CN1474821A - 新型粗榧生物碱、其制备方法和其在治疗癌症、白血病、包括耐受通常的化学治疗剂的寄生物在内的寄生物及作为反向治疗剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其中W表示O或NH，Q表示非支化或支化的、饱和或不饱和的或芳香族的、环状或非环状的或杂环的烃基，含有1－30个碳原子，包括或不包括杂原子，R1是H，OH，OMe，O－(C1－C30)烷基，O－芳基－(C1－C30)烷基，O－(C2－C30)－链烯基，O－(C3－C30)－环烷基或空缺，并且R2是H或OH，或R1和R2一起构成－O－，R3＝R4＝OMe或R3和R4一起构成－OCH2O－，R是H，C1－C30烷基或O－保护基，R6表示非支化或支化的、饱和或不饱和的或芳香族的、环状或非环状的或杂环的烃基，含有1－30个碳原子，包括或不包括杂原子，或R和R6一起形成－CMe2－，n是0－8，R5是H，OH，OMe，O－(C1－C30)－烷基，O－芳基－(C1－C30)－烷基，O－(C2－C30)－链烯基，O－(C3－C30)－环烷基或O－芳基，点划线空缺或形成双键，根据R1的含义而定。本发明还涉及它们的制备方法和它们在治疗癌症、白血病、寄生物及作为三尖杉酯碱的逆转剂方面的应用。
Description
本发明涉及新型粗榧生物碱(Cephalotaxane)、其制备方法和其在治疗癌症、白血病、包括耐受通常的化学治疗剂的寄生物在内的寄生物及作为三尖杉酯碱的逆转剂的应用。
粗榧生物碱(CTX)是独特的生物碱，目前仅从粗榧科萃取得到，具有如下的结构式1：
在该母核上可以有数个取代基：羟基、醚、酰氧基等。在具体的粗榧生物碱内有一些双键或分子内桥键。从各种粗榧属物种中已分离出数十种粗榧生物碱。
粗榧类生物碱(Cephaiotaxoid)包括粗榧生物碱和粗榧生物碱的非天然类似物。
粗榧碱2是不含酰氧基侧链的粗榧生物碱。
三尖杉酯碱(即三尖杉酯碱＝HA和均三尖杉酯碱＝HHT)是粗榧碱的天然酯，通常具有强的细胞毒素活性。
三尖杉酯碱是粗榧碱的天然酯，通常具有强的细胞毒素活性。
三尖杉酯碱类生物碱(Harringtoid)包括三尖杉酯碱和三尖杉酯碱的非天然类似物。
两种三尖杉酯碱是治疗某些白血病，例如慢性骨髓性白血病(CML)的非常有希望的药物。在急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和脊髓发育不良综合症(MDS)中观察到HHT的明确活性(Warrell Jr Rpet al，3：617-621，1985；Feldman E et al，Leukemia 6：1185-88，1992；Feldman EJ et al，Leukemia 10：40-42，1996；Kantarjian H et al.，Cancer 63：813-817，1989；Kantarjian Het al.，J Clin Oncol 18：3513-3521，2000)。本申请人已开始在法国进行HHT在耐受或不适合使用所有现有治疗剂的CML病人中的富有同情心的应用，并且数个II期和III期临床试验正在法国和美国在患有CML和AML的病人中进行。但是，应该指出，三尖杉酯碱属于天然药物系列，表现出多重耐受性现象，这导致癌症疾病的复发。这种情况严重限制了天然化学治疗剂在治疗癌症和白血病方面的应用。
三尖杉酯碱在延伸水平上抑制蛋白质的合成，但是三尖杉酯碱作用的具体机制还不清楚。最终的结果是细胞的自破坏。临床上，三尖杉酯碱在骨髓系白血病方面具有选择性作用。另外，三尖杉酯碱与P糖蛋白类(PGP)和多重耐受的蛋白(MRP)相互作用。PGP、MRP和其它流出泵是复杂的分子实体，它们在性质上是随环境变化的(ubiquist)。它们的作用是选择性地流出环境的天然有毒剂，包括化学治疗剂(蒽环型物质(anthracyclines)，taxanes，epipodophyllotoxins，三尖杉酯碱等)。应该指出，这种天然细胞毒素没有共有的结构特征与PGP的分子识别相关。
已合成了许多类似物，它们的活性均比三尖杉酯碱低。这些酯中较高的活性比三尖杉酯碱的体外细胞毒性低约一个数量级(即HA、HHT、新三尖杉酯碱的活性为：IC50范围为10-30ng/mL，而此前合成的类似物的IC50大于100ng/mL)。从发现三尖杉酯碱以来，迄今未发现相关构效关系。
因此，需要具有与三尖杉酯碱同一数量级的体外细胞毒性的三尖杉酯碱新类似物。
令人惊讶地，本申请人合成了一系列的CTX类似物，其在体外试验中显示了比用作对照的HHT更强的对白血病细胞系如K562的抑制作用。
本发明提供式(I)的粗榧生物碱：
其中
·W表示O或NH，
·Q表示非支化或支化的、饱和或不饱和的或芳香族的、环状或非环状的或杂环的烃基，含有1-30个碳原子，包括或不包括杂原子，
·R1是H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)环烷基或空缺，和
R2是H或OH，或R1和R2一起构成-O-，
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起构成-OCH2O-，
·R是H，C1-C30烷基或O-保护基，R6表示非支化或支化的，饱和或不饱和的或芳香族的，环状或非环状的或杂环的烃基，含有1-30个碳原子，包括或不包括杂原子，或R和R6一起形成-CMe2-，
·n是0-8，
·R5是H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或形成双键，根据R1的含义而定，
排除下列化合物，其中
·W表示O，点划线形成双键，R1空缺，R2是H，R3和R4表示-O-CH2-O-，R5是OMe，Q＝CO2R7，和
1)R＝H，R6＝-(C-OH)Me2，n＝2或3，R7＝Me或H，
2)R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝2-4，R7＝Me，
3)R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝1或2，R7＝H，
4)R＝H，R6＝Ph，n＝1-3，R7＝Me，
5)R＝H，R6＝-CH＝CH-Ph，n＝0，R7＝Me，
6)R＝H，R6＝CH3，n＝4，R7＝Me，
7)R和R6一起形成-CMe2-，n＝2或3，R7＝Me，
·W表示O，点划线形成双键，R1空缺，R2为OH，R3和R4表示-O-CH2-O-，R5为OMe，并且
R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝2或3，R7＝Me
·W表示O，点划线空缺，R1和R2表示-O-，R3和R4表示-O-CH2-O-，R5为OMe，并且
R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝2，R7＝Me。
本发明中所用的术语″O-保护基″是在合成反应过程中保护羟基，使其不发生不需要反应的取代基，例如公开于Greene，″ProtectiveGroups In Organic synthesis″，(John Wiiey & Sons，New York(1981))中的那些O-保护基。O-保护基包括取代的甲基醚，例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧乙氧甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，叔丁基，苄基，和三苯基甲基，四氢吡喃基醚，取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基，甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和通过羟基与羧酸反应制得的酯，例如乙酸酯，丙酸酯，苯甲酸酯等。
本发明中所用的术语″C1-C30烷基″是指直链或支链的、取代或非取代的、含有1-30个碳原子的烷基，其包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
本发明中所用的术语″C2-C30链烯基″是指直链或支链的、取代或非取代的、含有1-30个碳原子的链烯基，其包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
本发明所用的术语″芳基″是指具有一个或多个芳香环的单环或双环碳环体系，其包括但不局限于苯环，萘环，四氢萘环，2，3-二氢化茚环等。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代。
本发明所用的术语″芳基(C1-C30)烷基″是指例如上面所定义的芳基连接到例如上面所定义的C1-C30烷基上，例如苄基等。
此处所用的术语″C3-C30环烷基″是指具有3-30个碳原子的碳环，其包括但不局限于环丙基，环戊基，环己基等，环烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代。
一个优选的实施方案提供式(I)的化合物，其中
·Q＝COZ-R8，
·Z＝O，S，或NH，和
或Z-R8为NR12R13，R12和R13分别代表R9和R10，
R9，R10，R11独立地为H，C1-C30烷基，C3-C30环烷基，芳基，芳基-(C1-C30)-烷基，C2-C30链烯基，C2-C30炔基，C1-C30三卤代烷基，C1-C30烷基氨基(C1-C30)-烷基，C1-C30二烷基氨基-(C1-C30)-烷基，或氨基-(C1-C30)-烷基，或者
其中R14，R15，R16独立地为H，卤素，C1-C30烷基，C3-C30环烷基，芳基，芳基-(C1-C30)-烷基，C2-C30链烯基或C2-C30炔基，C1-C30三卤代烷基，m为0-4，
这些基团中的每一个包括或不包括杂原子，例如特别是S，N或O。
本发明中所用的术语″C2-C30炔基″是指直链或支链的、取代或非取代的、含有1-30个碳原子的炔基，其包括但不局限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基等。
本发明中所用的术语″C1-C30三卤代烷基″是指直链或支链的、被三个卤原子取代的含有1-30个碳原子的烷基。
本发明所用的术语″C1-C30烷基氨基″是指R18NH-，其中R18是如上所定义的C1-C30烷基。
此处所用的术语″C1-C30二烷基氨基″是指R19R20N-，其中R19和R20独立地选自如上所定义的C1-C30烷基。
此处所用的术语″C1-C30氨基烷基″是指C1-C30烷基，例如如上所定义的，其上面连接有氨基(-NH2)。
此处所用的术语″C1-C30烷基氨基-(C1-C30)-烷基″是指C1-C30烷基，例如如上所定义的，其上面连接有C1-C30烷基氨基，如上所定义的。
此处所用的术语″C1-C30二烷基氨基-(C1-C30)-烷基″是指C1-C30烷基，例如如上所定义的，其上面连接有C1-C30二烷基氨基，如上所定义的。
另一个优选的实施方案提供式(I)的化合物，其中：
·R6＝-(C-Y)Me2，-CH＝CMe2，或芳基
或R和R6一起形成-CMe2-，
Y＝H，OH或卤素。
又一个优选实施方案提供式(I)的化合物，其中：
·点划线形成双键
·R1空缺
·R2为H
·R3和R4表示-O-CH2-O-
·R5为OMe。
本发明的再一个方面提供式(I)的化合物，其中：
·点划线空缺
·R1和R2表示-O-
·R3和R4表示-O-CH2-O-
·R5为OMe。
再一个优选实施方案提供式(I)的化合物，其中n＝1-3。
本发明的另一个方面提供式(I)的化合物，其中W表示O。
优选地，本发明的化合物选自下列的化合物1-65：
本发明的优选化合物是，其中Q表示COZR8，Z如上所述，R8具有6个碳原子，而没有任何亲水基的式(I)之一。
此处所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括这些可能的异构体或非对映异构体的单独一种或其混合物，例如它们的外消旋混合物。
此处所述的某些化合物含有烯属双键，并意味着包括E和Z几何异构体。
本发明的另一个方面是制备式(I)化合物的方法。
A.当W表示NH时，该方法包括下列的步骤A1-A2：
A1：采用本领域技术人员已知的方法，使式V的粗榧碱反应：
其中
·R1为H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)环烷基或空缺，和
R2为H或OH，或者R1，R2一起形成-O-，
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起形成-OCH2O-，
·R5为H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或形成双键，取决于R1的含义，
得到式VI的化合物
其中
·R1是H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)环烷基或空缺，和
R2是H或OH，或R1，R2一起形成-O-，
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起形成-OCH2O-，
·R5为H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或形成双键，取决于R1的含义，
例如，这些方法是下列的方法：
-采用本领域技术人员已知的方法(例如使用SOCl2)，用卤素或甲苯磺酸酯基取代式V的粗榧碱的羟基，然后采用本领域技术人员已知的方法(例如：1)在0℃和1atm下，在二氯甲烷中使用气态氨，或2)在DMF中使用NaN3，接着21)用例如Pd/C作为催化剂进行催化氢解，或22)使用LiAlH4)用基团NH2取代卤素或甲苯磺酸酯基，得到式VI的化合物。
A2：采用WO 99/48894中公开的方法，使式VI的化合物反应。
