CN102933585A - Carba-核苷合成及其中使用的新型中间体 - Google Patents

Carba-核苷合成及其中使用的新型中间体 Download PDF

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Abstract

通过合成应用用于起始材料的羟基和烷基羟基的芳族保护基团，在多步合成的最后步骤中将其除去的方法来制备诸如恩替卡韦等的抗病毒活性的CARBA-核苷。对于合成最终产物的经济的并相对快的方法来说，这样的保护基团产生为固体的中间体，并在方法的不同阶段容易被纯化。

Description

CARBA-核苷合成及其中使用的新型中间体
发明领域
本发明涉及用于制备抗病毒化合物的方法和中间体。更特别地，它涉及具有连接至诸如嘌呤或嘧啶酮等的氮杂环的环戊醇环的抗病毒CARBA-核苷(carbanucleoside)化合物的化学合成及用于这样合成的中间体，所述抗病毒CARBA-核苷化合物的例子为恩替卡韦(entecavir)(2-氨基-1,9-二氢-9-((1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基)-286H-嘌呤-6-酮)。
发明背景及现有技术
恩替卡韦，结构式为
Figure BDA00002479077700011
其为用于治疗人乙型肝炎感染的抗病毒的活性药物化合物。它作为口服片剂和溶液以商品名“Baraclude”市售。
制备恩替卡韦的现有技术方法涉及用甲硅烷基保护基团保护环戊烷起始材料上的羟基和羟甲基，同时进行其它基团的化学反应和衍生化来形成恩替卡韦分子。最后或接近最后的合成方法步骤，通过水解除去甲硅烷基保护基团。
用现有方法存在两个明显的问题。首先，在大多数情况下并不是所有的情况下，甲硅烷基保护中间体本质上是油。这使它们难以纯化。它们需要应用耗时的纯化色谱技术，并由此在商业规模上是昂贵的。第二个问题是，甲硅烷基化的中间体不含有能够吸收UV光的发色团，这样的发色团可使它们在高效液相色谱法(HPLC)仪器中是可见的，使用它们来跟踪反应以及当它们形成时确定中间体的纯度。美国专利5,206,244公开了恩替卡韦及其类似物，以及它们制备的方法。
本发明的目标是提供恩替卡韦和类似化合物的新型合成方法，其中明显减少了这些问题。
发明概述
本发明提供恩替卡韦及类似的CARBA-核苷化合物的合成，避免使用甲硅烷基保护基团。相反，用烷基芳族基团保护环戊烷的相邻碳原子上的羟基和羟甲基。芳族基团(苯基、萘基等)是发色团，使在HPLC仪器上检查反应的进展和中间体的纯度，并根据需要进行调节和优化。而且，载有芳族保护基团的中间体化合物几乎全部是固体和晶体，从而通过简单结晶来将其纯化。
因此，根据本发明的第一方面，提供制备通式(I)的抗病毒CARBA-核苷化合物的方法，所述方法包括将受保护的通式(II)的环戊醇与适当受保护的嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶或其取代的衍生物反应，并随后将反应产物CARBA-核苷脱保护来制备通式(I)化合物的步骤。
Figure BDA00002479077700021
其中，R表示选自嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶及其取代的衍生物中的氮杂环，
Figure BDA00002479077700022
其中，Ar为芳族核。
另一方面，提供用于合成上述通式(I)CARBA-核苷并具有上述结构通式(II)的中间体化合物，其中Ar表示芳族核。
另一方面，提供用于合成上述通式(I)CARBA-核苷并具有结构通式(IV)的中间体化合物，其中Ar表示芳族核。
Figure BDA00002479077700031
附图说明
附带的附图描述了用于制备本发明的恩替卡韦的优选的全部合成方案。
优选的实施方案
考虑到能够由容易获得的起始材料附图中式1的Corey内酯二醇和苯甲醛二甲基缩醛制备这样的中间体，基团Ar的优选选择是苯基。能够合成和使用具有其它芳族基团的类似材料例如惰性取代的苯基、萘基等，如果期望，前提是任何这样的取代基不干扰随后的反应。
因此，根据本发明的优选方法的第一反应步骤是Corey内酯二醇与苯甲醛二甲基缩醛的反应来形成附图中所示的环保护的二醇2。合适地，这在诸如甲苯等的惰性芳族溶剂中，在回流下完成，同时除去由此形成的甲醇。产物2是能够滤出并且通过简单洗涤进行纯化的固体。
接下来，将受保护的二醇2还原成乳醇3。这能够使用诸如二丁基氢化铝DIBAL等的有机金属还原剂，在合适地低于-20°C的低温溶液中完成。再次，产物3是通过将产物溶液蒸发至干燥来获得的固体。在接下来的反应步骤之前不必进行乳醇3的纯化。
