CN115872898A - 一种制备亚精胺的工艺 - Google Patents
一种制备亚精胺的工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115872898A CN115872898A CN202111147073.XA CN202111147073A CN115872898A CN 115872898 A CN115872898 A CN 115872898A CN 202111147073 A CN202111147073 A CN 202111147073A CN 115872898 A CN115872898 A CN 115872898A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- spermidine
- butanediamine
- reaction
- distillation
- acrylonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021757 Polynucleotide 5'-Hydroxyl-Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000008422 Polynucleotide 5'-hydroxyl-kinase Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine Chemical compound CCCC(N)N QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005285 chemical preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006561 solvent free reaction Methods 0.000 description 1
- 101150017372 speD gene Proteins 0.000 description 1
- 101150079682 speE gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备亚精胺的工艺，该工艺以1,4‑丁二胺和丙烯腈为原料在无溶剂条件下反应2～4h，蒸馏回收1,4‑丁二胺后，剩余物料直接进行氢化还原反应，经蒸馏得到亚精胺。该工艺路线合成步骤短，原子经济性高，第一步加成反应无需加入有机溶剂且过量的1,4‑丁二胺可以通过蒸馏回收，纯化难度小且适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种亚精胺的制备工艺。
背景技术：
亚精胺，是一种广泛存在生物体内的多胺。亚精胺可抑制神经元合成酶，结合并沉淀DNA；也可用于纯化DNA结合蛋白，刺激T4聚核苷酸激酶活性。亚精胺最早是从精液中分离而被发现的，但是实际上它是生物体内广泛存在的一种物质，全麦食物、海带、蘑菇、豆类和全谷类均富含这种成分。
2013年9月1日，德国和奥地利的科学家合作研究表示，亚精胺或可阻止老年痴呆症发病。2016年，日本科学家大隅良典就曾因阐明细胞自噬机制而获得诺贝尔生理学与医学奖。他认为，人体细胞会随着年龄的增加而逐渐衰老，部分蛋白结构会出现功能障碍成为垃圾，如果不及时清理，不仅会加速衰老的，还会带来一系列衰老疾病，亚精胺可通过加强细胞自噬功能，维持基因稳定。
亚精胺还具有提高记忆力、保护心血管、调节神经等多种生物活性，在心血管疾病和老年痴呆症的预防和治疗方面具有良好的应用潜力，在食品添加剂、保健品和医药领域具有潜在的应用价值。
目前市场上制备亚精胺的主要方法是化学制备法和生物法，专利CN102659605公布了一种亚精胺的合成方法，如Scheme 1所示：
该方法以苯酚为原料，先制备Cbz保护的1,4-丁二胺，然后将其与丙烯腈进行加成反应，最后将氰基还原并脱除Cbz保护。经五步反应制得亚精胺，总收率为50％左右，其中第三步产品需要进行柱层析纯化，不适于工业化生产。
专利CN 109096122公开以氨基丙醇和丁内酯为原料反应后，经过还原、氨基保护等步骤，制备得到了亚精胺，如Scheme 2所示。
该路线用了不适合放大的Mitsunobu反应，且需要5步反应，路线原子经济性较差，总收率为35％，纯度98％。
专利CN 110257313通过在芽孢杆菌中构建表达相关基因并通过发酵的方式最终得到亚精胺产量为56.59mg/L。
专利CN111019960中公开一种酶法制备亚精胺的方法，以大肠杆菌BL21DE3为出发菌株，分别过表达了大肠杆菌speD基因和speE基因，利用粗酶液反应生产亚精胺的产量为1g/L。
目前的化学合成法耗能高，副反应多，污染大，剩余大量的1,4-丁二胺以及产生的杂质难以除去，对亚精胺产品的纯度产生较大影响，纯化成本较高。目前报道的酶法中亚精胺的产量极低，也不利于工业化生产，导致亚精胺价格昂贵。
针对现有技术中制备亚精胺过程中存在原料转化率低、产品质量不高、纯化难度大、工业化生产困难等问题，本发明特提出一种新的制备亚精胺的工艺。
发明内容：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单易于产业化的亚精胺制备工艺。
本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种制备亚精胺的新工艺，具体包括如下步骤：以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料在无溶剂条件下反应2～4h，蒸馏回收1,4-丁二胺后，剩余物料直接进行氢化还原反应，得到亚精胺。
在一些实施方式中，步骤1中1,4-丁二胺和丙烯腈反应不需要加入有机溶剂。
在一些实施方式中，步骤1中1,4-丁二胺和丙烯腈的比例为1～2:1。
在一些实施方式中，步骤1是在27～35℃条件下反应2～4h。
在一些实施方式中，步骤1反应结束后需要使用隔膜泵蒸馏，回收1,4-丁二胺。
在一些实施方式中，回收1,4-丁二胺后的物料不需纯化直接进行下一步反应。
在一些实施方式中，将步骤1中得到的含中间体I的物料在雷尼镍和氢气作用下还原为亚精胺。
在一些实施方式中，步骤2需要在氮气置换条件下进行。
在一些实施方式中，步骤2需要在35～45℃下反应6～10h。
在一些实施方式中，反应完全的反应需要进行过滤，滤液经蒸馏得到亚精胺。
本发明的有益效果在于，本工艺条路线短，仅需两步反应。第一步加成反应为无溶剂反应，过量的1,4-丁二胺可以通过蒸馏回收，剩余物料无需纯化直接进行氢化反应。
附图说明
图1实施例1中亚精胺的1H NMR
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1克级中间体I的制备
于装置有磁力搅拌的250mL三颈瓶中加入1,4-丁二胺(50.0g,1.0eq)，保持27～35℃将丙烯腈(18.0g,0.6eq)直接用注射泵加入反应瓶中，继续反应2h；使用隔膜泵蒸馏(外温80℃)，回收1,4-丁二胺，回收率45％，剩余物料直接进行下一步。
实施例2克级亚精胺的制备
于装置有氮气保护和机械搅拌的500mL氢气加压釜中加入实例1中得到的中间体I(50.0g,1.0eq)，雷尼镍(5.0g,0.1w/w)，含15％的NH3甲醇溶液(266.5mL，5.33v/w)；氮气置换四次(0.8～1MPa)，氢气置换四次(0.8～1MPa)；保持该压力35～45℃下磁力搅拌反应6h结束，然后过滤，滤液旋蒸后80～90℃蒸馏(20～30Pa)得到29g亚精胺，收率为56.4％，纯度约为99.5％。
实施例3公斤级中间体I的制备
于装置有机械搅拌的5L三颈瓶中加入1,4-丁二胺(2.0kg,1.0eq)，保持27～35℃将丙烯腈(0.72kg,0.6eq)直接用注射泵加入反应瓶中，继续反应4h；使用隔膜泵蒸馏，回收1,4-丁二胺，回收805g，剩余物料1.91kg直接进行下一步。
实施例4公斤级亚精胺的制备