B.当W表示O，Q＝COR8并且R8如上所述时，该方法包括使市售的三尖杉酯碱或均三尖杉酯碱(SIGMA)与有机金属化合物，优选有机锂或格氏试剂反应的步骤。
C.当W表示O，Q＝CH2ZR8或CH2R8并且Z和R8如上所述时，该方法包括用氢化物，优选硼或铝的氢化物还原市售的三尖杉酯碱或均三尖杉酯碱(SIGMA)的步骤。
D.当W表示O，Q＝COZ-R8并且Z和R8如上所述时，该方法包括下列的步骤i)和ii)，
i)在水-有机溶剂混合物中，用诸如无机氢氧化物的试剂，优选锂，钾或钠的氢氧化物，选择性地水解市售的式(IV)的化合物：
其中
·R1为H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或空缺，并且
R2为H或OH，或者R1和R2一起形成-O-
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起形成-OCH2O-
·R为H，C1-C30烷基或O-保护基，并且R6表示非支化或支化的，饱和或不饱和的或芳香的，环状或非环状的或杂环的含有1-30个碳原子的、包含或不包含杂原子的烃基，或者R和R6一起形成-CMe2-
·n为0-8，
·R5为H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)-链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或者形成双键，取决于R1的含义，
得到作为反应产物的式(III)的两性酸：
其中R1-R5，R和R6如上所定义，
ii)用酯化试剂和式R8-ZH的化合物对上面得到式(III)的两性酸进行酯化，其中R8和Z如上所定义，
并且其中步骤i)和ii)是相继或同时进行的。
优选地，也可以用下面的式(II)的化合物来代替式IV的化合物，根据方法A来制备式(I)的化合物：
其中
·R1为H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或空缺，并且
R2为H或OH，或者R1和R2一起形成-O-
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起形成-OCH2O-
·R为H，C1-C30烷基或O-保护基，并且R6表示非支化或支化的，饱和或不饱和的或芳香的，环状或非环状的或杂环的含有1-30个碳原子的、包含或不包含杂原子的烃基，或者R和R6一起形成-CMe2-
·n为0-8
·R5为H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)-链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或者形成双键，取决于R1的含义，
·Z＝O或S，和
·R17代表C1-C30烷基，C2-C30链烯基，C3-C30环烷基，C2-C30炔基，芳基-(C1-C30)-烷基或芳基，并优选为甲基或乙基。
优选地，方法A中的酯化试剂是路易斯酸或质子酸。
在根据本发明的方法A的优选实施方案中，式(III)的两性酸用酰亚胺活化或通过形成混合(mixte)酸酐或酰氯而活化。
优选地，酰亚胺是二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
更优选地，混合酸酐是与2，4，6-三氯苯甲酸形成的混合酸酐，是在碱存在下，通过与2，4，6-三氯苯甲酰氯接触形成的。
在根据本发明的方法A的另一个优选实施方案中，通过在酸性或碱性催化剂存在下进行的酯交换反应，不分离式(III)的两性酸，步骤i)和ii)同时进行。
优选地，催化剂是碱，例如碱性氢化物。
更优选地，催化剂是路易斯酸或质子酸。
由于他们的药理学特性，本发明的化合物可用于癌症病理治疗的人体治疗中。
本发明还包括一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物，和一种或多种药用载体，赋形剂或稀释剂。
这些药物组合物可被配制成口服，静脉或皮下给药的形式。
本发明的另一个方面是使用至少一种本发明的化合物或如上所述的药物组合物，作为(i)化疗剂，(ii)其它化疗剂的增强剂，(iii)用于抑制肿瘤生长，(iv)用于抑制哺乳动物寄生物。
本发明的又一个方面是本发明至少一种化合物用于制备药物组合物的应用，该药物组合物作为(i)化疗剂，(ii)其它化疗剂的增强剂，(iii)用于抑制肿瘤生长，(iv)用于抑制哺乳动物寄生物，或(v)作为逆转剂，特别是三尖杉酯碱的逆转剂(逆转剂是一种能够使细胞多耐受现象逆转的试剂)。
最后，本发明描述了一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物服用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明化合物的另一个优点是其对白血病细胞系的活性，该白血病细胞系对包括三尖杉酯碱的其它治疗剂有耐受性。
下列实施例不是用来限制的，而是用来说明本发明的。
实施例1
制备(2′S)-2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
向搅拌下的脱水-外-均三尖杉酯碱(5g，9.48mmol)在乙醇(162.5 ml)中的溶液中加入氢氧化钾(5.35mg，94.8mmol)和水(50ml)。在环境温度下搅拌7小时后，减压蒸发乙醇，残余的水层用氯化钠饱和并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(50g)，二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇，90∶10-75∶25)纯化，得到所期望的化合物(4.6g，95％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.61(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.85(3H，m，H-3+OCH2O)，5.06(1H，s，H-1)，3.80(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.37(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.16和1.90(2H，2d，JAB＝12.3，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.2(6H，m，3×CH2)，1.26(3H，s，CH3)，1.05(3H，s，CH3)。
实施例2
制备(2′R)-2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱：
向搅拌下的脱水-均三尖杉酯碱(1g，1.9mmol)在乙醇(32.5ml)中的溶液中加入氢氧化钾(1.07g，19mmol)和水(10ml)。在环境温度下搅拌6小时后，减压蒸发乙醇，残余的水层用氯化钠饱和并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(10g)，二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇，98∶2至80∶20)纯化，得到期望的化合物(678mg，69.5％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.64(1H，s，H-17)，6.56(1H，s，H-14)，5.90(3H，br，s，H-3+OCH2O)，5.07(1H，s，H-1)，3.80(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.71(3H，s，OCH3)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95(1H，dd，JAB＝11.6，J＝6.9，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.37(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.07和2.02(2H，2d，JAB＝9.6，CH2CO2)，1.91(1H，m，H-6A)，1.75(3H，m，H-6B+CH2-7)，1.6-1.0(6H，m，xCH2)，1.22(3H，s，CH3)，1.09(3H，s，CH3)。
实施例3
制备(2′S)-2-乙氧羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-乙基-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
1°)方法A
将得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(100mg，0.195mmol)和1.5M的三氟化硼-乙醚的乙醇溶液(1.12ml，0.973mmol)的混合物在环境温度下搅拌15小时，在50℃搅拌5小时。将反应混合物冷却后，加入2N氢氧化钠至pH10，所得到的层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(80mg粗品，76％)。这样得到的粗产品显示出如下的特性：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，JHz)：
6.62(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.85(3H，m，H-3+OCH2O)，5.02(1H，s，H-1)，4.05(2H，m，OCH2CH3)，3.79(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.26(1H，m，H-11β)，3.13(1H，m，H-8α)，2.99(1H，m，H-10α)，2.66(2H，m，H-8β+H-10β)，2.43(1H，dd，JAB＝14.5，J＝6.7，H-11α)，2.12和1.78(2H，2d，JAB＝14.2，CH2CO2)，2.04(1H，m，H-6A)，1.88(1H，m，H-6B)，1.78(2H，m，CH2-7)，1.5-0.9(6H，m，3×CH2)，1.22(3H，t，J＝7.2，OCH2CH3)，1.16(3H，s，CH3)，1.02(3H，s，CH3)。
2°)方法B
向得自实施例1的脱水-外-均三尖杉酯碱(39mg，0.074mmol)在干燥乙醇(1ml)中的溶液中加入60％氢化钠(0.5mg，0.037mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌48小时。加入水(5ml)后，得到的水层用乙醚(2×5ml)萃取。合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的产品(24mg粗品，60％)。这样得到的产品显示出与用方法A得到的产品相同的特征。
3°)方法C
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(50mg，0.097mmol)在干燥二氯甲烷(0.35ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(13μl，0.097mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(15μl，0.097mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(23.8mg，0.195mmol)和乙醇(10μl，0.175mmol)在干燥二氯甲烷(0.15ml)中的溶液。在环境温度下搅拌2.5小时，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取，然后合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。这样得到的粗产品(44mg粗品，85％)显示出与方法A得到的产品相同的特征。
实施例4
制备(2′R)-2-乙氧羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-乙基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(256mg，0.498mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(69μl，0.498mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(78μl，0.498mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(121mg，0.996mmol)和乙醇(58μl，0.996mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(7ml)，饱和碳酸氢钠溶液(7ml)，盐水(5ml)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(10ml)最后萃取一次后，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-97∶3)纯化，得到期望的化合物(241mg，89％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1735(CO2)，1657(C＝C-O)，1504(Ar)，1221(C-O)，1141(C-O)，1080(C-O)，1034(C-O)，930.
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.92(1H，d，J3-4＝9.5，H-3)，5.89和5.81(2H，2s，OCH2O)，5.06(1H，s，H-1)，4.06(2H，m，OCH2CH3)，3.78(1H，d，H-4)，3.72(3H，s，OCH3)，3.20(2H，m，H-11β+H-8α)，3.01(1H，m，H-10α)，2.67(2H，m，H-8β+H-10β)，2.41(1H，m，H-11α)，2.14和1.66(2H，2d，JAB＝14.4，CH2CO2)，2.06(1H，m，H-6A)，1.80(1H，m，H-6B)，1.68(2H，m，CH2-7)，1.65-1.2(6H，m，3×CH2)，1.21(3H，t，J＝7.1，OCH2CH3)，1.10(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3)。
实施例5
制备(2′S)-2-异丙氧基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-异丙基-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
将得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(100mg，0.195mmol)和6M三氟化硼-乙醚的异丙醇溶液(1.5ml，3.9mmol)的混合物在环境温度下搅拌15小时。用2N氢氧化钠(6ml)将该反应混合物碱化至pH10，得到的层用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(2.4g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化，得到期望的化合物(56mg，52％)。这样得到的产品显示出下列的特性：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，JHz)：
6.61(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.84(3H，m，H-3+OCH2O)，5.02(1H，s，H-1)，4.92(1H，m，J＝6.2，CH(CH3)2)，3.78(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.24(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，dd，JAB＝14.4，J＝6.6，H-11α)，2.08和1.71(2H，2d，JAB＝13.8，CH2CO2)，2.01(1H，m，H-6A)，1.9-1.0(6H，m，3×CH2)，1.86(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.20(6H，d，J＝6.2，CH(CH3)2)，1.12(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3)。
实施例6
制备(2′R)-2-异丙氧基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-异丙基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(255mg，0.498mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(69μl，0.498mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(78μl，0.498mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(121mg，0.996mmot)和异丙醇(76μl，0.996mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(7ml)，饱和碳酸氢钠溶液(7ml)，和盐水(7ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(216mg，78％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1731(CO2)，1656(C＝C-O)，1504(Ar)，1223(C-O)，1142(C-O)，1108(C-O)，1036(C-O)，914。
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-14*)，6.59(1H，s，H-17*)，5.91(1H，d，J3-4＝9.6，H-3)，5.88和5.79(2H，2s，OCH2O)，5.04(1H，s，H-1)，4.93(1H，m，J＝6.3，CH(CH3)2)，3.79(1H，d，J4-3＝9.3，H-4)，3.72(3H，s，OCH3)，3.19(2H，m，H-11β+H-8α)，2.99(1H，m，H-10α)，2.62(2H，m，H-8β+H-10β)，2.41(1H，m，H-11α)，2.09和1.70(2H，2d，JAB＝14.1，CH2CO2)，2.04(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.77(2H，m，CH2-7)，1.65-1.2(6H，m，3×CH2)，1.19(6H，d，J＝6.3，CH(CH3)2)，1.11(3H，s，CH3)，1.02(3H，s，CH3)。
实施例7
制备(2′S)-2-苄氧基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-苄基-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(62mg，0.12mmol)在干燥二氯甲烷(0.43ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(17μl，0.12mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(19μl，0.12mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(29mg，0.14mmol)和苄醇(25μl，0.24mmol)在干燥二氯甲烷(0.19ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(3g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99.5∶0.5-98.5∶1.5)纯化，得到期望的化合物(40mg，55％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，JHz)：
7.35(5H，m，Ph)，6.58(1H，s，H-17)，6.47(1H，s，H-14)，5.81和5.71(2H，2d，JAB＝1.4，OCH2O)，5.81(1H，d，J＝9.2，H-3)，5.08和4.99(2H，2d，JAB＝12.4，OCH2Ph)，5.0(1H，s，H-1)，3.70(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.63(3H，s，OCH3)，3.23(1H，m，H-11β)，3.08(1H，m，H-8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.37(1H，dd，JAB＝14.3，J＝7.0，H-11α)，2.16和1.80(2H，2d，JAB＝14.3，CH2CO2)，2.0(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.6-0.8(6H，m，3×CH2)，1.07(3H，s，CH3)，1.02(3H，s，CH3)。
实施例8
制备(2′R)-2-苄氧基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-苄基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(255mg，0.496mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(69μl，0.496mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(78μl，0.496mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(121mg，0.992mmol)和苄醇(102μl，0.992mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(0.8ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(278mg，93％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1737(CO2)，1656(C＝C-O)1504(Ar)，1222(C-O)，1141(C-O)，1081(C-O)，1036(C-O)，911。
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，JHz)：
7.34(5H，m，Ph)，6.60(1H，s，H-17)，6.52(1H，s，H-14)，5.91(1H，d，J＝9.8，H-3)，5.77和5.61(2H，2s，OCH2O)，5.05(2H，s，OCH2Ph)，5.03(1H，s，H-1)，3.75(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.11(2H，m，H-11β+H-8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.36(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.6，H-11α)，2.18和1.66(2H，2d，JAB＝14.5，CH2CO2)，2.0(1H，m，H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.7-1.2(6H，m，3×CH2)，1.06(3H，s，CH3)，1.04(3H，s，CH3)。
实施例9
制备(2′R)-2-甲硫基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-甲硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(404mg，0.786mmol)在干燥二氯甲烷(2.75ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(105μl，0.786mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(123μl，0.786mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(192mg，1.57mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)和甲硫醇(218μl，1.57mmol)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(14ml)，饱和碳酸氢钠溶液(14ml)，和盐水(14ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(20ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(12g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-96∶4)纯化，得到期望的化合物(228mg，53％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1741(CO2)，1690(COS)，1656(C＝C-O)，1504(Ar)，1222(C-O)，1142(C-O)，1078(C-O)，1035(C-O)，913。
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.64(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.91(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.88和5.84(2H，2s，OCH2O)，5.04(1H，s，H-1)，3.79(1H，H-4)，3.70(3H，s，OCH3)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.35(1H，d，JAB＝14.5，CHACOS)和(1H，m，H-11α)，2.23(3H，s，SCH3)，2.03(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.8-1.2(7H，m，3×CH2+CHBCOS)，1.14(3H，s，CH3)，1.03(3H，s，CH3)。
实施例10
制备(2′S)-2-乙硫基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-乙硫基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(70mg，0.136mmol)在干燥二氯甲烷(0.49ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(19μl，0.136mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(21μl，0.136mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.272mmol)和乙硫醇(20μl，0.272mmol)在干燥二氯甲烷(0.25ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(2g)，二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化，得到期望的化合物(40mg，53％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.64(1H，s，H-14*)，6，56(1H，s，H-17*)，5.87 and 5.83(3H，2d，JAB＝1.5，OCH2O+H-3)，5.02(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.24(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.79(2H，m，SCH2CH3).2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.41(1H，dd，JAB＝14.2，J＝7.0，H-11α)，2.28和1.83(2H，2d，JAB＝14.4，CH2COS)，2.01(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.5-0.85(6H，m，3×CH2)，1.20(3H，t，J＝7.4，SCH2CH3)，1.14(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3).
实施例11
制备(2′R)-2-乙硫基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-乙硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(250mg，0.486mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(68μl，0.486mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(76μl，0.486mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(119mg，0.973mmol)和乙硫醇(72μl，0.973mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(7ml)，饱和碳酸氢钠溶液(7ml)，和盐水(7ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(7g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(251mg，93％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1740(CO2)，1688(COS)，1657(C＝C-O)，1504(Ar)，1223(C-O)，1142(C-O)，1078(C-O)，1037(C-O)，910。1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.64(1H，s，H-14*)，6.59(1H，s，H-17*)，5.91(1H，H-3)，5.90 and 5.85(2H，2s，OCH2O)，5.03(1H，s，H-1)，3.80(1H，H-4)，3.71(3H，s，OCH3)，3.14(2H，m，H-11β+H-8α)，2.88(1H，m，H-10α)，2.81(2H，m，SCH2CH3)，2.61(2H，m，H-8H+H-10β)，2.38(1H，m，H-11□)，2.35(1H，d，JAB＝14.8，CHACOS)，2.02(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.77(2H，m，CH2-7)，1.65-1.1(7H，m，3×CH2+CHBCOS)，1.20(3H，t，J＝7.4，SCH2CH3)，1.14(3H，s，CH3)，1.02(3H，s，CH3).
实施例12
制备(2′S)-2-异丙硫基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-异丙硫基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(49mg，0.095mmol)在干燥二氯甲烷(0.34ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(13μl，0.095mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(15μl，0.095 mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(23mg，0.19mmol)和异丙硫醇(18μl，0.19mmol)在干燥二氯甲烷(0.2ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(1g)，二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化，得到期望的化合物(40mg，74％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.64(1H，s，H-14*)，6.57(1H，s，H-17*)，5.87(3H，2d，JAB＝1.4，OCH2O+H-3)，5.02(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.55(1H，m，J＝6.9，CH(CH3)2)，3.23(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2 42(1H，dd,JAB＝13.9，J＝6.8，H-11α)，2.25和1.79(2H，2d，JAB＝14.3，CH2COS)，2.04(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.45-0.85(6H，m，3×CH2)，1.25(6H，d，J＝6.9，CH(CH3)2)，1.14(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3).
实施例13
制备(2′R)-2-异丙硫基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-异丙硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(248mg，0.483mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(67μl，0.483mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(76μl，0.483mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(120mg，0.965mmol)和异丙硫醇(90μl，0.965mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(7ml)，饱和碳酸氢钠溶液(7ml)，和盐水(7ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(267mg，97％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1740(CO2)，1687(COS)，1656(C＝C-O)，1504(Ar)，1223(C-O)，1142(C-O)，1078(C-O)，1036(C-O)，912。1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.64(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.91(1H，d，J3-4＝97，H-3)，5.89and 5.85(2H，2s，OCH2O)，5.04(1H，s，H-1)，3.79(1H，d，H-4)，3，71(3H，s，OCH3)，3.56(1H，m，J＝6.9，CH(CH3)2)，318(2H，m，H-11β+H-8α)，2.99(1H，m，H-10α)，2.61(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，m，H-11α)，2.31(1H，d，JAB＝14.3，CHACOS)，2.04(1H，m，H-6A)，1.92(1H，m，H-6B)，178(2H，m，CH2-7)，1.7-1.2(7H，m，3×CH2+CHBCOS)，1.25 and 1.24(6H，2d，J＝6.8，CH(CH3)2)，1.13(3H，s，CH3)，1.0(3H，s，CH3).
实施例14
制备(2′S)-2-叔丁基硫基羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-叔丁基硫基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(70mg，0.136mmol)在干燥二氯甲烷(0.49ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(19μl，0.136mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(21μl，0.136mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.272mmol)和叔丁基硫醇(31μl，0.272mmol)在干燥二氯甲烷(0.3ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(1.5g)，二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化，得到期望的化合物(46mg，58％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.65(1H，s，H-14*)，6.56(1H，s，H-17*)，5.87 and 5.84(2H，.2d，JAB＝1.5，OCH2O)，5.84(1H，d，J3-4＝10.0，H-3)，5.02(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.64(3H，s，OCH3)，3.24(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2 96(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.42(1H，dd，JAB＝14.3，J＝7.0，H-11α)，2.20and 1.71(2H，2d，JAB＝14.1，CH2COS)，2.01(1H，m，H-6A)，1.88(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.6-0.85(6H，m，3×CH2)，1.41(9H，s，C(CH3)3)，1.13(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3).
实施例15
制备(2′R)-2-叔丁基硫羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-叔丁基硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(234mg，0.455mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(63μl，0.455mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(72μl，0.455 mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(111mg，0.911mmol)和叔丁基硫醇(102μl，0.911mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(7ml)，饱和碳酸氢钠溶液(7ml)，和盐水(7ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(6g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(212mg，81％)。这样得到的产品显示出如下的特性：
IR(薄膜)(cm-1)：1738(CO2)，1681(COS)，1659(C＝C-O)，1504(Ar)，1222(C-O)，1141(C-O)，1077(C-O)1037(C-O)，911。1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.65(1H，s，H-14*)，6.59(1H，s，H-17*)，5.89(3H，m，OCH2O+H-3)，5.03(1H，s，H-1)，3.76(1H，H-4)，3.72(3H，s，OCH3)，3.13(2H，m，H-11β+H-8α)，3.0(1H，m，H-10α)，2.63(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，m，H-11α)，2.23(1H，d，JAB＝12.2，CHACOS)，2.01(1H，m，H-6A)，1.93(1H，m，H-6B)，1.78(2H，m，CH2-7)，1.7-1.2(6H，m，3×CH2+CHBCOS)，1.41(9H，s，C(CH3)3)，1.12(3H，s，CH3)，0.99(3H，s，CH3).
