HU193207B

HU193207B - Process for preparing 17-/isocyano-/alkyl-or aryl/-sulphonyl/-methylene/-steroids

Info

Publication number: HU193207B
Application number: HU841661A
Authority: HU
Inventors: Leusen Albert M Van; Leusen Adriaan M Van
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1987-08-28
Also published as: US4647410A; EP0123734A1; IE57328B1; JPH0559097A; JPH053478B2; IL71658A; PT78503B; DK212184D0; DE3461381D1; FI82061C; ES553609A0; DK22192D0; DK166831B1; NZ207985A; CA1257249A; AU2713384A; NO841700L; ES8608537A1; IL71658A0; HUT34220A

Description

A találmány tárgya eljárás új 17- [izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítására.

A szteroidok sokféle gyógyszerkészítmény komponenseiként széles körben használatosak. A szénváz szubsztitúciójának módjától függően a szteroidok számos főcsoportba sorolhatók. A szteroidok egy fontos főcsoportját képezik a kortikoszteroidok. A kortikoszteroidok természetes képviselőit rendszerint a mellékvese termeli. A kortikoszteroidokat egy 3-oxocsoport, egy delta⁴-kötés, egy 11 β-hidroxicsoport, egy 17a-hidroxicsoport és egy 17β -(hidroxi-acetit)-oldallánc jelenléte jellemzi.

A kortikoszteroidokat hosszú ideig az epesavak, így a kólsav, dezoxi-kólsav és glikokólsav kémiai lebontásával állították elő. Később fontos nyersanyag lett a hecogenin is, amely növényekből, főképpen számos Agave .fajból izolálható. Mióta lehetőség van a 11 -hidroxicsoport mikrobiológiai úton való bevezetésére, a kortikoszteroidok előállításának legfontosabb nyersanyaga a számos Dioscoreacaea fajból izolálható dioszgenin, valamint a sztigmaszterol, mely utóbbit rendszerint a szójából vagy kalabárbabból származó fitoszterol-keverékből izolálják.

A gyógyszerészetileg. hatásos szteroidok szintéziséhez alkalmas új, olcsóbb nyersanyagokra az utóbbi időben nagy figyelmet fordítanak. Ezért széles körben vizsgálták a bőségesen rendelkezésre álló szójababból származó szterolok, a szitoszterol és kampeszterol lebontását mikrobiológiai eljárásokkal 17-oxo-szteroidokká. Ennek eredményeképpen a 17-oxo-szteroidok ma alacsony áron könnyen beszerezhetők, és azzal együtt, hogy a 11-hidroxicsoportot mikrobiológiai eljárásokkal lehet bevezetni, ezek a vegyületék a kortikoszteroidok szintéziséhez ideális kiindulási anyagok lettek.

A kortikoszteroidok oldalláncának felépítésére 17-oxo-szteroidokból számos kémiai szintézis ismeretes. így például a J. Org. Chem. 44, 1582 (1979) ismertet egy eljárást, amely szerint a 17-(dihidroxi-aceton)-oldallánc bevezetésére egy szulfonát-szulfoxid átrendezést alkalmaz. Egy másik megoldást ismertet a

J.C.S. Chem. Comm. 775 (1981) cikke, amely leírja a 17-oxo-szteroidok reakcióját etil-izociano-acetáttat, ezt néhány más reakció, követi, ami a kortikoszteroidok dihidroxí-aceton-oldalláncát eredményezi. A kortikoszteroidok oldalláncának vagy olyan vegyületeknek, amelyek ezek előtermékeiként használhatók, más szintéziseit ismerteti a J.C.S. Chem. Comm. 774 (1981); J.C.S. Chem. Comm. 551 (1982); Chem. Bér. 113, 1184 (1980) és J. Org. Chem. 2993 (1982).

A találmány gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, elsősorban kortikoszteroidok előállításához használható 21-hidroxi-20-oxo-delta¹⁶-szteroidok és 20-oxo-delta^ls-szteroidok szintéziséhez alkalmas új köztitermékek elő' állítására vonatkozik.

Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű 17- [izociano- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletben az A és B, illetve C gyűrű az (a), (b), (c) vagy (d) részképletü csoportokban szereplő helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatja; az (a) részképletben R₂ 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

a (b), (c) és (d) részképletben Rj hidrogénatom vagy metilcsoport;

a (b) részképletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettőskötéseket képviselnek,

R₄ oxocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilénditiocsoportot, R₅ hidrogénatomot vagy Δ⁴’⁶vegyületek esetében halogénatomot jelent és az 1 alfa, 2alfa-helyzetben adott esetben metiléncsoport lehet; a (c) részképletben R₆ 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirrolidino- vagy morfolinocsoport,

R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₈ és R_g hidrogén- vagy halogénatom, R₉ hidroxilcsoport is lehet, a C gyűrűben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötés és R₎₀ oxocsoport, alfa- vagy béta-hidroxilcsoport vagy két hidrogénatom; a (d) részképletben R_n 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport, hidroxilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkoxicsoport vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport egy hidrogénatommal; és

R₃ jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány tárgya a 17- [izociano-(alkil· vagy aril-szulfonil) -metilén] -szteroidok előállítása; ezek a vegyületek a 21-hidroxi-20-oxo-delta¹⁶ -szteroidok és a 20-oxo-delta^l6-szteroidok előállításánál értékes köztitermékek, amint azt az egyidejűleg benyújtott 1662/84 számú „Üj eljárás 21-hidroxi-20-oxo-delta^iB-szteroidok és közbülső vegyület előállítására (közzétételi száma T/34217) és a 1663/84 számú „Üj eljárás 20-oxo-delta^l6-szteroidok és közbülső vegyület előállítására (közzététe3

-3193207

H száma: Τ/34218) című szabadalmi bejelentéseinkben ismertettük, amelyek tartalmára tekintettel kell lenni, mivel jelen bejelentésünkkel összefüggnek. Ezek a vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal gyógyszerészetileg hatásos szteroidokká alakíthatók.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü új 17-[izociano-falkilvagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok értékes köztitermékek kortikoszteroid-oldalláncot tartalmazó vegyületek előállításához, és az előzőkben említett szabadalmi bejelentéseink szerinti eljárással egyidejűleg delta^l6-kettőskötés kialakítása lehetséges, ami lehetővé teszi 16-helyzetű szubsztituens, például 16-metilcsoport egyszerű bevitelét. A 16-metilcsoport jelenléte fokozza a gyógyászati hatékonyságot.

