JPH0753750B2 - 新規なプレグナン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、21−位置がＦ、Cl又はBrで置換された新規な
プレグナン化合物、その製造方法に関するものである。

さらに詳細には、本発明は式： 〔式中、Ｘ＝Ｆ、Cl又はBr、好ましくはClであり、 R₁＝Ｆ又はCl、好ましくはＦであり、 R₂＝Ｈ（βOH）又はＯ、好ましくはＨ（βOH）であり、 R₃＝アルキル（１−4C）、好ましくはCH₃であつて好ま
しくはα−位置に存在し、 R₄＝アルキル（１−4C）、好ましくはCH₃であり、かつ 点線は1,2−位置における二重結合の任意の位置を示
し、好ましくは前記二重結合が存在する〕を有する新規
なプレグナン化合物に関するものである。

本発明の化合物は極めて興味ある免疫調節（im-munomod
ulating）特性を有する。これらは、たとえばデキサメ
タゾンのような公知のグルココルチコイドと比較して、
より高いコルチコステロイド白血球リセプターに対する
親和性を示すと共に、ホルモン（グルココルチコイド）
作用が少ないものである。インビトロおよびインビボの
試験が示すところでは、本発明による新規な化合物、特
に21−クロロ化合物は広範囲の比較的低い投与量にわた
り体液性免疫応答を刺戟すると共に、比較的高い投与量
にて細胞媒介性の免疫応答を抑制する。低い投与量に
て、これら新規な化合物は、抗原刺戟に応答する免疫系
の機能的成熟をもたらす。

本発明による化合物は、したがつて免疫系の障害、たと
えば癌、自己免疫疾患などを含む広範囲の病気を治療
し、かつ移植拒絶反応を阻止するのに有用である。

本発明の範囲内にある化合物は、当業者に明らかな方法
で製造することができる。これらは、たとえば対応の21
−ヒドロキシステロイドから出発しかつこの21−ヒドロ
キシ基をその21−スルホネート、たとえば21−メシレー
トもしくは21−トシレートに変換し、その後21−スルホ
ネートをアルカリ金属ハロゲン化物、たとえば塩化リチ
ウムもしくは弗化カリウムと反応させて所望の21−ハロ
ステロイドを得ることによつて製造することができる。

21−ヒドロキシステロイドから21−スルホネートへの変
換は、たとえば塩化メタンスルホニルもしくは塩化トル
エンスルホニルのような適当なスルホン酸ハロゲン化物
と低温度（０−20℃）にて塩基の存在下、好ましくはた
とえば溶媒としても作用しうるピリジンのような有機塩
基の存在下に反応させて行なわれる。21−スルホネート
とアルカリ金属ハロゲン化物との反応は、たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミドもしくはエチレ
ングリコールのような適当な溶媒中で高温度にて便利に
は還流下に行なわれる。

さらに、21−ヒドロキシステロイドとたとえば塩化メタ
ンスルホニルのようなハロゲン化スルホニルとをジメチ
ルホルムアミド中にて高温度、すなわち50〜70℃の範囲
にて反応させることにより、21−ヒドロキシステロイド
を21−ハロステロイドまで直接に変換することもでき
る。

本発明による化合物の他の製造方法は、対応のΔ⁹⁽¹¹⁾
化合物から出発して9,11−位置に所望の置換基を導入す
ることであり、その際たとえばΔ⁹⁽¹¹⁾二重結合を９α
−ブロモー11β−ヒドロキシ化合物又はその11β−エス
テルまで、たとえば過塩素酸の存在下におけるジメチル
ホルムアミド中でのＮ−ブロモースクシンイミドとの反
応によつて変換させかつこの９α−ブロモー11β−ヒド
ロキシ化合物又はその11β−エステルを塩基性条件下で
対応の９β,11β−エポキシドまで変換し、これを次い
でハロゲン化水素酸で開環させて所望の９α−ハロ−11
β−ヒドロキシ誘導体を生成させるような当業界で公知
の方法を行い得る。Δ⁹⁽¹¹⁾化合物とＮ−クロロ−スク
シンイミドとの反応は、９α−クロロ−11β−ヒドロキ
シ化合物を直接に生成する。