对于形成化合物4乙烯基醚的反应步骤，在相似的低温下，在三乙胺的存在下，化合物3与甲磺酰氯的反应是优选的。四氢呋喃是合适的溶剂，并且最好将甲磺酰氯逐滴加入至反应混合物中。反应产物乙烯基醚是能够通过过滤回收并且洗涤进行纯化的固体。
然后，通过在温度约0°C下，在使用例如3-氯过氧苯甲酸等的溶液中进行氧化将乙烯基醚4转化成二醇5。再次，THF是合适的溶剂。所形成的环戊二醇是可通过过滤回收的固体材料，并且能够通过简单洗涤将其纯化至满意的程度，准备进行接下来的步骤。
接下来，使用诸如高碘酸钠等的强氧化剂，通过开环氧化将二醇5转化成图1上的醛化合物6。THF和水的混合物合适作为溶剂，再次与为固体的产物6一起溶解在该有机层中。通过浓缩和过滤能够从分离的有机层中回收。在接下来的反应步骤前不需要进一步纯化。
接下来的反应步骤是将醛6还原来形成环戊二醇7。用于该目的的合适的还原剂为在THF中的硼氢化钠。再次，产物为固体，通过过滤回收，在进行接下来的步骤之前将其洗涤并干燥。
在环戊基核的位置2引入亚甲基的反应之前，应保护化合物7的羟基。对甲苯磺酰基是优选的羟甲基保护基团，从而在优选的反应顺序中的下一步是化合物7与对甲苯磺酸或其卤化物在吡啶-二氯甲烷溶剂中的反应。当反应已经结束时，能够将乙酸酐的吡啶溶液加入至反应混合物中，并形成对甲苯磺酰基乙酸酯化合物8。将有机物浓缩后，能够通过过滤回收为固体的化合物8。
接下来，将对甲苯磺酰基乙酸酯化合物8转化成烯丙醇9。这合适地通过在二甲基甲酰胺溶剂中，在升温条件下，将其与卤化锂和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU反应，随后加入甲醇来将乙酸酯基水解成羟基来完成。能够通过溶剂萃取来回收产物9并浓缩形成固体。
接下来的步骤是将化合物9与所选择的核苷偶联，合适地进行保护以确保通过核氮偶联至环戊基核的羟基官能团。在制备本发明优选的CARBA-核苷的情况下，恩替卡韦，该核苷是受保护的鸟嘌呤。合适的保护基团包括Cl、OBn和OSi。在低于0°C的温度下，在THF溶剂中，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯DEAD能够完成化合物9的反应以制成恩替卡韦前体10。例如通过酸水解从分子的核苷部分除去保护基团来完成最终的CARBA-核苷化合物的制备。
参考以下本发明方法的最优选的实施方案的实验实施例来进一步描述本发明用于示例的目的。最优选的实施方案的具体描述
参考附图来理解这部分，所述附图显示了最优选实施方案的化学合成路线。
实施例1-Corey内酯苯亚甲基缩醛(2)的制备
Figure BDA00002479077700051
向Corey内酯二醇(1)(50g,290mmol,1当量)的甲苯(1L)悬浮液中加入苯甲醛二甲基缩醛(66g,435mmol,1.5当量)和氯化氢溶液(4.0M的二噁烷溶液)(1.45mL,5.8mmol,0.02当量)。使用Dean-Stark仪器在油浴中将混合物在130°C加热2h以除去甲醇。在95-108°C的内部温度收集约100-150mL的甲醇/甲苯混合物。将反应在冰浴中冷却并加入甲基叔丁基醚(900mL)。将混合物在冰浴中搅拌1.5h，过滤，并用甲基叔丁基醚洗涤来得到为白色固体的80-85%的2。
实施例2-乙烯基醚(4)的制备
Figure BDA00002479077700052
向2(80g,307mmol,1当量)的二氯甲烷(1600mL)的-45°C溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液,338mL,338mmol,1.1当量)经历1.5h，随后搅拌1h。将溶液温度调节至-15°C，并经历45min逐滴加入pH7缓冲溶液(80mL)。将混合物升温至室温过夜。将悬浮液过滤并将滤饼重新悬浮在二氯甲烷(400mL)中，并在室温搅拌2h。将悬浮液过滤并将组合的滤液浓缩至干燥，从而得到3，其用于接下来的反应而不需进一步纯化。
将粗材料3溶解在四氢呋喃(1600mL)中并冷却至-45°C。缓慢加入三乙胺(428mL,307mmol,10当量)，随后逐滴加入甲磺酰氯(36mL,46mmol,1.5当量)。将溶液再搅拌1h，然后回流加热5h。将溶液冷却至室温并加入水(800mL)。通过在50°C真空加热来蒸馏掉四氢呋喃(收集约800mL的主要含有四氢呋喃的溶剂)。加入水(800mL)并通过在50°C真空加热来蒸馏溶液(收集约800mL的溶剂)。向所得到的悬浮液中加入水(800mL)，并将悬浮液过滤，用水(400mL)洗涤并真空干燥，从而得到为米白色固体的70g的4(93%)。
实施例3-环戊二醇(7)的制备
向4(21.8g,89mmol,1当量)的THF:水(2:1,330mL)的5°C溶液中历经40min逐滴加入3-氯过氧苯甲酸的溶液(77%)(22g,90mmol,1.1当量)。将所得到的混合物在5°C搅拌45min，然后用3N的NaOH水溶液淬灭至pH7。将混合物减压浓缩成浓的浆液。将固体过滤，用水洗涤并真空干燥，从而得到为白色固体的5，其用于反应而不需进一步纯化。