实施例16
制备(2′S)-2-(甲氨基)羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-甲氨基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(52mg，0.10mmol)在干燥二氯甲烷(0.34ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(14μl，0.10mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(15.5μl，0.10mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(49mg，0.40mmol)在干燥二氯甲烷(0.3ml)中的溶液和盐酸甲胺(13.5mg，0.20mmol)。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(2g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化，得到期望的化合物(47mg，89％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.61(1H，s，H-14*)，6.59(1H，s，H-17*)，6.48(1H，m，NH)，5.85(3H，m，OCH2O+H-3)，5.03(1H，s，H-1)，3.79(1 H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.17(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.74(3H，d，J＝4.9，NHCH3)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.37(1H，dd，JAB＝14.2，J＝7.0，H-11α)，2.11和1.84(2H，2d，JAB＝14.5，CH2CON)，2.02(1H，m，H-6A)，1.89(2H，m，H-6B+CH)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.4-1.1(5H，m，CH+2×CH2)，1.18(3H，s，CH3)，0.96(3H，s，CH3).
实施例17
制备(2′S)-2-(二甲基氨基)羰基甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-二甲基氨基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(60mg，0.117mmol)在干燥二氯甲烷(0.4ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(16.2μl，0.111mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(18μl，0.117mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(28.6mg，0.234mmol)在干燥二氯甲烷(0.16ml)中的溶液和二甲胺(过量)。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(1.5g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(11mg，17.4％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.59(2H，s，H-17+H-14)，5.88(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.84(2H，s，OCH2O)，5.01(1H，s，H-1)，3.80(1H，d，J4.3＝9.9，H-4)，3.66(3H，s，OCH3)，3.23(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)and(3H，s，NCH3)，2.88(3H，s，NCH3)，2.60(2H，m，H-8′+H-10β)，2.37(1H，m，H-11α)，2 35和1.73(2H，2d，JAB＝13.5，CH2CON)，2.01(2H，m，CH2-6)，1.95-1.10(8H，m，CH2-7+3×CH2)，1.08(3H，s，CH3)，0.96(3H，s，CH3).
实施例18
制备(2′S)-2-(二乙基氨基)羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-二乙基氨基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(57mg，0.11mmol)在干燥二氯甲烷(0.34ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(15.3μl，0.11mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(17.1μl，0.11mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(27.4mg，0.22mmol)和二乙胺(23μl，0.22mmol)在干燥二氯甲烷(0.16ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(1.5g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(50mg，80％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.60(1H，s，H-14*)，6.58(1H，s，H-17*)，5.84(3H，m，OCH2O+H-3)，5.02(1H，s，H-1)，3.81(1H，d，J4-3＝9 6，H-4)，3.69(2H，m，NCH2CH3)，3.66(3H，s，OCH3)，3.21(1H，m，H-11β)，3.08(1H，m，H-8α)，2.95(3H，m，H-10α+NCH2CH3)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.41 and 1.71(2H，2d，JAB＝13.3，CH2COn)，2 37(1H，dd，JAB＝14.2，J＝7.0，H-11α)，2.01(1H，m，H-6A)，2.0-1.0(6H，m，3×CH2)，1.89(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.10(9H，m，N(CH2CH3)2+CH3)，0.92(3H，s，CH3)，
实施例19
制备(2′R)-2-(二乙基氨基)羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-二乙基氨基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱：
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例2的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(250mg，0.487mmol)在干燥二氯甲烷(1.8ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(65μl，0.487mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(76μl，0.487mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(119mg，0.974mmol)和二乙胺(105μl，0.974mmol)在干燥二氯甲烷(0.8ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-97∶3)纯化，得到期望的化合物(226mg，82％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.63(1H，s，H-14*)，6.59(1H，s，H-17*)，5，86(1H，d，J3-4＝9.6，H-3)，5.82 and5.78(2H，2s，OCH2O)，5.04(1H，s，H-1)，3.81 and 3，72(2H，2m，NCH2CH3)，3.80(1H，d，H-4)，3.70(3H，s，OCH3)，3.12(2H，m，H-11β+H-8α)，2.90(3H，m，H-10α+NCH2CH3)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.2，J＝6.7，H-11α)，2.24(1H，d，JAB＝13.1，CHACON)，2.02(1H，m，H-6A)，1.95-1.15(10H，m，H-6B+CH2-7+CHBCON+3×CH2)，1.06 and 1.03(6H，2t，J＝7.1，N(CH2CH3)2)，1.04(3H，s，CH3)，0.92(3H，s，CH3).
实施例20
制备(2′S)-2-(丁-2-烯基)氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-(丁-2-烯基)-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
1°)方法A
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例1的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(60mg，0.12mmol)在干燥二氯甲烷(0.35ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(17μl，0.12mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(19μl，0.12mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(29mg，0.14mmol)和巴豆醇(17μl，0.24mmol)在干燥二氯甲烷(0.19ml)中的溶液。在环境温度下搅拌72小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(1g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-97∶3)纯化，得到期望的化合物(36mg，55％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.61(1H，s，H-17*)，6.57(1H，s，H-14*)，5.85 and 5.81(2H，2d，JAB＝1.4，OCH2O)，5.83(1H，d，J3-2＝9.6，H-3)，5.75(1H，dq，Jc-b′＝15.2，Jc-d′＝6.5，H-c)，5.55(1H，m，Jb-c＝15.3，H-b)，5.02(1H，s，H-1)，4.46和 4 38(2H，2dd，JAB＝12.3，Ja-b′＝6.5，CH2-a)，3.77(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.23(1H，m，H-11β)，3 09(1H，m，H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.61(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，dd，JAB＝14.2，J＝6.6，H-11α)，2.13 and 1.78(2H，2d，JAB＝14.3，CH2CO2)，2.01(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.71(3H，dd，Jd-c＝6.5，Jd-b＝1.1，CH3.d)，1.55-1.2(6H，m，3×CH2)，1.11(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3).
2°)方法B
向得自实施例1的脱水-外-均三尖杉酯碱(100mg，0.18mmol)在巴豆醇(1ml)中的溶液中加入60％ 氢化钠(10mg，0.228mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌72小时。通过加入1N的盐酸中和后，用水(5ml)稀释并用氯化钠饱和，得到的水层用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(2g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化，得到期望的产品(66mg，62％)。这样得到的产品显示出与用方法A得到的产品相同的特征。
实施例21
制备(2′R)-2-(丁-2-烯基)氧羰甲基-6，6二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-(丁-2-烯基)-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱：
向脱水-均三尖杉酯碱(400mg，0.767mmol)在3-甲基-2-丁烯醇(4ml)中的溶液中加入60％氢化钠(21.9mg，0.9mmol)，得到的混合物在环境温度和氩气氛下搅拌36小时。在用水(50ml)稀释后，水层用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的有机层用二氯甲烷(150ml)稀释，用水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干(350mg粗产品，81％)。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(5g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化，得到期望的产品(105mg，24.5％)。如此得到的产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.61(1H，s，H-17*)，6.57(1H，s，H-14*)，5.91(1H，d，J3-2＝9.4，H-3)，5.86and 5.78(2H，2d，JAB＝1.4，OCH2O)，5.72(1H，m，H-c)，5.55(1H，m，H-b)，5.03(1H，s，H-1)，4.43(2H，m，CH2-a)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.69(3H，s，OCH3)，3.11(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.36(1H，dd，JAB＝14.1，J＝6.9，H-11α)，2.13和1.60(2H，2d，JAB＝14.43，CH2CO2)，2.0(1H，m，H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.71(3H，dd，Jd-c＝5.5，Jd-b＝1.1，CH3-d)，1.7-1.2(6H，m，3×CH2)，1.10(3H，s，CH3)，1.04(3H，s，CH3).
实施例22
由外-均三尖杉酯碱制备4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱：
在搅拌下，向外-均三尖杉酯碱(266mg，0.488mmol)在甲醇(6.7ml)中的溶液中加入氢氧化锂(119mg，0.488mmol)和水(2.2ml)。在环境温度下搅拌5小时后，加入1N盐酸至pH7，并减压蒸发掉乙醇。加入二氯甲烷(10ml)后，用硫酸镁除去残余水层。通过过滤除去固体，该固体用二氯甲烷(4×2ml)洗涤，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到预期的化合物(128mg粗品，49％)。如此得到的粗产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)(δppm，J Hz)：6.64(1H，s，H-17*)，6.57(1H，s，H-14*)，5.90(2H，s，OCH2O)，5.75(1H，d，J3-4＝9.5，H-3)，5.11(1H，s，H-1)，3.95(1H，s，2′-OH)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.58(3H，s，OCH3)，3.06(1H，m，H-11β)，2.81(1H，m，H-8α)，2.68(1H，m，H-10α)，2.52(2H，m，H-8β+H-10β)，2.33(1H，dd，JAB＝13.4，J＝6.3，H-11α)，2.0(2H，m，CH2CO2)，1.9-0.6(10H，m，CH2-6+CH2-7+3×CH2)，0.99(3H，s，CH3)，0.97(3H，s，CH3).
实施例23
由均三尖杉酯碱制备4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在搅拌下，向均三尖杉酯碱(60mg，0.11mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(27mg，1.1mmol)和水(0.5ml)。在环境温度下搅拌15小时后，加入1N盐酸至pH为7-8，并减压蒸发掉乙醇。加入二氯甲烷(5ml)后，用硫酸镁除去残余水层。通过过滤除去固体，该固体用二氯甲烷(4×2ml)洗涤，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到预期的化合物(28mg粗品，48％)。如此得到的粗产品具有如下特征：
IR(薄膜)(cm-1)：3600-2800(CO2H，OH)，1738(CO2)，1657(C＝C-O)，1505(Ar)，1223(C-O)，1166(C-O)，1080(C-O)，1041(C-O)，912.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)(δppm，J Hz)：6.63(1H，s，H-17*)，6.54(1H，s，H-14*)，5.89+5.86(2H，2s，OCH2O)，5.70(1H，d，J3-4＝9.6，H-3)，5.13(1H，s，H-1)，4.02(1H，s，2′-OH)，3.77(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.59(3H，s，OCH3)，3.04(1H，m，H-11β)，2.81(1H，td，J＝8.7和3.6)，H-8α).2.69(1H，m，H-10α)，2.52(2H，m，H-8β+H-10β)，2.33(1H，dd，JAB＝14.0，J＝7.0，H-11α)，1.86(1H，m，H-6A)，1.81(1H，m，H-6B)，1.68+1.57(4H，2m，CH2-7+CH2CO2)，1.16(6H，m，3×CH2)，1.02(3H，s，CH3)，1.01(3H，s，CH3).