于装置有氮气保护和机械搅拌的20L氢气加压釜中加入实例3中得到的中间体I(1.91kg,1.0eq)，雷尼镍(191g,0.1w/w)，含15％的NH3甲醇溶液(10.18L，5.33v/w)；氮气置换四次(0.8～1MPa)，氢气置换四次(0.8～1MPa)；保持该压力35～45℃下机械搅拌反应10h结束，氮气置换四次(0.8～1MPa)，静置1h，上清液压滤(釜底的雷尼镍重复利用)，滤液旋蒸后真空蒸馏(20～30Pa)，收集80-90℃稳定馏分，得到1.18kg亚精胺，收率为60.2％，纯度99.6％。
Claims (4)
1.一种制备亚精胺的工艺，其特征在于，所述工艺的路线如下所示：
具体步骤为：1,4-丁二胺和丙烯腈在无溶剂条件下反应2～4h，蒸馏回收1,4-丁二胺后，剩余物料直接进行氢化还原反应，得到亚精胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1,4-丁二胺和丙烯腈的比例为1～2:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1,4-丁二胺和丙烯腈在27～35℃条件下反应。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氢化还原反应结束后需要进行蒸馏得到亚精胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111147073.XA CN115872898A (zh) | 2021-09-29 | 2021-09-29 | 一种制备亚精胺的工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111147073.XA CN115872898A (zh) | 2021-09-29 | 2021-09-29 | 一种制备亚精胺的工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115872898A true CN115872898A (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=85755875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111147073.XA Pending CN115872898A (zh) | 2021-09-29 | 2021-09-29 | 一种制备亚精胺的工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115872898A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047430A (en) * | 1988-04-26 | 1991-09-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amide compounds, their production and use |
| CN102659605A (zh) * | 2012-05-08 | 2012-09-12 | 天津市普莱克医药科技有限公司 | 一种亚精胺的合成方法 |
-
2021
- 2021-09-29 CN CN202111147073.XA patent/CN115872898A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047430A (en) * | 1988-04-26 | 1991-09-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amide compounds, their production and use |
| CN102659605A (zh) * | 2012-05-08 | 2012-09-12 | 天津市普莱克医药科技有限公司 | 一种亚精胺的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COLIN GRANIER等: "First Unequivocal Synthesis of 1 or 8-N-Monosubstituted 1, 4, 8, 12-Tetraazacyciopentadecane", 《TETRAHEDRON》, vol. 51, no. 4, pages 1199 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0120135B2 (zh) | ||
| CN112174845B (zh) | 一种d-泛醇的制备方法 | |
| CN112195171A (zh) | 一种利用固定化酶制备β-丙氨酸的方法 | |
| CN101798271B (zh) | 一种(±)-去甲肾上腺素的制备方法 | |
| CN113999142A (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| CN115872898A (zh) | 一种制备亚精胺的工艺 | |
| EP2890800B1 (en) | Continuous biotransformation of substituted aromatic carboxylic acids to their corresponding aldehydes and alcohols | |
| CN105294479B (zh) | 一种3r‑氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN113735716B (zh) | 一种亚精胺的制备方法 | |
| CN112359079B (zh) | 一种伊马胺的制备方法 | |
| CN107778141B (zh) | 一种1，4-丁二醇的纯化方法 | |
| CN114805368B (zh) | 一种芦克替尼的制备方法 | |
| CN106883286B (zh) | 一种酪氨酸衍生物的提取纯化方法 | |
| CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN108409651B (zh) | 利用氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法 | |
| CN111454172A (zh) | 一种酯类物质胺解制备戊二腈的生产方法 | |
| DE69905218T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Allysin Acetal | |
| EP1899310B1 (en) | Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride | |
| CN113717996B (zh) | 一种2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-d-呋喃核糖的生物合成方法 | |
| CN115286504B (zh) | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 | |
| JPS61251663A (ja) | アミノメチルピリジンの製造法 | |
| CN1020192C (zh) | 蒈醛酸内酯的制法 | |
| CN111875666B (zh) | 一种合成爱德万甜的方法 | |
| KR101383246B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| JPS62129231A (ja) | ジイソプロピルカルビノ−ルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |