲基甲醯胺（S毫升 )溶液，搜伴3 0分鐘後，添加2 - ( 2 -溴-；!-氧代乙基）-1 , 2,3,4 -四氫異喹啉（0.762克）之二甲基甲醯胺（6毫升 )溶液。該溶液於室溫下攪拌2 0小時，並依實例2 0操作。 粗產物姅Η P L C純化（乙酸乙酯-己烷；2 : 3 )，產生0 . 3 克4-[2_氧代-2-(1,2,3,4 -四氫-2-異喹啉基）乙氧基] -Of _氧代苯乙酸乙酷之油0 分析 CwHwNOs 計簞值：C ,6 8.65; Η,5.76; N,3.81 宵測值：C , 67.93 ; Η,5. 70 ; Ν , 4 . 03 莨例2 5 ] 4 - [ 2 -氧代-2 - Π , 2 , 3 , 4 -四氫-2 -異喹啉基）乙氧基]-ct -氧代苯乙酸之製法 Μ碳酸納（0 · 1 1 3克）之水（3毫升）溶液處理4 - [ 2 -氧代-2 - ί 1 , 2 , 3 , 4 -四氫-2 -異喹啉基）乙氧基]-α -氧代 笨乙酸甲酷（0 . 3克）之甲醇（1 0毫升）溶液，混合物於 室溫下携拌2 0分鏡。真空排除溶劑後，加水（1 0毫升）， 以3 Ν詡酸酸化該溶液後| Μ二氯甲烷-四氫呋喃（1 : 1 >萃 取水層。有機層脫水（M g S 0 4 )，蒸發，殘留之固體自丙嗣 -四氣呋喃-己烷中结晶，產生0.078克4 -[2-氧代 -2-(1,2, 3,4 -四氫-2-異晬啉基）乙氧基]-α-氧代笨乙 酹，熔點 2 1 8 - 2 2 0 t -I 分析 C t U 0 5 計算值：C , 6 7 . 2 5 ; Η , 5 . 0 5 ; N , 4 . 1 3 (請先閲請背* .注意事項#填寫本頁) 裝. 線· 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS) T4規格（2〗0x297公龙） 81. (>. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6η 6 五、發明説明|21) 實測值：C,67.45; Η,4.92; Ν,4.02 實例252 a 氧代-4 - [ 2 -氧代-2 - [ 4 - [ 2 - [ 2 -(三 基]-1-六氫吡哄基]乙氧基]-緩慢添加漠乙醯氯（0 . 1 2 5 之卜[2 - [ 2 -(三氟甲基）苯基 克）之二氯甲烷（20毫升）溶 4 5分鐘後，於室溫下揹拌1 8小 有機層，依序M0.5M鹽酸及碳 (M g S (K )之萃液蒸發，產生0 . )-4-「2-[2-(二氟甲基）-笨基 於氬氣下， 代笨乙酸乙酯 液，ϋ拌]5分 -4 2 -( 經濟部中央榀準局员工消件合作杜印ft'14 先 閲 讀 背 而 注 意 事 項 h% 寫 本 苯基]乙 (5¾) (0.774 浴中攪拌 )，分離 脫水 氧代乙基 0 基-α -氧 毫升）溶 乙基） 0 ‘ 5 克） 下攢拌 析純化（ 克α -氧 乙基] 氟甲基） g旨之製法 低溫冷卻 六氫吡畊 合物於冰 (20毫升 液洗滌。 2-m -1- 六氫吡哄 處理4 -羥 苯乙酸乙 毫升）至 ]乙基] 液中，混 時。加水 酸氫納溶 5 克]-( ]乙基] 0 . 06 克） Μ 5 5 S：氫化納（ (0 . 2 5 6 克）之 錆後，添加上述 氟甲基）-苯基] 胺（2毫升）溶 莨例20操作、粗 笨；1 :丨提高至 二甲基甲_胺（4 卜（2 -溴-卜氧代 乙基]六 液。混合 產物經矽 4:1)， 代-4 - 1: 2 -氧代-2 - [ 4 - [ 2 - [ 2 -(三氟甲基 -1 -六氮吡畊基]乙氧基]-苯乙酸乙酯 實例253 之二甲基甲醯 2 3小時，並依 乙酸乙醋-甲 氬吡哄（ 物於室溫 膠急驟層 產生0 . 2 1 )笨基] 之油。 苺 氧代-4-「2 -氧代-2-[4-[2-f2-(三氟甲基）笨基：乙 -1 -六氣吡阱萆1乙氧苺]笨乙酸U : 1丨鹽酸鹽之製 -223 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)T4規岱（2丨0x2974:«：) 81. 6. 10,000張（Ιί) 219931 Λ 6 15 6 經洧部屮央梂準而β工消件合作社印31 五、發明説明（222) Μ碳酸納（0 . 0 5 9克）之水（3毫升）溶液處理α -氧 代-4 - [ 2 -氧代-2 - f 4 - [ 2 - [ 2 -(三氟甲基）笨基]乙基] -1 -六氫吡畊基]乙氧基]_苯乙酸乙酯（0 . 2 1克）之甲醇 (1 0毫升）溶液·混合物於室溫下攪拌2 0分鐘。真空排除 溶劑後，加水（1 0毫升），Μ 3 N鹽酸酸化該溶液，濾出所 得之固聘，脫水|並自四氫呋喃-二氯甲烷-己烷中结晶 ，產生0.〗克σ -氧代_4-[2 -氧代- 2- [4-ί:2-[2-(三氟甲 棊）茏基]乙基]-1 -六氫吡哄基]乙氧基]笨乙酸鹽酸鹽 ，熔點 1 9 6 - 1 9 9 υ。 分析 C 2 3 H 2 a F 3 Ν 2 0 5 · H C 1 計算值：C , 5 5 . 1 4 ; Η , 4 . 8 3 ; F , 1 1 · 3 8 ; Η , 5 · 5 9 蓠測值：C,55.76; Η,4.83; F,12.00; Ν,5.60 實例254 4 - [ 2 - ( 4 -嗎啉基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧代笨乙酸乙酯之 製法 於氬氣下，Κ 5 5 %氫化納（0 . 1 6克）處理4 -羥基-α -氧 代笼乙髀乙酯（0.71克）之二甲基甲藤胺（7毫升）溶液 涓合物，搰拌1 5分鏡後，添加4 -(溴乙醯基）嗎咐（ 0 . 7 6克）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。混合物於室溫 下攢拌1 8小時*並依黃例20操作。袒產物經HPLC純化（甲 苯-己烷；3 : 1 )，再自乙酸乙酯-己烷中结晶二次，產生 0 . 7 6克4 - [ 2 - ( 4 -嗎啉基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧代苯乙酸 乙酯，熔點1 0 3 - 1 0 6 °C : 分析 C5SH,0NOS 計算值：C,59.81; Η,5.96; 4.36 - 2 2 4 - (請先閲讀背Λ-注意事項#塡寫本頁) 本紙張尺度边用中a Κ家標準（CNS)T4規格（210x297公犮） 81. 6. 10,000張（II) 經试部中央櫺準而Α工消费合作杜印tf4 ——3圣娜1-—- 五、發明説明¢23) 簧測值：C,59.59; H,6.00; N.4.23 實例255 4 - [ 2 - ( 4 -嗎啉基）-2 -氧代乙^氧基]-α -氧代苯乙酸之製法 Κ碳酸納（0 · 1 5 8克）之水（2毫升）溶液處理4 - [ 2 -(4-嗎啉基）-2 -氧代乙氧基]-α-氧代苯乙酸乙酯（0.4 克）之甲醇丨：7 0毫升）溶液，混合物於室溫下攪拌1 . 5小 時。真空排除溶劑後，添加二氯甲烷（4 0毫升）與水（ 4 0毫升），並Μ 3 Ν鹽酸酸化混合物。添加四氫呋喃使固體 溶解後，以二氯甲烷-四氫呋喃（1:1)萃取分離之水層2 次。合併之有機廣脫水（Mg S 0 4 )，蒸發，殘留之固體自二 氯甲烷-四氫呋喃-己烷中结晶，產生0.36克4 -[2-( 4- 嗎啉基）-2 -氧代乙氧基]-a -氧代苯乙酸，熔點1 8 2 - 1 3 4 °C 〇 分析 C14HlsN〇s 計算值：C,57.34; Η，5.16; N,4.78 茛測值·· C , 5 6 . 9 6 ; Η，5 . 0 6 ; Ν , 4 . 6 3 筈例256 4-[3-(4 -乙醯基-3-羥基-2-丙苯氧基）丙氧基]-c(-氧 代苯乙酸乙酯之製法 於氬氣下 > 以5 5 %氫化訥（0 . 1 7 5克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙_乙酯（0 . 7 7 6克丨之二甲基甲藤胺（1 0毫升 >溶液，搰伴1 5分鐘後，添加1- [ 4 - ( 3 -溴丙氧基）-2 -羥基 -3 -丙苯苺]-乙嗣（1 . 2 6克），並K少量二甲基甲藤胺潤 洗。潖合物於！5 〇 °Γ下加熱6小時，並依晋例2 0操作粗產 物姅Η P L C纯化（乙酸乙詣-己烷；1 : 4 ) |產生0 . 7克4 -[ (請先間讀背而-」意事項朴塡寫木頁) 本紙張尺度边用中明國家樣準（CiiS)T4規tM210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 A β 15 6 經沭部屮央櫺準局A工消赀合作社印rt,,4 五、發明説明（22令 3- (4-乙醯基-3-羥基-2-丙苯氧基）丙氧基]-α-氧代 苯乙酸乙酯之油。 分析 C24H28〇7 計算值：C , 6 7 . 28 ; Η , 6 . 59 實測值：C,66.95; Η,6.57 實例25 7 4 - [3-(4 -乙醯基-3-羥基-2-丙苯氧基）丙氧基]-α-氧 代苯乙酸之製法 Κ碳酸納（0.38克）之水（2.5毫升）溶液處理4-[3-(4-乙菌棊-3-羥基-2-丙笨氧基）丙氧基]- α-氧代笨 乙薛乙龉（0 . 7克）之甲II ( 5 0毫升）溶液，並於室溫下 攪拌反應2小時真空排除溶劑後，添加二氯甲烷（4 0毫 开）與水（4 0毫升），並以3 Ν鹽酸酸化混合物。脫水 (Na2S(U)之有機層蒸發，殘朁自二氯甲烷-己烷中结晶， 產物收集兩次· 0 . 4 3 5克4 - [ 3 - ( 4 -乙醯基-3 -羥基-2 -丙 笨氧基）丙氧基]-«-氧代苯乙酸，熔點129-130=10。 分析 C22H24〇7 計算值：C,65.99; Η,6.04 實測值：C,66. 14; Η,6. 10 實例258 4- [ 6-[2,3-雙-(笨甲氧基）苯基]己氧基]-α-氧代笨乙 酸乙酯之製法 Κ 5 5 %氫化納（0 . 2 2克1處理4 -羥基-《 -氧代笨乙酸乙 酯（0.97克）之二甲基甲醯胺（Ϊ2毫升）溶液，攪拌15分 鋳後，添加1 . 2 -雙-(苯甲氧基）-3 - ( 6 -溴己基）笨（ 2 . 2 7克），並Κ二甲基甲醯胺（3毫升）潤洗混合物於 ~ 2 2 6 - (請先閲讀背注意事項再填艿本頁) 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度边用中S S家樣準（CNS)IM規tMU0x297公婕） 81. 6. 10,000¾ (11) 經洧部屮央櫺準局CX工消作合作杜印Λ4 A 6 _H6_ 五、發明説明¢25) 宰溫下掙拌一夜，並依實洌2 0操作。殘留之油經Η P L C純化 (乙敌乙酯-己烷；1 : 9 )，並自乙_ -己烷中结晶，產生 1.7克4 -「6 -「2,3-雙-(苯甲_氧基）笨基]己氧基]-α-氧 代笨乙酸乙龉，熔點3 9 - 4 2 °C。 分析 C3eH3S〇e 計算值：C,76. 3 0; Η,6.76 實測值：C , 7 6 . 5 3 ; Η，6 . 7 2 實例2 5 9 4 - [ 6 - [ 2，3 -雙-ί笨甲氧基）笨基]己氧基]-α -氧代苯乙 酸之製法 Μ碳酸納（0 . 1 2 1克）之水（2毫升）溶液處理4 - [ 6 -「2,3-雙-(苯甲氧基）苯基ΐ己氧基ΐ-α -氧代笨乙酸乙 S旨（0 . 5克）之甲醇（5 0毫升}溶液，並於室溫下搅伴反 應3小時，真空排除溶劑後，添加二氯甲烷與水，並以 3 Ν鹽酸' 化琨合物。脫水（N a 2 S 0 4 )之有機層蒸發，產生 0.4克4 -[6 -「2,3 -雙-(苯甲氧基）笨基]己氧基]-α-氧 代呆乙酸之油。 分析 C a 4 Η 3 4 0 „ 計算值：C，7 5 . 8 2 ; Η , 6 . 3 β 茛測值：C,75.30; Η,6.47 實洌26 0 4 -「6 - ( 2 , 3 -二羥笨基）己氧基]-« -氧代笨乙酸之製法 使4 - [ β -「2 , 3 -雙-(笨甲氧基）笨基]己氧基]1 -氧代 笨乙酸（0 . 3克）之含濃鹽酸（5毫升）之乙酸（2 0毫升 )溶液混含物於8 0 Τ'下搰拌2 . 5小時、冷卻之溶液加水（ 1 0 0奄升）稀釋，並以3份乙St乙酯萃取，合併之萃液脫 - 2 2 7 - (請先閱讀背而〖注意帘項再填窍本頁) 裝- 線_ 本紙张尺度边用中as家標準（CNS)lM規格（210x297公放） 81. 6. 10,000張（11) 219931 Λ 6 I? 6 經濟部屮央梂準而只工消赀合作杜印製 五、發明説明Ρ6) 水（Na2S〇4) |與真空蒸發。殘留之油依序與環己垸及四氯 化碳磨製，去除非極性雜質後，自二氯甲烷中结晶，自二 氯甲烷-四氯化碳中再结晶 '產生4 - [ 6 - ( 2，3 -二羥笨基） 己氧基]-ot -氧代笨乙酸之無色固體，熔點1 2 7 - 1 3 0 t；。 分析 C20H22〇7 計算值：C,67.03; Η,6. 19 實測值：C,66.38; Η,6.27 窖例261 4 - [ 3 - ( 5 , 6 -二氫-6 -氧代-5 -菲啶基）丙氧基]-α -氧代 苯乙酸乙酯之製法 Κ 5 5 Ϊ：氫化納（0 . 0 8 5克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸 乙酯（ 0.376克）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液，攪拌 1 5分鐘後，添加5 - ( 3 -溴丙基）-5 , 6 -二置-6 -氧代菲啶 (0 . 6 1 3克）之二甲基甲醢胺（5毫升）溶液。潖合物於 室溫下播拌2 2小時，並依實例2 0操作。殘留之油经Η P L C纯 化（乙酸乙酯-己烷；7 : 1 3 )，所得固體自乙酸乙詣-四 氫呋喃中结晶，產生0.4克4-[3-(5,6_二氫-6-氧'代- 5-菲啶基）丙氧基]-α -氧代苯乙酸乙酷，熔點'9 5 - 9 7 t!。 自母液中另回收第二次標題化合物（0 . 1 6克；熔點9 5 -9 7〇C )。 分析 C2eH23N05 計算值：C，72.71; Η,5.40; N,3.26 實測值：C , 7 2 . 3 7 ; Η , 5 . 4 1 ; Ν , 3 . 1 3 實例26 2 4 - [ 3 - ( 5 , 6 -二氬-6 -氧代-5 -菲啶基）丙氧基α -氧代 苯乙骹之製法 - 2 28 - (請先閲讀背4 ,注意事項再填寫木頁) 訂· 線. 本紙法尺度边用中家標準（CNS)T4規格（210x297公延） 81. ti. 10,000¾ (II) 219931 A () η 6 經试部+央標準^β工消"合作杜印51 五、發明説明（227) 以碳酸納（0 . 1 1 8克）之水（1 . 5毫升丨溶液處理4 -[ 3 - ( 5 , 6 -二S - 6 -氧代-5 -菲啶基）丙氧基]-α -氧代苯 乙輅乙醏ί 0 . 4克）之熱甲^醇（8 0毫升）溶液，並於室溫 下搰伴反應4小時。真空排除甲醇後，添加二氯甲垸與水 ，並Μ 3 Ν鹽骼酸化混合物。濾出所形成之固體，並自乙酸 乙讁-四氣呋喃中结晶，收集兩次，產生0 . 3 2 1克4 - Μα , 6 - 二氣 - 6 - 氣代 - 5 - 菲啶基 ） 丙 氧基] - α - 氧 代笨乙 酹，熔點 2 0 2 - 2 0 4 t。 分析 C24HleN(〕5 計算值：C,71.81; Η,4.77; N,3.49 葚測值：C , 7 1 . 3 6 ; Η , 4 . 6 4 ; Ν , 3 . 2 5 蓠例263 4 - [ 3 - ( 1 , 2 -二® - 2 -氧代-1 -喹啉基）丙氧基]-α -氧代 苯乙酸乙酯之製法 Μ 5 5 %氣化納（0 .] 