KR950009107B1 - 프레그난 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 F, Cl 또는 Br로 21-위치가 치환된 신규의 프레그난(pregnane) 유도체 및 그의 제조방법 및 유효성분으로서 하나 또는 그 이상의 상기의 유도체를 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히 본 발명은 하기식으로 표시되는 신규의 프레그난 유도체에 관한 것이다.
상기식에서 X=F, Cl 또는 Br, 바람직하기로는 Cl; R1=F 또는 Cl, 바람직하기로는 F; R2=H(βOH) 또는 O, 바람직하기로는 H(βOH); R3=알킬(1-4C), 바람직하기로는 α-위치에 있는 CH3; R4=알킬(1-4C), 바람직하기로는 CH3; 그리고 점선은 1,2-위치에 이중결합이 있을 수도 있고 없을 수도 있음을 나타내며, 상기의 이중결합이 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 매우 주목할만한 면역 조절 특성(immunomodulating properties)을 지니고 있다.
상기 화합물들은 코르티코스테로이드 백혈구 수용체에 대해 고도의 친화력을 나타내며, 덱사메타손과 같은 공지된 글루코코르티코이드류에 대해 감소된 호르몬(글루코코르티코이드류) 효과를 가지고 있다.
실험관적 실험 및 생체내 실험에서, 본 발명의 신규 화합물(특히 21-클로로 화합물)은 비교적 낮은 용량으로 폭넓게 범위에 걸쳐 체액 면역 반응을 자극시키며, 비교적 고용량에서는 세포 매개 면역 반응(cell mediated immune response)을 억제시킨다는 것이 입증되었다.
낮은 용량에서도 본 발명의 신규 화합물은 항원 자극에 대한 반응에 있어서 면역 시스템의 기능적 성숙을 야기한다.
그러므로 본 발명에 의한 화합물은 암, 자가 면역 질환 등과 같은 면역 시스템의 질환을 비롯한 광범위한 질환을 치료하는데 유용하며, 또한 이식거부 반응을 예방하는데도 유용하다.
본 발명의 범위내의 화합물은 본 기술분야의 숙련된 자들에게 잘알려진 방법으로 제조될 수 있다. 즉, 상응하는 21-히드록시 스테로이드로부터 출발하여, 21-히드록시기를 21-메실레이트 또는 21-토실레이트와 같은 21-술포네이트로 전환시킨 다음, 이 21-술포네이트를 염화리튬 또는 플루오르화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 할로겐화물과 반응시켜 목적하는 21-할로 스테로이드(halo steroid)를 제조할 수 있다.
21-히드록시 스테로이드를 21-술포네이트로 전환시키는 반응은 용매로서 작용할 수 있는 염기(바람직하기로는 피리딘과 같은 유기염기)존재하에 저온(0-20℃)에서, 메탄술포닐 클로라이드 또는 톨루엔술포닐 클로라이드 같은 적절한 술폰산 할로겐화물과 반응시킴으로써 실시된다. 21-술포네이트와 알칼리 금속 할로겐화물과의 반응은 승온하에, (편리하게는 환류하에)디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 에틸렌글리콜 등과 같은 적합한 용매내에서 수행된다.
또한 50-70℃ 승온하의 디메틸포름아미드내에서, 21-히드록시 스테로이드를 메탄술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할로겐화물과 반응시킴으로써 21-히드록시 스테로이드를 21-할로 스테로이드로 직접 전환시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 상응하는 Δ9(11)화합물로부터 출발하여, 공지된 방법에 따라 9,11-위치내로 필요한 치환체를 도입하는 것인데, 그 예를 들자면, 상기 Δ9(11)화합물을 과염소산의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 N-브로모-숙신이미드와 반응시킴으로써 상기 Δ9(11)이중결합을 9α-브로모-11β-히드록시 화합물 또는 그의 11β-히드록시 화합물 또는 그의 11β-에스테르로 전환시키고, 이 9α-브로모-11β-히드록시 화합물 또는 그의 11β-에스테르를 염기성 조건하에 상응하는 9β, 11β-에폭사이드로 변환시킨 후, 계속해서 할로겐산으로 오픈(open)시켜, 목적하는 9α-할로-11β-히드록시 유도체를 얻는 방법이 있다.