A fentemlített 21-hidroxi-20-oxo-delta¹⁶szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy 17- [izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil) -metilén] -szteroidot egy aldehiddel és egy alkohollal bázisos körülmények között reagáltatunk, majd az így kapott 17-(2-alkoxi-3-oxazolin-4-il)-delta^l6-szteroid-köztiterméket hidrolizáljuk. A fentemlített 20-oxo-delta¹⁶-szteroidokat pedig úgy állítjuk elő, hogy egy 17-[izociano-(alkil· vagy aril-szulfonilj-metilén]-szteroidot bázisos körülmények között egy alkilezőszerrel reagáltatunk, majd az így kapott 20-izociano-20-(alkil- vagy aril-szulfonil)-delta¹⁶-szteroid köztiterméket hidrolizáljuk.

A jelen találmány tárgya tehát eljárás az új 17- [izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítására, oly módon, hogy egy 17-oxo-szteroidot egy (alkil- vagy aril-szulfonil)-metil-izocianiddal reagáltatunk és az így kapott formamidot a megfelelő izocianiddá dehidratáljuk, kívánt esetben egy 3-oxo-védőcsoportot a dehidratálás előtt vagy után eltávolítunk. Ilyen eljárások más kiindulási anyagokra ismeretesek, például a 7672 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet ilyen eljárást számos más ketonra alkalmazva. Azt találtuk, hogy a 17- [formamido- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok és a 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil ) -metilén] -szteroidok 17-oxo-szteroidokból kiindulva, a 7672 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett általános eljárással előállíthatok.

Ezzel kapcsolatban meg kell jegyeznünk a következőket: az említett európai szabadalmi bejelentés tartalmaz egy példát (60. példa), amely szerint egy szteroidot használnak α,β-telítetlen N-(szulfonil-metil)-formamidok előállítására és ennek a formamidnak a dehidratálását is leírják a megfelelő izocianiddá (26. példa). Ezekben a példákban a kiindulási anyag azonban egy 3-oxo-szteroid.

Mivel azonban egy szteroid 3-oxocsoportja sokkal reaktívabb, mint a 17-oxocsoport, főképpen szférikus okokból,, a szakember szá- ⁴ mára nem volt előre várható, hogy ezek a reakciók a 17-oxocsoporttal is elvégezhetők, főképpen azért nem, mert ismeretesek azok a nehézségek, amelyek pl. a (p-fhetil-íenil-szulfonil)-metil-izocianid és egy szférikusán gátolt keton között mástípusú reakciókban fennállnak.

Ebben a vonatkozásban megjegyezzük, hogy a p-metil-fenil-szulfonil-metil-izocianid és 17-oxo-szteroidok bizonyos reakciói ismertek, amint az például a Tetrahedron 31, 2151 és 2157 irodalmi helyekről kitűnik. Ezekben a közleményekben a 17a- és ^-ciano-szteroidok előállítását ismertetik. A 17-qxocsoport fentemlített szférikus gátlásának eredményeképpen a (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianiddal a reakció a 17-ciano-szteroiddá csak drasztikus reakciókörülmények alkalmazásával végezhető el.

Általában azt tartják, hogy a fentemlített α,β-telítetlen-formamidok vagy pontosabban protonmentesített anionjaik a cianovegyületek képződésének köztitermékei.

A 17-oxocsoport szférikus gátlása miatt szükséges drasztikus reakciókörülményeket használva a reakciórendszer első műveletében, azt várnánk, hogy a formamidok, ahogy képződnek, azonnal továbbreagálnak az említett cianovegyületekké, és így az α,β-telítetlen-formamidok izolálása lehetetlenné válik.

Ezért meglepő, hogy mégis izolálni lehetett az α,β-telítetlen-formamidokat az említett cianidok helyett, melyeknek a keletkezése várható lett volna. Ezt főképpen úgy értük el, hogy elég alacsony, például -20°C alatti, előnyösen -40°C hőmérsékletet alkalmaztunk.

Mivel a 17-[formamido-(alkil- vagy aril-szulfonil) -metilén] -szteroidok a 17- [izociapo-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállításának köztitermékei, a találmány tulajdonképpeni tárgyát képező 17-[izociano- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén)-szteroidok előállítása oly módon történik, hogy egy 17-[formamido-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén] -szteroidot dehidratálunk.

A találmány jellemző vonása továbbá, hogy a szintézis mindkét művelete elvégezhető egymás után ugyanabban a reaktorban.

Abból a célból, hogy az előállítani kívánt szteroidokat kapjuk vagy, hogy a kitermelést javítsuk, szükség esetén védőcsoportokat alkalmazhatunk. A védőcsoport eltávolítható az első vagy a második művelet után, ajánlatosabb az első művelet után, ha a védőcsoport a második műveletet hátrányosan befolyásolja.

Megfigyeltük, hogy egy védőcsoport jelenléte akkor is fontos lehet, ha a találmány szerint előállított izocianidokat 21-hidroxi-20-oxo-delta¹⁶-szteroidok vagy 20-oxo-delta^-szteroidok előállításához köztitermékekként alkalmazzuk, ahogyan azt egyidejűleg benyújtott

-4193207 szabadalmi bejelentéseinkben leírtuk. Ezért a védőcsoportot nem szükséges mindig eltávolítani, sőt ez néha éppen előnytelen. így péH dául egy metoxicsoport egy kettős kötéssel a C₃ és C₄ szénatomok között vagy a tetrahidropiranil-oxícsoport a 3-helyzetben a 3-oxovagy 3-hidroxi-csoport védőcsoportjai, és. ezeket előnyösen meghagyjuk az említett hidroxi-keto-szteroidok előállításának utolsó műveleteként végzett hidrolízisig.

A találmány szerinti eljáráshoz megfelelő 17-oxo-szteroidok a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidok, amelyek képletében A és B, illetve C a fenti jelentésű csoportokat és kötéseket tartalmazza. Azokat a szteroidokat, amelyek egy vagy több, a reakciót gátló csoporttal rendelkeznek, a megfelelő helyzetben meg kell védeni. Ezt a szakirodalomból ismert eljárásokkal végezhetjük.

A 17-oxo-szteroidok és a szulfonil-metil-izocianidok reakciójához használható általános reakciókörülmények az irodalomból ismertek [Schöllkopf és mtsai: Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973) és Van Leusen és mtsai: Recl. Trav. Chim. Pays Bas 98, 258 (1982)]. A reakció során a hőmérsékletet -20°C alatt kell tartani.