实施例24
制备(2′S)-4′-乙基-4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱：
1°)方法A
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例3的4′-乙基-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(59mg，0.109mmol)在干燥二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.195ml，0.98mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(2.8ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，6ml)至pH8。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到预期的化合物(46mg粗品，76％)。如此得到的粗产品具有如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.64(1H，s，H-17*)，6.59(1H，s，H-14*)，5.95 and 5.85(2H，2d，JAB＝1.3，
OCH2O)，5.94(1H，d，J3-4＝9.3，H-3)，5.03(1H，s，H-1)，4.11(2H，m，OCH2CH3)，
3.78(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.09(2H，m，
H-11β+H-8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.59 and 2.51(2H，2d，JAB＝16.6，CH2CO2)，
2.57(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.2，J＝6.8，H-11α)，2.02(1H，
m，H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，1.71(2H，m，CH2-7)，1.5-0.6(6H，nm，3×CH2)，1.24
(3H，t，J＝7.2，OCH2CH3)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3).
2°)方法B
在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的得自实施例22的4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱(40mg，0.075mmol)在干燥二氯甲烷(0.26ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(10μl，0.075mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(12μl，0.075mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(18.4mg，0.15mmol)和乙醇(8μl，0.138mmol)在干燥二氯甲烷(0.16ml)中的溶液。在环境温度下搅拌15小时后，用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(5ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，和盐水(5ml)洗涤。得到的水层用二氯甲烷(10ml)萃取后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(1g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(11mg，26％)。这样得到的产品显示出与用方法A得到的产品相同的特征。
实施例25
制备(2′R)-4′-乙基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
1°)方法A
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例4的4′-乙基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(220mg，0.406mmol)在干燥二氯甲烷(1.1ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.728ml，3.6mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(10ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，31.5ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-98∶2)纯化，得到期望的化合物(125mg，55％)。如此得到的产品具有如下特征：
HRMS C30H42NO9计算值[M+H]+560.2860，实测值560.2863
IR(薄膜)(cm-1)：3516(OH)，3427(OH)，1741(CO2)，1656(C＝C-O)，1504(Ar)，1224(C-O)，1183(C-O)，1114(C-O)，1083(C-O)，1035(C-O)，911.1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17*)，6.55(1H，s，H-14*)，5.98(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5 86(2H，m，OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.02(2H，m，OCH2CH3)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.53(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，m，H-11α)，2.24和1.90(2H，2d，JAB＝16.2，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.15(6H，m，3×CH2)，1.21(3H，t，J＝7.2，OCH2CH3)，1.19(6H，2s，2×CH3).
2°)方法B
向均三尖杉酯碱(300mg，0.55mmol)在干燥乙醇(30ml)中的溶液中加入60％氢化钠(2.4mg，0.1mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌27小时。加入水(10ml)后，得到的水层用氯化钠饱和并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(65g)，NH4Cl-HCl缓冲液/甲醇，82∶18)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层碱化到pH8-9，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(298mg，97％)。这样得到的产品显示出与用方法A得到的产品相同的特征。
实施例26
制备(2′S)-4′-异丙基-4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例5的4′-异丙基-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(46mg，0.083mmol)在干燥二氯甲烷(0.23ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.148ml，0.745mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(2.2ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，4ml)至pH8。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(30mg粗品，64％)。如此得到的粗产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.64(1H，s，H-17*)，6.59(1H，s，H-14*)，5.94 and 5.85(2H，2d，JAB＝1.3，OCH2O)，5.93(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.03(1H，s，H-1)，4.98(1H，m，J＝6.2，OCH(CH3)2)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.54(1H，s，2′-OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.57和2.49(2H，2d，JAB＝16.6，CH2CO2)，2.56(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝7.0，H-11α)，2.02(1H，m，H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，1.71(2H，m，CH2-7)，1.5-0.6(6H，m，3×CH2)，1.22 and 1.21(6H，2d，J＝6.2，OCH(CH3)2)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3).
实施例27
制备(2′R)-4′-异丙基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
1°)方法A
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例6的4′-异丙基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(220mg，0.36mmol)在干燥二氯甲烷(1ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.64ml，3.24mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(9.5ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，17.4ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(6g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-97∶3)纯化，得到期望的化合物(103mg，50％)。如此得到的产品具有如下特征：
HRMS C31H44NO9计算值[M+H]+574.3016，实测值574.3012
IR(薄膜)(cm-1)：3519(OH)，3430(OH)，1735(CO2)，1655(C＝C-O)，1504(Ar)，1224(C-O)，1182(C-O)，1109(C-O)，1039(C-O)，910.1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.63(1H，s，H-17*)，6.56(1H，s，H-14*)，5.96(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.86(2H，s，OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.88(1H，m，J＝6.2，OCH(CH3)2)，3.78(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.54(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.19 and 1.87(2H，2d，JAB＝16.0，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.16(6H，m，3×CH2)，1.18(12H，m，OCH(CH3)2+2×CH3).
2°)方法B
在搅拌和氩气保护下，在室温下，向均三尖杉酯碱(440mg，0.807mmol)在异丙醇(6ml)中的溶液中加入60％氢化钠(13mg，0.325mmol，分两次，在t＝0和t＝16小时时加入)。最后一次加料完成4小时后，通过加入0.1N盐酸(157ml)将混合物调节到pH1.9，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.3ml)碱化，并用二氯甲烷(8×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(311mg粗品，67％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，61∶39)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH10，并用二氯甲烷(6×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(143mg，31％)。这样得到的产品显示出与用方法A得到的产品相同的特征。
实施例28
制备(2′S)-4′-苄基-4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例7的4′-苄基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(28mg，0.046mmol)在干燥二氯甲烷(0.14ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(83μl，0.417mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(2ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，4ml)至pH8。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×3ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(30mg粗品，100％)。如此得到的粗产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：7.34(5H，m，Ph)，6.64(1H，s，H-17)，6.60(1H，s，H-14)，5.90(3H，m，OCH2O+H-3)，5.12 and 5.07(2H，2d，JAB＝12.4，OCH2Ph)，5.01(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，H-4)，3.60(3H，s，OCH3)，3.13(2H，m，H-11β+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.66and 2.57(2H，2d，JAB＝16.7，CH2CO2)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，m，H-11α)，2.04(1H，m，H-6A)，1.92(1H，m，H-6B)，1.78(2H，m，CH2-7)，1.6-0.8(6H，m，3×CH2)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3).
实施例29
制备(2′R)-4′-苄基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
1°)方法A
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例8的4′-苄基-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(261mg，0.432mmol)在干燥二氯甲烷(1.3ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.775ml，3.89mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(18.6ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，37ml)至pH8。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-95∶5)纯化，得到期望的化合物(80mg，30％)。如此得到的粗产品具有如下特征：
IR(薄膜)(cm-1)：3520(OH)，3401(OH)，1744(CO2)，1655(C＝C-O)，1504(Ar)，1224(C-O)，1173(C-O)，1082(C-O)，1037(C-O)，910.1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：7.33(5H，m，Ph)，6.62(1H，s，H-17)，6.44(1H，s，H-14)，5.96(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.77和5.65(2H，2s，OCH2O)，5.09 and 4.94(2H，2d，JAB＝12.4，OCH2Ph)，5.05(1H，s，H-1)，3.70(1H，d，J4-3＝10，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3 52(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，dd，JAB＝14，J＝6.7，H-11α)，2.31 and 1.92(2H，2d，JAB＝16.3，CH2CO2)，2.0(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.6-1.1(6H，m，3×CH2)，1.25(1H，s，OH)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3).
2°)方法B
向均三尖杉酯碱(300mg，0.55mmol)在苄醇(4ml)中的溶液中加入60％氢化钠(10mg，0.275mmol)，得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌1.5小时。通过加入0.1N盐酸(15ml)调节水层到pH2.5后，水层用乙醚(3×15ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(1.5ml)碱化，并用二氯甲烷(6×15ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，47∶53)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(154mg，45％)。这样得到的产品显示出如下特征。
实施例30
制备(2′R)-4′-甲硫基-4′-去甲氧基-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例9的4′-甲硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱(209mg，0.384mmol)在干燥二氯甲烷(1ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.608ml，3.46mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(12.2ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，29ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用反相柱色谱(正十八烷基硅烷15μm(20g)，甲醇/pH3的缓冲液32∶68)纯化，并合并保留级分。真空除去甲醇后，将残余水层(250ml)调节到pH8，并用二氯甲烷(3×80ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至于，得到期望的化合物(100mg，46.5％)。如此得到的粗产品具有如下特征：
HRMS C29H40NO8S计算值[M+H]+562.2475，实测值562.2477
IR(薄膜)(cm-1)：3513(OH)，3369(OH)，1744(CO2)，1688(COS)，1655(C＝C-O)，1503(Ar)，1223(C-O)，1150(C-O)，1081(C-O)1035(C-O)，911.1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17*)，6.54(1H，s，H-14*)，6.01(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.87(2H，s，OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，3 78(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.42(1H，s，2′-OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.50和2.03(2H，2d，JAB＝15.8，CH2COS)，2.40(1H，m，H-11α)，2.23(3H，s，SCH3)，2.03(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.6-1.2(6H，m，3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3).
实施例31
制备(2′S)-4′-乙硫基-4′-去甲氧基-外-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例10的4′-乙硫基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱(18mg，0.032mmol)在干燥二氯甲烷(90μl)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(58μl，0.29mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(2ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，2ml)至pH8。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×2ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(18mg粗品，76％)。如此得到的粗产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.66(1H，s，H-17*)，6.59(1H，s，H-14*)，5.95 and 5.85(2H，2d，JAB＝1.2，OCH2O)，5.95(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.03(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.66(3H，s，OCH3)，3.43(1H，s，2′-OH)，3.12(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.89(2H，m，SCH2CH3)，2.79(2H，m，CH2COS)，2.58(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，dd，JAB＝14.2，J＝6.9，H-11α)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-0.6(6H，m，3×CH2)，1.24(3H，t，J＝7.4，SCH2CH3)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3)
实施例32
制备(2′R)-4′-乙硫基-4′-去甲氧基-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例11的4′-乙硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱(251mg，0.45mmol)在干燥二氯甲烷(1.1ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.803ml，4.05mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(14.6ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，35.9ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99.5∶0.5-95∶5)纯化，得到期望的化合物(120mg，46％)。如此得到的产品具有如下特征：
HRMS C30H42NO8S计算值[M+H]+576.2631，实测值576.2624
IR(薄膜)(cm-1)：3514(OH)，3391(OH)，1744(CO2)，1687(COS)，1656(C＝C-O)，1504(Ar)，1223(C-O)，1159(C-O)，1081(C-O)，1035(C-O)，911。
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.63(1H，s，H-17*)，6.54(1H，s，H-14*)，5.99(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.97(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.43
(1H，s，2′-OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.84(2H，m，
SCH2CH3)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.46 and 1.98(2H，2d，JAB＝15.8，
CH2COS)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.9，H-11α)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，
m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.21(3H，t，J＝7.5，
SCH2CH3)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3).