6 4克）處理4 -羥基-α -氧代笨乙酸 乙酯（0.73克）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液，攪拌 1 5分鏡後，添加1 - ( 3 -溴丙基）-1 , 2 -二氫-2 -氧代喹啉 (1克），並W二甲基甲_胺（4毫升）潤洗。混合物於 室溫下掙拌2 2小時*並依實例2 0操作：·殘留之油經矽膠急 驟層析（乙酹乙醋-己烷；1 : 4 )，所得固體結晶，產生 1 · 0克4 -「3 - (1，2 -二氣-2 -氧代-1 -喹啉基）丙氧基]-α -氧代笨乙酹乙_，熔點1 0 8 - 1 0 9 Γ 分析 C 2 2 H 2 5 計算值：C , 6 9 . 6 9 ; Η , 5 . 5 8 ; Ν , 3 . 6 9 葚測值：C , 6 9 . 7 8 ; Η，5 . 5 4 ; Ν , 3 . 6 3 寶例26 4 (請先閲讀背也.注意事項#塥寫本頁) 本紙5民尺度边用中a S家糅準（CNS)T4規格（21(1x297公没） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ (5 Π 6 219931 五、發明説明€28) 4 -[3 -(1,2 -二氫-2-氧代-1-喹啉基）丙氧基]-〇t-氧代 笨乙酸之製法 K碳酸納（0 . 1 4克）之水^ ( 1 · 5毫升）溶液處理4 -[ 3-(1,2-二氫-2-氧代-卜喹啉基）丙氧基]-α -氧代苯 乙酸乙酯ί 0 . 5克）之熱甲醇（5 0毫升）溶液，並於室溫 下报拌反應5小時。真空排除溶劑後，添加二氯甲烷與水 >並以3 Ν鹽酹酸化潖合物。逋出沈澱固體，乾燥，並自乙 酹乙酯-四氧呋喃中结晶，產生0 . 3 3 7克4 - [ 3 - ( 1 , 2 -二氫 -2 -氧代-1 -喹啉基）丙氧基]-α -氧代苯乙酸，熔點 1 8 3 - 1 86 Γ 分析 C 2。H i 7 N 0 s 計蓴值：C , 6 8 . 3 7 ; Η , 4 . 8 8 ; N , 3 . 3 9 實測值：C,68. 11; Η,4.88; Ν,3.74 實例26 5 4 - [ 5 - [ 3，5 -雙（1 , 1 -二甲基乙基）-4 -羥苯基]-5 -氧代戊氧 基]-α-氧代笨乙酸乙酯之製法 使4 -經基-α -氧代笨乙酸乙酯（1 . 4 4克）與5 5 S；氫化納 (0.36克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液攪拌20分鐘後 ，锊5 -漠-1 - [ 3 , 5 -雙（1 , 1 -二甲基乙基）-4 - Π 2 -甲氧乙氧 基）甲氯蓽]苯基]-戊_( 3 · 4克）之二甲基甲醯胺ί 6 毫升）溶液處理：於室溫下攢拌潖含物2 0小時後，再於 5 〇 =(、下拇拌4小時，並如實例2 0所述操作 油殘質絰 Η P L C纯化（乙骹乙龉：甲苯；1 ·· 1 7 )，產生2 . 7克4-[5-:3 , 5 - (1 , 1 -二甲基乙基）-4 [( 2 -甲氧乙氧基）甲氧基 ]笼基]-5 -氧代戊氧基]-α -氧代苯乙酸乙gg之油.使上 本紙张尺度边用中a S家標準（CNS) ΤΊ規格（210x29·/公犮） (請先間讀背,注念事項#填寫木頁) 裝_ 訂_ 經沭部中央標準而β工消仲合作社印51 81. 6. 10,000張（H) 經济部中央標準局β工消伢合作社印製 219931_π!_ 五、發明説明¢29) 述4-[5-[3,5 -雙（1,1-二甲基乙基）-4-[(2_甲氧乙氧基） 甲氧基]笨基]-5 -氧代戊氧基]-α -氧代苯乙酸乙酯 (2 . 1克）溶於含三氟乙酸Γΐ . 1毫升）之二氯甲烷（2 0毫 升）中，並於室溫下搜拌3 1小時後，添加飽和碳酸氫納溶 液（25毫升）。分離之有機層脫水（MgS04)與蒸發，粗產 物經Η P L C ί乙酸乙酯-己烷；4 : 2 1 )純化。所得物質與己 烷磨製，產生1 . 4克4 - [ 5 - [ 3 , 5 -雙（1 , 1 -二甲基乙基） -4 -羥笨基]-5 -氧代戊氧基]-« -氧代笨乙酸乙酯，熔點 9 5 -96。。。 分折 C 2 s H 3 s Ο β 計算值：C , 7 2 . 1 7 ; Η , 7 . 9 4 晋測值：C,72.01; Η,8.05 實例2(3 6 4 - [ 5 - [ 3 , 5 -雙（1 , 1 -二甲基乙基）-4 -羥苯基]-5 -氧代戊 氧基]-« -氧代笨乙酸之製法 如實例1 0，以2 N氫氧化納（1 · 7 5毫升）處理4 - [ 5 -[ 3 ,5-雙（1,1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]-5 -氧代戊氧基]-α -氧代笨乙酸乙酯（0 . S克）之熱甲醇（8 0毫升）溶液， 然後於室溫下攪拌7 5分鐘。真空排除甲醇後，以3 Ν鹽酸酸 fb混合物，並Κ二氯甲烧-四氫呋喃（2 : 1 )萃取。脫水 (MgS〇4)之萃液蒸發，固體殘質與己烷磨製後，自丙嗣-己烷中结晶，產生0.7克4-[5-[ 3,5 -雙（1,1-二甲基乙基 )-4-羥苯基]-5 -氧代戊氧基]1-氧代苯乙酸，熔點 1 4 4 - 1 4 5 t ' 分析 C 2 7 Η 3 4 0 β 計算值：C , 7 1 . 3 4 ; Η , 7 . 5 4 -23 1 - (請先閱-背而注意事項#塡寫木頁) 本紙張尺度边用中困Η家標準（CNS) 1Μ規格（210x297公婕） 81. 6 10(000張（Π) 219931 A 6 η 6 五、發明説明（23() 實測值：C , 7 1 · 5 6 ; Η , 7 . 6 1 宵例26 7 [3 - 3 -羥基-4 -(甲氧羰基）-2 -(丙笨氧基）]丙氧基]- α 氧代笨乙酸乙酯之製法 使4 羥基-a -氧代苯乙酸乙酯（0 . 4 7克）與5 5 S；氫化納 0 . 1 1 6克）之二甲基甲_胺（]0毫升）混合物攪拌1 5分 鏔 -溴丙氧基）-2 -羥基-3 -丙基苯甲酸甲酯 0 . 8克）之二甲基甲醢胺（5毫升）溶液處理。混合物於 5 〇 Γ下加羚2 0小時，並依簧例2 0操作。殘留油經矽膠進行 急驟廣析法纯化（乙骹乙酯-己烷；3 : 1 7 )後，自己烷中 结晶，產生0.6克4 -[3-[3 -羥基- 4- (甲氧羰基）-2-(丙苯 氧基）]丙氧基 分析 CzaHzsOs α -氧代笨乙酸乙酯，熔點6 2 - 6 4 3C 計算值：C,64.85; Η,6.35 黃測值：C,64.90; Η,6. 10 請 先 閲 in 背 而一 意 事 項 /卜 填 % 木 裝 .玎 實例268 4-[ 3- [3 -羥基- 4-(甲氧羰基）-2-(丙笨氧基）]丙氧基 α 線 氧代笨乙酸 依實例1 9 經濟部屮央標準局β工消伢合作杜印奴 之製法 以4 Ν氫氧化納（0 . 5 3毫升}處理4 - [ 3 - [ 3 -羥 基-4 -(甲氯羰苺）-2 -(丙笨氧基）]丙氧基]-α -氧代苯乙 克）之甲醇（3 0毫升）溶液，然後於室溫下 真空排除大部份溶劑，Μ 3 Ν鹽酸酸化混合物 酷萃取·.脫水（M g S 0 4 )之萃液蒸發，酸粗產 氨甲烷之四氛化碳-己烷混合物中结晶，產 :3 - [ 3 -羥基-4 -(甲氧羰基）-2 -(丙笨氧基 的乙酯（0 3 揹袢1小時' ，並Κ乙酹乙 物自含少最二 生 0. 164 克 4 - 2 3 2 - 本紙张尺度边用中®國家楳準（CNS) 規格（2丨0x297公放） 81. 6. 10,000張（Π) 219931 Λ 6 II 6 經濟部+央標準i.;A工消伢合作社印3i 五、發明説明（23》 )]丙氧基ΐ - a -氧代笨乙酸之無色固？I，熔點8 6 - 8 7 t。 分析 C 2 Η 2 4 0 s 計算值：C , 6 3 . 4 5 ; Η , 5 · 8 1 實測值：C,63.45; Η,5.68 實例269 4-[3-[4_羥基-3-羥基- 2- (丙笨氧基）]丙氧基]-ct-氧代 苯乙酸之製法 K 4 Η氫氧化納（0 . 5 8毫升）處理4 - [ 3 - [ 3 -羥基-4 -(甲氧 羰基）-2-(丙笨氧基）]丙氧基]-α-氧代苯乙酸（0.3克 )之甲酵（3 0毫升）溶液後，於回流下搜拌4 6小時。真空 排除甲醇，Μ 3 Ν鹽勝酸化潖合物，並Μ二氯甲烷-四氫呋 喃（1:1)萃取。脫水（MgSiU)之萃液蒸發，固體殘質自二 氯甲综'己综中结晶後’再自丙銅-己综中结晶’產生 4 - [ 3 - [ 4 -羧基-3 -羥基-2 -(丙苯氧基）]丙氧基]-ct -氧代 苯乙酸，瑢點1 8 2 - I 8 5 3C。 分析 C21H22〇s 計算值：C,62.68; Η,5.51 實測值：C,62.46; Η,5.27 實例270 4 - [ 3 - [ 4 -乙醯基-3 -甲氧基-2 -(丙笨氧基）]丙氧基]-ct -氧代笨乙酸乙醏之製法 K 5 5 %氣化納（0 . 1 1 7克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸 乙酯！ 0 . 4 7 1克）之二甲基甲藤胺（1 0毫升）溶液，攪拌 1 5分镩後，添加1 - ί 4 - ( 3 -溴丙氧基）-2 -甲氧基-3 -丙苯基 ]乙_ ί 0 . 8克）之二甲基甲醃胺（5毫升）溶液〕混合 物於5 0 下加熟1 7小時，並依葚例2 0搡作。殘質油經 -2 3 3 - (請先閲讀背4 ,ν注意事項再填寫本頁) 裝. 線- 本紙5良尺度边用中a Η家樣準（CNS) Ή規格（210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (II) A 6 Π 6 219931 五、發明説明<?32) Η P L C纯化（乙酸乙酯-己烷；1 : 4 )後，經矽膠進行急驟 (請先閱讀背4.注意事項洱塥窍本頁) 層析（乙酸乙酯-甲笨；1:19ϊ ，產生0.4克4-[3-[4 -乙 醯基-3-甲氧基-2-(丙笨氧基）]丙氧基]-α-氧代笨乙酸 乙酯之油。 分析 C25H3〇07 計算值：C, 67.86; Η,6.83 實測值：C , 6 7 . 8 1 ; Η , 7 . 0 0 窖例2 7 1 4-[3-[4 -乙醯基-3-甲氧基- 2- (丙苯氧基）]丙氧基]-α -氧代笨乙酹之製法 依嚣例1 ()，Κ 2 Ν氣氧化納（0 . 2 5毫升）處理4 - [ 3 - [ 4 -乙 醯基-3-甲氧基- 2- (丙苯氧基丨]丙氧基氧代苯乙酸乙 酯（0 . 4克）之甲醇（3 0毫升）溶液後，於室溫下攢拌4 小時真空排除大部份溶劑後，加水，以3〖丨鹽酸酸化混合 物，並以二氯甲垸-四氬呋喃（1 : 1 )萃取。脫水（M g S 0 4 ) 之萃液蒸發|油粗產物經矽膠進行急驟層析法（甲苯-乙 酸乙酯-乙酸；75:25:0.5提高至74:25:1 > ，並自乙醚 -己烷中结晶，產生0 . 1 3克4 - [ 3 - : 4 -乙醯基-3 -甲氧基 -2 -(丙笨氧基）]丙氧基]-α -氧代苯乙酸；熔點9 4 - 9 6 °C 0 分析 C Μ Η 2 » 0 7 計萆值：C , 6 6 . 6 5 ; Η，6 . 3 2 經濟部中央標準局β工消"合作杜印似 實測值：C，(5 6 . 4 5 ; Η , 6 . 4 2 葚例272 4 - _ 3 - ( 4 -乙皭基-3 -稃笨氧基）丙氧基]-σ -氧代笨乙if 乙酯之製法 - 2 3 4 - 81. 】0,000張（Π) 本紙張尺度边用中國國家«準（CNS) Τ4規格（210X297公龙） 219931 Λ 6 Π 6 五、發明説明03) 於氬氣下，5 5 $氧ib納（0 . 2 9 9克）與4 -羥基-α -氧代 苯乙的'乙酯（1.2克）之二甲基甲醯胺（20毫升）溶液搜 拌15分鏡後，以1-[4-(3-溴_丙氧基）-2-羥笨基]乙酮（ 1 . 7克）之二甲基甲醯胺（4毫升）溶液處理。混合物於 50 υ下加熱5小時，並依實例20操作。所得物質經HPLC純 '化（乙酸乙酯-己烷；1 : 3 9 )，產生0 · 8克油，與己烷磨 製，產生0.7克4-[3-(4 -乙醯基-3-羥笨氧基）丙氧基] -« -氧代苯乙酸乙酯之無色固體，熔點6 3 - 6 5 υ。 分析 C 2 , U .7 計算值：C , 6 5 · 2 8 ; Η , 5 . 7 4 實測值：C , 6 5 . 2 3 ; Η , 5 . 6 8 啻例273 4 -「3 - ( 4 -乙_基-3 -羥笨氧基）丙氧基]-α -氧代苯乙酸 之製法 依寅例1 0，以碳酹納（0 , 4 2克）之水溶液處理4 - [ 3 -( 4 -乙醯基-3 -羥笨氧基）丙氧基]-« -氧代笨乙酸乙酯（ 0 . 7克）之甲醇（7 0毫升）溶液，並加溫至恰使之回流之 溫度·然後使之冷卻至室溫。1小時後，真空排除大部份 甲醇，加水稀釋潖合物，以3 Ν鹽酸酸化，並以二氯甲烷-四氫呋喃（1 :〗）萃取2次。脫水（M g S CU )之萃液蒸發*固 (請先閲誚背也.注意亊項洱填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部屮央楛準局β工消许合作杜印5i 晶基 3 3 结氧 6’ 6’ 中丙:c:c 综丨 谙值 己萆 m 測 _ 氧 計晋 综苯 甲羥 氯-ny 二？。( 自幕 質 H13C1 殘乙3-析air - 3 vn Λ-m^ 4 11 sh· τ' 2 - 本紙5民尺度边用中a Η家详準（CNS) T4規格（210x297公放） ί 熔 - » 3 专 厂」 Hen- 4-乙 克笨 8 t 5 /Γ ο 氧 生 - 產α 81. 6. 10,000張（II) 219931 經床部屮央標準局CX工消"合作杜印虹 五、發明説明卜 實例27 4 4 -「3 -「「3 , 5 -雙Π , 1 -二甲基乙基）-4 -羥苯基]硫]丙氧 基]-α -氯代笨乙酸乙酯之製法 於氬氣下，Μ 55%氫化納（0.082克）處理4 -羥基-α -氧代苯乙酸乙酯（0 . 3 3克）之二甲基甲醯胺（6毫升） 混合物，攪拌1 5分鐘後，添加3 , 5 -雙Π，1 -二甲基乙基） -4 - [ ( 3 -溴丙基）硫]笨酚（0 . 6 1克）。混合物於5 0 C下 加熱2 0小時，並依茛例2 0操作。殘留之油經矽膠進行急驟 層析法純化（乙酸乙酯-己烷；1 : 1 9 )，產生之0 . 8克油 與己垸磨製，產生0.331克4 -[3-: [3,5-雙（1,1-二甲基 乙基）-4 -羥笨基]硫]丙氧基]-α -氧代苯乙酸乙酯。 實例275 4-[3-[「3,5_雙（1,1-二甲基乙基）-4 -羥苯基]硫]丙氧 基]氧代笨乙酸之製法 依寶例]9，K 2 N氫氧化納（0 . 7 5毫升）處理4 - [ 3 -[[ 3.5-雙（1,丨_二甲基乙基）_4-經苯基.：硫」丙氧基」-〇:-氧代笨乙酸乙S旨（0 . 3 2克）之甲醇（1 5毫升）溶液，然後 於室溫下攪拌。3小時後，真空排除大部份甲醇，以3 N鹽 酸酸化潖合物，並Μ二氯甲烷-四氫呋喃Π : 1 >萃取。脫 水（k S 0 4 )之萃液蒸發，祖產物經δ々膠進行急驟層析纯化 (甲笨-乙酸乙酯-乙酸；8 0 : 2 0 : 0 . 2 5提高至7 4 : 2 5 : 1 ) ，產生4-[3-[[3,5-雙（1,卜二甲基乙基）-4-羥苯基]硫 1丙氧苺]-σ-氧代笨乙转之油。 分析 CwUsS 計萆值：C,「)7.54; H.7.25; N,7.21 (請先閲讀背亂乂注意事項#塡寫木頁) 裝- 訂_ 線' 本紙張尺度边用中BI國家標準（CNS)T4規格（210X297公放） 81. 6,】0,000張（ίί) 219931 Λ ίί Π Γ) 經沭部中央標準而只工消"合作杜印^ 五、發明説明（23¾ 實測值：C , 6 7 . 