A reakciót rendszerint erősen lúgos szerrel, szerves oldószerben és előnyösen iners gázatmoszférában végezzük. Használható erősen lúgos szerek például az alkálifém-alkoholátok, így az alkálifém-terc-butilátok és alkilifém-etanolátok, az alkálifém-hidridek, alkálifém-aminok, alkálifém-alkilok és alkáliíém-arilok, amelyekben az alkálifém általában lítium, nátrium vagy kálium, továbbá az aminok, előnyösen alkil-aminok. Előnyösen kálium-terc-butoxidot használunk.

A reakciót alacsony hőmérsékleten kell végezni, így -20°C és -80°C közötti, előnyösen -30°C és -60°C közötti hőmérsékleten, az alkalmazott oldószertől is függően.

A reakciót továbbá előnyösen poláris szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban, hexametil-foszfor-triamidban, dioxánban, toluolban vagy ezek keverékeiben végezzük. Előnyös a tetrahidrofurán alkalmazása. Az iners gázatmoszféra előnyösen nitrogén- vagy argonatmoszféra.

Nyilvánvaló, hogy az alkalmazandó R₃-SO₂-CH₂-NC szulfonil-metil-izocianidok R₃csoportja bármely fenti csoport lehet. Kiváltképpen előnyös a (fenil-szulfonil)-metil-izocianid és a (p-m’etil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid.

Az α,β-telítetlen-izocianidok előállítására a megfelelő formamidokból bármely eljárás használható, például a foszfor-triklorid-oxiddal végzett reakció egy amin jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen alacsony, például -50°C és 25°C közötti, előnyösen -30°C és -5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Használhatunk azonban -más dehidratálószereket is. Ilyenek például a foszgén, tionil-klorid, cia6 nuril-klorid, alkil- és aril-szulfonil-kloridok, trifenil-foszfin, széntetraklorid és trietil-amin keveréke, a 2-klór-3-etil-benzoxazólium-tetrafluoroborát vagy íoszfor-tri- vagy -penta-klorid [v.ö. Ugi: Isonitril Chemistry, Acad. Press New York, 1971, 10-16. oldal] és a difoszgén [v.ö. Angew. Chemie, 89, 2671 (1977)]. A dehidratálást előnyösen savelvonószer, így egy amin jelenlétében végezzük. Ilyen megfelelő aminok a trietil-amin, az adott esetben szubsztituált piridinek, N-metil-morfolin, de más lúgos szerek is használhatók, így a kálium-karbonát, nátrium-karbonát és kálium-terc-butoxid. A dehidratálást előnyösen iners szerves oldószerben végezzük, ez lehet di-, tri- vagy tetraklór-metán, etil-acetát, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, xilol, o-diklór-benzol, aceton, 1,2-dimetoxi-etán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, dimetil-formamid, 1,2 -diklór -etán vagy ezek keverékei.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.

A példákban a vegyületek fajlagos forgatóképességét a nátrium D vonalán mértük.

la. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfo nil)-metilén] -androszta-3,5-dién ml száraz tetrahidrofuránhoz 840 mg (7,5 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk, majd a szuszpenziót -40°C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz -40°C-on 1,17 g (6 mmól) (p-metil-ienil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 1,5 g (5 mmól) 3-metoxí-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet -40/-30°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd -35°C-on 615 mg (7,5 mmól) foszforsavat adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, ezután -35°C-on 7,5 ml (54 mmól) trietil-amint és 1 ml (11 mmól) foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át keverjük, majd 250 ml jeges víz és 50 ml nátrium-kloríd-oldat keverékébe öntjük. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 1,72 g (3,6 mmól) α,β-telítetlen-izocianidot kapunk (72 %). Olvadáspontja bomlás közben 205°C.

[a]²⁰ — -85° (c=0,675, kloroform).

IR spektrum (nujolban): 2140(-NC), 1655, 1632, 1612 £c=C), 1600 (Ar), 1340 és 1162 (SO₂) cm'¹.

'HMMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,8-3,2 (m), 0,96 (s, 3H), 2,42 (s), 3,5 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,15, 7,33, 7,64, 7,80 (ABq. 4H). Elemanalízis a C₂₉H₃₅NO₃S (477,67) képletre:

számított: C = 72,92, H = 7,39, N = 2 93 5=6,71% ’ ’ talált: C = 72,7,’ H = 7,4, N = 29

S = 6,7 %.

2,36 g (5 mmól), cím szerinti vegyületet 17- [izociano-(p-meti 1-feniI-szu 1 főni 1)-metilén] -androszt-4-én-3-onná hidrolizálunk

-519S207 ml ecetsav, 35 ml metilén-diklorid és 1 ml víz keverékében, 25°C-on. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2 g a maradék, ezt metanolból kristályosítjuk. A termék olvadáspontja bomlás közben 170-175°C.

IR spektrum (nujolban): 2140, 2130 (-NC), 1675 ^C=O), 1620 Ϊ£=0), 1330, 1160 ($O₂) cm'¹.

'HMMR spektrum (CDC1_S) δ: 0,6-3,7 (m) 0,98 (s), 1,18 (s), 2,43 (s), 5,65 (s), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq).

lb. példa

3-Metoxi-l 7- [formamido-(p-metil-fenil-szuffonil)-metilén] -androszta-3,5-dién ml száraz tetrahidrofuránhoz 1,26 g kálium-terc-butoxidot adunk, és a szuszpenziót -50°C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz 1,17 g (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk, az elegyet 10 percig a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 1,5 g 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet -40/-55°C-on 2,5 órán át keverjük és azután 0,92 g foszfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 250 ml jeges víz és 50 ml nátrium-klorid-oldat keverékébe öntjük. A terméket metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és hexán-metiténdiklorid keverékéből kristályosítjuk. így 1,47 g (59 %) α,β-telítetlen-formamídot kapunk.

IR spektrum (kloroformban): 3396, 3367 ?NH), 1699^0=0), 1654, 1626, 1559 ^C=C),

1316, 1141 (SO₂) cm'¹.

MMR spektrum (CDC1₃) 6: 0,945 (s, 6H),

2.41 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 5,16 (m, 2H),

7,2-8,2 (m, 6H).

2. példa

3-Metoxí-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfo nil)-metilén] -ösztra-1,3,5(10)-trién

Az α,β-telítetlen-izocianidot az la. példa szerint állítjuk elő, 1,42 g (5 mmól) 3-metoxi-ösztra-1,3,5( 10)-1rién-17-onból kiindulva. Az α,β-telítetlen-izocianidot metanolból gélalakban csapjuk ki. A metanolt eltávolítjuk és a gélt vákuumban szárítjuk. 1,62 g (70 %) izocianidot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 82-86°C.