实施例33
制备(2′S)-4′-异丙基硫基-4′-去甲氧基-外-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例12的4′-异丙基硫基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱(28mg，0.049mmol)在干燥二氯甲烷(0.14ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(88μl，0.44mmol，HBr30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(2ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，4ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×3ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(19mg粗品，66％)。如此得到的粗产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.65(1H，s，H-17)，6.59(1H，s，H-14)，5.94(1H，d，J3-4＝10.0，H-3)，5.94和5.88(2H，2d，JAB＝1.4，OCH2O)，5.03(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.66(3H，s，OCH3)，3 64(1H，m，CH(CH3)2)，3.41(1H，s，OH)，3.11(2H，m，H-11β+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.77(2H，m，CH2COS)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40(1H，dd，JAB＝14.2，J＝6.9，H-11α)，2.04(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.7-0.6(6H，m，3×CH2)，1.29 and 1.27(6H，2d，J＝6.8，CH(CH3)2)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3).
实施例34
制备(2′R)-4′-异丙基硫基-4′-去甲氧基-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例13的4′-异丙基硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱(267mg，0.467mmol)在干燥二氯甲烷(1.1ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.839ml，4.2mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(15.6ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，38.2ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1)纯化，得到期望的化合物(118mg，43％)。如此得到的产品具有如下特征：
HRMS C31H44NO8S计算值[M+H]+590.2788，实测值590.2789
IR(薄膜)(cm-1)：3521(OH)，3385(OH)，1743(CO2)，1681(COS)，1656(C＝C-O)，1504(Ar)，1223(C-O)，1159(C-O)，1082(C-O)，1039(C-O)，910.
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.64(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.97(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.88(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，3.79(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.56
(1H，m，J＝6.9，CH(CH3)2)，3.44(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95
(1H，td，J＝11.1 and 6.8，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.40和1.92(2H，
2d，JAB＝15.6，CH2COS)，2.38(1H，dd，JAB＝13.9，J＝6.7，H-11α)，2.02(1H，m，
H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.6-1.1(6H，m，3×CH2)：1.27和
1.25(6H，2d，J＝6.9，CH(CH3)2)，1.18(6H，2s，2×CH3).
实施例35
制备(2′S)-4′-叔丁基硫基-4′-去甲氧基-外-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例14的4′-叔丁基硫基-4′-去甲氧基-脱水-外-均三尖杉酯碱(60mg，0.102mmol)在干燥二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.183ml，0.44mmol，HBr30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(3ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，8.6ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×8ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(30mg粗品，48％)。如此得到的粗产品具有如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.65(1H，s，H-17)，6.59(1H，s，H-14)，5.96和5.89(2H，2d，J＝1.3，OCH2O)，5.96(1H，d，J3-4＝9.9，H-3)，5.03(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.66(3H，s，OCH3)，3.39(1H，s，2′-OH)，3 13(2H，m，H-11β+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.74(2H，m，CH2COS)，2.62(2H，m，H-8β+H-10β)，2.41(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.04(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.71(2H，m，CH2-7)，1.6-0.8(6H，m，3×CH2)，1.44(9H，s，C(CH3)3)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3).
实施例36
制备(2′R)-4′-叔丁基硫基-4′-去甲氧基-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氮气保护下，向搅拌着的得自实施例15的4′-叔丁基硫基-4′-去甲氧基-脱水-均三尖杉酯碱(216mg，0.37mmol)在干燥二氯甲烷(1.1ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.658ml，3.33mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(12.6ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，31.5ml)至pH8-9。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(8g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-95∶5)纯化，得到期望的化合物(70mg，31.5％)。如此得到的产品具有如下特征：
HRMS C32H46NO8S[M+H]+计算值604.2944，实测值604.2940
IR(薄膜)(cm-1)：3514(OH)，3369(OH)，1744(CO2)，1679(COS)，1655(C＝C-O)，1504(Ar)，1223(C-O)，1159(C-O)，1081(C-O)，1035(C-O)，910.
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.65(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.96(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.89(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.9，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.46
(1H，s，2′-OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-
8□+H-10β)，2.32 and 1.81(2H，2d，JAB＝15.5，CH2COS)，2.38(1H，m，H-11α)，
2.03(1H，m，H-6A)，1.91(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.6-1.1(6H，m，
3×CH2)，1.42(9H，s，C(CH3)3)，1.18(3H，s，CH3)，1.175(3H，s，CH3).
实施例37
制备(2′R)-4′-(丁-2-烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(500mg，0.917mmol)在巴豆醇(1ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(15mg，0.366mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。通过加入1N盐酸调节水层到pH4后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(454mg粗品，70％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，55∶45)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9.2，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(122mg，30％)。这样得到的产品显示出如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17*)，6.54(1H，s，H-14*)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.86和5.85(2H，2d，JAB＝1.5，OCH2O)，5.74(1H，m，H-c)，5.53(1H，m，H-b)，5.05(1H，s，H-1)，4.46和4.35(2H，2dd，JAB＝12.3，Ja-b＝6.5，CH2-a)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.55(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.58(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，m，H-11α)，2.25 and1.90(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.72(3H，dd，Jd-c＝6.6，Jd-b＝1.2，CH3-d)，1.39(6H，m，3×CH2)，1.18(6H，2s，2×CH3).
实施例38
制备(2′S)-4′-(丁-2-烯基)-4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱
向均三尖杉酯碱(500mg，0.917mmol)在巴豆醇(5ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(15mg，0.366mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过加入1N盐酸调节水层到pH4后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤并用水(50ml)稀释。得到的水层用25％氨水碱化到pH10.6，并用二氯甲烷(5×15ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(456mg粗品，78％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，65∶35)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(56×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(188mg，32％)。这样得到的产品显示出如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.64(1H，s，H-17*)，6.60(1H，s，H-14*)，5.94(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.94 and5.85(2H，2d，JAB＝1.2，OCH2O)，5.76(1H，m，H-c)，5.54(1H，m，H-b)，5.03(1H，s，H-1)，4.49(2H，m，CH2-a)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.66(3H，s，OCH3)，3.53(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2 61 and 2.52(2H，2d，JAB＝16.7，CH2CO2)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，dd，J＝14.1and 6.8，H-11α)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.72(2H，m，CH2-7)and(3H，dd，Jd-c＝6.5，Jd-b＝0.9，CH3-d)，1.20(3H，m，CH2)，1.16(3H，s，CH3)，1.15(3H，s，CH3)，1.06(1H，m，CH2)，0.93(1H，m，CH2)，0.736(1H，m，CH2).
实施例39
制备(2′R)-4′-(3-甲基-2-丁烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(500mg，0.917mmol)在3-甲基-2-丁烯醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(29.4mg，0.735mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌1.5小时。通过加入0.1N盐酸(15ml)调节水层到pH2.5后，水层用乙醚(3×15ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(1.5ml)碱化，并用二氯甲烷(6×15ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(464mg粗品，85％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，47∶53)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物2(266mg，48％)。这样得到的产品显示出如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17)，6 54(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.86 andt 5.84(2H，2d，J＝1.5，OCH2O)，5.28(1H，m，H-C＝)，5.05(1H，s，H-1)，4.54 and 4.42(2H，2dd，JAB＝12.4，J＝7.1，OCH2)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.54(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.5 and7.0，H-10α)，2.58(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.24 and 1.89(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.04(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.77(2H，m，CH2-7)，1.75(3H，s，CH3-C＝)，1.68(3H，s，CH3-C＝)，1.39(6H，m，3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)
实施例40
制备(2′R)-4′-(2-丙烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(508mg，0.932mmol)在2-丙烯醇(5ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(29.8mg，0.745mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌2小时。通过加入0.1N盐酸(17ml)调节水层到pH2.1后，水层用乙醚(3×15ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(1.5ml)碱化，并用二氯甲烷(6×15ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(417mg粗品，78％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，61.5∶38.5)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH10，并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(289mg，54％)。这样得到的产品显示出如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.99(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.87(1H，m，HC＝)，5.85(2H，m，OCH2O)，5.30(1H，m，J＝17.2，＝CH2)，5.22(1H，m，J＝10.4，＝CH2)，5.05(1H，s，H-1)，4.53和4.42(2H，2m，JAB＝13.3，J＝5.6，OCH2)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.0 and 6.9，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.28 and 1.90(2H，2d，JAB＝16.5，CH2CO2)，2.05(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.29(1H，s，4″-OH)，1.19(6H，2s，2×CH3).
实施例41
制备(2′R)-4′-(2-甲基-2-丙烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(400mg，0.734mmol)在2-甲基-2-丙烯醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(23.5mg，0.470mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌2小时。通过加入0.1N盐酸(15ml)调节水层到pH2后，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.3ml)碱化，并用二氯甲烷(4×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(302mg粗品，70％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，55∶45)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.9ml)碱化到pH9.8，并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(183mg，43％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.85(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.96和4.91(2H，2s，＝CH2)，4.47 and 4.33(2H，2d，
JAB＝13.3，OCH2)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.51(1H，s，
2′-OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.0和6.8，H-10α)，2.59
(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.30 and 1.92
(2H，2d，JAB＝16.5，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，
CH2-7)，1.73(3H，s，CH3-C＝)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.19(6H，2s，2×CH3).
实施例42
制备(2′R)-4′-(2-丁炔基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在搅拌和氩气保护下，在室温下，向均三尖杉酯碱(510mg，0.936mmol)在2-丁炔醇(2.9ml)中的溶液中加入60％氢化钠(30mg，0.75mmol，分五份，分别在t＝0，t＝1.5，t＝3.5，t＝5和t＝24小时加入)。最后一次加料完成2小时后，通过加入0.1N盐酸(17ml)将混合物调节到pH2.1，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.3ml)碱化，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(368mg粗品，67.5％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，65∶35)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.4ml)碱化到pH10，并用二氯甲烷(6×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(171mg，46.5％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.99(1H，d，J3-4＝9.5，H-3)，5.94 and 5.87
(2H，2d，JAB＝1.5，OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.60 and 4.48(2H，2dq，JAB＝15.2，
J＝2.4，OCH2)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.51(1H，s，2′-
OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-
10β)，2.38(1H，dd，JAB＝13.9，J＝6.7，H-11α)，2.30和1 88(2H，2d，JAB＝16.5，
CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.88(1H，m，H-6B)，1.86(3H，t，J＝2.4，CH3-C≡)，
1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，
CH3).