上記反応に関する出発物質は文献、たとえば米国特許第
3520908号明細書に記載され、或いは前記米国特許明細
書に記載された16α、17α−ジアルキル化合物から容易
に製造することができ、たとえば21−ヒドロキシ−Δ
⁹⁽¹¹⁾化合物を上記の方法によつて対応の21−ハロ−Δ
⁹⁽¹¹⁾化合物に変換することができ、或いは11,21−ヒド
ロキシ化合物を対応の21−ハロ−Δ⁹⁽¹¹⁾化合物まで１
工程の合成によつてたとえばメタンスルホニルクロライ
ドのような有機スルホニルクロライドを用いてピリジン
中で変換することもできる。さらに、本発明による化合
物は、対応の21−イオド化合物（たとえば英国特許第14
58517号参照）から出発しかつこの化合物をアルカリ金
属の塩化物、臭化物もしくは弗化物と、たとえばＮ−メ
チル−ピロリドンのような適当な溶媒中で反応させて製
造することもできる。

Δ⁴−３−オキソ基を有する本発明による化合物におい
て、位置C₁-C₂における二重結合を、たとえばジクロロ
ジシアノベンゾキノンのような適当なキノン誘導体との
反応により或いは、たとえば無水ジフエニルジセレニン
酸のような二酸化セレニウムもしくはその誘導体との反
応によるなどの公知の化学手段で更に導入することがで
きる。さらに、位置C₁-C₂における二重結合は、1,2−脱
水素化微生物、たとえばコリネバクテリウム・シンプレ
ツクス（Corynebacterium simplex）、バチルス・スフ
アエリクス（Bacillus sphaericus）またはバチルス・
ズブチリス（Bacillus subtillis）と共に培養すること
によつて微生物学的に導入することもできる。

Δ^1,4−３−オキソ化合物は、Δ¹−水素化により、たと
えば物質触媒トリス−トリフエニルホスフインロジウム
（Ｉ）クロライドの存在下での接触水素化によつてΔ⁴
−３−オキソ化合物に変換することができる。

必要に応じ、11−ヒドロキシ基はたとえばクロム酸によ
つて11−ケト基まで酸化することができる。

中間体が既に11−ヒドロキシ基を有するが、まだ９α−
フルオロもしくは−クロロ基を持たない場合は、この種
の中間体を9,11−位置で脱水しかつ得られたΔ⁹⁽¹¹⁾化
合物を上記方法によつて９α−ハロ−11β−ヒドロキシ
化合物まで変換させる。

本発明の化合物は通常の投与形態、すなわち医薬組成物
として経腸的もしくは非経口的に投与することができ、
この目的でこれら化合物は医薬上許容しうる非毒性キヤ
リヤおよび／または通常の賦形剤の１種もしくはそれ以
上と混合される。医薬組成物は経腸投与のための錠剤、
丸薬、被覆錠剤および座薬、並びに非経口投与（注射
用）のための溶液、懸濁液およびエマルジヨンを包含す
る。

他の投与方法は舌下投与、鼻孔内噴霧、吸入、並びに軟
膏、クリーム、ローシヨンもしくはスプレーなどの形態
の局部投与を包含する。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。

実施例Ｉ （ａ） ９α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16
α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン21−メタンスルホネート ９α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α,17α−
ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（2.5
g）の攪拌ピリジン懸濁物（12.5ml）へ塩化メタンスル
ホニル（1.25ml）を添加し、その間温度を２℃〜10℃に
維持した。この混合物を10℃以下でさらに30分間攪拌し
た。攪拌を続けながら水（50ml）を加え、沈澱したゴム
質を固化した。この固体を別し、水洗しかつ減圧乾燥
させた。アセトン−エーテルからの再結晶化によつて標
記メタンスルホネート（2.77g）を得た。m.p.229〜231
℃（分解）、▲〔α〕²⁰ _D▼（ピリジン中）＋102°。

（ｂ） 21−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオン 塩化リチウム（1.5g）を９α−フルオロ−11β,21−ジ
ヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエ
ン−3,20−ジオン21−メタンスルホネート（3g）のジメ
チルホルムアミド溶液（30ml）へ添加し、この混合物を
還流下に20分間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ
入れ、沈澱した固体を別し、水洗しかつ減圧乾燥させ
た。シリカ上でのクロマトグラフイーおよび塩化メチレ
ン−エーテル（1:1）で溶出された中間フラクシヨンの
再結晶化によつて標記クロロステロイド（1.75g）を得
た。m.p.252-254℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl₃中）＋64
°。

実施例II 21−クロロ−９α−フルオロ−16α,17α−ジメチルプ
レグナ−1,4−ジエン−3,11,20−トリオン ジヨーンズ試薬（2.07M,2.9ml）を21−クロロ−９α−
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（930mg）のアセト
ン溶液（25ml）へ０℃にて加えた。この反応混合物を０
℃の水中に注ぎ入れた。沈澱した固体を別しかつ塩化
メチレン中に溶解させた。この溶液を０℃にて炭酸ナト
リウムで洗浄し、次いで水洗しかつ硫酸ナトリウムで脱
水した。減圧下で溶媒を除去することにより固体（954m
g）を得、これをアセトンから再結晶化させて標記化合
物（840mg）を針状結晶として得た。m.p.238-240℃。

実施例III ９α,21−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−
ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 無水弗化カリウム（4.16g）を９α−フルオロ−11β−2
1−ジヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオン21−メタンスルホネート（2.08
g）のエチレングリコール懸濁物（45ml）へ添加し、か
つ混合物を窒素下で165℃にて１時間加熱した。この混
合物を０℃の水中に注ぎ入れ、沈澱した固体を別し
た。クロマトグラフイーおよびクロロホルム−メタノー
ルからの再結晶化により標記化合物を得た。m.p.324-32
6℃（分解）。

実施例IV ９α,21−ジフルオロ−16α,17α−ジメチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,11,20−トリオン ジヨーンズ（Jones）試薬（2.7M）を９α,21−ジフルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン（400mg）の攪拌懸濁物
へ、11−ヒドロキシ基の酸化が完結するまで添加した。
この混合物を０℃の水中に注ぎ入れ、かつ沈澱固体を
別し、塩化メチレン中に溶解させた。この溶液を硫酸ナ
トリウムで脱水し、かつ溶媒を減圧除去した。エーテル
からの再結晶化により標記化合物を得た。m.p.223-224
℃。

実施例Ｖ 実施例Ｉまたは実施例IIIに記載したのと同様にして、
対応の21−ヒドロキシ化合物から出発し、次の化合物を
製造した： 21−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
α,17α−ジメチルプレグン−４−エン−3,20−ジオ
ン、 21−クロロ−16α−エチル−９α−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオン、 21−クロロ−17α−エチル−９α−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−16α−メチルプレグン−４−エン−3,20−ジ
オン 16α−エチル−９α,21−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シ−17α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 21−ブロモ−16α−エチル−９α−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルプレグン−４−エン−3,20−ジ
オン 21−ブロモ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン ９α,21−ジクロロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジ
メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。

次いで、これらを実施例IIもしくはIVに記載したのと同
様な方法で対応の11−ケトンまで変換させた。

実施例VI 21−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 塩化メタンスルホニル（0.5ml）を11β,21−ジヒドロキ
シ−９α−フルオロ−16α,17α−ジメチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオンのジメチルホルムアミド溶
液（20ml）へ添加し、この混合物を60℃にて１時間加熱
した。次いで、追加量の塩化メタンスルホニル（0.5m
l）を加え、混合物を60℃にて３時間加熱し、次いで０
℃の水中へ注ぎ入れ、沈澱物を別し、洗浄しかつアセ
トン−エーテルから再結晶化させて標記化合物（0.5g）
を得た。m.p.251-254℃。

実施例VII 21−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン 塩化リチウム（1.26g）を９α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−21−イオド−16α,17α−ジメチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン（9.5g）のＮ−メチル−２
−ピロリジノン溶液（190ml）へ添加し、攪拌混合物を
窒素雰囲気中で55℃にて１時間加熱した。この混合物を
冷却し、次いで０℃の水中に注ぎ入れた。沈澱した固体
を別し、水洗しかつ塩化メチレン中に溶解させた。こ
の溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ溶媒を減
圧下で除去した。得られた無色の固体（7.8g）を塩化メ
チレン−エーテルから再結晶化させて21−クロロ−９α
−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジメチル
プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（５−6g）を得
た。m.p.252-254℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl₃中）＋64
°。

実施例VIII （ａ） 21−クロロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−
ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 塩化リチウム（1.26g）を21−イオド−11β−ヒドロキ
シ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオン（9.5g）のＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液
（190ml）へ添加し、この攪拌混合物を窒素雰囲気中で5
5℃にて１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで０℃
の水中に注ぎ入れた。沈澱した固体を別し、水洗しか
つ塩化メチレン中に溶解させた。溶液を水洗し、硫酸ナ
トリウムで脱水しかつ溶媒を減圧下に除去した。得られ
た無色固体（7.8g）を塩化メチレン−エーテルから再結
晶化させて21−クロロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α
−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（５
−6g）を得た。m.p.260-265℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl₃
中）＋63.9°。