3 2 ; Η，7 . Ο 9 ; Ν , 7 . 3 1 鸾例276 消旋件-占-羥基-2 -萘丁醇之製法 报拌滴加二硼烷之四氫呋喃溶液（1 Μ ; 1 2 0毫升）至已 冷卻（-].ΟΡ )之7 -氧代-2 _萘丁酸（1 0克）之無水四氫 呋喃（1 2 0毫升）溶液中。搜拌之混合物維持冰浴溫度3 小時後，緩慢添加1 0 %乙酸之乙酸乙酯溶液（1 0 0毫升） 。真空排除溶劑，使殘質分配在乙酸乙酯（1 0 5毫升）與 1 Ν鹽酸（1 0 0毫升）之間。分離之水層經乙酸乙酯（5 0毫 升）萃取，有機層依序經1 Ν鹽酸（2 X 1 0 0毫升）及鹽水洗 滌。合併之萃液脫水（MsS04)後蒸發，產生7.3克二醇粗 產物，先經Η P L C純化（乙酸乙酯-己烷；4 : 1 )後，自乙 酸乙酯-己烷中结晶，產生4 . 1 1克消旋性-5 -羥基-2 -蔡 丁醇之無色固體： 實例277 消旋件-α - ( 3 -甲磺醯氧基丙基）-2 -萘甲醇之製法 缓慢攪拌添加甲確醯氯（〇 . 7 7克）至已冷卻（-4 0 )之 消旋件-0' -羥基-2 -萘丁 _( 1 . 4 5克）之無水吡啶（6毫 升）溶液中。潖合物於-4 01 下报拌5小時後，倒入水（ 2 0毫升）中，並以乙酸乙SS ( 3 X 1 0毫升）萃取。合併之有 機層依序羥水（2 X 1 0毫升）•飽和硫酸鎂溶液（3 X 1 5毫升 )及詡水洗滌後，脫水（k S 0 4 )與蒸發。所得油經Η P L C纯 化（乙酸乙酯-己烷；2 : 3 )，產生1 . 2 5克消旋性-« -( 3 -甲碣醯氧丙基）-2 -萘甲醇之油、 (請先閲讀背此注意事項再填寫木頁) 本紙5民尺度边用中a Η家楳準（CNS) f 4規格（210X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (I!) ^19931 Λ 6 η 6 五、發明説明（2种 葚例27 8 消旋性- 4- [4-[[(1,1-二甲基乙基）二甲矽 -4 - ( 2 -萘基）丁氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯 使消旋性- a - (3-甲磺醯氧丙基）-2 -萘甲 ，三級丁基二 )之無水二甲 拌一夜。蒸發 乙醚（3 X δ毫 )洗滌，脫水 物質經Η P L C純 甲矽烷基氯（0.768克）與咪 基甲醯胺（1 4毫升）溶疲潖合 排除溶劑，殘質溶於水（3 0毫 升）萃取。合併之有機層經鹽 (MgS04)，蒸發，產生1.5克 化（乙酸乙酯-己烷；3 : 1 7 ) 經濟部中央櫺準局只工消伢合作杜印驭 消旋性 基二甲 於氬 -氧代 )溶液 生物（ 合物於 1 . 25 克 1:9 ) 二甲矽 甲酯之 分析C 2 CX- (3 -甲磺醯氧丙基）-2 -萘甲醇 矽烷基 氣下， 苯乙酸 ，报拌 1 . 25 克 6 0。。下 )經矽 ，產生 烷基] 油 θ Η 3 β 0 5 實例279 _衍生物 以5 5 $氫 甲酯（0 . 3 0分鐘後 )之二甲 攒拌一夜 之受保護型式c 化納（0 · 1 4 9克）處 6 1 1克）之二甲基甲 以上述三级丁基二 基甲醯胺（5毫升） ，並依莴例2 0操作。 驟層析純化（乙酸乙 膠進行急 1 . 11克消旋性-4- [4 - [ [ ( 1，1 -氧]-4-(2 -蔡基）丁氧基j-c Si 計算值：C , 7 0 . 7 0 ; Η , 7 . 3 7 茛測值：C , 7 0 . 6 9 ; Η , 7 . 2 3 院基] 之製法 醇（1 . 唑（0 . 物於室 升）中 水（.1 X 粗產物 ，產生 係圼其 理4-羥 隨胺（ 甲矽烷 溶液處 單離之 酯-己 二甲基 -氧代 氧] 25克） 72 3克 溫下攪 ，並Μ 5毫升 。所得 1 · 25 克 三級丁 基-α 10毫升 基醚衍 理。混 物質（ 烷； 乙基） 苯乙酸 請 先 閲 in 背 之 意 事 項 # 埸% 本 裝 η 線 - 2 3 8 - 本紙法尺度边用中a a家標準（CNS) Τ4規格（210x29'/公龙） 81. 6. 10,000¾ ((f) 219931 經β部+央標準局Α工消伢合作社印製 五、發明説明'‘） 消旋件-4 - [ 4 -羥基-4 - ( 2 -萘基）丁氧基]-α -氧代苯乙酸 甲酯之製法 使消旋性-4- [4-[「（1,1-二二甲基乙基）二甲矽烷基]氧 ? - 4 - ( 2 -萘棊）丁氣基]-ct -氧代苯乙酸甲酯（1 · 0克） 之含48¾氫氟酸水溶液（2.5毫升）之乙腈（22.5毫升） 溶液於室溫下播拌1小時。反應混合物倒人筢和碳酸氫納 溶液中，並以乙酸乙酯（3 X 1 0毫升）萃取：合併之有機萃 液脫水（M g S (U )與蒸發，產生0 . 7 6克粗產物，經矽膠進行 急驟層析纯化（乙酸乙酯-己烷；7 : 1 3 )，產生0 . 5 5 4克 消旋性-4—4-羥基-4- <2-萘基）丁氧基]-氣代笨乙酸 甲醏之油。 分析 C 2 3 Η 2 2 0 5 計算值：C , 7 3 · 0 0 ; Η , 5 . 8 6 昔測值：C , 7 2 . 8 9 ; Η , 5 · 7 0 育例28 0 濟旋件-4 - I 4 -羥基-4 - ( 2 -萘基）丁氧基]-α -氧代苯乙酸 之製法 依實洌1 9，以1 Μ氫氧化納（1毫升丨慮理滴旋性~ 4 -[ 4 -釋基-4 - ( 2 -萘基）丁氧基]-α -氧代苯乙酸甲( 0.172克）之熱甲酵（2.5毫升）fi拌溶液後，加水（ 2 5毫升） 真空排除甲酵後，Μ 1 N鹽酸（1 . 2毫升）酸化 琨合物，並Μ二氯甲烷（1 X 5 0毫升，1 X 1 0毫升）萃取。 脫水（Mg S 0 4 )之萃液漘縮•殘留之膠状固體（〜0 .] 7克） 自丙嗣-己烷中结晶•產生0 . 0 6克消旋性-4 - [ 4 -羥基 -4 - ( 2 -萘苺）丁氧基]-σ -氧代笨乙转之無色固體，熔點 -2 3 9 - (請先閱-背1.注意事項#填窍本頁) 裝- 訂_ 線_ 本紙张尺度边用中8圉家蜞準（〔旧）7 4規怙（2】0父297公龙） 81/6. 10,000張（ίΐ) A 6 η 6 219931 五、發明説明¢3¾ 1 0 8 - 1 1 Ο ΐ〕。 (請先閱讀背而注意事項孙填寫木頁) 分析 C 2 2 Η 2。0 5 計萆值：C , 7 2 . 5 1 ; Η , 5 . 5 3 實測值：C,73.21; Η ,6.09 茛例28 1 4-[[4-(2-萘基）-4 -氣代丁基]氧]-ct-氧代苯乙酸甲酯 之製法 以2 0分鐘時間添加二甲亞砸（〇 . 〇 7 9克）之二氯甲烷（ 2毫升）溶液至草醯氯（0.123克）之無水二氯甲烷（4 毫升）溶液中，添加過程均利用丙嗣-乾冰浴保持在-7δ 1C下。於-7 8 °C 下3 0分鐘後，以3 0分鐘時間添加消旋性 -4 - [ 4 -羥基-4 - ( 2 -萘基）丁氧基]-« -氧代苯乙酸甲S旨（ 0.356克）之二氯甲烷（3毫升）溶液，反應混合物在丙 嗣-乾冰浴中播拌30分鐘後，添加三乙胺（0.144毫升） 。移開冷卻槽•使反應平衡至室溫後，加水|並分層。以 二氯甲烷（2 X 7毫升）萃取水層後，合併之有機層經鹽水 洗滌，脫水（M g S 0 4 ) *與蒸發。殘質經矽膠進行急驟層析 纯化（乙酸乙酯-己烷；1 : 3 )，自乙酸乙酯-己烷中结 晶，收集兩次產物，〇 . 2 9 9克4 -「:「4 - ( 2 -萘基）-4 -氧代丁 基]氧]-σ -氧代笨乙St甲醏，熔點8 6 - 8 7 t。 經济部屮央榀準^工消份合作社印則4 分析 C23H22〇5 計算值：C,73.39; Η,5.36 實測值：C,73. 49; Η,5.33 實例282 4 - [[ 4 - ( 2 -萘基）-4 -氧代丁基]氧：-α -氧代苯乙酸之製 法 81. 6. 10,000¾ (I!) 本紙張尺度边用中Η國家樣準（CNS)T4規tM210x297公Λ) 經濟部中央櫺準局貝工消许合作社印製 219931 五、發明説明？39) 依音例1 9，Μ 1 Ν氫氧化鈉（1 . 7 5毫升）處理4 - [[ 4 - ( 2 -萘基）-4 -氧代丁基]氧]-α -氧代苯乙酸甲酯（0 · 2 9 9克 )之熱甲醇（2 . 5毫升）攪1半溶液後，加水。真空排除甲 醇後，以1 Η鹽酸（2 . 1毫升）酸化混合物，並Κ二氯甲烷 (IX 40毫升，1X20毫升）萃取。脫水（Na2S〇4)之萃液蒸 發，殘質自丙嗣-己烷中结晶，產生〇 . 1 7 9克4 -[[ 4 - ( 2 -萘基）-4 -氧代丁基]氧]-α -氧代苯乙酸之無色固 體，熔點 1 3 3 - 1 3 5 t: I: 分析 C22H2〇H5 計算值：72.92; Η,5.01 實測值：C , 7 3 . 9 5 ; Η , 6 . 0 5 茛例283 4 - [ 2 - U -萘基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯 (4 : 1 )莫耳水合物之製法 使氫化钠（5 5 :¾ ，0 . 2 3 8克）與4 -羥基-α -氧代笨乙酸 甲酯（0.978克）之二甲基甲醯胺（12毫升）溶液於室溫 下攪拌30分鐘後，添加2 -氯-1-(1-萘基）乙酮（1克）之 二甲基甲醯胺（6毫升）溶液，反懕混合物於6 01下攪拌 一夜，並依茛例2 0搡作。粗產物（1 . 7克）經矽膠進行急 驟層析純化（乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷；2 . 5 : 3 7 . 5 : 6 0 )，產生0.2 77克4 -[2-U -萘基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧 代苯乙酸甲酯、'該酯自乙酸乙酯-己垸中结晶，產生分析 用樣本，熔點9 9 - 1 0 0 . 5 υ。 分析 CziHieOs · 4:1 ΗζΟ 計算值：C , 7 1 . 4 8 ; Η , 4 . 7 t -24 1 - 本紙张尺度遑用中®國家详準（CNS) T4規tft(210x297公延） 81. 6.】0,000張（Π) (請先間讀背而广江意事項再塡寫本頁) 裝- 線· 210931 經濟部屮央桴準Λβ工消扑合作杜印製 Λ 6 ___HG_ 五、發明説明¢40) 寅測值：C , 7 1 . 4 9 ; Η , 4 . 7 4 實例2 8 4 4 - [ 2 - Π -萘基）-2 -氧代乙氧^基]1 -氧代笨乙酸之製法 依序添加1 N氫氧化納（0 . 8毫升）及水（1 5毫升）至 4 - [ 2 -(卜萘基）-2 -氧代乙氧基]-α -氧代苯乙酸甲酯（ 0 . 1 2 8克）之甲醇（3毫升）與四氫呋喃（0 . 5毫升）溶 液：減壓排除溶劑，Μ 1 Ν鹽酸（1毫升）酸化該溶液，並 Μ二氯甲烷（1 X 2 0毫升，1 X 1 0毫升）萃取。合併之有機 層經水洗滌，脫水（M s S 0 4 )與蒸發，產生之黃色固體（ 0 . 1 0 7克）自乙酸乙酯-己烷中结晶，產生0 . 0 6 3克4 -[ 2 -丨卜萘基）-2-氧代乙氧基]-«-氧代笨乙酸，熔點 1 4 卜 1 4 3 f。 分析 “oHwOs 計算值：C，71.85; Η,4.22 實測值：C,72.01; Η,4.30 簧例285 4-[2-[4-Π,1-二甲基乙基）笨基]-2 -氧代乙氧基]-α-氧代苯乙酸甲酯之製法 使氫化納丨：5 5 ：« ，0 . 2 2 4克）與4 -羥基-α -氧代苯乙酸 甲酯（0.918克）之二甲基甲醯胺（12毫升）溶液之混合 物於室溫下搜拌3 0分鐘後，添加2 -氯-卜[4 - U , 1 -二甲基 乙基）笨基：乙酮（1克）之二甲基甲醯胺（6毫升）溶 液：反應混合物於6 (TC下fi拌一夜，並依莨例2 0操作。粗 產物（丨.9 7克）先經Η P L C純化（乙乙酯-己烷；1 : 3 ) ，產生之0 . 7 9克物質再经δ夕膠進行急驟層析純化（乙酸乙 - 2 4 2 - (請先閲讀背&,.注意事項#場寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度边用中a Η家桴準（CNS)甲4規格（210父2!)’/公龙） 81. (>. 10,000¾ (I!) 219931 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明《41) 醋-己烷-二氯甲烷；3:37:60)，產生0.535克 4-「2 -「4-( 1,卜二甲基乙基）苯基]-2 -氧代乙氧基]-α- 氧代笨乙酸甲酯之油物質 — 分析 C 2 ^ Η 2 2 0 5 計算值：C，7 1 . 1 7 ; Η , 6 . 3 6 實測值：C,70.89; Η ,6.36 簧例286 4-[2-[4- (1,卜二甲基乙基）笨基]-2 -氧代乙氧基]-α-氧代笨乙酸之製法 Κ 1 Ν氫氧化納（2 . 2毫升）處理4 - [ 2 - [ 4 - ( 1，：!-二甲基 乙基）笨基]-2 -氣代乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲詣（ 0 . 3 5 4克）之熱甲醇（丨0毫升）溶液後，加水（3 0毫升） 稀釋。真空排除甲醇後•以1 Ν鹽酸（2 . 7毫升）酸化該溶 液，並Κ二氛甲烷（1 X 7 0毫升，1 X 1 5毫升）萃取。合併 之有機層羿水洗滌，脫水（M g S 0 4 )，與蒸發，殘質（ 0.296克）自乙酸乙酯-己烷中结晶，產生0.217克4-[
2 - [ 4 - ( 1 ,卜二甲基乙基）苯基]-2 -氧代乙氧基]-α -氧代 苯乙酸，熔點1 3 2 - 1 3 4 °C 分析 C2〇H2〇05 計算值：C,70.58; Η,5.92 實測值：C , 7 1 . 12 ; Η,2.92 經濟部屮央榀準釣员工消费合作杜印製 實例2 8 7 4 - [ 2 -「[ 1 , 1 ’ -二笨基]-2 -基：-2 -氧代乙氧基]-a -氧代苯 乙酹甲醏之製法 於氬氣下，K 5 5 %氫化納（0 . 1 7 5克）處理4 -羥基-α -氯代苯乙特甲酯（0 . 7 2 1克）之二甲基甲輕胺（8毫升 - 2 4 3 - 81. 6.丨0,000張（Ιί) (請先閲請背乜.注意事項#塡寫本頁) 本紙張尺度边用中SB家棕準（CNS)T4規格（210X297公龙） 經洧部中央標準局Α工消"合作社印奴 219331 Λ 6 ___Π_6_五、發明説明¢42) )溶液，攪伴3 0分鐘後，添加1 - Π , 1 ’ -二苯基]_ 2 -基-2 -淳乙铜（1 . 1克）之二甲基甲醯胺（4毫升）溶液。混合 物於室溫下攪拌一夜，並依實例2 0操作。殘留之油（1.5 克）姅δ々嘐進行急驟層析纯化（二氯甲垸），產生0 . 6 2克 4 -「2-[Π,]’-二笨基]-2 -基]-2 -氧代乙氧基]-cr -氧代苯 乙酹甲酯之油。 分析 C 2 3 H i s 0 5 計算值：C , 7 3 · 7 9 ; Η，4 . 8 5 實測值·· C , 7 4 . 0 4 ; Η，4 . 8 2 實例28 8 4-丨_2'丨_「1,1'-二笨基]-2-基]-2-氧代乙氧基厂《-氧代笨 乙酸之製法 Κ 1 Ν氣氧化納（3 . 3毫升）處理4 - [ 2 [ [ 1 , Κ -二苯基 1 - 2 -基]-2 -氯代乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲酯（0 . 5 6 3 克）之溫熟甲醇（5毫升）溶液。在5分鐘内加水（30毫 并），真空排除甲酵後，Μ 1 Ν鹽酸（4 . 1毫升）酸fb混合 物，並Μ二氣甲烷（1 X 6 0毫升，2 X 1 0毫升）萃取。合併 之有機層經水洗滌•脫水（M g S 0 4 )，與蒸發。所得黃色泡 沫狀物溶於乙醚中|混合物過濾去除一些不溶物，蒸發滤 液·殘質自苯中冷凍乾堞，產生0.36克4-[2-[[ 1,1'-二苯 基]-2 -基]-2 -氧代乙氧基]-« -氧代笨乙酸： 分析 C 2 2 Η，《 0 5 計算值：C , 7 3 . 3 3 ; Η , 4 . 4 8 實測值：C , 7 3 . 5 4 ; Η , 4 . 5 3 莨例289 4 - ( 2 -環辛莘-2 -氣代乙氧基）-α -氧代笨乙酸乙詣之製 - 2 44 - (請先閱-背4 .注意事項#填窍木頁) 裝· 訂_ 本紙张尺度边用中SS家楳準（CNS)W規枋（210x297公及） 81. 6. 10,000^(11) 219931