实施例43
制备(2′R)-4′-(己-2，4-二烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱
向均三尖杉酯碱(300mg，0.55mmol)在(E，E)-己-2，4-二烯醇(3ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(8.8mg，0.22mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在35℃搅拌1小时45分钟。通过加入0.1N盐酸(9ml)调节水层到pH1.9后，水层用乙醚(3×6ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.3ml)碱化至pH10，并用二氯甲烷(4×6ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(224mg粗品，67％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，40∶60)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用乙醚(10ml)洗涤，用25％氨水(0.3ml)碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(175mg，43％)。这样得到的产品显示出如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17)，6.53(1H，s，H-14)，6.22(1H，dd，Jc-d＝15.2，Jc-d＝10.5，H-c)，6.06(1H，ddd，Jd-e＝15.0，Jd-c＝10.6，Jd-1＝1.4，H-d)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.84 and 5.83(2H，2d，JAB＝1.5，OCH2O)，5.76(1H，dq，Je-d＝15.0，Je-f＝6.8，H-e)，5.56(1H，dt，Jb-c＝15.3，Jb-a＝6.6，H-b)，5.05(1H，s，H-1)，4.53 and 4.42(2H，2dd，JAB＝12.8，Ja-b＝6.6，CH2-a)，3.70(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.67(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.09(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.5 and6.9，H-10α)，2.58(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.26 and 1.88(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.77(3H，d，J-6，CH3-f)and(2H，m，CH2-7)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.28(1H，s，4″OH)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3).
实施例44
制备(2′R)-4′-(甲基环丙基)甲基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(263mg，0.482mmol)在(1-甲基环丙基)甲醇(2.3ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(3.8mg，0.095mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌20小时。通过加入0.1N盐酸(9ml)调节水层到pH2后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.3ml)碱化至pH9.5，并用二氯甲烷(6×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(231mg粗品，80％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，50∶50)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.4ml)碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(173mg，69％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.99(1H，d，J3-4＝9.6，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.06(1H，s，H-1)，3.86和3.72(2H，2d，JAB＝11.2，CH2-a)，3.78(1H，d，
J4-3＝9.6，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.53(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-
8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.58(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，dd，JAB＝14.0，J
＝6.7，H-11α)，2.28 and 1.95(2H，2d，JAB＝16.3，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，
1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.29(1H，s，
4″-OH)，1.19(6H，2s，2×CH3)，1.09(3H，s，CH3-c)，0.44 and 0.35(4H，2m，CH2-
d.e).
实施例45
制备(2′S)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-(2，2，2-三氟乙基)-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱：
在氩气保护下，在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(1g，1.947mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(270μl，1.947mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(305μl，1.947mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(476mg，3.896mmol)和2，2，2-三氟乙醇(280μl，3.899mmol)在干燥二氯甲烷(3ml)中的溶液。在环境温度下搅拌20小时后，用二氯甲烷(19ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(27ml)，饱和碳酸氢钠溶液(27ml)，和盐水(27ml)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(27ml)最后萃取一次后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(10g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，99∶1-80∶20)纯化，得到期望的化合物(838mg，72％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.61(1H，s，H-14*)，6.57(1H，s，H-17*)，5.83(3H，m，H-3+OCH2O)，5.02(1H，s，H-1)，4.43 and 4.33(2H，2dq，JAB＝12.7，JH-F＝8.6，OCH2CF3)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.65(3H，s，OCH3)，3.23(1H，m，H-11β)，3.09(1H，m，H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.6 and 7.2，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，m，H-11α)，2.18和1.84(2H，2d，JAB＝14.5，CH2CO2)，2.01(1H，m，H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，174(2H，m，CH2-7)，1.5-1.2(6H，m，3×CH2)，1.10(3H，s，CH3)，1.03(3H，s，CH3).
实施例46
制备(2′S)-4′-(2，2，2-三氟乙基)-4′-去甲基-外-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氩气保护下，向搅拌着的得自实施例45的4′-(2，2，2-三氟乙基)-4′-去甲基-脱水-外-均三尖杉酯碱(300mg，0.504mmol)在干燥二氯甲烷(1.55ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(0.903ml，4.53mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(14ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌2.75小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，25ml)至pH8.7。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×11.4ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(15g)，二氯甲烷/甲醇，99∶1-90∶10)纯化，得到期望的化合物(211mg，68％)。如此得到的产品具有如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.65(1H，s，H-17*)，6.60(1H，s，H-14*)，5.94和5.85(2H，2d，JAB＝1.3，
OCH2O)，5.93(1H，d，H-3)，5.05(1H，s，H-1)，4.53和4.32(2H，2dq，JAB＝12.6，
JH-F＝8.4，OCH2CF3)，3.79(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3 65(3H，s，OCH3)，3.36(1H，
s，2′-OH)，3.08(2H，m，H-11β+H-8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.70和2.64(2H，
2d，JAB＝16.8，CH2CO2)，2 57(2H，m，H-8β+H-10β)，2 38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝
6.8，H-11α)，2.01(1H，m，H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.34(1H，s，4″-OH)，1.3-1.15(3H，m，CH2)，1.17(3H，s，CH3)，1.16(3H，s，CH3)，1.03(1H，m，CH2)，0.97(1H，m，CH2)，0.70(1H，m，CH2)
实施例47
制备(2′R)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(-)-粗榧碱基酯或4′-(2，2，2-三氟乙基)-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱：
在氩气保护下，在0℃，用10分钟的时间，向搅拌下的4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(723mg，1.407mmol)在干燥二氯甲烷(5.1ml)中的混合物中加入三乙胺(氢氧化钾干燥过的)(196μl，1.408mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(220μl，1.407mmol)。在环境温度下搅拌2.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(344mg，2.816mmol)和2，2，2-三氟乙醇(202μl，2.813mmol)在干燥二氯甲烷(2.2ml)中的溶液。在环境温度下搅拌17小时后，用二氯甲烷(14ml)稀释反应混合物。得到的有机层相继用水(19ml)，饱和碳酸氢钠溶液(19ml)，和盐水(19ml)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(19ml)最后萃取一次后，合并的有机层用硫酸镁干燥后蒸发至干。得到的粗产品用柱色谱(二氧化硅15-40μm(10g)，二氯甲烷/甲醇，99∶1-90∶10)纯化，得到期望的化合物(523mg，77％)。这样得到的产品显示出如下的特性：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17)，6.58(1H，s，H-14)，5.88(1H，d，H-3)，5.86 and 5.79(2H，2d，JAB＝1.4，OCH2O)，5 05(1H，s，H-1)，4.41和4.35(2H，2m，OCH2CF3)，3.80(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.70(3H，s，OCH3)，3.12(2H，m，H-11β)+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.37(1H，dd，J＝14.1和6.7，H-11α)，2.20 and 1.68(2H，2d，JAB＝14.7，CH2CO2)，2.01(1H，m，H-6A)，1.93(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.7-1.2(6H，m，3×CH2)，1.10(3H，s，CH3)，1.04(3H，s，CH3).
实施例48
制备(2′R)-4′-(2，2，2-三氟乙基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在-10℃，在氩气保护下，向搅拌着的得自实施例47的4′-(2，2，2-三氟乙基)-4′-去甲基-脱水-均三尖杉酯碱(507mg，0.851mmol)在干燥二氯甲烷(2.6ml)中的溶液中，加入市售氢溴酸的乙酸溶液(1.525ml，7.659mmol，HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(24ml)，并将温度升至20℃。在20℃搅拌2.75小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M，44ml)至pH8.5。得到的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷(3×19ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(508mg粗品，97％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，60∶40-20∶80)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.4ml)碱化到pH9.6，并用二氯甲烷(12×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(122mg，23％)。这样得到的产品显示出如下特征：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.99(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.86和5.84(2H，2d，JAB＝1.2，OCH2O)，4.42 and 4.26(2H，2dd，JAB＝12.7，JH-F＝8.4，OCH2CF3)，5.05(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.45(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，m，H-11α)，2.37和1.93(2H，2d，JAB＝16.5，CH2CO2)，2.03(1H，m，H-6A)，1.92(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.55-1.15(6H，m，3×CH2)，1.25(1H，s，4″-OH)，1.19(6H，2s，2×CH3).
实施例49
制备(2′R)-4′-环丙基甲基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(210mg，0.385mmol)在环丙基甲醇(1.53ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(3.2mg，0.08mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌2.5小时。通过加入0.1N盐酸(6ml)调节水层到pH1.8后，水层用乙醚(3×5ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.3ml)碱化至pH9.5，并用二氯甲烷(6×5ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(175mg粗品，78％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，57∶43)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.4ml)碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×6ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(170mg，51％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.87 and 5.86
(2H，2d，JAB＝1.3，OCH2O)，5.06(1H，s，H-1)，3.83和3.77(2H，2dd，JAB＝11.4，
Ja-b＝1.3，CH2-a)，3.78(1H，d，J4-3～10，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.55(1H，s，2′-
OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.61(2H，m，H-8β+H-
10β)，2.39(1H，dd，JAB＝14.1，J＝6.8，H-11α)，2.27和1.93(2H，2d，JAB＝16.3，
CH2CO2)，2.03(1H，m，H-6A)，1.93(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.1
(6H，m，3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)，1.06(1H，m，H-b)，0.55 and
0.24(4H，2m，CH2-c，d).
实施例50
制备(2′R)-4′-丁基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(225mg，0.4125mmol)在正丁醇(2.25ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(4.95mg，0.124mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌20小时。通过加入0.1N盐酸(6ml)调节水层到pH1.9后，水层用乙醚(3×6ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.43ml)碱化至pH10，并用二氯甲烷(10×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(178mg粗品，74％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，50∶50)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.4ml)碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(8×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(107mg，44％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.02和.3.92(2H，2dt，JAB＝10.8，Ja-b＝6.8，
CH 2-a)，
3.78(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.11(2H，m，
H-11β+H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，dd，J＝
14.1 and 6.8，H-11α)，2.25和1.92(2H，2d，JAB＝16.3，CH2CO2)，2.03(1H，m，
H-6A)，1.92(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.55(2H，m，CH2-b)，1.45-1.15
(8H，m，CH2-c和3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)，0.92(3H，t，J＝
7.3，CH3-d)
实施例51
制备(2′R)-4′-丙基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(405mg，0.742mmol)在正丙醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(8.9mg，0.223mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌1.5小时。通过加入0.1N盐酸(12ml)调节水层到pH1.9后，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(0.8ml)碱化至pH9.6，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(374mg粗品，88％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，62∶38-50∶50)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水(0.8ml)碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(244mg，57％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，3.97 and 3.89(2H，2dt，JAB＝10.6，Ja-b＝6.8，
CH 2-a)，
3.78(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，
H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，J＝
14.0 and 6.7，H-11α)，2.25和1.92(2H，2d，JAB＝16.3，CH2CO2)，2.02(1H，m，
H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.60(2H，m，CH2-b)，1.5-1.1(6H，
m，3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)，0.91(3H，t，J＝7.4，CH3-c)
实施例52
制备(2′R)-4′-异丁基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(3975mg，0.7282mmol)在异丁醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(8.8mg，0.220mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌1.5小时。通过加入0.1N盐酸(11ml)调节水层到pH1.8后，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化至pH9.7，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(316mg粗品，76.8％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，50∶50)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(254mg，61％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.5，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.06(1H，s，H-1)，3.81 and 3.71(2H，2dt，JAB＝10.7，Ja-b＝6.7，
CH 2-a)，
3.78(1H，d，J4-3＝9.5，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.11(2H，m，
H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，J＝
14.1和6.8，H-11α)，2.26和1.94(2H，2d，JAB＝16.3，CH2CO2)，2.04(1H，m，
H-6A)，1.90(1H，m，H-6B)，1.85(1H，m，H-b)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.5-1.15(6H，
m，3×CH2)，1.19(6H，2s，2×CH3)，0.91(3H，d，Jc-b＝6.8，CH3-c)，0.90(3H，d，Jd-b＝
6.8，CH3-d).