（ｂ） 21−クロロ−16α,17α−ジメチルプレグナ−
1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン ジメチルホルムアミド（78ml）およびコリジン（23ml）
中の21−クロロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジメ
チルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（7.8g）の1
0℃における攪拌混合物へ、二酸化硫黄（５％）を含有
する塩化メタンスルホニルの溶液（3.9ml）を３−４分
間かけて滴加えた。次いで、この混合物を室温にて1.75
時間攪拌し、次いで０℃の硫酸（5N,700ml）を添加し
た。沈澱した固体を別し、水洗し、次いで塩化メチレ
ン中に溶解させた。この溶液を酸がなくなるまで水洗
し、かつ硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒の
除去により固体（6.7g）を得、これをトルエン中に溶解
させかつシリカカラムでクロマトグラフイーにかけた。
トルエン−酢酸エチル（19:1）で溶出させたフラクシヨ
ンを蒸発乾固させて固体を得、これをアセトン−ヘキサ
ンから再結晶化させて21−クロロ−16α,17α−ジメチ
ルプレグナ−1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン
（4.6g）を得た。m.p.160-162℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl
₃中）−1.9°。

（ｃ） ９α−ブロモ−21−クロロ−11β−ヒドロキシ
−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン 11−ホルメート ジメチルホルムアミド（816ml）中の21−クロロ−16α,
17α−ジメチルプレグナ−1,4,9（11）−トリエン−3,2
0−ジオン（78g）の攪拌溶液を、10℃未満の温度に保つ
て過塩素酸（70％、19.6ml）で５℃にて滴下処理した。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（57.2g）を10分間かけて添
加し、かつ混合物を８〜10℃にてさらに1.25時間攪拌し
た。水（40ml）中の重亜硫酸ナトリウム（7g）を加え、
かつ混合物を０℃の水（8l）に注ぎ入れた。沈澱した固
体を別しかつ塩化メチレン中に溶解させた。溶液を水
洗し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ溶媒を減圧下に除去
して、９α−ブロモ−21−クロロ−11β−ヒドロキシ−
16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン 11−ホルメート（99.6g）を得た。

（ｄ） 21−クロロ−16α,17α−ジメチル−９β,11β
−オキシドプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン ６℃の９α−ブロモ−21−クロロ−11β−ヒドロキシ−
16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン 11−ホルメート（99g）の攪拌テトラヒドロフラ
ン溶液（990ml）へ、ナトリウムメトキシド（12.95g）
のメタノール溶液（990ml）を添加した。この混合物を
６〜10℃にて２時間攪拌し、次いで溶液を酢酸でpH6に
調整した。この混合物を容積の半分まで濃縮し、次いで
０℃の水（4l）中に注ぎ入れた。エーテルおよび次いで
塩化メチレンによる生成物の単離によつて黄色固体（6
8.4g）を得た。塩化メチレン−エーテルから２回再結晶
化させて21−クロロ−16α,17α−ジメチル−９β,11β
−オキシドプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（657
mg）を得た。m.p.201-202℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl
₃中）＋18.6°。

（ｅ） 21−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオン ０℃のジグリム（9.5ml）中の21−クロロ−16α,17α−
ジメチル−９β,11β−オキシドプレグナ−1,4−ジエン
−3,20−ジオン（1.0g）の攪拌懸濁液へ、０℃まで冷却
されたジグリム（12M、0.63ml）中の弗化水素の溶液を
添加し、次いで直ちに０℃まで冷却されたエーテル中の
三弗化硼素エーテル化物（45％BF₃、0.95ml）を添加し
た。この混合物を室温にてさらに２時間攪拌し、次いで
酢酸ナトリウム（2.84g）を含有する水（50ml）に注ぎ
入れた。沈澱した固体を別し、水洗しかつ塩化メチレ
ン中に溶解させた。溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで脱
水しかつ溶媒を減圧下に除去して、固体（1.1g）を得
た。塩化メチレン−エーテルからの再結晶化により21−
クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17
α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン（7
08mg）を得た。m.p.252-254℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl₃
中）＋64°。

実施例IX ９α,21−ジクロロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ジ
メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−クロロ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4,9（1
1）−トリエン−3,20−ジオン（0.5g）とジオキサン
（9.5ml）と水（0.7ml）との20℃の混合物へＮ−クロロ
スクシンイミド（0.5g）を少しづつ加え、次いで水過塩
素酸（70％、0.05ml）の水溶液（0.8ml）を添加した。
この混合物を室温にて70時間攪拌した。水溶液（1.5m
l）における酢酸ナトリウム（200mg）および重亜硫酸ナ
トリウム（125mg）の水溶液（1.5ml）を添加し、混合物
を０℃の水（100ml）に注ぎ入れた。沈澱した固体を
別しかつ塩化メチレン中に溶解させた。この溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ溶媒を減圧下に除去し
た。エーテルでトリチル化しかつアセトンから再結晶化
させて、９α,21−ジクロロ−11β−ヒドロキシ−16α,
17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン
を得た。m.p.235-241℃（分解）。