Λ Ο 15 G 經濟部中央標準局A工消#合作社印51 五、發明説明1243) 法 使5 5 ί；氫化納ί 0 . 1 4克）與4 -羥基-α -氧代苯乙酸乙酯 (0.6 22克）之二甲基甲藤胺（8毫升）溶液於氬氣下攪 拌30分鐘，然後M2 -氯-1-環辛基乙酮（0.53克）之二甲 基甲醯胺（3毫升）溶液處理。混合物於室溫下攒拌一夜 後，於6 0 f下攪拌1小時後，依茛例2 0操作。殘留之油經 矽膠進行急驟層析纯化（含3 $乙酸乙酯之二氯甲烷-己烷 1:1)，產生0.399克4- (2 -環辛基-2-氧代乙氧基）_ α -氧代笨乙酸乙酯之油。 分析 C 2。Η ? « 0 5 計算值：C , 6 9 . 3 4 ; Η , 7 · 5 7 實測值：C , 6 9 . 0 2 ; Η , 7 . 6 0 實冽290 4 -「2 -(環辛基卜2 -氧代乙氧基]-氧代苯乙酸之製法 依窖洌1 9 .以1 Ν氣氧化訥（2毫升）處理4 - ( 2 -環辛基 -2 -氧代乙氯基）-《 -氧代笨乙酸乙酯（〇 . 3 1 8克）之溫 熱甲醇（5毫井）攪拌溶液。在5分鐘内加水（5牽升） .真空排除甲§|後，以1 N H酸（2 . 5毫升）酸化混合物， 並以二氯甲烷（1 X 4 0毫升，1 X 1 0毫升）萃取。脫水 (M g S )之萃液蒸發，所得固體（0 . 2 5 5克）自乙醚-己 中结晶•產生0 . 1 7 8克4 - [ 2 -(環辛基）-2 -氧代乙氧基]-«-氧代笨乙酸之無色固體，熔點1 0 9 - 1 1 (TC 分析 C t 8 Η 2 2 0 5 計算值：C , 6 7 . 9 1 ; Η , 6 . 9 7 蓄測值：C , 6 7 . 7 5 ;丨！，6 . 9 7 苜例2 9 1 (請先閱讀背注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中a Η家«UMCNS) ΤΜ規格（2]〇x29PJtf) 81. 6. 10,000¾ (|[) Λ 6 1$ 6 219931 五、發明説明（24今 (請先閲-背缸，注意事項再塡寫本頁) 4 -「2-氧代- 2_ί2 ,4,6 -三甲笨基）乙氧基]-α-氧代笨乙 _乙酯之製法 於氬氣下，以5 5 %氫化納—（0 . 1 3 1克）處理4 -羥基-cx -氧代苯乙酹乙I旨（0.583克）之二甲基甲醯胺（6毫升 )溶液，攪拌3 0分鐘後，添加2 -溴（2 , 4 , 6 -三苯基）乙嗣 (0 . 7 2 3克）之二甲華甲醯胺（2毫升）溶液。反應混合 物於室溫下If拌一夜，並依實例2 0搡作。單離之物質（ 1 . 1 5克）經矽膠進行急驟層析純化（二氯甲烷），產生 0.468克4 - [2-氧代- 2- (2，4,6 -三甲苯基）乙氧基]-α-氧代苯乙酸乙酯之油，靜置時即固化，熔點6 8 . 5 - 7 0 ¾。 分析 C21H22〇5 計算值：C,71. 17; Η，6.26 實測值：C,70.88; Η,6. 17 宵例292 4 -「2 -氧代-2 - ( 2 , 4 , 6 -三甲苯基）乙氧基]-α -氧代笨乙 酸之製法 經试部中央標準A工消"合作杜印λ,,4 >/ 1 Ν氣氧化納（2毫升）處理4 - [ 2 -氧代-2 - ( 2 , 4 , 6 -三 甲苯甚）乙氯棊Ί - (7 -氧代笨乙酸乙酯（0 . 3 5 7克）之熱 甲醇（5毫升）溶液|加水（20毫升丨，真空排除甲酵後 ，Μ 1 Ν铺骼（2 . 5毫升）酸化該溶液，並以二氯甲烷（1 X 4 0毫升> 1 X 7毫升）萃取：合併之有機層經鹽水洗滌，脫 水（MgSOa )，與蒸發=所得殘質自乙謎-己垸中结晶，產 生0.242克4 -[2-氧代- 2- (2,4,6 -三甲基-笨基）乙氧基 :--氧代笨乙酸，熔點1 4 4 - 1 4 5 t 分析 C τ « Η : « 0 5 計算值：C , 6 9 · 9 3 ; Η , 5 . 5 6 - 2 4 6 - 81. 6. 10,000¾ (H) 本紙張尺度边用中a國家«ί準（CNS) Ή規格（210x297公没） 219931 五、發明説明|45) Λ 6 Β 6 經Μ部屮央標準局Α工消"合作杜印奴 賁 測 值 ：C ,70 . 0 1 1 Η , 5 . 66 實 例 293 4 - [3 -[ 4 - (2 - 氯 苯 基 )* 9- 甲 基 ~ 6 Η - 嘻 吩 并 [3 ,2 -f ][ 1 , 2 , 4 j 三 唑 并 [4 ，3 -a ][1， 4] 二 氮 雜 箪 -2 - 基 1 - 2 - 丙 炔 基 ]- a - 氧 代 乙 酸 乙 酯 (4 ：1 ) 水 合 物 之 製 法 依 m 例 ]5 使 4- (2 - 氯 笨 基 )- 2 _ (3 - 羥 基 -1 - 丙 炔 基 ) -9 - 甲 苺 -6Η- 唪 吩 并 Γ3 ，2 -f ][1， 2 , 4 Ί 二 唑 并 [4 ,3 -a ] [1 ,4 ] 二 氮 雜 箪 ( 0 . 369 克 ) 於 偶 氮 二 羧 酸 二 乙 酯 ( 0 . 175 克 ) 與 二 笨 基 m ( 0 . 263 克 } 之 二 氯 甲 烷 ( 30 毫 升 ) 溶 m 之 存 在 下 與 4- 羥 苯 基 二 羥 ~yT 酸 乙 酯 ( 0 . 195 克 ) 反 應 〇 依 一 般 方 式 單 離 出 之 袓 產 物 經 矽 膠 進 行 急 驟 層 析 純 化 ( 120 克 ， 乙 酵 - 二 氯 甲 3 . 5 ： 96 .5 ) > 產 生 0 · 398 克 4- [3 4- (2 - 氛 苯 基 )- 9- 甲 基 -6Η- 噻 吩 并 [3 ,2 -f Ί [1 ，2 ，4 Τ J 二 唑 并 [4 ，3 -a][ 1， 4 ] 二 氮 雜 箪 -2 - 基 ]- 2- 丙 炔 氧 基 ]_ a - 氧 代 笨 乙 酸 乙 酯 (4 ：1 ) 水 合 物 之 白 色 泡 沫 狀 物 分 析 «Η 2 1 C I 〇4s · 4 ；1 Η 2 〇 計 葺 堉 ：C ，fi 1 . 20 ; Η， 3 . 94 j C 1 ,6 .45 ; Ν ,1 0 . 20 S , 5 · 83 窖 測 倩 .p ，6 1 . 13 ; Η， 3 . 94 1 C 1 ，6 .66 ； Ν ,1 0 . 24 S， 5 · 65 實 例 294 4 - [3 -「 4 - (2 - 氯 苯 基 )- 9 - 甲 基 -6Η - m 吩 并 [3 ,2 -f Ml , 2 4 -； 二 啤 并 [4 ,3 -a j [ 1 , 4] 二 氮 雜 箪 -2 - 基 2 - 丙 炔 氧 基 ]- a - 氧 代 苯 乙 酸 (20 ： 9 ) 二 氯 甲 烷 溶 劑 化 物 之 製 法 1 Η 氮 氧 化 納 i 1 . 8 毫 升 ) 處 理 4- 「3 -「 4 - (2 - 氯 笨 基 ) - 2 4 7 - (請先閲讀背4 ,注意苹項洱填寫本頁) 裝· 訂 線_ 本紙张尺度边用中S S家樣毕（CNS) T4^tM210x297公放） 81· (j. 10,000張（Π) 219931 Λ 6 η 6 五、發明説明06) -9-甲基- 6Η -噻吩并 i3,2-f][l，2,4 ]三唑并[4,3-a] U , 4 ]二氮雜箪-2 -基]-2 -丙炔氧基]-α -氧代笨乙酸乙 (4:1)水合物（0.306克）之熱甲醇（4毫升）溶液後 ，Κ水（1 8毫升）稀釋真空排除甲醇後，Μ 1 Ν鹽酸（ 2 . 2毫升）酸化該溶液，並以二氛甲烷（1 X 4 0毫升，1 X 1 0毫升i萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，脫水（M s S 0 4 ) ，盅蒸發，產生0.276克4-[3-「4-(2-氯笨基）-9 -甲基 -βΗ-嗥吩并 ί.3.2-ΗΠ，2,4Ί-三唑并[4,3-a] [1，4:二氮 雜萑-2 -苺]-2 -丙氧棊]-α -氧代苯乙酸（2 0 : 9 )二氯甲烷 溶劑化物之淺音色粉末。 分析 20:9 CH2C12 計算值：C，57.22; Η，3·43; C1,12.13;N，10.09; S,5.77 實測值：C,5 6.97; H,3.37; Cl, 11.84; N,9.95; S,5.24 茛例29 5 4-[3-[4-(2-氯苯基）-9 -甲基- 6H -唾吩并[3,2-f][l,2,4 ]三哗并[4,3-a][l,4]二氮雜箪-2-基]丙氧基]-α-氧 代苯乙酸乙酯之製法 依蓠例1 5，於偶氮二羧酸二乙酯（0 . 1 5 5萣）與三笨基 膦（0.227克）之二氣甲烷（23毫升）溶液存在下· Μ 4 -珲茏基二羥乙酸乙酯（0 . 1 6 8克）處理4 - ( 2 -氯苯基> 經^:部屮央櫺準^β工消仲合作社印51 -2 -.( 3 -羥莘-1 -丙基）-9 -甲基-6 Η -噻吩并[3 , 2 - f ] 「1,2,4 ;三哗并[4,3-a] Ί,4]二氛雜箪（0.3 22 克）: 依--般方式鼠離之酯粗產物經矽P急驟層析纯化（1 5 0克 ;乙§|-二氛甲垸；3.5:96.5)，產生0.35 4 克4-:3-[ - 2 4 8 - 81. 6 . 10,000¾ (Η) (請先閲讀背也，注意事項再填寫木頁) 本紙法尺度边用中國Η家楳準（CHS) Ή規格（210x297公:it) 219931 五、發明説明（241 4- (2-氡苯基>-9 -甲基- 6H -噻吩并[3,2-f][l,2,4 ]三吨 并f 4 , 3 - a ]「1 . 4 ]二氮雜箄-2 -基]丙氧基]-α -氧代苯乙 酸乙酷之白色泡沫狀物。 分析 C2SH25CifU〇4S 計算值：C, 61.25; Η,4.59; Cl,6.4 6; Ν,ΙΟ.20; S,5.84 實測值：C, 61.04; Η ,4.63; Cl,6.18; Ν, 10.01; S, 5.63 實例296 4-[3-[4-(2-氯苯基）-9 -甲基- 6H -噻吩并[3,2-f][l,2,4 ]-三晔并「4,3-3][1,4]二氮雜箪-2-基]丙氧基]-α-氧 代苯乙Μ 0 : 7 )水合物（2 5 : 2 )二氛甲烷溶劑化物之製法 Κ1Ν氣氧化納（].〗毫升）處理4-[3-[ 4-(2 -氯笨基） -9 -甲基-6 Η - _ 吩并[3，2 - f] [ ] , 2，4 ]三唑并[4，3 - a j Π, 41二《雜箪-2-棊]丙氧基]-α -氧代笨乙酸乙酯（ 0 . 3克）之熱甲醇（3毫升）溶液後，以水（3 0毫升）稀 液水 溶鹽 該 Μ 化層 酸機 丨有 升之 毫併 2 合 1 ο ί 取 酸萃 0 ) 1Ν升 Μ 毫 5 11 後 X 淳 3 甲烷 除甲 排氯 空二 真 Κ ο 並 釋- 水基 脫笨 ’ 氯 滌-洗(2 甲氮 (請先閲-背也注意事項洱塡寫本頁) 經濟部中央標準而A工消伢合作社印製 析 分 值 萆 計 0 刺 嚣 物 合 水 并酸 唑乙' 4-三苯末 1___- _ _ j代粉 η 4 氧色 4 2 - S 克1’ α 淺 一—^II 2 T J 1J- 0-[基物 生·2氧化 產[3丙劑 ， 并 j溶 發吩基烷 蒸嘻 ~ 甲 與H--2氛 ,-6箪二 }基雜2) 本紙張尺度边用中國S家樣準（CNS) ΤΊ規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Η 6 五、發明説明¢48) 實例297 (5)-«-[[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-4-[2-[2-[ (2,2-二甲基-1-氧代丁氧基）甲基]-6 -甲苯氧基]乙氧 基：苯乙酸苄酯之製法 依萁例1 5所述，添加偶氮二羧酸二乙酯（1 . 7 9克）之無 水四氫呋喃（1 5毫升）溶液至低溫冷卻（0 - 5 T」）之含 (S ) - « -胺基-N - [ [ ( 1 ,卜二甲基乙基）氧]羰基]-4 -羥基 笨乙酸节酯（2 . 9 3克），2 - [ 2 - [( 2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁 氧基）甲基]-6 -甲笨氧基]乙酵（2.3克）與三苯基膦（ 2 . 6 9克）之無水四氫呋喃（5 0毫升）溶液中。反應混合物 於0 - 5 t 下攪拌4小時後，在室溫下报拌一夜，依上述操 作反懕。採用Η P L C純化粗產物（乙酸乙酯-己垸；3 : 1 7 ) ，產生3.56克（S)-«-[[(l,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基 ]-4-[2-[2-[ (2,2-二甲基-卜氧代丁氧基）甲基]-6 -甲 苯氧基]乙氧基，丨笨乙酸苄酯之無色油，ί a ] D + 3 1 . 5 2 ° (C , 1 . 2 1 ,甲醇）：， 實例298 (S ) - « -胺基-4 - [ 2 - [ 2 - [ ( 2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁 氧基） 甲基]-6 -甲苯氧基]乙氧基]笨乙酸之製法 經濟部中央標準，^β工消«合作杜印5i (請先閲讀背lin..注意事項#塡寫木頁) 依赏例1 7，（ S ) - α - [ [ U ,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基 :-4 - [2- [2-[(2,2 -二甲基-卜氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨 氧基]乙氧基]笨乙酸苄酯（2 . 5 9克）之含三氟乙酸（8 毫升）之二氮甲烷（8毫升）溶液於室溫下攪拌4 5分鐘、 依J：.述方式單離袓產物，經Η P L C纯化（乙酸乙酯-己垸； 本紙张尺度边用中國a家標準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 219931