[a] ²⁰= + 46° (c=l,00, kloroform).

ÍR spektrum (nujolban): 2150 (-NC), 1618

1620 (Arom + ^XC=C), 1390, 1342, 1162 ¹ , ^{z x}(SO₂) cm 'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 1,1-3,2 (m),

2.42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,21, 7,34, 7,69, 7,83 (ABq, 4H).

Elemanalízis a C₂₈H₃₁NO₃S (461,62) képletre:

I) számított: C = 72,85, H = 6,77, N = 3,03 S=6,95 °/ talált: C=73,l, °H=7,2, N=2,85 %.

3. példa

17- [Izociano-(p-metil-fenil-szulfonil) -meti lén] -androszta-1,4-dién-3-on . Az α,β-telítetlen-izocianidot az la. példa szerint állítjuk elő 1,42 g (5 mmól) androszta-1,4-dién-3,17-dionból kiindulva. A terméΊ0 két -20°C-on metanolból kristályosítjuk, így az izocianidot fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. A kitermelés 1,35 g (59 %). Olvadáspont bomlás közben 181-183°C. Γα]²⁰= +181° (c=l,00, kloroform).

IR spektrum (nujolban): 2140 (-NC) 1665 \ \ / (C=O), 1630, 1610 (C=C), 1600 (Ar), 1380, / , / \

1335, 1160 (SO₂) cm'¹.

;o ¹ ‘HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,8-3,2 (m), 1,0 (s), 1,21 (s), 2,42 (s), 6,00, 6,04, 6,20, 6,23 (2 x d, 2H), 6,83, 7,00 (d, 2H), 7,18, 7,33, 7,65, 7,78 (ABq, 4H).

2₅ Elemanalízis a C_2gH₃₁NO₃S (461,62) képletre:

számított: C = 72,85, H = 6,77, N = 3,03, c_c qc o/ talált: C = 72,6°,’H = 6,8, N = 3,0

S = 7,0 %.

⁴- ^példa

3-Metoxi-l7- [izociano-(p-metil-fenil-szulfo nil)-metilén] -androszta-3,5,9( 11)-trién

Az α,β-telítetlen-izocianidot az la. példa szerint állítjuk elő 1,49 g (5 mmól) 3-metoxi3,5 -androszta-3,5,9( 11)-t rién -17-on ból kiindulva. A nyersterméket 40 ml metanolból kristályosítjuk. A kitermelés 1,84 g (77 %). Az olvadáspont 162-167°C. Ezt a terméket metiléndiklorid-metanol (1:4) keverékéből még kétqo szer kristályosítjuk, így olvadáspontba bomlás közben 172°C. [a]^Z0=-109° (c=l,Ó0, kloroform).

ÍR spektrum (nujolban): 2150 (-NC), 1660,

... 1640, 1615 tc=Q, 1605 (Ar), 1380, 1345.

y \

1270 (SO₂) cm'¹.

^!HMMR spektrum (CDCU) δ: 0,8-3.3 (m), 0,90 (s), 1,09 (s), 2,41 (s). 3,50 (s, 3H).

⁵⁰ 5,0-5,55 (m, 3H), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq,

4H).

Elemanalízis a C₂₉H₃₃NO₃S (475,65) képletre: számított: C = 73,23, H = 6,99, N = 2,94, ₅₅ S = 6,74 %.

³ talált: C = 72,7, H = 7,0, N = 3,0.

S = 6,7 %.

5. példa

3-Metoxi-l 1 β-hidroxi-l 7- [izociano-(p-rnetil-fegy nil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dién

Száraz tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában 420 mg (körülbelül 3,75 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenziót lehűtjük -40°C-ra és 585 mg (3 mmól) (p-metil-Fenil-szuifonil)-metil-izocianidot es 3-metoxi-1 H3-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk

-6193207 hozzá. Az elegyet -40/-35°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 308 mg (3,75 mmól) foszíonsavat és 10 perc múlva 7,5 ml (54 mmól trietil-amint és 1 ml (11 mmól) foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. A foszfor-triklorid-oxidot úgy adjuk a reakcióelegyhez körülbelül öt perc időtartam alatt, hogy a hőmérséklet -30°C alatt maradjon. Az elegyet -30/ /-35°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 150 ml víz és 50 ml nátrium-klorid-oldat keverékébe öntjük és egymás után 60, 30 és 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, II-III aktivitású alumínium-oxidon szűrjük és bepároljuk. így olajat kapunk, amihez 20 ml metanolt adunk, -20°C-ra lehűtjük, így kristályokat kapunk. Ezt a terméket 0,2 mmHg nyomáson nátrium-hidroxid felett szárítjuk. A kitermelés 940 mg (76 %) izociano-vegyület, olvadáspontja bomlás közben 180°C. A terméket metiléndiklorid-metanol 1:5 arányú 10 ml keverékéből még kétszer kristályosítjuk, az így kapott anyag olvadáspontja bomlás közben 188°C. [a]²⁰=-81° (c=l,00, kloroform).

IR spektrum (nujolban): 3650 (-OH), 2150 (-NC), 1655, 1630, 1615, 1598 + Ar),

1340, 1165 (SO₂) cm·¹.

'HMMR spektrum (CDC1₃) 6: 0,8-3,8 (m), 1,18 (s), 2,42 (s), 3,5 (s), 4,25-4,55 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,19, 7,33, 7,66, 7,79 (ABq, 4H). Elemanalízis a C,_QH₃₅NO₄S (493,667) képletre:

számított: C = 70,56, H = 7,15, N = 2,84, S=6,49%, talált: C = 70,1, H = 7,2, N = 2,7,

S = 6,5 %.

6. példa

3-Metoxi-9a-fluor-l 13-hidroxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dtén

835 mg (2,5 mmól) 3-metoxi-9a-fluor-lip-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont az 5. példában leírt módon kezelünk. A nyers izociano-vegyületet 15 ml metanolból kristályosítjuk, 2x5 ml hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Így 810 mg (63,5 %) tiszta anyagot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 180°C. [a]²⁰=-87° (c=l,00, kloroform!.

IR spektrum (nujolban): 3580 (-OH), 2170 (-NC), 1662, 1640, 1620, 1605 íc=C + Ar),

1345, 1165 (SO₂) cm’¹.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,8-3,-3 (m), 1,17 (s), 1,24 (s), 2,42 (s), 3,50 (s, 3H), 4,05-4,60 (m, 1H), 5,10 (s, széles, 2H), 7,21, 7,32, 7,67, 7,78 (ABq, 4H).

7. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfo nil)-metilén] -androszta-3,5-dién-l 1-on

785 mg (2,5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-l 1,17-diont az la. példában leírt vegy10 szerekkel kezelünk, de az ott említetteknek csak a felét használjuk. A terméket 10 ml metanolból kristályosítjuk, így 875 mg (71 %) izociano-vegyületet- kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 195-205°C. A terméket továbbtisztítjuk metiléndiklörid-metanol keverékéből kétszer kristályosítva. Az így kapott termék olvadáspontja bomlás közben 220°C körül van, [a] ²⁰=-86,5° (c=l,00, kloroform).

IR spektrum (nujolban): 2150 (—NC), 1705 (-0=0), 1655, 1635, 1615 (<C=CQ, 1595 (Ar), 1340, 1170 (SO₂) cm'¹, ’HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,7-3,8 (m), 0,92 (s), 1,12 (s), 2,45 (s), 3,50 (s), 4,85-5,30 (m,2H), 7,19, 7,33, 7,62, 7,77 (ABq, 4H). Elemanalízis a C₂₉H₃₃NO₄S (491,65) képletre: számított: C = 70,85, H = 6,77, N = 2,85,

C _ C CO 0/ talált: C = 70,9, H = 6,8, N = 2,7,

S = 6,6 %.

8a. példa la,2a-Metilén-6-klór-17- [formamido-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-4,6-dién-3-on ml száraz tetrahidrofuránhoz 412 mg (3,68 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában -40°C-ra lehűtjük és 575 mg (2,94 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk hozzá, majd oldódása után a hőmérsékletet -75°C-ra csökkentjük és a reakcióelegyhez 810 mg (2,45 mmól) 6a-klór-la,2a-metilén-androszta-4,6-dién-3,17-diont adunk. 5 óra keverés után p-metil-fenil-szulfonil-metil -izocianid már nincsen jelen, ekkor a formamid-vegyületet izoláljuk. Az így kapott anyag olvadáspontja 259-260°C.

’HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,6-0,9 (m, ciklopropil), 1,002 (s, 3H), 1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 7,3-8,4 (m, 6H).

8b. példa la,2a-Metilén-6-klór-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-4,6-dién-3-on

300 mg, 8a. példa szerint előállított form amidot 6 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában -20°C-ra lehűtjük. Ezután 0,8 ml trietil-amint és 0,11 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk az elegyhez, amelyet 0,5 órán át -20°C-on keverünk. Az izocianidot az la. példa szerint izoláljuk és tisztítjuk. Az így kapott tiszta anyag olvadáspontja 144-151°C (118°C-on barnul).

IR spektrum (kloroformban): 2110 (-NC),

I \ /

1660 (C=O), 1615, 1601 (C=C), 1345, 1160 I / \ (SO₂) cm 'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,6-0,9 (m, ciklopropil), 1,025 (s, 3H), 1,200 (s, 3H),

2,43 (s, 3H), 6,16 (m, 2H), 7,31-7,77 (m, 4H).

-7193207

9. példa

3.3- Etilénditio-l7- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-4-én ml száraz tetrahidrofuránhoz 464 mg (4,14 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk és 5 az oldatot nitrogénatmoszférában -60°C-ra lehűtjük. Ezután 659 mg (3,34 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk az oldathoz, majd 10 perc múlva 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1 g (2,76 mmól) 3,3-eti- ¹C lénditio-androszt-4-én-17-ont és még 5 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 2 órán át -60/-30°C-on keverjük és ezután -40°C-on 0,24 ml (4,2 mmól) ecetsavat adunk hozzá. 10 perc múlva 4,14 ml trietil-amint és 0,55 ml fősz- 15 for-triklorid-oxidot adunk a reakcióelegyhez és 1 órán át keverjük (a dehidratálószer hozzáadása alatt az elegyet 0°C hőmérsékletű fürdőben keverjük, így ^nnak hőmérséklete -10°C-ra emelkedik). Abból a célból, hogy 20 a dehidratálást tökéletessé tegyük, a fenti mennyiségű trietil-amint és foszfor-triklorid-oxidot ismét hozzáadjuk a reakcióelegyhez és még 1 órán át keverjük. Ezután vizet adunk a keverékhez és a vizes fázist meti- 25 lén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-díkloridos oldatokat vízmen· tes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert lepárolva olajat kapunk. A terméket 20 ml metanolból kristályosítva 3C 0,85 g (57 % kitermelés) izocianidot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 2I3-216°C.

ÍR spektrum (kloroformban): 2107 (—NC),

1608, 1600 £C=C$, 1337, 1155 (έθ₂) cm-'. 35 'HMMR spektrum (CE>C1₃) 6: 1,03 (s, 3H),

1,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H),

5,50 (s, 1H), 7,2-7,95 (ABq, 4H).

10. példa 40

3.3- Etiléndioxi-17-[izociano-(p-metil -fenil -szulfonil )-metilén] -androszt-5-én ml tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában körülbelül 7,5 mmól kálium-terc-butoxidot adunk és az elegyet -40°C-ra lehűtjük. Ezután 1,17 g (6 mmól) (p-metil -fenil- ⁵-szulfonil)-metil-izocianidot és ennek oldódása után 1,65 g (5 mmól) 3,3-etiléndioxi-androszt-5-én-17-ont adunk a reakciókeverékhez, majd 2 órán át -30/-40°C-on keverjük. A (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid ugyan teljesen felhasználódott, a szteroid átalaku lása mégsem tökéletes. Teljes átalakulást úgy érünk el, hogy még kétszer további 200 mg (p-metil-fenil-szulfonil)-metil -izoc'ianidot 55 adunk a reakciókeverékhez. Körülbelül 20 perc múlva 615 mg (7,5 mmól) foszfonsavat és utána 7,5 ml (54 mmól) trietil-amint és 1 ml (11 mmól) foszfor-triklorid-oxidot adunk a reakciókeverékhez. A reakcióelegyet 1 órán gQ át 0°C-hőmérsékletű fürdőben keverjük, éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd 300 ml 10 %-os hideg nátrium-klorid-oldatba öntjük és 1 x 100 ml, majd 3 x 40 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10 %-os nátrium-klorid-oldat8 tál mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva félig szilárd anyag marad vissza, amit nyomokban piridint tartalmazó metanollal tisztítunk. 2,07 g (89 %) izocianidot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 183-186°C.

IR spektrum (kloroformban): 2105 (-NC),

1569, 1332, 1150 (SO₂) cm-'.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 4H), 5,36 (m, H), 7,40, 7,88 (ABq, 4H).