実施例Ｘ 21−ブロモ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオ
ン アセトン（21.4ml）における９α−フルオロ−11β,21
−ジヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン 21−メタンスルホネート（454m
g）および臭化ナトリウム（1.14g）の攪拌懸濁物を還流
下で28時間加熱し、次いで混合物を水（200ml）中に注
ぎ入れた。沈澱した固体を別し、水洗し、次いで減圧
下で70℃にて乾燥させた。得られた無色の固体を塩化メ
チレン中に溶解させかつシリカカラムでクロマトグラフ
イーにかけた。エーテルから塩化メチレン−エーテル
（1:1）までの溶出剤で溶出させたフラクシヨンは白色
固体（380mg）を与え、これを塩化メチレン−エーテル
から再結晶化させて21−ブロモ−９α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン（290mg）を得た。m.p.195-200℃
（分解）、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl₃中）＋71.0°。

実施例XI （ａ） 21−クロロ−16α,17α−ジメチルプレグナ−
1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン 21−ヒドロキシ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4,9
（11）−トリエン−3,20−ジオン（200mg）と塩化メタ
ンスルホニル（0.1ml）とジメチルホルムアミド（2ml）
との溶液を60℃にて1.5時間加熱し、次いで混合物を水
（25ml）中へ注ぎ入れた。沈澱した固体を別しかつ塩
化メチレン中に溶解させた。この溶液を水洗し、硫酸ナ
トリウムで脱水しかつ溶媒を減圧下で除去した。得られ
たゴム質（240mg）をアセトン−石油エーテル（60-80）
から結晶化させて21−クロロ−16α,17α−ジメチルプ
レグナ−1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン（135m
g）を得た。m.p.160〜162℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl
₃中）−1.9°。

（ｂ） 21−クロロ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16α,17α−ジメチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオン 実施例VIII（ｃ）〜（ｅ）に記載したのと同様にして、
実施例XI（ａ）の生成物を標記化合物に変換させた。m.
p.252-254℃、▲〔α〕²⁰ _D▼（CHCl₃中）＋64°。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許3483236（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｖｏｌ．21 Ｎｏ．２（1984） Ｐ．173 〜178

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、Ｘ＝Ｆ、Cl又はBrであり、 R₁＝Ｆ又はClであり、 R₂＝Ｈ（βOH）又はＯであり、 R₃＝アルキル（１−4C）であり、 R₄＝アルキル（１−4C）であり、かつ 点線は1,2−位置における二重結合の任意の存在を示
   す］ を有するプレグナン化合物。
2. 【請求項２】Ｘ＝Clであることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁＝Ｆであることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】R₂＝Ｈ（βOH）であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の化合
   物。
5. 【請求項５】R₃＝CH₃であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】R₃＝α−CH₃であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の化合
   物。
7. 【請求項７】R₄＝CH₃であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】1,2−位置に二重結合が存在することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに
   記載の化合物。
9. 【請求項９】式： ［式中、Ｘ＝Ｆ、Cl又はBrであり、 R₁＝Ｆ又はClであり、 R₂＝Ｈ（βOH）又はＯであり、 R₃＝アルキル（１−4C）であり、 R₄＝アルキル（１−4C）であり、かつ 点線は1,2−位置における二重結合の任意の存在を示
   す］ を有するプレグナン化合物を製造するに際し、対応の21
   −OH化合物を対応の21−ハロ化合物に変換し、または対
   応の９β,11β−エポキシドを対応の９α−ハロ,11β−
   OH化合物に変換し、または対応のΔ⁹⁽¹¹⁾−化合物を対
   応の９α−Cl,11β−OH化合物に変換し、または対応の2
   1−Ｉ化合物を対応の21−Br、21−Clもしくは21−Ｆ化
   合物に変換し、かつ必要に応じ上記工程で得られた化合
   物に対し位置C₁−C₂に二重結合を付与するかまたは位置
   C₁−C₂における二重結合を水素化しかつ／またはその11
   β−OH基を酸化することを特徴とする該プレグナン化合
   物の製造方法。