Λ () Π C 經沭部屮央標準局β工消伢合作杜印51 五、發明説明€49) 1:1 )，產生 1.97克（s)-a-胺基-4-[2-[2-[(2,2-二甲 基-1-氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨氧基]乙氧基]笨乙酸 苄酯之油。 使該苄酯ί 1 . 4 8克）之含一滴乙酸之甲醇（5 0毫升）溶 液於常溫常壓下，經1 0 $鈀/碳（0 . 1 5克）氫化一小時。 以甲醇（10 0毫升）稀釋反應，使固體溶解，然後經寅式 鹽過滤觸媒。濾液蒸發，所得之灰白色固體與數份乙謎和 成漿物，過滹，真空乾燥，產生0.9克（S)-a -胺基-4-[2-[2-[(2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲基]-6 -甲笨氧基 ]乙氧基]苯乙酸之白色固體，熔點170-172 υ ，[a ]u + 3 6 . 2 6 ° ( C , 0 · 9 5 ,甲醇）。 分析 C24H31N0s 計算值：C,67.11; H,7_27; N.3.26 實測值：C,66.86; Η,7.22; N,3. 18 寅例299 N-羥基-N-甲基- 4- [2-(2-萘氧基）乙氧基]-a -氧代笨 乙醯胺之製法 以N -甲基羥胺鹽酸鹽（0 . 0 9 4克）之吡啶（1 . 5毫升） 溶液處理4-[2-(2 -萘氧基）乙氧基：-a-氧代苯乙_氛（ 係依上述方式（實例6 )，衍生自4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧 基].-a -氧代苯乙酸（0 . 3 1 2克））之二氯甲垸溶液：反 應溶液於室溫下攪拌1 8小時後•真空濃縮後，加水稀釋。 所得之微细黃色沈澱漉出，乾堞，並自甲醇-水中结晶， 產生0.129克N -羥基-N-甲基-4-[2 - (2-萘氧基）乙氧基 ]-a -氧代苯乙醯胺，熔點1 S卜1 6 5 t -25 1 - (請先閱讀背'"'v注意事項再堝窍本頁) 本紙張尺度边用中國Η家榣準（CNS)甲4規格（210x297公使） 81. 6. 10,000¾ (H) 219931 Λ 6 15 6 經濟部中央楛準^工消伢合作社印製 五、發明説明（25() 分析 C 2 i H i β N 0 5 計算值：C , 6 9 . Ο 3 ; Η , 5 . 2 4 ; Ν , 3 . 8 3 茛測值：C,69.26; H，5.14; Ν,3.62 實例300 Ν -羥基-5 -「2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-« -氧代-2 -噻吩乙 醯胺之製法 依序以羥基胺鹽酸翻（0.77克）與三乙胺（1.825毫升 )處理（E ) - 5 -「2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代-2 -噻吩 乙酹乙_ Μ.48克）之乙醇（20毫升）與四氫呋喃（10毫 升）潖合物溶液。反應溶液於5 0 f下攪拌1 8小時後，真空 濃縮，溶於二氯甲烷（丨〇 〇毫升）與〇 . 1 N鹽酸（1 2 0毫升 )中。所得濃稠沈澱物滹出，依序以二氯甲烷及水洗滌， 產生1.1克N -經基-5- [2-(2-蔡氧基）乙氧基]氧代 -2 - _吩乙醯胺之灰白色固體：取一部份（0 . 1克）自四 氫呋喃-2 -丙醇中结晶，產生分析级樣本•熔點1 6 5 - 1 6 7 X、: 分析 C，B h' τ β N 0 5 S 計葺值：ί: , 6 Ο · 4 9 ; Η , 4 · 2 3 ; Ν , 3 . 9 2 ; S , 8 . 9 7 窖測（商：ί:，6 Ο . 5 9 ; Η , 4 · 5 3 ; Ν , 3 . 7 4 ; S , 8 . 3 8 窖例3 Ο 1 (Ζ ) - σ -(羥亞胺華）-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]笨乙酸之 製法 添加羥基胺鹽酸鹽（〇 . 〇 8 9克）之1 Ν氫氧化納溶液（ 1.3毫升）至4-:: 2-(2 -萘氧基）乙氧基]氧代苯乙酸 (0 . 2 9 1萣）之二甲基甲醯胺溶液中，混合物於水蒸汽浴 - 2 5 2 - (請先閲請背而i注意事項#塡窍本頁) 本紙張尺度边用中SS家楳準（CNS)T4規格（210x297公没） 81. 6. 10,000張（fi) 219931 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準ioCJ:工消伢合作杜印奴 五、發明説明（25 i) 中加熱，直到所有固體均溶解為止：反應物保持呈溶液態 間歆加熱2小時後，於室溫下播拌混合物一夜。滤出所形 成之沈澱物，加水稀釋濾液，並添加稀鹽酸溶液調至pH 2 。過滹回收所形成之固體，真空乾燥，產生〇 . 1 6 4克（Z ) -α-(羥亞胺基）-4-[2-(2_萘氧基）乙氧基]苯乙酸，熔 點 1 7 8 - 1 7 9 。 分析 C 2 〇 H i 7 Ν 0 5 計算值：C，6 8 . 3 7 ; Η , 4 . 8 8 ; N , 3 . 9 9 罝測值：C,63.09; Η,4.85; N,3.95 實例302 (Z ) - « -(羥亞胺基）-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩乙 酸之製法 依序以羥基胺鹽酸鹽（0.17克）與三乙胺（ 0.675毫升 )處理（E ) - 5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基：' -α -氧代-2 -噻吩 乙酸（0 . 6 3 7克）之二甲基甲醯胺（1 0毫升）溶液。反應 溶液於室溫下攪伴1 8小時後，添加第二份羥基胺鹽酸鹽( 0.17克）與三乙胺（ 0.675毫升）《使反應於常溫下進行 :2 2小時後，真空排除溶劑，殘質溶於二氯甲烷（5 0毫升 )與0 . 2 5 Ν II酸（2 5毫升）中分離之水層Μ二氯甲烷 (3 X 5 0毫升）萃取|二氯甲烷層與萃液再經鹽水（2 5毫升 )回洗滌。合併脫水（M g S )之有機層濃縮，產生0 . 6 2 5 克暗色油，自氯仿中结晶二次，產生（Z ) 1 -(羥亞胺基 )-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩乙酸之灰白色固體， 熔點 1 3 8 - 1 4 (TC - Η S ( C 1 8 1! α 5 Ν δ S ) , m .7 ζ 3 5 8 ( Μ Μ )： -253 - (請先閲讀背而注意事項#塡寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙5民尺度边用中8國家榀準（CNS) ΤΊ規ίΜ2】0χ29/公；《:) 81. ti . 10,000¾ (II) Λ (i Π 6 219931 五、發明説明拳52) 賁例303 (請先閲讀背处.注意事項洱填寫本頁) (Ζ)-4-[2-::2-Π2,2 -二甲基-卜氧代丁氧基）甲基]-6 -甲 笨氧基]乙氧基]-α -甲氧^亞胺笨乙酸甲酯之製法 依實例1 5，使（E ) - 2，2 -二甲基丁酸[2 - ( 2 -羥乙氧基） -3-甲苯基]甲酯（0.56克）與4 -羥基-α-甲氧亞胺苯乙 酸甲酯（0 . 4 2克）於偶氮二羧酸二乙酷（0 . 4 4克）與三苯 基瞵（0 . 6 5 5克）之四氫呋喃（2 0毫升）溶液存在下反應
0 泫 上 述 方 式 操 作 後 > 該 甲 基 肟 (m e t h 〇 X ί me ) 姪 矽 膠 層 析 純 化 ( 7 5克 乙 m - 己 垸 ， 1 ： 4 ) 產 生 0 . 405 克 (Z 丨）- 4- ί 2 - [2 - (2 2 - 二 甲 基 -1 - <trr m 代 丁 氧 基 丨 甲 基 '1 6- 甲 笨 氧 基 」 乙 氧 基 α - 甲 氧 亞 胺 笨 乙 酸 甲 m 之 油 分 析 C 2 0 Η 3 3 NO 7 計 算 值 :C ,66. 62 } Η , 7 . 05 = N , 2 · 97 莨 測 值 :C ,66 . 30 > Η， 7. 04 N , 2 . 79 莨 例 304 (Z )- 4- Γ 2 -； 2 - [(2, 2- 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 ) 甲 基 1 _ 6- 甲 笨 氧 基 乙 氧 基 ί ~ α - 甲 氧 亞 胺 笨 乙 酸 之 製 法 依 例 19 1 以 1 Ν 氫 氧 化 納 ( 0 . 5 4 毫 升 ) 處 理 (Z )- 4- [2 - [2 ..[ (2 ,2 - 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 > 甲 基 j 一 6 - 甲 笨 氧 基 1 乙 氧 基 a - 甲 氧 亞 胺苯 乙 酸 甲 §1 ( 0 · 23 1 克 ) 之 甲 醇 ( 5 毫 升 ) 溶 液 » 混 合 物 於 室 溫 下 m 拌 __. 夜 ：i 依 — 般 方 式 操 作 1 產 生 0 . 1 8 8 克 油 t 娌 矽 膠 急 驟 層 析 纯 化 ( 甲 酸 - 乙 醚 > 1 ： 49 ) ， 產 生 0 . 07克 回 收 之 m 起 始 物 質 及 0 . 055 克 (Z ) -4 - 2 - :.2 - (2 2 - 二 甲 基 -1 - 氧 代 丁 氧 基 ) 甲 基 6- 甲 苯 氧 基 ' 氧 基 ]- a - 甲 氧 亞 胺 笨 乙 酸 之 油 C 經潦部中央櫺準而貝工消许合作杜印製 - 2 5 4 - 本紙張尺度边用中S «家榀準（CNS) 規格（210x297公犮） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 15 6
五、發明説明泛53) 分析 C 5 U〔) 7 計茛值：C , 6 5 . 6 3 ; Η , 6 . 8 3 ; N , 3 . 0 6 葚測值：C , 6 5 . 8 9 ; Η , 7 · 1 2 ; Ν , 2 . 8 2 窖例305 (Ε)-σ -(甲氧亞胺基）-5-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-2-唼吩 乙酸乙酯與 (Ζ ) - « -(甲氧亞胺基）-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩 乙转乙gg之製法 使5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧代-2 -噻吩乙酸（ 〇 . 7 4 1克）與甲氧基胺鹽酸鹽（0 · 2克）之吡啶（1 0毫升 >溶液合併，並於室溫下报拌48小時，此時另添加0 . 2克 甲氧基胺謅酸鹽，潖合物再攪拌7 2小時。減壓排除溶劑後 ，使殘曹分配在二氯甲烷與水之間，分離之水層以二氯甲 烷萃取。合併之有機層W水洗滌，脫水（Ms S 0 4 )，與蒸發 ，產生0 . 7克音色固體：轾δ夕膠急驟層析（7 5克；二氛甲 烷-己烷；4 ·· 1 )，單離出二揷異溝性化合物。 極性較低之異構物自二氯甲烷-己烷中结晶•產生 0 . 2 6 5克（Ζ ) - « -(甲氧亞胺基卜5 - _ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氣基 ]-2 - _吩乙務乙詣之淺黃色晶體，熔點1 5 2 - 1 5 3 . 5 °C (請先閲1?背呶注意事項#填寫本頁) 裝- 訂- 線. 經濟部中央標準局ex工消伢合作社印51 晶丨 结基 中氧 垸萘T3 _ I 己 2 2 3 9 ( 3 ο 8 _ I ί 8 7,.烷2點 s S 甲 5 搭 Ϊ ^- i , 5148二基體 3 CO 自胺晶 N N 丨亞色 ;;克氧黃 0 6 P _ 3 3 3 甲5 5 5 0 I-Η, H’丨 Q 乙 * ί , ’ 4 I ^ Ε , .—- 9 合 f 乙 5 3 2 化克呀 ο 6 6 7 - 寒 Η ， ，之 00瞎 1 Γ C ^ Ί 4 - 2 · * : 一局 2 2 iHfsff較 ο' c2算測性屯苺 析計實極產氯 分-乙 5 本紙張尺度边用中國Η家榣準（CHS) ΤΊ規格（210x297公没） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Π 6 五、發明説明f254 計 茛 侑 ：Π , 6 3 . .14； Η，5 · 3 0 ; Ν ,： Κ 5 1 ； S , ,8 . ‘03 W m m ·· Γ . 6 2 . 9 2 ’· Η , 5.24 ； Ν ,： Γ 3 1 ; S， ,8 . ,06 經沭部屮央標準而3工消伢合作杜印奴 啻例306 (Z) — a -(甲氧亞胺基）-5-[2- (2-萘氧基）乙氧基]-2-噻吩 乙辟（2 : 1)水合物之製法 W 3 N氫氧化納（0 . 5牽升）處理（Z ) - a -(甲氧亞胺基） -5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩乙酸乙酯（0 · 2克） 之甲醇（2毫升）與四氮呋喃（2毫升）溶液，攪拌之混 合物於5 0 °C下加熱3 0分鐘 ' 真空排除溶劑後，加水（1 0毫 升）稀釋濃縮物，Μ 1 N鹽酸（3毫升）酸化，並以二氯甲 烷（2 X 1 0毫升）萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，脫水 (M g S iU )朗蒸發 所得固體自二氯甲烷-己烷中结晶，產 生0 . 1 5 7克（Z ) - σ -(甲氧亞胺基）-5 -「2 - ( 2 -萘氧基）乙氧 皋]-2 -嗥盼乙薛之半水合物，熔點118-120t ， 分析 C , 〇 Η，N 0S · Η 2 0 計茛侑：C, 5 9.99; Η，4.77; Ν, 3.63; S,8.43 晋測值：C.60. 18; Η,4.57; Ν,3.50; S,8. 52 音例30 7 (Ζ ) - « -(甲氧亞胺基）-5 - 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基：-2 -噻吩 乙酸之製法 依實例3 0 (5 ，K 3卜丨1氧化納（0 . 5毫升）處理（E ) - a - (甲氧亞胺苺）-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基- 2 -噻吩乙酸乙 - 2 5 6 - (請先閲讀背注意事項#填寫本頁) 裝. 訂_ 線， 本紙张尺度边用中as家«iMCNS)T4規格（210x297公犮） 81. 6. 10,000?|t (II) 219931 A 6 15 6 五、發明説明（259 g旨（0 . 2克）之甲醇 液，搅拌之潖合物於 物自二氯甲烷-己烷 (2毫升）與四氫呋喃（1毫升）溶 5 3 °C下加熱3 0分鐘。正常操作後，產 中结晶'產生0.142克（Ε)-α -(甲氧 亞胺基）-5-[2-(2 -萘氧基 1 1 8 - 1 2 0 1C 。 乙氧基卜2 -噻吩乙酸，熔點 經濟部十央#準局β工消饨合作杜印¾ 分 析 Ci «Η 17 Ν0 5 S 吕十 算 值 ：C ,61. 44 Η , 4 . 6 1; N , 3 . 77 . S , 8 · 63 簧 測 值 ：C ,6 1 . 1 7 ·. Η , 4 · 56 ； N , 3 . 62 S , 8 . 41 實 例 308 (E )- α -( 乙 氧 亞 胺 基 )- 5- [2-1 2 - 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 Ί 2- 噻 吩 乙 酸 乙 m 與 (Z )- a -( 乙 氧 亞 胺 基 )- 5- [2-( 2- 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 ]_ 2- 噻 吩 乙 酸 乙 酯 之 製 法 依 實 例 305 所 述 使 5- [2-( 2- 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 ]- α - 氧 代 -2 - 噻 吩 乙 酸 ( 0 . 34 克 )與 乙 氧 基 胺 鹽 m 鹽 ( 0 · 103 克 ) 之 吡 啶 ( 5 毫 升 ) 溶 液 合ί并 於 室 溫 下 m 拌 10天 依 一 般 方 式 搡 作 反 應 後 所 得 之 異構 物 混 合 物 經 矽 膠 心 驟 層 析 分 離 ( 70克 ： 二 氯 甲 烷 - 己 fet ; 4 ： 1 ) 〇 含 較 低 極 性 異 構 物 之 溶 離 份 蒸 發 1 產 生 0 . 