将粗材料5溶解在四氢呋喃(615mL)中。加入水(124mL)和碳酸氢钠(225g,2.68mol,30当量)，并将混合物冷却至5°C。分批加入高碘酸钠(95g,446mmol,5当量)，并将所得到的悬浮液在5°C搅拌1h。将所得到的悬浮液过滤并用异丙基乙酸酯(600mL)洗涤。向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)。将水相层分离并用异丙基乙酸酯(200mL)洗涤。将组合的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，从而得到为黄色固体的6，其用于反应而不进行进一步纯化。
将粗材料6溶解在四氢呋喃(615mL)和甲醇(61mL)中，并将溶液冷却至5°C。缓慢加入硼氢化钠(13.5g,356mmol,4当量)，并将混合物加热至室温过夜。将反应用水(300mL)淬灭并用异丙基乙酸酯(3×200mL)萃取。将有机物浓缩至干燥，并将所得到的白色固体在甲基叔丁基醚(50mL)中研制30min。将固体过滤，用甲基叔丁基醚洗涤并真空干燥，从而得到为白色固体的10g的7(45%，经历3个步骤)。
实施例4-甲苯磺酰基乙酸酯(8的制备
Figure BDA00002479077700071
向7(10g,40mmol,1当量)和吡啶(22.6mL,280mmol,7当量)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(11.4g,60mmol,1.5当量)。将混合物室温搅拌过夜。室温加入吡啶(22.6mL,280mmol,7当量)和乙酸酐(21.9mL,232mmol,5.8当量)，并将混合物搅拌过夜。将反应冷却至5°C并用2N的NaOH水溶液淬灭至pH7。将水相层分离并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将组合的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得到的半固体溶解在异丙基乙酸酯(100mL)中并浓缩至干燥。这步骤重复两次以上。将所得到的半固体在甲基叔丁基醚(250mL)中研制，过滤并真空干燥，从而得到为浅黄色固体的8.1g的8(45%)。
实施例5-烯丙醇(9)的制备
Figure BDA00002479077700072
向8(2.5g,5.6mmol,1当量)的DMF(25mL)溶液中加入溴化锂(1.5g,11.2mmol,2当量)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.51g,56mmol,10当量)。将混合物加热至100°C保持1h，然后冷却至室温。加入甲醇(12mL)并将混合物室温搅拌过夜。加入盐水(120mL)和异丁基乙酸酯(120mL)，并将水相层分离并用异丙基乙酸酯(2×120mL)萃取。将组合的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用30%乙酸乙酯/正己烷作为洗提液通过柱色谱将粗油纯化，从而得到为灰白色固体的0.38g的8(29%)。
实施例6-受保护的恩替卡韦前体(10)的制备
Figure BDA00002479077700081
向0°C的9(180mg,0.775mmol,1当量)和2-氨基-6-苄氧基嘌呤(260mg,0.85mmol,1.4当量)的四氢呋喃溶液中逐滴加入三苯基膦(470mg,1.78mmol,2.3当量)和偶氮二甲酸二乙酯(310mg,1.78mmol,2.3当量)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物加热至室温过夜。将反应用盐水(50mL)淬灭，并用异丙基乙酸酯(50mL)稀释。将水相层分离并用异丙基乙酸酯(3×50mL)萃取。将组合的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用50%乙酸乙酯/正己烷作为洗提液，通过柱色谱将粗油纯化从而得到为白色固体的85mg的10(24%)。
实施例7-恩替卡韦的制备
向9(98.7mg,0.22mmol,1当量)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,2mL)。将溶液室温搅拌过夜，然后浓缩至干燥。加入HCl(2M的二乙醚溶液,2mL)，将混合物室温搅拌30min。将所得到的沉淀物过滤并用二乙醚(4mL)洗涤从而得到为浅棕色固体的30mg的恩替卡韦(43%)。