11. példa

3β- (2' -Tetr ahid íopir an il -oxi) -17- [ izocíano- ( p-metil-fenil-szulfonil )-metilén] -androszt-5-én

3β- (2'-tetrahidropiranil-oxi) -17- [formamido-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilénj-androszta-5-ént állítunk elő 3β-(2'-tetrahidropiranil-oxi)-androszta-5-én-17-ont az 1b. példa szerint (p-metil-fenil-szulfonil) -metil-izocianiddal reagáltatva.

'HMMR spektrum (formamid) (CDC1₃) δ: 0,887 (s, 3H), 0,977 (s, 3H), 2,41 (s, 3H),

3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,2-8,2 (m, 6H). . ·□ -,

300 mg (0,53 mmól) formamid-vegyuletet 6 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot száraz nitrogénatmoszférában -20°C-ra lehűtjük. Az elegyet keverjük és 0,8 ml trietil-amint és 0,11 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. 30 perc múlva a reakció tökéletesen végbemegy, ekkor a reakciókeveréket jégben hűtött 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 1x25 ml, majd 3x10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat 10 %-os nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az extraktumot szűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. 283 mg izocianidot kapunk, olvadáspontja 146-152°C (137°C-on bámul).

IR spektrum (kloroformban) :2106 (-NC),1336,

1153 (SO₂), 1050 (-COC-) cm'¹.

I II 'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,947 (s, 3H), 1,007 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3.2-4,1 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,37-7,82 (ABq, 4H).

12. példa

1a-Metil-3-metoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szutfonil)-metilén]-androszta-3,5-dién

Az α,β-telítetlen izocianidot a 10. példa szerint állítjuk elő 1,57 g (5 mmól) la-metil-3-metoxi-androszta-3,5-dién- 17-onból kiindulva. A terméket -20°C-on metanolból kristályosítjuk, így 1,33 g (54 %) izocianidot kapunk. Olvadáspont: 157-171°C.

-8193207

IR spektrum (kloroformban): 2108 (-NC),

1338, 1156 (SO₂) cm'¹.

MMR spektrum (CDCIJ δ: 0,75 (d, 3H), 0,970 (s, 3H), 1,013 (s,' 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,10 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,42-7,90 (ABq, 4H).

13. példa

3-Metoxi-1 la-hidroxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metílén] -androszta-3,5-dién

160 mg (1,5 mmól) kálium-terc-butoxidot 12 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót -60°C-ra lehűtjük. A lehűtött szuszpenzióhoz 234 mg (1,2 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot, majd 10 perc múlva 316 mg (1,2 mmól) 3-metoxi -1 la-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk. A tiszta oldatot -50°C-on 2 órán át keverjük, majd 3 ml trietil-amint és 0,4 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet -40/-50°C hőmérsékleten 40 percig keverjük és ezután víz és nátrium-klorid-oldat keverékébe öntjük. Az elegyet 7 pH-értéken metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A terméket metanolból kristályosítjuk, így 260 mg (52 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont bomlás közben: 235°C.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,98 (s, 3H),

1,10 (s, 3H), 1,49 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,07 (m, IH), 5,10 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,36-7,82 (m, 4H).

IR spektrum (kloroformban): 3596 (-OH), 2100 (-NC). 1655, 1630, 1650, 1594

1336, 1155 (SOo) cm'¹.

^L

14. példa

3-(N~Morfolino)-17- [izociano-(p-metil-fenil~szuIfoniI)-metilén j -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet a 13. példában leír! módon állítjuk elő, 1,78 g (5 mmól) 3- (morful ino)-a ndroszta-3,5-dién-17-onból kiindulva. A kitermelés 52 %. Olvadáspont: 154-156°C.

'HMMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,97 (s, 2x3H), 2,45 (s, 3H), 2,85-3,10 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,14 (d, 2H), 7,25, 7,41, 7,73, 7,88 (ABq, 4H).

IR spektrum (kloroformban): 2105 (—NC), 1600 1337, 1150 (SO₂) cm'¹.

15. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfo nil)-metilén] -19-nor-androszta-3,5 dién

A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírt módon állítjuk elő, 725 mg (2,5 mmól) 3-metoxi - 19-nor-androszta-3,5-dién-17-onból kiindulva. A kitermelés 671 mg (55 %). Olvadáspont·. 163-168°C.

'HMMR spektrum (CDCl₃-(-DMSO) . 6:1,0-3,2 (m), 0,97 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,22 (m, 2H), 7,30, 7,44, 7,74, 7,88 (ABq, 4H).

IR spektrum (kloroformban) : 2105 (-NC),

1334, 1150 (|θ₂) cm'¹.

16. példa

3-Metoxi-6-klór-17- [izociano-(p-metil-fenil -szulfonil )-meti!én] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírt módon állítjuk elő, 1,65 g 3-metoxi-6-klór-androszta-3,5-dién- 17-onból kiindulva. A kitermelés 1,6 g (56 %). Olvadáspont:

180-181°C.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ:0,997 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 7,34-7,82 (ABq, 4H).

IR spektrum (kloroformban): 2106 (-NC). 1645, 1618, 1598 £c=c£

17. példa

3P-Metoximetoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszt-5-én

A cím szerinti vegyületet a 13. példában leírt módon, 1,68 g (5 mmól) 3p-metoximetoxi-androszt-5-én-17-onbóI kiindulva állítjuk elő.

A kitermelés 0,78 g. Olvadáspont: 89-90°C. 'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,95 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,34 (s, 3H + 1H), 4,65 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,25, 7,40, 7,72, 7,86 (ABq, 4H).

IR spektrum (kloroformban): 2106 (-NC),

1335, 1147, (SO₂), 1597 £c=cj\ 1035 cm'’.

18. példa

3-lzobutoxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon, 1,17 g (5 mmól) 3-izobutoxi-androszta-3,5-dién- 17-onból kiindulva állítjuk elő.

A kitermelés 1,63 g.

'HMMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,96 (d, 6H), 0,976 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,47 (d, 2H),

5,10 (s, 1H), 5,18 (1,1H), 7,39, 7,81 (2xd, 4H). ÍR spektrum (nujolban): 2105 (-NC), 1647,

1622, ÍC=CÍ, 1331, 1148 (SO₂).

/ ’x 1

19. példa

3-Metoxi-9a-hidroxi-l 7- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon állítjuk elő, 1,3 g (4,1 mmól) 3-metoxi-9a-hidroxi-androszta-3,5-dién- 17-onból kiindulva. A kitermelés 1,33 g (54 %). Olvadáspont: 195-197°C.

