CN109776521A - 一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制备方法，是涉及具有通式I的新型化合物及其制备方法，步骤为：1‑苯基‑1‑R1‑环氧乙烷与3‑奎宁醇在有机溶剂中在强碱作用下反应得到3‑(2‑R1‑2‑羟基‑2‑苯基乙氧基)奎宁环烷；所得产物再次与1‑苯基‑1‑R1‑环氧乙烷在有机溶剂中强碱作用下反应得到3‑[2‑R1‑2‑苯基‑2‑(2‑R1‑2‑羟基‑2‑苯基‑乙氧基)乙氧基]奎宁环烷；所得产物与卤代烷R2X反应得到(I)
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说是涉及一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制备方法
背景技术
乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是胆碱能神经末梢释放的神经递质，具有很强的生物活性，通过作用于毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)发挥效应。胆碱受体阻断药是一类通过阻断胆碱受体而发挥作用的药物，分为M-胆碱受体阻断药和N-胆碱受体阻断药。M-胆碱受体阻断药能阻断中枢及节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，表现为中枢神经的拟精神作用及平滑肌松弛、腺体分泌抑制、瞳孔放大、心率加快等，具有广泛的药理作用和临床用途。
在现有文献中，迄今尚未见到本发明之含有季铵基团的奎宁类化合物的报道。
发明内容
为了克服现有药物及技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明采取如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I的新型化合物：
式中，R1是环丙基、环戊基或环己基；R2是甲基；X是卤离子
为制备本发明通式I所述的化合物，本发明方法包括，将苯基烷基环氧乙烷与奎宁醇在有机溶剂中在强碱作用下反应，产物再次在有机溶剂中强碱作用下与苯基烷基环氧乙烷反应，然后与卤代烷反应。反应方程式如下：
具体的讲，制备通式I所述的化合物的方法，包括如下步骤：
(1)将1-苯基-1-R1-环氧乙烷与3-奎宁醇在有机溶剂中在强碱作用下反应；
(2)将(1)步产物与1-苯基-1-R1-环氧乙烷在有机溶剂中强碱作用下反应；
(3)将(2)步产物与卤代烷R2X反应
其中R1、R2、X的定义与上面相同。
进一步地，所述步骤(1)和(2)中加入的强碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种，优选氢化钠。
进一步地，所述步骤(1)中3-奎宁醇与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2：1～2。优选步骤(1)中3-奎宁醇与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。
进一步地，所述步骤(1)和(2)中反应温度为40～100℃，反应时间为3～15小时；优选，步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间为4～6小时。
进一步地，所述步骤(2)中(1)步产物与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2:1～2。优选步骤(1)中(1)步产物与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产商者，均为可以通过市购获得的产品。
实施例1
3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的制备
将12.71g(0.1mol)3-奎宁醇加入500ml三口瓶中，加入100mlDMSO，搅拌溶解，缓慢加入4.2g(0.105mol)含量60％的氢化钠，升温至60℃，搅拌1小时，将20.7g(0.11mol)1-苯基-1-环戊基-环氧乙烷的80mLDMSO溶液加入其中，继续此温度搅拌反应4小时，降温至10℃，加入150ml水，甲基叔丁基醚萃取三次合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色粘稠油状物26.1g。
3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷的制备
将18.90g(0.06mol)戊乙奎醚加入500ml三口瓶中，加入150mLDMSO，待溶解后加入2.40g(0.06mol，1eq)含量60％的氢化钠，升温至60℃，搅拌反应1小时后，将11.80g(0.063mol，1.05eq)1-苯基-1-环戊基-环氧乙烷的40mLDMSO溶液加入其中，继续此温度加热反应6小时，降温至10℃，加入100ml水，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色粘稠油状物27.41g。
3-(N-甲基奎宁环)-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)]乙基醚溴化物的制备
将20g3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱加入200ml无水甲醇中，搅拌溶解，通入过量的溴甲烷，反应12小时。减压蒸除溶剂，残留物用丙酮重结晶，得到白色固体18.6g，收率78.1％。
应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用于理解本发明，并不用于限定本发明，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.如通式I的含有季铵基团的奎宁类化合物：
式中：R1是环丙基、环戊基或环己基；R2是甲基；X是卤离子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是环戊基；R2是甲基；X是溴离子。
3.根据权利要求1至权利要求2任一权利要求所述的化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：
具体包括以下步骤：
(1)将1-苯基-1-R1-环氧乙烷与3-奎宁醇在有机溶剂中在强碱作用下反应；
(2)将(1)步产物与1-苯基-1-R1-环氧乙烷在有机溶剂中强碱作用下反应；
(3)将(2)步产物与卤代烷R2X反应。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)中加入的强碱为甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。
5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)中加入的强碱为氢化钠。
6.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-奎宁醇与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2:1～2。
7.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-奎宁醇与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。
8.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中(1)步产物与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～2:1～2。
9.根据权利要求8所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中(1)步产物与强碱和1-苯基-1-R1-环氧乙烷的摩尔比为1:1～1.05:1～1.1。
10.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(2)中反应温度为40～100℃，反应时间为3～15小时，优选地，所述步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间为4～6小时。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111004232A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-14 | 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 | 3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化及盐酸戊乙奎醚制备方法 |
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| WO2006029549A1 (fr) * | 2004-09-15 | 2006-03-23 | Shuqiang Zhao | Composes de quinuclidine a groupe ammonium quaternaire, procede d'elaboration et utilisation comme agents de blocage de l'acetycholine |
| US20160244439A1 (en) * | 2013-07-13 | 2016-08-25 | Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd | Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof |
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