Claims (14)

1.制备通式(I)的抗病毒CARBA-核苷化合物的方法，所述方法包括将受保护的通式(II)的环戊醇与适当受保护的嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶或其取代的衍生物反应，并随后将反应产物CARBA-核苷脱保护来制备通式(I)化合物的步骤：
Figure FDA00002479077600011
其中，R表示选自嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶及其取代的衍生物中的氮杂环，
Figure FDA00002479077600012
其中，Ar为芳族核。
2.如权利要求1所述的方法，其中Ar表示苯基。
3.如权利要求2所述的方法，其中受保护的通式(II)的环戊醇的制备涉及将式(III)Corey内酯二醇通过与芳醛二甲基缩醛反应形成二氧戊环保护环，并形成通式(IV)化合物的步骤：
4.如权利要求3所述的方法，其中将通式(IV)化合物转化成通式(V)的环戊醇醛：
Figure FDA00002479077600021
随后进行还原以将醛官能团转化成羟甲基，将羟基保护，然后将受保护的羟甲基转化成亚甲基来制备如权利要求1中给出的所述通式(II)化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中通式(IV)化合物向环戊醇醛的转化受到以下影响：首先，将内酯环的氧代官能团还原成羟基，随后烯化形成乙烯基醚，然后进行双键的氧化来嵌入羟基并形成以下通式化合物，然后将其氧化来形成通式(V)的醛化合物：
Figure FDA00002479077600022
6.如权利要求5所述的方法，其中通过将化合物(IV)与二丁基氢化铝(DIBAL)在低于-20°C的温度下反应来完成化合物(IV)的内酯环的氧代官能团的还原。
7.如权利要求6所述的方法，其中通过与甲磺酰氯和三乙胺在极性溶剂的溶液中在低于-20°C的温度下反应来完成所述烯化形成乙烯基醚。
8.如权利要求7所述的方法，其中通过与3-氯苯甲酸反应来完成所述双键的氧化。
9.如权利要求8所述的方法，其中通过与高碘酸钠反应来完成氧化形成醛化合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述氮杂环是在4位受保护的鸟嘌呤，来制备作为抗病毒CARBA-核苷产物的恩替卡韦。
11.如权利要求10所述的方法，其中在4位的保护基团为OBn、OSi或Cl。
12.用于合成上述通式(I)的CARBA-核苷并具有上述结构通式(II)的中间体化合物，其中Ar表示芳族核。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Ar表示苯基。
14.用于合成上述通式(I)的CARBA-核苷并具有上述结构通式(IV)的中间体化合物，其中Ar表示芳族核。
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