'HMMR spektrum (CDC1₃) ö: 0,976 (s, 3H), 1,087 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,09-3.16 (in, 2H). 3,58 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 5.28 (m. IH), 7,39-7,89 (ABq, 4H).

-9193207

ÍR spektrum (kloroformban): 3560, 3620 (-OH), 2109 (-NC), 1651, 1669 £c=c£, 1158,

1349 (SO₂) cm·'.

20a. példa

3-Metoxi-17- [formamido-(terc-butil-szulfo nil )-metilén] -androszta-3,5-dién

443 mg (2,75 mmól) (terc-butil-szulfonil)-metil-izocianidot tetrahidrofuránban felöl dunk és az oldatot -80°C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 1,75 ml 1,6 n n-butil-1 ítium-oldatot, majd 5 perc múlva 0,28 ml (3 mmól) terc-butanolt és 0,75 g (2,5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién- 17-ont adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét -40°C-ra emeljük és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután 0,5 g kálium-terc-butoxidot adunk a reakcióelegyhez és további 0,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 g/liter mennyiségben ammónium-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,05 g (91 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR spektrum (nujolban): 3200 (-NH), 1700 (C=O), 1655, 1635 £c=Ó) cm'¹.

’HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,8-3,3 (m), 0,99 (s), 1,18 is). 1,40 (s), 3,57 (s, 2H), 5,05-5,35 (m, 2H), 7,96, 8,18, 8,66, 8,85 (AB, 2H).

20b. példa

3-Metoxi-17- [izoeiano-(terc-butil-szulfonil )-metilén] -androszta-3,5-dién

1,05 g, 20a. példa szerint előállított formamidot 35 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában -5°C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 3,5 ml trietil-amint és 0,46 ml foszfor -triklorid -oxidot adunk és 90 percig -5°C-on keverjük. Az izocianidot az la. példa szerint izoláljuk és tisztítjuk. A kitermelés 0,82 g (a 17-oxo-szteroidra 74 %). Olvadáspont bomlás közben 191-193°C. A terméket metanolból kristályosítjuk, így a tiszta vegyületet kapjuk, olvadáspontja bomlás közben 195-197°C.

[a]²⁰=-103° (c=l,00, kloroform).

ÍR spektrum (nujolban): 2140 (-NC), 1655,

1635, 1610 cm' .

’HMMR spektrum (CDCI₃) δ: 0,8-3,2 (m), 1.00 (s), 1,09 (s), 1,48 (s), 3,57 (s, 3H), 5,05-5,40 (m, 2H).

21. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(metil-szulfonil)-metilén]-androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon állítjuk elő, 625 mg (2,1 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-diénből és 298 mg 10 (2,5 mmól) (metil-szulfonil)-metil-izocianidból kiindulva. A kitermelés 700 mg (84 %). Az olvadáspont bomlás közben 198°C.

[a]²⁰—-111° (c=J,00, kloroform).

ÍR spektrum (nujolban): 2140 (-NC), 1655, 1630, 1615jt=q, 1330, 1155, 1145 (SO^cm·* ‘HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,8-3,3 (m), 1,0 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,1-5,4 (m, 2H).

Elemanalízis a C₂₃H₃₁NO₃S (410,568) képletre; számított: C = 68,79, H = 7,78, N = 3,49,

S = 7,98 %,

3-Metoxi-17- [izociano-(n-decil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon állítjuk elő, 1,5 g (5 mmól)

3-metoxi-androszta-3,5-diénből és 1,47 g (6 mmól) (n-decil-szulfonil)-metil-izocianidból kiindulva. Az így kapott olajat metanollal keverjük, -20°C-ra lehűtjük, a kivált fehér csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A kitermelés

2,11 g (74%), olvadáspontja 110-113°C.

IR spektrum (nujolban): 2130 (-NC), 1655,

1630, 1615 ?C=Cb 1335, 1170, 1155, 1140

I / ^x (SO₂) cm'¹.

’HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,6-3,3 (m), 0,99 (s), 1,06 (s), 1,29 (s), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H).

23. példa

3-Metoxi-17- [formamido-(pentametil-fenil )-szulfonil-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet alacsony hozammal kapjuk.

24. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(p-metoxi-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon állítjuk elő, 1,5 g (5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-diénből és 1,279 g. (6 mmól) (p-metoxi-tenil-szulfonil)-metil-izocianidból kiindulva. A kitermelés 2,20 g (89%). Olvadáspont bomlás közben: 155-160°C.

IR spektrum (nujolban): 2150 (-NC), 1660, 1635, 1600 1335, 1155 (SO₂) cm'¹.

’HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,80-3,30 (m), 0,97 (s), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,05-5,37 (m, 2H), 6,95, 7,10, 7,80, 7,96 (AB, 4H).

25. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(fenil-szuIfonil )-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az la, példában leírt módon állítjuk elő, 1,5 g (5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-diénből és 1,09 g

-10193207 (6 mmól) (fenil-szulfonil)-metil-izocianidból kiindulva. A kitermelés 1,55 g (67 %). Olvadáspont: 150-155°C.

IR spektrum . (nujolban): 2145 (-NC), 1655,

1630, 1605 £c=c£ 1335, 1170 (|θ₂) cm-*.

'HMMR spektrum (CDCl₃) δ: 0,77-3,22 (m), 0,95 (s), 3,49 (s, 3H), 4,93-5,28 (m, 2H), 7,28-7,98 (m, 5H).

26a. példa

3-Metoxi-17- [formamido-(p-klór-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet a 20a. példában leírt módon állítjuk elő, 1,35 g (4,5 mmól) 3 ^Lmetoxi-androszta-3,5-diénből és 1,08 g (5 mmól) (p-klór-fenil-szulfonil)-metil-izocianidból kiindulva. A kitermelés 2,30 g (99 %). IR spektrum (nujolban): 1700 (C=O), 1660, 1635, 1590 (t=C), 1325, 1150 (SO₂) cm⁴.

'HMMR spektrum (CDC1₃) 6: 0,55-2,98 (m), 0,80 (s), 3,21 (s, 3H), 4,50-4,87 (m, 2H), 6,50-7,50 (m, 6H).

26b. példa

3-Metoxi-17- [izociano-(p-klór-fenil-szulfonil)-meíilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet a 20b. példában leírt módon állítjuk elő, 2,30 g formamidból kiindulva. A kitermelés 1,60 g (71 %). Olvadáspont bomlás közben: 144- 147°C.