15 1克 (Z )- a -( 乙 氧 亞 胺 基 )- 5- [2 -( 2 _ 萘 氧 基 ) 乙 氧 基]_ 2- 噻 吩 乙 酸 乙 白曰 j 熔 點 11 4 - 11 5 . 5°0 = 分 析 C 2 2 Η 2 3 N0 5 S 計 算 值 ：C ,63 . 9 1 Η , 5 . 6 1; N , 3 . 3 9 = S , η 75 質 測 值 ：C ,63 . 8 1 ； Η . 5 . 30 ； Η , 3 . 3 7 ; S , 7 . 82 257 請 先 間 in 背 意 事 項 % 本 裝 訂 線 本紙張尺度边用中a困家橒準（CNS) 規格（210X297公釐） 81. 6. 10,000張（H) 219931 Λ 6 I? 6 經术部屮央標準而兵工消伢合作杜印奴 五、發明説明（259 含較高極性異構物之溶離份蒸發，產生〇 · 1 5 8克（E ) - « -（乙氧亞胺基）-5-[2-(2 -萘氧基）乙氧基]-2-噻吩乙酸乙 g 旨，熔點 1 0 2 . 5 - 1 0 4 °C。 ' 分析 C 2 2 Η 2 3 N 0 5 S 計算值：C，63.91; Η,5.61; Ν,3.39; S,7.75 實測值：C ,63.66; Η,5.29; Μ，3.12; S, 7.79 實例309 (Ζ)-α -(乙氧亞胺基）-5-[2-(2 -萘氧基）乙氧基卜2-喹吩 乙酸之製法 依莨例3 0 6 ，Μ 4 N氫氧化納（0 . 5毫升）處理（Z ) - α - (乙氧亞胺基）-5-[2-(2_萘氧基）乙氧基：-2-噻吩乙酸乙 g旨（0.141克）之甲醇（2毫升）與四氫呋喃（1毫升） 溶液 ' 攪拌之混合物於5 5 下加熱3 0分鐘。正常操作後· 產物自乙酸乙gg -己烷中结晶，產生0 . 0 7克（Ζ ) - « -(乙氧 亞胺基）-5-[2-(2_萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩乙酸|熔點 1 1 4 Γ (分解）。 分析C 2。丨丨1 ϋ N 0 5 S 計算值：C，6 2 . 3 2 ; II，4 . 9 7 ; Ν , 3 . 6 5 ; S , 8 . 3 2 實測值：C，6 2 . 0 5 ; Η , 4 · 8 2 ; Ν , 3 . 4 5 ; S , 8 . 2 5 實例3 1 0 (U-c(-(乙氧亞胺基）-5-[2-(2 -萘氧基）乙氧基：-2-噻 呀乙骹之製法 依實例3 0 6 ，Μ 4 N氮氧化納（0 . 5毫升）處理（E ) - α - (乙氧亞胺基）-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩乙酸乙 -2 5 8 - (請先閲讀背 注意事項洱填寫木頁) 裝- 線- 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS) Τ4規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（1!) Λ 6 η 6 219931 五、發明説明£'57^1 酯（Ο . 1 3 1克）之甲醇（2毫升）與四氫呋喃（2毫升） 溶液，拇拌之潖合物於5 5 t下加熱4 5分鐘。正常搡作後， 產物自乙酸乙酯-己烷中结^晶，產生0 · 0 6 2克（Ε ) - ex -(乙 氧亞胺基）-5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-2 -噻吩乙酸，熔點 1 0 7 - 1 0 8 Ό (分解）。
分析 C 2 〇 H i 0 Ν 0 5 S 計算值：C, 62.32; Η,4.97; 3.65; S,8.32 菅測值：C , 6 3 . 2 3 ; Η , 4 . 3 9 ; Ν , 3 . 6 2 ; S , 8 . 5 5 窖例：Π 1 (R ) - 5 - _ 2 - 2 -萘氧基）乙氧基ΐ - « - ： ( 2 -丙烯氧基）亞 胺基1 - 2 -嗥吩乙酸乙酯與 (Ζ)-5-[2-(2 -萘氧基）乙氧基」-丙稀氧基）亞 胺基1 - 2 -嗥吩乙酸乙酯之製法 依茛例3 0 5所述，使5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧 代-2 -嗶吩乙酸（0 . 3 4克）與0 - ( 2 -丙晞基）羥基胺鹽酸 鹽（0 . 1 4 5克）之吡啶（5毫升）溶液合併，於室溫下攢 拌7 2小時。操作反應後所得之異構物混合物經矽膠急驟層 析分離（7 0克：二氛甲烷-己垸；4 : 1 )。含較低極性異 構物之溶離份蒸發，產生0 . 1 1 4克（Ζ ) - 5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基） 乙氣基]-« - — ( 2 -丙烯氧棊）亞胺基]-2 -噻吩乙酸乙詣， 熔點 1 0 4 - 1 0 5 Γ 分析 C n H u N f〕R S 、 計茛（亩：C , fi 4 . 9 2 ; Η , 5 . 4 5 ; N , 3 . 2 9 ; S , 7 . 5 3 皙測值：C , 6 5 . 7 9 ; H , 5 . 6 7 ; N，2 . 9 9 ; S , 7 . 0 0 -2 5 9 - (請先閲請背而广‘注意事碩孙堝寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局is：工消t\·'合作社印製 本紙张尺度边用中a H家樣準（CNS) 規格（210X29/公龙） 81. ti. 10,000張（II) 經濟部中央櫺準，局只工消"合作社印製 313931 Λ 6 η 6 五、發明説明C258) 含 較 高 m 性異 構 物 之 溶 離 份 蒸 發 • 產 生 0 . 075 克 (E )- 5 一 i 2 _ (2 - 萘 氧基 ) 乙 氧 基 ]- a 匕 (2 丙 烯 氧 基 ) 亞 胺 基 丨一 j 2 _ 噻吩乙酸乙酯 ，熔點75- 77 °C 分 析 C2 3η 2 3 N 0 5 S 計 算 值 :C ，64 · 92 Η , 5 . 45 » N , 3 . 29 S , 7 . 53 簧 測 值 ：(；,6 4 . 78 Η , 5 · 4 2 Η , 3 . 54 = S， 7 . 37 實 例 3 1 2 (Z )- 5 - [2 -(2 -萘 氧 基 ) 乙 氧 基 1 _ a -[ (2 - 丙 烯 氧 基 ) 亞 胺 基 ]- 2 - 噻 吩 乙酸 之 製 法 依 萁 例 3 0 6 ， U 4Ν 氫 氧 化 納 ( 0 . 5 毫 升 ) 處 理 (Z )- 5- Γ 匕 2 - (2 - 萘 氧 基） 乙 氧 基 f — J a -： (2 - 丙 烯 氧 基 ) 亞 胺 基 J -2 - 噻 吩 乙 酸乙 ( 0 . 102 克 ) 之 甲 醇 < 2 毫 升 ) 與 四 氫 呋 喃 ( 1 毫 升） 溶 液 » m 拌 之 混 合 物 於 55 cC 下 加 熱 30分 鐘 〇 正 常 操 作 後. 產 物 商 乙 酸 乙 m - 己 中 結 晶 j 產 生 0 . 057 克 (1 )-5- [2 -( 2- 萘 氧 基 ) 乙 氧 基 Ί 」— a -[ (2 - 丙 烯 氧 基 ) 亞 胺 基 1 -2- 噻 吩 乙 酸 熔 點 11 4- 11 5 分 析 C2 1 Η 1 〇 no5s 計 算 值 ：C ,63 . 46 Η , 4 . 82 » Η , 3 . 52 S , 8 . 07 實 測 值 ：C ,63 . 26 Η , 4 · 65 Ν , 3 . 43 S , 7 . 76 實 例 3 1 3 (E )- 5 - Γ 9 _ ( 2-萘 氧 基 ) 乙 氧 基 ]- α -Γ (2 - 丙 烯 氧 基 ) 亞 胺 基 ]- 2 - 噻 吩 乙酸 之 製 法 依 例 30 6 ， Μ 4Ν 氫 氧 化 納 ( 0 . 5 毫 升 ) 理 (E )- 5- L 2- (2 - 萃 氧 基） 乙 氧 基 ；- a -γ (2 - 丙 烯 氧 基 ) 亞 胺 基 f j (請先閲讀背也…注意事項#填寫木頁) 本紙張尺度边用中8 Η家谇準（CNS) Ή規tS(210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ Π 6 219931 五、發明説明（25!) -2-唪吩乙酸乙酯（0.064克）之甲醇（2毫升）與四氫 呋喃（2毫升）溶液，攪伴之混合物於5 5 °C下加熱4 5分鐘 正常操作後，產物自乙酸乙酯-己垸中结晶，產生 0.0 3 8克（tn-5-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-a- [(2-丙烯氧 基）亞胺基]-2 -嗶吩乙酸熔點1 0 6 - 1 0 8 t。
分析 C 2 ：> Η τ « N 0 5 S 計算值：C , 6 3 · 4 6 ; Η，4 · 8 2 ; Ν，3 . 5 2 ; S，8 · 0 7 茛測值：C,63.72; Η，4.64; Ν，3.49; S, 8.13 簧例3 1 4 (Ε)-5-ΐ2-ί2-萘氧基）乙氧基][(笨甲氧基）亞胺基 :-2 -噻吩乙酸與 (Ζ)-5-[2-(2 -萘氧基）乙氧基]-α-[(笨甲氧基）亞胺基 ]-2 -嗥吩乙酸之製法 依窨例3 0 5所述，使5 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-α -氧 代-2 -唪吩乙酸（0 . 3 4克）與0 -苄羥基肢II酸鹽（0 · 2 1 4 克）之吡啶（5毫升）溶液合併，於室溫下攪拌7 2小時' 正常操作反應所得之異構物潖合物經5々膠急驟層析分離（ 7 5克：二氛甲烷-己烷；4 : 1 )。含較低極性異構物之溶 (請先間-背而"注意事項#塡寫本頁) 經濟部屮央標準’^工消"合作社印奴 生基 產氧 ’ 甲 發苯 蒸[, 份- α 雜 * 克基 7 胺 9 TCri 1 ί 基0-氧14 乙點 —熔 基’ 氧酯 蔡乙 (2-it 7 乙 L2吩 5-噻 r ? 值值 c2算測 析計實 分 5 81. 6. 10,000?* (Η) 本紙张尺度边用中a Η家楳準（CHS) Ή規格（210x297公龙） 219931 Λ 6 I? 6 五、發明説明<?60) 經涫部中央櫺準局β工消伢合作社印製 含 較 问 極 性異 構 物 之 溶 離份 蒸 發 1 產 生 0 . 152 克 (E ) -5 _ Γ 2 - (2 - 萘氧 基 ) 乙 氧 基]- a -[ ( 苯 甲 氧 基 ) 亞 胺 基 ]_ 2 - 噻 吩 乙 酸乙 S旨 瑢 點 111- 11 2 °C 分 析 C2 y Η 2 5 NOsS 計 算 值 ：C ,68 . 18 Η， 5 · 30 ； N , 2 . 95 ； S , 6 . 74 實 測 埴 ：C ,67 . 35 Η， 5 . 22 ； N， 2 . 8 1 S , 6 · 7 1 實 例 3 1 5 (Z )- 5 - [2 -( 2-萘 氧 基 ) 乙 氧基 ] 一 α — t ( 笨 甲 氧 基 ) 亞 胺 基 ]- 2 - m 吩 乙 酸之 製 法 依 簧 例 306 - 以 4Ν 氫 氧 化納 ( 0 . 5 毫 幵 » 處 理 (Z )- 5- 2 - (2 - 萘 氧 基） 乙 氧 基 ] ~ a - [( 笨 甲 氧 基 ) 亞 胺 基 1 J 2- 唾 吩 乙 m 乙 酯 (0 . 16 3 克 ) 之甲 醇 ( 2 毫 升 ) 與 四 氫 呋 喃 ( 1 毫 升 ) 溶 液， m 拌 之 混 合物 於 50 'Γ 下 加 熱 30分 鐘 〇 正 常 操 作 後 t 產 物自 乙 謎 中 结 晶， 產 生 0 . 11 克 (Z )- 5- [2 一（ 2- 萘 氧 基 ) 乙 氧 基] -r - [( 笨 甲氧 基 ) 亞 胺 基 1 2- 噻 吩 乙 酸 9 熔 點 11 7 - 11 8V 分 听 C2 5 Η 2 1 N〇5S 計 算 值 ：C ,67 . 10 Η， 4 . 73 ； N , 3 . 13 S , 7 . 16 實 測 值 ：C ,67 . 03 Η， 4 · 46 ； N , 3 · 28 ; S , 7 . 33 黃 例 3 1 6 (E )- 5 - ：2 -( 2-萘 氧 基 ) 乙 氧基 η j -a - [( 苯 甲 氧 基 ) 亞 胺 基 J - 2 - 噻 吩 乙 酸之 製 法 欣 例 3 0 6 Μ 4Ν 氫 氧 化納 ( 0 . 5 毫 升 ) 處 理 (E :丨一 5- 2 - (2 - 萘 氧 基} 乙 氧 基 1 -a - [( 苯 甲 氯 基 ) 亞 胺 基 J - 2- 噻 (請先閲-背吡：注意事項外塡窩木頁) 本紙张尺度通用中a困家標準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 81. 6 . 10,000¾ (II) 219931 五、發明説明辦1) 吩乙酹乙酯（0.102克）之甲醇（2毫升）與四氫呋喃（ 2毫并）溶液，掃拌之琨合物於5 5 °C下加熱4 5分鐘。正常 操作後，產物自乙醚-己烧> 结晶，產生0 . 0 6 3克（E ) - 5 -「2 - (2 -萘氧基）乙氧基]-σ-[(笨甲氧基）亞胺基]-2 -噻 吩乙酸，熔點1 0 3 - 1 0 4 °C「
分析 C 2 5 Η 2 τ N 0 5 S 計算值：C,67.10; Η,4.73; Ν，3.13; S，7.16 簧測值：C,67.01; H.4.59; H17; S.7.32 實例3 1 7 (E)-«-[(胺羰基）亞聯胺基]-4-[2-(2-萘氧基）乙氧基 ]笨乙酸甲酯與 (Z ) - « -[(胺羰基）亞聯胺基]-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基 ]苯乙的甲_之製法 使4 - [ 2 - ( 2 萘氧苺）乙氧基]-α -氧代笨乙酸甲詣（ I 7 5克）之吡啶（2 5毫升）溶液混合物加溫至溶解|並添 加胺蓽睬鹽酸鹽（0 . 7克） '报拌之混合物於5 OC下加熱 4小時，冷卻，Μ馥S.t酸化，並Μ二氮甲烷萃取2次：以 稀鹽酸洗滌有機層2次，合併，脫水（N a 2 S 0 4 )，過濟，與 蒸發，產生（E )與（Z )異構物之粗混合物「該粗混合物經 Η P L C分離（二氯甲烷-四氫呋喃；9 : 1 )，較高極性成份 經沭部中央標準而CX工消仲合作杜印51 自二氛甲烷-甲醇中结晶，產生0.6克（Ε)-«-[(胺羰基 >亞聯胺基]-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]笨乙酸甲g§之無 色固髑，熔點1 8 0 - 1 8 1 ' 分析 C π U 3 0 r、計簞堉：C , 6 4 . 8 6 ; Η , 5 . 2 0 ; Ν , 1 0 . 3 1 81. 6. ]0,000?!. (II) (請先閲-背而广注意事項孙填寫木頁) 本紙張尺度边用中Η國家榀準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 219931 A fi H 6 經沭部屮央標準而CX工消"合作杜印51 五、發明説明\263 霣測值：C , 6 4 . 7 2 ; Η , 5 . 2 ]; N , 1 Ο . 2 Ο 較低搔性之成份自二氛甲烷-甲醇中结晶，產生〇 . 7 5克 (Z)-«-「（胺羰基）亞聯胺基]-4-[2-(2_萘氧基）乙氧基 ;茏乙转甲銪之無色固體，熔點1 3 2 - 1 3 4。 分析 C 2 2 Η 2 , N 3 0「，計簞值：C , 6 4 · 8 6 ; Η , 5 . 2 Ο ; Ν . 1 0 . 3 1 實剷堉：C，6 4 . 6 Ο ; Η , 5 . ] 4 ; Ν，1 0 . 1 3 啻例.31 8 (Ε ) - « -[(胺羰基）亞聯胺基]-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基 ]笨乙酸之製法 Μ 1 Ν氫氧化訥Μ . 2 5毫升）處理（Ε ) - α -「（胺羰基）亞 聯胺基：-4 -「2-(2 -萘氧基）乙氧基]苯乙酸甲酯（0.45克 )之溫熱甲醇（3毫升）與四氫呋喃（10毫升）溶液， 3 0分鐘後，加水稀釋潖合物，並濃縮排除有機溶劑：K過 最鹽酸酸fb殘質，Μ含二氮甲烷-四氫呋喃萃取。K水洗 滌有機層，脫水（h 2 S 0 4 )，過濾，與蒸發，產生粗產物。 自二氡甲烷中磨製，產生0.242克純（E)-c(-[(胺羰基） 亞聯胺蓽]-4 -「2-(2 -萘氧基）乙氧基]笨乙酸之無色固體 ，熔點2 0 4 Π，分解： 分析 計算值：C, 64. 12; H，4.87; N. 10.68 啻測值：C , 6 4 · Π ; Η , 4 . 8 0 ; Μ , 1 0 . 6 7 實例3 1 9 (口 - 〇-(二甲基亞聯胺基>-4-[2-(2 -萘氧基）乙氧基]笨 乙酹甲gg與 (Z ) - a - I二甲基亞聯胺基）-4 - !； 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]苯 - 2 6 4 - (請先閲-背而注意事項孙罐艽本頁) 裝· 訂_ 線_ 本紙張尺度边用中a國家標準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 Π 6 219931 五、發明説明<26.1 乙酸甲§旨之製法 . 使含4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]-« -氧代笨乙酸甲酯（ 3.5克），1,卜二甲基肼「2.28克 > 之甲醇（40毫升）， 四氮呋喃（20毫升）與一滴乙酸之溶液潖合物回流48小時 ，並蒸發至乾。相潖合物經Η P L C分離（二氯甲烷-醚； 49:1)，較高搔性成份自二氯甲烷-甲醇中结晶，產生 0 . 9克丨R ) - σ -(二甲基亞聯胺基）-4 -「2 - ( 2 -萘氧基）乙氧 皋1茏乙_甲酯之無色固f I，熔點1 3 7 - 1 3 8 t。 分析 計算值：C，70.39; Η，6.16; N,7.14 霄測值：C , 7 0 . 2 7 ; Η , 6 · 1 6 ; Ν , 7 . i 9 較低極性成份自二氯甲烷-甲醇中结晶，產生〇 . 7 5克 (乙）-〇(-(二甲基亞聯胺基）-4-[2-(2-萘氧基>乙氧基]笨 乙酸甲醏之黃色固體，熔點1 0 9 - 1 1 1 t：。 分析 C 2 3 Η 2 4 Ν 2 (U 計算值：C，7 0 . 3 9 ; Η , 6 · 1 6 ; Ν , 7 · 1 4 簧測值：C,70.27; Η,6_17; Ν,7·18 宵例.3 2 0 (R ) - σ -(二甲基亞聯胺基）-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]笨 乙酹之製法 W 1 N «氧化納（2毫升）處理（F； ) - α -(二甲基亞聯胺基 )-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧苺）乙氧基1笨乙酸甲酯（〇 . 4 5克）之溫 熱甲酵(3毫升）與四氣呋喃（1 0毫升）溶液，於水蒸汽 浴上加熟一小時後•加水稀釋潖合物，並濃縮排除有機溶 劑：以過最謅酸化殘質，Μ含少量四氫呋喃之二氯甲烷 萃取：_ W水洗摇有機層，脫水（N a 2 S 0 4 )，過濟，與蒸發， -2 6 5 - 本紙張尺度边用中S®家榀準（CNS)T4規格（210x297公放） (請先閲讀背兩注意事項洱堝寫本頁) 裝- 線. 經？&部中央標準局β工消伢合作杜印¾ 81. t>. 10,000¾ (H) Λ 6 η 6 經濟部屮央梂準而β工消许合作社印51 五、發明説明¢64) 產生粗產物：自二氯甲烷-己烷中结晶*產生Ο . 3 8克纯 (E ) - α -(二甲基亞聯胺基）-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]笨 乙酹之無色固體，熔點1 3 5 t ，分解。 分析 C 2 2 H 2 2 KU 計算值：C，6 9 . 8 3 ; Η，5 . 8 6 ; Ν , 7 . 4 0 實測值：C, 69.55; Η,5.90; Ν,7.35 窨例32 1 (Ζ) - σ-ί二甲基亞聯胺基）-4-[2-(2 -萘氧基）乙氧基]笨 乙辟之郸法 W, 1 Ν氣氣化納（2毫升）處理（Ζ ) - α -(二甲基亞聯胺基 )-4 - [ 2 - 2 -萘氧基）乙氧基]苯乙酸甲g旨（0 · 4 5克）之溫 熱甲醇（3毫升）與四氫呋喃（10毫升）溶液，於水蒸汽 浴上加熱2小時後，加水稀釋混合物•並濃縮排除有饑溶 劑：K過量鹽酸酸化殘質，以含少量四氫呋喃之二氯甲烷 萃取：以水洗滌有機層，脫水（N a 2 S 0 4 )，過據•與蒸發， 產生粗產物：自二氯甲垸-己烷中结晶，產生0 . 3克純 (Z ) - α -(二甲基亞聯胺基）-4 - [ 2 - ( 2 -萘氧基）乙氧基]笨 乙酸之無色固體熔點1 3 6 t ·分解、 分析 計算值：C,69.83; Η,5.86; N, 7.40 苜測價：C , 6 9 · 8 4 ; Η , 5 . 7 4 ; Ν , 7 . 1 3 窖例322 藥Η配方丄嚴殿粒1 25 100 500 1000 項—目成________________________I— —牽克 毫克牽克 毫克 1 . 4 -「2 - ( 2 -萘氧華）乙氧基： (請先閲讀背而'i注意事項#塡寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙张尺度边用中a國家標準（CNS) Ή規tM21dx297公 81. ti . 10,000?Jt (II) 219931 Λ 6 Η 6 五、發明説明¢65) 經试部中央標準局cx工消作合作社印奴 -σ -氣代 笨 乙 酸 25 100 500 1000 2 . 乳糖 1 4 3 132 - - 3 . 預先膠凝 化 之 m 粉 10 16 30 50 4 . 改良殺粉 (m ：〇 d i f i e d starch) 20 30 40 50 5 . 硬脂酸鎂 2 2 6 8 m 量 200 280 576 1108 製里 - 1 . Μ 合物1 , 2 , 3 . 與 4 項 >並與 水製成 顆粒。 2 .顆 粒於5 0Γ 下 乾 m c 3 .使 P粒通過 適 當 磨 粉 機。 4 .添 加第5項 » 潖 •么 η 3 分鐘； 於適當 壓製機 上壓製 實例323 膠囊配方 項冃 Bfi 份 毫克/键片 1 . 4- [2-(2- 萘 氧 基 >乙氧基] - α -氧代笨乙酸 25 50 100 500 2 . 含水乳糖 143 168 148 - 3 . 玉米澱粉 • 20 20 40 70 4 . 滑石 Ί 0 1 0 10 25 5 . 硬脂聆_ - —_ . —2— Λ 〇 〇 缋 馨 200 250 300 600 製._程 1 .沪 適常琨合 物 機 中 潖 合物1 , 2與3 項3 0分 撞 (請先間-背而注悉事項#蜞寫本页) 本紙張尺度边用中國因家標準（CNS) T4規岱（210x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (II) 219931 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2δ§ 2 .添加第4與5項·並潖合3分鏡; 15 .填人適當嘐羁中。 (請先閲讀背VL·注意事項孙塡寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央榀準局β工消设合作杜印¾ 8 6 2 本紙张尺度边用中B國家《jMCNS)>f 4規格（210x297公没） 81. 6. 10,000¾ (H)

Claims (1)

  1. A B c D 六、申請專利範®219931 1 . 如下通式化合物 Y 〇
    A—(CH2)n-B-0 其中1^為羥基，0R3或 r4/ N \ R6 *其中U與Re中一者為氫，Ci-4-烷基或羥基 -Ca- 烷基，另一者則為氫，羥基或低烷基，且其中 R3為-(CH2CH2〇)»H ，
    \ -CH2CH2N—Rs·,Rs. \ 且 式中li 4 ’，R B ’與R e為C i 4 -烷基且其中B為一個1至3 之整數； 1?2與1^2’各別為氫* Ci-4-烷基，Ci-4-烷氧基，鹵素或 硝基； A為 (請先聞讀背面之注意事項再嗔窩本頁) 裝. ，打· •綠. 經濟部中央標準局印災
    甲 4(210X 297公尨） 2ΐ993χ AT B7 C7 D7 六、申請專利砭® ，其中R7為氫或烷醢基，且Ra為氫；η為一個1至6之 整數； Β 為一鐽，-〇-， -S-, -CSC-, -HC=CH-， II C-NI οI! (OCH2CH2)m〇-. -c OH -CH-CH2〇 OH 或 / -C- 其中R7 * Re與a係如上述定義 且1^及R1〇為氫； Z 為-S-或-CR2=CR X與Y 氧亞胺 胺基或 胺基， 氫- 6 羥 代之萘 可娌鹵 C 1 - 4 -氧基， 基，羥 -C 1 - 4 - 所單_ 共同形成〇=，羥亞胺基，烷氧亞胺基，C2-4-烯 基•苯基-Ci-α-烷氧亞胺基，二-Ca-4-烷基亞聯 亞脲胺基，或各自為鹵素•或當X與Y中一者為 另一者為氫；0為0(5-1〇-瓌烷基，菲基，5,6-二 -氧-菲啶基，蒽基，可經苯氧- Ci-4 -烷氧基， 4-烷氧基，苄氧 基，1,2,3,4-四 素，硝基， 烷氧羰醢基，羧 Cl-4_烧氧基* 基，c2-e-烷醯 烷氧基-C _院 雙-或三取代 基*羥基或 C2-e-烷醯氧基取 氫萘基· 5,6,7,8 -四氫萘基或 -烷基，三氟甲基，磺醢胺基· 醢基•羧基，笨基（可經氟•笨 C2-e-烷皤氧基*羥基-Ca-4-焼 基，苄氧基，Ci-4-烷氧基 氧基或Ci-4-烷氧羰基所取代） 之苯基，或為吡啶基，睹啉基， (請先閱讀背面之注意事項再嗔寫本頁) 經濟部中央標準局印製 1,2 -二氫-2-氧-卜B奎啉基，2 -異丙基-4-氟苯基-3-喹啉 甲4(210X 297公沒） 219981 AT B7 C7 D7 2 . 3 . \\ 六、申請專利範® 基，1,2,3,4 -四氫異晻啉基，卜異丙基·4 -氟苯基-ΙΗ-吲！1朵-2 -基，苄基呋喃基，嗎啉基，苯基哌啶基， (2-三氟甲基苯乙基）哌嗪，1-(4_氟苯基）-4_異丙基 -2-苯基-1H-咪唑-5-基或4-[3-[4-(2-氯苯基）-9-甲基 -6H-噻嗯並[3,2-f][l,2,4]三唑並[4,3-a][l，4]二氮雜 草-2-基；若當A為（0)且B為一個鍵结，硫（S)或氧 (0)時，η為2-10;且當適當時，可呈對映異構物’消 旋物，非對映異構1物或其混合物或幾何異構物或其混合 物形式，且當存在一個驗性或酸性基團時，可圼其製藥 上可接受之鹽類形式。 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中“與1中一者 為C i - 4 -烷基或羥基-c i 4 -烷基，且另一者為氫或 c：l-4-烷基，X與y共同形成〇=，或X與y分別為鹵素 ，或當X與Y中一者為胺基時，另一者為氫。 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Ri如上述；當 A為 0 -0-，-NR·?-, -S-, -S-，-谷-或-N-C 丨丨 I 0 Ra (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部中央標準局印义 且B為一鍵或如下列一個基團時： ο -
    -3- 甲4(210X297 公；¥) 219931 A： B7 C7 _D7 六、申請專利砭圊 則η不為整數1 ; Q為環烷基，芳基或雜環糸自由基，該等自由基可經下 列一個或多個基團取代：烷基，烷氧基，醢氧基’鹵素 ，醯氧烷基，烷氧烷基，芳氧烷氧基，羥基，羥烷基’ 羥烷氧基，苯基，三鹵烷基，胺磺醢基*羧羰基或烷草 醯基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，式中1^如上述； 1?2與]?2 ’分別為氫，Ci-4-烷基，Cx-4-烷氧基，羥基 或鹵素； R7為氫； B為一鍵； -S-, -C=C_, -HC^CH, 0 Q (請先閑讀背面之注意事项再填寫本頁) -Ν -C * (OCH2CH2)» -0-或-C-, 其 中 m為 1或2 * 當 A 為 0 0 0 π || 丨 | _ 0-, -HR7-, -S- II »1 1 ，-S-, 或-H-C 經濟部中央標準局印製 且Β為一鍵或一個Κ下基鼷時： 8 -〇-· -S-或-N-C- L η不為整數1 ; -4- 甲4(210X297 公尨） 219931 A: B：C： D： 六、申請專利芄® X與Y共同形成〇=，羥亞胺基，烷氧亞胺基或烯氧亞胺 基，或各別為鹵素，或當X與Y中一者為胺基時，另一 者為氫； Q為苯基，環己基，環辛基，吡啶基，金剛烷基’ 1,1·-二苯基，蒽基，菲基，萘基，5, δ,7,8 -四氫-1-萘基，5 , 6 , 7 , 8 -四氫-2 -萘基，1 , 2 , 3 , 4 -四氫-：L -萘基 ，1,2,3,4 -四氫-2-萘基，喹啉基或異喹啉基，該等自 由基可經下列一個或多個基團取代’：烷基，烷氧基，皤 氧基，鹵素*醯氧烷基，烷氧烷基’芳氧烷氧基’羥基 ，羥烷基，羥烷氧基，苯基，三鹵烷基，胺磺醯基，梭 羰基或烷箄醢基。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，式中Ri與為羥基或 R 5 其中R4與Re中一者氫，Ci-4-烷基或羥基C 且另一者為羥基； R 2與R 2 '為氮； A為-0-, -NR7-或-S-,其中R7為氫； B為一個鐽结， 烷基 (請先W讀背面之注意事項再滇宵本頁) 0II 0II C- C- , -HC=CH- , -N-C-或-C 經濟部中央標準局印災 f 4(210X297 公尨） 經濟部中央標準局印焚 ^19931 B7 C7 _D7 六、申請專利範® 其中R a為氫； η為一個1至4之整數*當B為一個鐽結或下列一個基 團時： 0II -0 - , - S -或-Ν - C -, I R 8 則η不為整數1 ; X與Υ共同形成0=，羥亞胺基•烷氧亞胺基或烯氧亞胺 基，或X與Υ各別為氟*或當X與Υ中一者為胺基時， 另一者為氫； Q為苯基，環己基·環辛基，金剛烷基，葸基*菲基， 萘基，5,6,7,8-四氫-1-萘基，5,6,7,8-四氫-2-萘基 ，1 , 2 , 3 , 4 -四氫-卜萘基，1 , 2 , 3,4 -四氫-2 -萘基，喹 啉基或異暗啉基，該苯基或萘基可經下列一個或多個基 圑取代：低烷基，苯基，醢氧基，醯氧烷基或羥烷基。 6. (S) - α -胺基-4-[ [2-(環辛氧基）乙基]氧]苯乙醢親 酸鹽； 7. 3-氟- 4-[2- (2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代苯乙酸； 8. 4-[2-(1-萘基）-2 -氧代乙氧基]-α-氧代苯己酸； 9. 4-[[2_ (2-萘氧基）乙基]氧卜α -氧代苯乙酸2-(二 甲胺基）乙酯； 10. (Ε)-4-[3-[2-[(2,2 -二甲基-1-氧代丁 氧基）甲基] -6-甲苯基]-2-丙烯氧基]-α-氧代苯乙酸（1:1)嗎咐 鹽； 11. 4-[[2-( 2-萘氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； (請先閱讀背而之注意事邛再填荈本頁) -6- 甲 4 (210X297公沒） 經濟部中央標準局印裂 ^19931 at ΒΤ C7 _D7_ 六'申請專利获® 12. 4 -[[2-( 2 -萘氧基）乙基]碲]-α -氧代苯乙酸； 13. 4-[[2-( 2 -萘硫基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 14. 4-[[2-( 2 -環辛氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 15. 4-[3-(4-乙醢基-3-羥基-2-丙苯氧基）丙氧基]-α-氧代笨乙酸； 16. Ν-羥基-Ν-甲基- 4-[2- (^-萘氧基）乙氧基]-cf-氧代 苯乙醯胺； 17. (Z)-ct-(羥亞胺基）-5-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-2-噻吩 乙酸； 18. 5-[[2_ (2 -萘氧基）乙基]氧]-α -氧代-2-唾吩乙酸 19. ct-氧代-4- [[2-(苯氧基）乙基]氧]笨乙酸； 20. (Ζ)-α-(乙氧亞肢基）-5-[2-(2-萘氧基）乙氧基]-2-噻 吩乙酸； 21. 消旋性-5-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代-2-噻 吩乙酸2, 3-二羥基丙酯； 2 2 . (S ) - ct -胺基-4 - [ 2 - [ 2 - (2 , 2 -二甲基-1 -氧代丁 氧基） 甲基]-6-甲笨氧基]乙氧基]苯乙酸； 23. (E)-4-[[3-(2-萘基）-2-丙烯基]氧]-α-氧代苯乙酸 » 24. 4-[[2-[2-[(2,2-二甲基-1-氧代丁 氧基）甲基]-6 -甲 笨氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸（2:1)水合物。 25. 4-[[4-(2_萘氧基）丁基]氧]-α -氧代苯乙酸。 26. 4-[2-(6-羥基-2-萘氧基）乙氧基]-α-氧代苯乙酸； ......................................................^..............................^...............................sf (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) __- ~ 7 ~ 甲4(210X297 公尨） 經濟部中央標準局印製 ^19931 at ΒΤ C7 _D7 _ 六、申請專利苑® 4-[2-(8 -羥基-2-萘氧基）乙氧基]- ct-氧代苯乙酸； 6-[2-(2 -萘氧基）乙氧基]-α-氧代-3-吡啶乙酸； 4-[2-[2,4 -二氯- 6- [2,2 -二甲基-1-氧代丁氧基）甲基 ]苯氧基]乙氧基]-α -氧代苯乙酸； 4-[2-[2,4_ 二甲基-6-[(2,2-二甲基-1-氧代丁 氧基） 甲基]苯氧基]乙氧基]-α -氧代苯乙酸； 4- [2-[2-[[[(4_氟苯基）羰基]氧]甲基]苯氧基]-乙 氧基]-α -氧代苯乙酸； 5- [2-[2-[[[(4_氟苯基）羰基]氧]甲基]苯氧基]-乙 氧基]-α -氧代-2-噻吩乙酸；或 5-[2-[2-[(甲氧羰基Κ-6-甲基]苯氧基]乙氧基]-α -氧代-2 -噻吩乙酸。 27. (Ε)-4-[[3-(4-溴苯基）-2-丙烯基]氧]-α-氧代-3- 吡啶乙酸； (Ε)-4-[[4-(4-氟苯基）-2-丁烯基]•氧]-〇(-氧代苯乙 酸； (Ε)-α -氧代-4-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]噻吩乙酸 I (S)-a-胺基- 4-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]笨乙酸； (S)-a-胺基-4-[[2-(苯氧基）乙基]氧]苯乙酸鹽酸 鹽； (S)-a-胺基-α-甲ί-4-[[2-(2-苯氧基）乙基]氧 ]-苯乙酸； (Ζ)-α-氧代-5-[(3-苯基-2-丙烯基）氧]-2-噻吩乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 甲4(210X297 公省) ^19931 經濟部中央標準局印紮 AT B7 C7 D7_ 六、申請專利範® 酸； (E)-4-[[3-U-萘基）-2 -丙烯基]氧]-α-氧代苯乙酸 » α -氧代-5-[4-(3-吡啶基）丁氧基]-2-噻吩乙酸； α -氧代- 4- [2-(4-吡啶基）乙氧基]苯乙酸； α -氧代-4-[[7-(笨氧基）庚基]氧]苯乙酸； cc -氧代-4-[[8-(苯氧基）辛基]氧]苯乙酸； α-氧代- 5- [[2-(4 -苯氧苯氧基）乙基]氧]-2 -呋喃乙 酸； α -氧代-4- [ [3- (4-Β奎啉氧基丙基]氧]苯乙酸； 2-[[4-[[4-(1_萘氧基）丁基]氧]-α-氧代基乙醢基 ]-氣]-Ν,Ν,Ν -三甲基乙胺碘化物； 5-[3-(2 -萘氧基）丙基]-α -氧代-2-噻吩乙酸； 4-[[4-U-萘氧基）丁基]氧]-α -氧代笨乙酸； 4-[[2-(2-氛苯氧基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[2-(2-氟苯氧基）乙基]氧]-α -氧代-3-吡啶乙 酸； 4- [[2-(2-萘基）乙基]胺基]-α -氧代笨乙酸； 5- [[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙醢 酸； 4 -[[3-(2-萘氧基）丙基]磺醯基]-α-氧代苯乙酸； 4- [[3-(2-萘硫基）丙基]氧]-ct -氧代苯乙酸； 5- [[2-(3,4,5-三甲氧苯氧基）乙基]氧]-α-氧代 -2 -呋喃乙酸； (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂· ____ ~ 9 ~ f 4(21〇Χ 297公廣） 經濟部中央橾準局印製 ^19931 at B7 C7 _D7_ 六、申汸專利範® 4-[[2-(6-甲氧基-2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代苯 乙酸； 4-[[2-(3_萘并][2,3-b]噻吩氧基）乙基]氧]-α-氧 代苯乙酸； 4-[[2-(7-異喹啉基）乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[3-(環己基）丙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[3-(環辛氧基）丙基]氧]-ex -氧代苯乙酸； 4-[[2-(羥甲基）苯氧基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸 t 4-[[2-[2-[(2，^_二甲基-1-氧代丙氧基）甲基]-6-甲 笨氧\基]乙基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4-[[2-[4-(甲胺基磺醢基）苯氧基]乙基]氧]-α -氧 代苯乙酸； 4-[[2-[8-(2,2 -二甲基-1-氧代丙氧基）-2 -萘，基-乙 基]氧]-α -氧代笨乙酸； 4- [[3- (2 -二甲胺苯基）丙基]氧]-α-氧代笨乙酸； 5- [[4_ (2-萘基）丁基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙酸； 4-[[3- (4-氰苯基）丙基]氧]-ct-氧代苯乙酸； 4-[[3_ (4-硝苯氧基）丙基]氧]-α-氧代苯乙酸； 4-[[3-[2-(三氟甲基）苯基]丙基]氧]-〇( -氧代苯乙 酸； 4-[[3-[4-(Ν,Ν-二甲基胺磺醢基）苯氧基]乙基]-氧] -α -氧代笨乙酸； 4-[[3-[4-U-乙基胺磺醯基）苯氧基]乙基]-氧]-α- (請先閱請背面之注意事項再滇寫本頁) - —-____~ 1 0 ~ f 4(21〇X 297luJ^) 經濟部中央標準局印父 ^9931 A7 ΒΤ C7 _ D7 _ 六、申請專利範® 氧代苯乙酸； α -氧代-4- [[4-(苯硫基）丁基]氧]苯乙酸； α -氧代- 4- [[4-(2 -嘧啶基）丁基]氧]苯乙酸； 4-[[4-(3-氟苯氧基）丁基]氧]-ct -氧代苯乙酸； 4-[[5-(4-氟苯氧基）戊基]氧]-α -氧代苯乙酸； 4- 甲基-5-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代-2-噻 吩乙酸； 5- [(苯甲基）氧]-α -氧代-2-呋喃乙酸； 5-[[2-(2-萘氧基）乙基]氧]-α-氧代-2-噻吩乙酸 2-(二甲胺基）乙酯； 5-[[2-(3-咔唑氣基）乙基]氧Ί-α-氧代-2-噻盼乙 酸； 5-[[2-(環辛氧基）乙基]硫]-α -氧代-2-噻吩乙酸 » 5-[[3-(環庚氧基）丙基]氧]-α -氧代-2-唾吩乙酸 鉀鹽； α,α-二氟-4-[[2-(3-甲苯氧基）乙基]氧]笨乙酸； α,α-二氟-4-[[2-(3-萘并[2,3-b]噻吩氧基）乙基] -氧]苯乙酸； α，α-二甲氧基-4-[[2-(笨氧基）乙基]氣]苯乙酸； α -氧代-4-[ (3 -苯基-2-丙炔基）氧]噻吩乙酸； α-氧代-4-[[2-(2-氧雜葸基氧）乙基]氧]苯乙酸 (1 : 1)二乙酵胺鹽； α -氧代- 4- [[2-(4 -三氟甲苯氧基）乙基]氧]-2 -呋喃 (掎先閱讀背面之注意事"再蜞宵本頁} -11- 甲4(210X 297 公廣） ^19931 at ΒΤ C7 _D7 _ 六、申汸專利範a 乙酸； C(-氧代-4-[[6-(苯氧基）己基]氧]苯乙酸； 4-[[2-(3-苯並[b]噻吩氧基）乙基]氧]-α -氧代笨 乙酸； 消旋性- 5- [[2-(3-Β3丨哚氧基）乙基]氧]-α -氧代-2-唾吩乙酸2,3 -二羥基丙酯； 消旋性-α-氯-α-甲基-4-[[2-(笨氧基）乙基]氧]-苯 乙酸； 消旋性-α-乙氧基- 4- [2 -苯乙基）氧]苯乙酸；或 消旋性- α -氧代-4-[[2-(1,2,3,4 -四氫-2-萘氧基）-乙 基]氧]苯乙酸。 28. —棰製造如申請專利範圔第1至27項中任一項之化合物 之方法，係包括： 製造式I化合物，式中為羥基且其餘代號如申請專 利範圍第1項所述•係使如下通式化合物進行皂化作用^ .............................〔……...............5t..............................ir (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) y 0
    la X Ν R 2 R Q Β 經濟部中央標準局印^ 4 1 1 C 為 2 1 R 且 述 所 Α·項 中 1 式第 圍 範 利 專 請 申 如 η或 與’ 基 烷 Ζ -12- 甲 4(210Χ 297 公潘） 219931 AT B7 Cl D7 六、申請專利苑a (b製造式I化合物*式中1^為01?3 ，且其餘代號如申請 專利範圍第1項所述，係以一種如下通式之醇 HO-Ra IV 式中R3如申請專利範園第1項所述， 處理一種如下通式化合物 V γ 0
    式中A, B, Q, R2, R2’，X，Υ, Z與η如申請專利範園 第1項所述* 〇製造式I化合物，式中R i為 Ra / N \rb，且其餘代號如申請專利範圔第1項所述，係 Μ —種如下通式之胺 Η - Η - R4 i Rs I 式中1與1如申講專利範圍第1項所述定義， 處理一種如下通式化合物 (請先閱讀背面之注意事邛再填{'"本頁) ，菸， *訂. -線· 經濟部中央標準局印^ 甲4(210X 297公尨） R：
    v y 〇 Λ R I A FV A—-(CH2)n-B-〇 -13 219931 B7 C7 D7_ 六'申請專利砭園 式中A.B, Q, R2, R2’，S, Y, Z與η如申請專利範圍第 1項所述，且R為氯或Ci-4-烷氧基， <d)製造式I化合物，式中[^為羥基，U為-0-或-S-, X與Y共同形成0=，且Z為- CR2 = CR2’->且其餘代號如 申請專利範圍第1項所述，係使一種如下通式化合物 (請先聞讀背面之注意事邛再嗔荈本頁)
    經濟部中央標準局印裝 式中R2與R2’如申請專利範圍第1項所述，且A’為-0-或-S-，且 Z1為-CR2 = CR2 ’-， 與一種如下通式化合物反應 L - (CHz)n - B - Q VI 式B, Q與η如申請專利範圍第1項所述述，且L為一個 脫離基，或 ®製造式I化合物，式中[^為羥基，Α為-0-，或-S-，X與Y基同形成0=，且Z為-CR2 = CR2’ ，且其餘代號 申請專利範圍第1項所述，係使一種如下通式化合物進 行氧化作用 〇
    _ 1 4 _ 甲4(210X297X4?) 219931 B7 C7 _D7_ 六、申請專利砭® 式中B, Q, R2’，R〆，與η如申請專利範圍第1項所述 ，且Α’與Ζ’如上述，或 (f)製造式I化合物，式中IU為羥基，Α為 0 II -N - C - I R 8 ，X與Y共同形成〇=* z為-cr = 2 = cr2’-，且其餘代號 如上述*係使一種如申請專利範画第1項所述*係使一 種如下通式化合物進行氧化作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 0
    h/1-dB-Q 式中B, Q, R2, R2’，Re,與η如申請專利範圍第1項所 述述，且Ζ’如上述*或 <«)製造式I化合物，式中為1U羥基，Α為-0- ，X為胺 基，且Z為-CR2 = CR2'-*且其餘代號如申請專利範圍第 1項所述，係裂解如下通式化合物上之胺基酸〇 -保護基 圈 •線. 經濟部中央標準局印裝
    _______ _ -"15- 甲4(210X297 公发） AT219931 c? _D7 六、申請專利I?·® 式中B. Q, R2, R2’，Y與η如申諝專利範圍第1項所述 述，且Rie為胺基酸0-保護基團* 且若需要時， (h)使所得化合物轉化成一種製藥上可接受之鹽類。 29 . —種供控制或預防缺血姐嫌受損及心肌梗塞期間或之後 發生之心律不整之蕖學姐合物，係包含如申誚專利範圍 第1至27項中任一項之一種化合物及一種醫療上呈惰性 之賦形劑。 30.根據申謫專利範圍第1至27項中任一項之化合物，係以 申請專利範圍第28項之製法或利用其一種顯然之化學同 等物製備。 ..................................................^..............................打..........................線 (請先聞讀背而之注意事項再瑱寫本頁) , 經濟部中央標準局印51 甲 4(210X297公尨） -16-
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