N-클로로-숙신이미드와 Δ9(11)화합물을 반응시키면 9α-클로로-11β-히드록시 화합물을 직접 제조할 수 있다.
미합중국 특허 명세서 제3,520,908호에는 상기 반응에 대한 출발물질들이 개시되어 있는데, 이 출발물질들은 상기 특허 명세서에 개시된 16α, 17α-디알킬 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있는데, 예를 들자면 상기의 방법에 의해 21-히드록시-Δ9(11)화합물을 상응하는 21-할로-Δ9(11)화합물로 전환시키거나, 또는 11, 21-디히드록시 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 같은 유기술포닐 클로라이드를 사용하여 1단계 합성 방법으로 피리딘 중에서 상응하는 21-할로-Δ9(11)화합물로 전환시킬 수 있다.
또한 본 발명에 의한 화합물은 상응하는 21-요오드 화합물(영국 특허 명세서 제1,458,517호 참조)로부터 출발하여, 이 화합물을 N-메틸-피롤리돈과 같은 적절한 용매 중에서 알칼리 금속 염화물, 브롬화물, 또는 플루오르화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 Δ4-3-옥소기를 함유한 화합물에서, C1-C2위치의 추가 이중결합은 디클로로디시아노 벤조퀴논같은 적절한 퀴논 유도체 또는 셀레늄 디옥사이드 또는 디페닐디셀렌 무수물과 같은 그의 유도체와의 반응과 같은 공지된 화학적 방법에 의해 도입될 수 있다.
또한 C1-C2위치의 이중결합은 코리네박테리움 심플렉스(Corynebacterium simplex), 바실러스 스페라이커스(Bacillus sphaericus) 또는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillis) 등과 같이 1, 2-탈 수소화 미생물과 함께 배양시켜 미생물학적으로 도입할 수도 있다.
Δ1,4-3-옥소-화합물은 Δ1-수소화 반응(hydrogenation)에 의해 Δ4-3-옥소 화합물로 전환시킬 수 있는데, 이를테면 균일촉매인 트리스-트리페닐포스핀로듐(Ⅰ) 클로라이드의 존재하에 촉매적으로 수소화 반응시켜 Δ4-3-옥소 화합물로 전환시킬 수 있다.
필요하다면, 11-히드록시기를 크롬산을 이용하여 11-케토기로 산화시킬 수 있다.
만약 중간체가 9α-플루오르 또는 9α-클로로 그룹은 아니지만, 11-히드록시기를 이미 함유하고 있다면, 그런 중간체는 9,11-위치에서 탈수되고, 그렇게 제조된 Δ9(11)화합물은 상기의 개시된 방법에 의해 9α-할로-11β-히드록시 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 화합물은 통상의 투약형태, 즉 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 약학적 허용성의 무독성 담체 및/또는 통상의 부형제와 혼합된 약학적 조성물 형태로 장내로 비경구적으로 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물로는 장내 투여용으로서 정제, 환약, 피복정제 및 좌약이 있고, 비경구적 투여(주사)용으로는 용액, 현탁액 및 유제가 있다.
또 다른 투여 방법은 설하투여, 코속으로의 분무, 흡입 및 연고, 크림, 로션 및 스프레이 같은 국소 투여 형태가 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
[실시예(Ⅰ)]
a) 9α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-메탄술포네이트
2℃ 내지 10℃ 사이의 온도를 유지하면서, 피리딘(12.5㎖)중의 9α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(2.5g)의 교반 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드(1.25㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물은 10℃ 이하에서 30분 동안 더 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 교반을 계속하면, 침전된 고무(gum)가 고화되었다. 그 고체를 여과하여 물로 세척하고 진공 상태에서 건조시켰다. 아세톤-에테르로부터 재결정하면, m.p. 229-231℃(분해시), [α]D 20(피리딘)+102°의 표제 화합물인 메탄술포네이트(2.77g)가 제조되었다.
b) 21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
염화리튬(1.5g)을 디메틸포름아미드(30㎖)중의 9α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-메탄술포네이트(3g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 환류하에 가열하였다. 냉각한 후 상기 혼합물을 부어 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여, 진공상태에서 건조시켰다. 염화메틸렌-에테르(1 : 1)로부터 용출된 중간분획분(mid-fractions)들을 실리카상에서 크로마토그래피(Chromatography)하고 재결정함으로써 m.p. 252-254℃, [α]D 20(CHCl3)+64°인 표제의 클로로스테로이드(1.75g)이 제조되었다.