IR spektrum (nujolban): 2155 (-NC), 1660,

770 (t-Cl) cm⁴.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,63-3,20 (m), 0,96 (s), 3,47 (s, 3H), 4,87-5,23 (m, 2H), 7,27, 7,40, 7,62, 7,76 (AB, 4H).

27. példa

3-Metoxi-I ip-hidroxi-17- [izociano-(p-metoxi-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-dién

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt módon állítjuk elő, 2,5 mmól szteroidból és 3 mmól izocianidból kiindulva. A kitermelés 1,09 g (85 %). Olvadáspont bomlás közben: 169-172°C.

IR spektrum (nujolban): 3590 (OH), 2125 \ / (-NC), 1655, 1635, 1590 ^C=Cb 1325, 1155 (SO₂) cm 'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,81-3,30 (m), 1,22 (s), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,334,63 (m, 1H), 5,08 (s, 2H). 7.08, 7,25, 7,78, 7,94 (AB, 4H).

28. példa

17- [Izociano-(p-metoxi-fenil-szulfonil)-metilénj -androszta-l,4-dién-3-on

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk· elő, 2,5 mmól szteroidból és 3 mmól izocianidból kiindulva. A ki18 termelés 1,00 g (84%). Olvadáspont: 185187°C.

IR spektrum (nujolban): 2145 (—NC), 1660 £c=O), 1620, 1595 (£=ς). 1340, 1150 (SO₂) cm⁴.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,78-3,27 (m), 1,02 (s), 1,25 (s), 3,89 (s, 3H), 6,09, 6,11, 6,29, 6,32 (2 x d, 2H), 6,97, 7,12, 7,80, 7,97 (AB + d, 5H).

29. példa

3-Hidroxi-17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszt-5-én

A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt módon állítjuk elő, 2,5 mmól szteroidból és 3 mmól izocianidból kiindulva. A kitermelés 130 mg (11 %)., Olvadáspont bomlás közben 120°C.

JR spektrum (nujolban): 3500 (-OH), 2170 (-NC), 1610 1145, 1360 (SO₂) cm⁴.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,5-3,8 (rn),

3,96 (s), 1,03 (s), 2,47 (s), 3,9-4,6 (m, 1H), 5,25-5,60 (m, 2H), 7,32, 7,46, 7,79, 7,93 (AB, 1H).

30a. példa

17- [Formamido-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszt-4-én-3-on ml száraz tetrahidrofuránhoz 672 mg (6 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk és a szuszpenziót -80°C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz -80°C-on 936 mg (3,8 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot, majd 10 perc múlva 1,36 g 3- (1 -pirrolidil)-androszta-3,5-dién-17-ont adunk. Az elegyet 5 órán át -40°C-on és 2,5 órán át -35°C-on keverjük. Ezután 0,34 ml ecetsavat, majd 1,2 g nátrium-acetátot, 1,2 ml ecetsavat és 6 ml vizet adunk a reakciókeverékhez. 45 perc múlva a reakciókeveréket vízbe öntjük és metilén-dikloridda 1 extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket alumínium-oxidon toluol-aceton 9:1 arányú keverékével kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A kitermelés 0,8 g. Olvadáspont bomlás közben: 242245°C.

IR spektrum (kloroformban): 3395, 3370 \ \ \ (NH), 1700 (C=O), 1663 (C=O), 1320, 1140 / / / (^O₂) cm⁴.

'HMMR spektrum (CDC1₃) δ: 0,93 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,75 (8s, 1H), 7,2-8,3 (m).

30b. példa

17- [lzociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metí lén] -androszt-4-én-3-on

A cím szerinti vegyületet a 8b. példában leírt eljárással állítjuk elő, 600 mg — 30a. példa szerint előállított — formamidból kiin11

-11193207 dúlva. A kitermelés 400 mg. A termék fizikai állandói az la. példa szerinti 3-oxo-vegyületével azonosak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén] -szteroidok előállítására — a képletben az A és B, illetve a C gyűrű az (a), (b)_s (c) vagy (d) részképletü csoportokban szereplő helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatja;

az (a) részképletben R₂ 1-4 szénatomos alkoxicsoport; a (b), (c) és (d) részképletben R, hidrogénatom vagy metilcsoport; a (b) részképletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettőskötéseket képviselnek,

R₄ oxocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilénditiocsoportot,

R_s hidrogénatomot vagy delta⁴'⁶-vegyületek esetében halogénatomot jelent és az lalfa, 2alfa-helyzetben adott esetben metiléncsoport lehet; a (c) részképletben R₆ 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirrolidino- vagy morfolinocsoport,

R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, .

R_s és R₉ hidrogén- vagy halogénatom, R₉ hidroxilcsoport is lehet, a C gyűrűben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötés és R₁₀ oxocsoport, alfa- vagy béta-hidroxilcsoport vagy két hidrogénatom; a (d) részképletben

R,, 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport, hidroxilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkoxicsoport, vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport egy hidrogénatommal; és

R₃ jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport

5 vagy adott esetben halogénatommal,

1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános

10 képletü 17-oxo-szteroidot— az A és B, illetve C gyűrű a tárgyi körben meghatározott — -20°C-on vagy azalatt egy R₃-SO₂-CH₂-NC általános képletü szulfonil-metil-izocianiddal — R₃ a fenti — reagáltatunk, majd az így ka15 pott formamidot dehidratáljuk, kívánt esetben egy 3-oxo-védőcsoportot a dehidratálás előtt vagy után eltávolítunk. (Elsőbbsége: 1983.04.29.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)

20 általános kepletű szteroidok előállítására, amelyek képletében R₃ 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenil-, p-metoxi-fenil- vagy p-metil-fenil -csoport, az A és B, illetve C gyűrű az 1. igénypont szerinti szubsztituenseket és kötése25 két viseli, azzal jellemezve, hogy olyan R₃-SO₂-CH₂-NC általános képletü izocianidot alkalmazunk, amelynek képletében R₃ ebben az igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. 04. 29.)

30 3. Eljárás az (I) általános képletü 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil) -metilén] -szteroidok előállítására—R₃, az A és B, illetve a C gyűrű az 1. igénypontban meghatározott -azzal jellemezve, hogy egy (II) általános ³⁵ képletü 17-[formamido-(alkil- vagy aril-szulfonil) -metilén]-szteroidot — R₃, az A és B, illetve C gyűrű az 1. igénypontban meghatározott — dehidratálunk, majd kívánt esetben egy 3-oxo-védőcsoportot eltávolítunk. (Elsőbbsége: 1984.04.27.)