[실시예(Ⅱ)]
21-클로로-9α-플루오로-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온
죤스(Jones)시약(2.07M : 2.9㎖)을 0℃에서 아세톤(25㎖)중의 21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(960㎎)의 용액에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃의 물에 쏟아넣고, 침전된 고체를 여과하여 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 그 용액을 0℃에서 탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 과량의 황산나트륨으로 탈수시켰다. 감압하에 용매를 제거함으로써 고체(954㎎)을 얻고, 아세톤으로부터 재결정함으로써 m.p. 238-240℃의 무색의 침상 결정상태인 표제 화합물(840㎎)을 수득하였다.
[실시예(Ⅲ)]
9α,21-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
무수 플루오르화 칼륨(4.16g)을 에틸렌 글리콜(45㎖)중의 9α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-메탄술포네이트(2.08g)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 165℃에서 1시간동안 질소하에 가열하고, 0℃에서 물에 쏟아넣고, 침전된 고체를 여과했다. 클로로포름-메탄올로부터 크로마토그래피 및 재결정함으로써 m.p. 324-326℃(분해시)인 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예(Ⅳ)]
9α,21-디플루오로-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온
죤스시약(2.7M)을 11-히드록시 작용기의 산화가 완료될때까지, 9α,21-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(400㎎)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 물에 쏟아넣고, 침전된 고체를 여과한 후, 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 이 용액을 황산나트륨으로 탈수시키고, 용매를 진공상태에서 제거하였다. 에테르로부터 재결정하여 m.p. 223-224℃인 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예(Ⅴ)]
실시예(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 상응하는 21-히드록시 화합물들로부터 출발하여 하기의 화합물들을 제조했다 :
21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그-4-넨-3,20-디온; 21-클로로-16α-에틸-9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 ;
21-클로로-17α-에틸-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그-4-넨-3,20-디온 ;
16α-에틸-9α,21-디플루오로-11β-히드록시-17α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 ;
21-브로모-16α-에틸-9α-플루오로-11β-히드록시-17α-메틸-프레그-4-넨-3,20-디온 ;
21-브로모-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 ;
9α,21-디클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 ;
그리고나서 상기의 화합물은 실시예(Ⅱ) 또는 (Ⅳ)에서 개시된 것과 유사한 방법으로 상응하는 11-케톤류로 전환된다.
[실시예(Ⅵ)]
21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
메탄술포닐 클로라이드(0.5㎖)를 디메틸포름아미드(20㎖)중의 11β,21-디히드록시-9α-플루오로-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고 난 다음, 추가량의 메탄술포닐 클로라이드(0.5㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한뒤, 0℃의 물에 붓고, 침전된 고체를 여과, 세척하였다. 그리고 아세톤-에테르로부터 재결정하여 m.p. 251-254℃인 표제 화합물(0.5g)을 수득하였다.
[실시예(Ⅶ)]
21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온
염화리튬(1.26g)을 N-메틸-2-피롤리디논(190㎖)중의 9α-플루오로-11β-히드록시-21-요오드-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(9.5g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 질소대기내에서 55℃에서 1시간 동안 가열하여, 냉각한 다음, 0℃의 물에 붓는다. 그리고 침전된 고체물 여과, 물로 세척하고, 염화메틸렌에 용해시켰다. 그후 이 용액을 물로 세척하고, 과량의 황산나트륨으로 탈수시킨뒤 감압하에 용매를 제거했다. 얻어진 무색의 고체(7.8g)를 염화메틸렌-에테르로부터 재결정하여, m.p. 252-254℃, [α]D 20(CHCl3)+64°인 21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸-프레그나-1, 4-디엔-3,20-디온(5-6g)을 수득했다.
[실시예(Ⅷ)]
a) 21-클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
염화리튬(1.26g)을 N-메틸-2-피롤리딘온(190㎖) 중의 21-요오드-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(9.5g)의 용액에 첨가했다.
이 혼합물을 교반하고, 질소 대기하에 55℃에서 1시간 동안 가열하여, 냉각한 다음, 0℃의 물에 쏟아넣었다.
침전된 고체를 여과, 물로 세척하고 염화메틸렌 중에 용해시켰다 : 이 용액을 다시 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압하에 용매를 제거했다.
그 결과 얻어진 무색의 고체(7.8g)를 염화메틸렌-에테르로부터 재결정하여 m.p. 260-265℃, [α]D 20(CHCl3)+63.9°인 21-클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(5-6g)을 수득하였다.
b) 21-클로로-16α,17α-디메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온
10℃에서 디메틸포름아미드(78㎖) 및 콜리딘(23㎖) 중의 21-클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(7.8g)의 교반된 혼합물 중에 이산화황(5%)를 함유한 메탄술포닐 클로라이드 용액(3.9㎖)를 3-4분동안 적가하였다.
이 혼합물을 실온에서 1.75시간동안 교반하고, 0℃에서 황산(5N ; 700㎖)을 첨가하였다.
침전된 고체를 여과, 물로 세척한 다음, 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 상기 용액을 산이 없을때까지 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수하였다. 감압하에 용매를 제거하여 고체(6.7g)를 얻고, 이를 톨루엔 중에 용해시켜, 실리카 컬럼상에 크로마토그래피 했다. 톨루엔-에틸 아세테이트(19 : 1)로 용출된 분획분을 건조 상태로 증발시켜 고체를 얻은 다음, 이 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정하여, m.p. 160-162℃ 및 [α]D 20(CHCl3)-1.9°인 21-클로로-16α,17α-디메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(4.6g)을 제조하였다.
c) 9a-브로모-21-클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-포르메이트
디메틸포름아미드(816㎖) 중의 21-클로로-16α,17α-디메틸-프레그나-1,4,9(11)트리엔-3,20-디온(78g)의 교반용액에 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 과염소산(70% ; 19.6㎖)을 5℃에서 적가하고, N-브로모 숙신이미드(57.2g)을 10분동안 첨가하였다. 이 혼합물을 8-10℃에서 1.25시간동안 더 교반하고 난 다음, 물(40㎖)중의 나트륨 바이설파이트(7g)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃의 물(8ℓ)에 쏟아 넣었다. 침전된 고체를 여과하여, 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨후, 감압하에 용매를 제거함으로써 9α-브로모-21-클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-11-포르메이트(99.6g)을 제조하였다.
d) 21-클로로-16α,17α-디메틸-9β,11β-옥시도프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
6℃에서 테트라하이드로푸란(990㎖)중의 9α-브로모-21-클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 11-포르메이트(99g)의 교반된 용액에 메탄올(990㎖)중의 나트륨 메톡사이드(12.95g)용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 6-10℃에서 2시간동안 교반하고, 그후 이 용액을 아세트산으로 pH 6에 맞추었다. 이 혼합물을 다시 1/2부피까지 농축시킨다음, 0℃의 물(4ℓ)에 부었다. 에테르 및 염화메틸렌으로 생성물을 분리시켜 노란색의 고체(68.4g)를 수득했다. 염화메틸렌-에테르로부터 2회의 재결정화 반응을 실시하여 m.p. 201-202℃, [α]D 20(CHCl3)+18.6°의 21-클로로-16α,17α-디메틸-9β,11β-옥시도프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(657㎎)을 제조하였다.
e) 21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 0℃에서 디글라임(diglyme), (0.5㎖)중의 21-클로로-16α,17α-디메틸-9β,11β-옥시도프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(1.0g)의 교반된 현탁액에 0℃로 냉각된 디글라임(12M; 0.63㎖) 중의 플루오르화수소 용액을 첨가한 다음, 즉시 0℃로 냉각된 보톤트리플루오라이드 에테르에이트(45% BF3; 0.95㎖)가 첨가되었다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 더 교반한 다음, 나트륨 아세테이트(2.84g)를 함유한 물(50㎖)에 쏟아넣었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한뒤 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수한뒤, 용매를 감압하에 제거하여 고체(1.1g)을 수득하였다 : 그후 염화메틸렌-에테르로부터 재결정하여 m.p. 252-254℃, [α]D 20(CHCl3)+64°인 21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(708㎎)을 제조했다.
[실시예(Ⅸ)]
9α,21-디클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
20℃에서 21-클로로-16α,17α-디메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(0.5g), 디옥산(9.5㎖) 및 물(0.7㎖)의 혼합물에 N-클로로-숙신이미드(0.5g)를 나누어 첨가한 다음, 물(0.8㎖)중에 용해된 과염소산(70%; 0.05㎖) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 70시간동안 교반하였다. 물(1.5㎖) 중의 나트륨 아세테이트(200㎎) 및 나트륨 바이설파이트(125㎎)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃의 물(100㎖)에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수한뒤 감압하에 용매를 제거하였다. 에테르로 배산(trituration) 및 아세톤으로 재결정하여 m.p. 235-241℃(분해시)인 9α,21-디클로로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 제조하였다.
[실시예(Ⅹ)]
21-브로모-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
아세톤(21.4㎖) 중의 9α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,2-디온 21-메탄술포네이트(454㎎) 및 브롬화 나트륨(1.14g)의 교반된 현탁액을 환류하에 28시간동안 가열한 다음, 물(200㎖) 중에 쏟아넣었다. 침전된 고체를 여과 및 물로 세척하고, 감압하 70℃에서 건조시켰다. 얻어진 무색의 고체를 염화메틸렌 중에 용해시키고 실리카 컬럼상에 크로마토그래피 하였다. 에테르에서 염화메틸렌-에테르(1 : 1)를 사용하여 용출시킨 분획분으로부터 백색 고체(380㎎)을 얻고, 이것을 염화메틸렌-에테르로부터 재결정 함으로써 m.p. 195-200℃(분해) 및 [α]D 20+71.0°(CHCl3)의 21-브로모-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(290㎎)을 제조하였다.
[실시예(XI)]
a) 21-클로로-16α,17α-디메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온
21-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(200㎎), 메탄술포닐 클로라이드(0.1㎖) 및 디메틸포름아미드(2㎖)의 용액을 60℃에서 1.5시간동안 가열하고 난 다음, 이 혼합물을 물(25㎖)에 쏟아 넣었다. 침전된 고체는 여과하고, 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 고무(240㎎)를 아세톤-석유 에테르(60-80)로부터 결정화하여 m.p. 160-162℃, [α]D 20(CHCl3)-1.9°인 21-클로로-16α,17a-디메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(135㎎)을 제조하였다.
b) 21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-디메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
실시예(Ⅷ)의 c)-e)에 개시된 것과 유사한 방법으로 실시예(?)의 a)생성물을 m.p. 252-254℃, [α]D 20(CHCl3)+64°인 표제 화합물로 전환시켰다.
Claims (13)
- 제1항에 있어서, 1,2-위치에 이중결합이 존재하는 상기 일반식(Ⅰ)의 상응하는 프레그난 유도체가 수소화된 것을 특징으로 하는 X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의와 같고, 1,2-위치에 이중결합이 없는 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 1,2-위치에 이중결합이 없는 상기 일반식(Ⅰ)의 상응하는 프레그난 유도체의 1,2-위치에 이중결합을 제공하는 것을 특징으로 하는 X, R1, R2, R3및 R4가 상기 정의와 같고, 1,2-위치에 이중결합이 있는 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, X=Cl인 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, X=Cl이고 R1=F인 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- X=Cl, R1=F이고 R2=H(βOH)인 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- X=Cl, R1=F, R2=H(βOH)이고, R3=α-CH3인 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, X=Cl, R1=F, R2=H(βOH), R3=α-CH3이고, 1,2-위치에 이중결합이 있는 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체의 제조방법.
- 제9항에 있어서, R2=O인 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체를 수득하고자 하는 경우, 추가로 산화단계를 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, R2=O인 상기 일반식(Ⅰ)의 프레그난 유도체를 수득하고자 하는 경우, 추가로 산화 단계를 포함하는 방법.
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