实施例53
制备(2′R)-4′-(己-4-烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(374mg，0.685mmol)在4-己烯醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(10.96mg，0.274mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌45分钟。通过加入0.1N盐酸(12ml)调节水层到pH1.9后，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化至pH10，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(358mg粗品，85％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，30∶70)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用乙醚(5ml)洗涤和用二氯甲烷(5ml)洗涤，用25％氨水(0.8ml)碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(226mg，54％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.85(2H，s，
OCH2O)，5.42(2H，m，H-e，d)，5.05(1H，s，H-1)，3.99 and 3.92(2H，2m，CH2-a)，
3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，
H-11β+H-8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.59(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，J＝
14.0 and 6.7，H-11α)，2.24 and 1.92(2H，2d，JAB＝16.2，CH2CO2)，2.0(3H，m，H-
6A and CH2-c)，1.92(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.63(5H，m，CH2-b and
CH3-f)，1.5-1.1(6H，m，3×CH2)，1.18(6H，2s，2×CH3).
实施例54
制备(2′R)-4′-己基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
向均三尖杉酯碱(300mg，0.55mmol)在正己醇(3ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(6.6mg，0.16mmol)，并将得到的混合物在氩气保护下，在室温下搅拌1.5小时。通过加入0.1N盐酸(5ml)调节水层到pH1.9后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化至pH9.5，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，30∶70)纯化。真空除去甲醇并加入0.1N盐酸(5ml)调节水层到pH1.9后，得到的水层用乙醚(3×5ml)洗涤，用25％氨水碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(158mg，47％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.0和3.91(2H，2m，
CH 2-a)，3.78(1H，d，J4-3＝9.9，
H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94
(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，dd，J＝13.8和6.7，H-
11α)，2.25 and 1.92(2H，2d，JAB＝16.2，CH2CO2)，2.17(1H，m，H-6A)，1.92(1H，
m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.56(2H，m，CH2-b)，1.5-1.1(12H，m，CH2-c，d，e
and 3×CH2)，1.19(3H，s，CH3)，1.18(3H，s，CH3)，0.89(3H，t，J＝6.83，CH3-f)
实施例55
制备(2′R)-4′-(丁-2-烯基)-4′-去甲基-三尖杉酯碱：
向三尖杉酯碱(250mg，0.471mmol)在巴豆醇(2.5ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(7.4mg，0.188mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。通过加入1N盐酸调节水层到pH4后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(268mg粗品，99.50％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，65∶35-60∶40)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9.2，并用二氯甲烷(6×15ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(157mg，58.5％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.55(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.85(2H，s，
OCH2O)，5.75(1H，dq，Jc-b＝15.3，Jc-d＝6.4，H-c)，5.55(1H，dtq，Jb-c＝15.3，Jb-a＝
6.4，Jb-d＝1.7，H-b)，5.07(1H，s，H-1)，4.47和4.35(2H，2dd，JAB＝12.3，Ja-b＝
6.5，CH2-a)，3.78(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.70(3H，s，OCH3)，3.63(1H，s，2′-OH)，
3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95(1H，m，H-10α)，2.58(2H，m，H-8β+H-10β)，
2.398(1H，m，H-11α)，2.28 and 1.89(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.01(1H，m，
H-6A)，1.89(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.72(3H，dd，Jd-c＝6.6，Jd-b＝1.2，
CH3-d)，1.60(3H，m，CH2)，1.25(1H，m，CH2)，1.17(3H，s，CH3)，1.14(3H，s，
CH3).
实施例56
制备(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-4-甲基戊基)琥珀酸4-(2-丁烯基)酯(-)-drupacine酯：
向(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-4-甲基戊基)琥珀酸4-甲酯(-)-drupacine酯(500mg，0.8mmol)在巴豆醇(4.5ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(14mg，0.358mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。通过加入1N盐酸调节水层到pH4后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(366mg粗品，74％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，57∶43)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH10.6，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(132mg，27％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.65(1H，s，H-17*)，6.46(1H，s，H-14*)，5.90和5.87(2H，2d，JAB＝1.5，
OCH2O)，5.79(1H，m，H-c)，5.57(1H，m，H-b)，5.23(1H，d，J3-4＝9.6，H-3)，4.86
(1H，d，J11-10A＝4.3，H-11)，4.56 and 4.45(2H，2dd，JAB＝12.3，Ja-b＝6.6，CH2-a)，
3.56(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，3.51(1H，s，2′-OH)，3.41(3H，s，OCH3)，3.12(1H，dd，
JAB＝13.2，J10A-11＝4.9，H-10A)，3.08(1H，m，H-8α)，2.97(1H，d，JAB＝13.1，H-
10B)，2.67(1H，d，JAB＝14.0，H-1A)，2.40(1H，-q，J＝8.7，H-8β)，2.29 and 1.96
(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.19(1H，m，H-6A)，2.04(1H，m，H-6B)，1.9-1.1
(8H，m，CH2-7 and 3×CH2)，1.73(3H，dd，Jd-c＝6.5，Jd-b＝1.1，CH3-d)，1.55(1H，d，
JAB＝14.0，H-1B)，1.18(3H，s，CH3)，1.16(3H，s，CH3).
实施例57
制备(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-4-甲基戊基)琥珀酸4-(己-2，4-二烯基)酯(-)-drupacine酯
向(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-4-甲基戊基)琥珀酸4-甲酯(-)-drupacine酯(200mg，0.34mmol)在己-2，4-二烯醇(2ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(6.8mg，0.272mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过加入1N盐酸(7ml)调节水层到pH1.5后，水层用乙醚(3×10ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(182mg粗品，86％)。得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，40∶60)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用1N盐酸调节到pH1.5，用乙醚(3×10ml)洗涤，用25％氨水碱化到pH10.6并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(50mg，23.5％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.65(1H，s，H-17*)，6.46(1H，s，H-14*)，6.26(1H，dd，Jc-b＝15.2，Jc-d＝10.5，H-c).
6.05(1H，m，H-d)，5.88 and 5.85(2H，2d，JAB＝1.3，OCH2O)，5.76(1H，m，H-e)，
5.60(1H，m，H-b)，5.23(1H，d，J3-4＝9.6，H-3)，4.86(1H，d，J11-10A＝4.3，H-11).
4.63 and 4.52(2H，2dd，JAB＝12.9，Ja-b＝6.6，CH2-a)，3.55(1H，d，J4-3＝9.6，H-4)，
3.51(1H，s，2′-OH)，3.41(3H，s，OCH3)，3.11(1H，dd，JAB＝13.3，J10A-11＝4.9，H-
10A)，3.06(1H，m，H-8α)，2.96(1H，d，JAB＝13.1，H-10B)，2.66(1H，d，JAB＝14.0，
H-1A)，2.42(1H，m，H-8β)，2.30和1.96(2H，2d，JAB＝16.5，CH2CO2)，2.19(1H，
m，H-6A)，2.05(1H，m，H-6B)，1.77(2H，m，CH2-7)and(3H，d，Jf-e＝6.2，CH3-f)，
1.6-1.1(6H，m，3×CH2)，1.55(1H，d，JAB＝14.0，H-1B)，1.17(3H，s，CH3)，1.16
(3H，s，CH3).
实施例58
制备(2′R)-4″-氟-4″-脱氧-均三尖杉酯碱：
在氮气气氛下，在-40℃，在搅拌下向均三尖杉酯碱(20mg，0.037mmol)在干燥二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中缓慢加入DAST(25μl，0.185mmol)。在-20℃搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(2ml)，得到的水层用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并的有机层用水(5ml)，盐水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。得到的粗产品(13mg)用柱层析(二氧化硅15-40μm(0.2g)，二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇，98∶2)纯化，得到期望的化合物(4mg，20％)。这样得到的产品显示如下的特性：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.63(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，6.08(1H，d，J3-4＝9.3，H-3)，5.87 and 5.86
(2H，2d JAB＝1.4，OCH2O)，5.04(1H，s，H-1)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.67
(3H，s，OCH3)，3.57(3H，s，OCH3)，3.39(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-
8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，m，J＝14 and
6.8，H-11α)，2.26 and 1.89(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.02(1H，m，H-6A)，1.91
(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.6-1.2(6H，m，3×CH2)，1.34(3H，d，JH-F＝
21.4，CH3)，1.28(3H，d，JH-F＝21.4，CH3).
实施例59
制备(2′R)-3″-氟-3″-脱氧-三尖杉酯碱：
在氮气气氛下，在-40℃，在搅拌下向三尖杉酯碱(50mg，0.094mmol)在干燥二氯甲烷(3.5ml)中的溶液中缓慢加入DAST(62μl，0.47mmol)。在-20℃搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，得到的水层用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机层用水(5ml)，盐水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。这样得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，45∶65)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水调节到pH8.6，并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(11mg，22％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.63(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，6.01(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.87和5.856
(2H，2d JAB＝1.4，OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.67
(3H，s，OCH3)，3.57(3H，s，OCH3)，3.54(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-
8α)，2.94(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，m，J＝14 and
6.8，H-11α)，2.29和1.90(2H，2d，JAB＝16.6，CH2CO2)，2.03(1H，m，H-6A)，1.91
(1H，m，H-6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.7-1.1(4H，m，2×CH2)，1.30(3H，d，JH-F＝
21.4，CH3)，1.29(3H，d，JH-F＝21.4，CH3).
实施例60
制备(2′S)-4″-氯-4″-脱氧-外-均三尖杉酯碱：
在氮气气氛下，在搅拌下向外-均三尖杉酯碱(100mg，0.18mmol)在干燥氯仿(2ml)中的溶液中加入SOCl2(131μl，1.8mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，得到的水层用二氯甲烷(3×5ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(104mg粗品，100％)。这样得到的产品显示如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.64(1H，s，H-17)，6 59(1H，s，H-14)，5.95和5.87(2H，2d JAB＝1.2，OCH2O)，
5.94(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.04(1H，s，H-1)，3.78(1H，d，J4-3＝9.7，H-4)，3.67
(3H，s，OCH3)，3.66(3H，s，OCH3)，3.58(1H，s，2′-OH)，3.11(2H，m，H-11β+H-
8α)，2.93(1H，m，H-10α)，2.62 and 2.54(2H，2d，JAB＝16.5，CH2CO2)，2.60(2H，
m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，m，J＝13.9 and 6.6，H-11α)，2.02(1H，m，H-6A)，1.90
(1H，m，H-6B)，1.76(2H，m，CH2-7)，1.7-0.7(6H，m，3×CH2)，1.53(3H，s，CH3)，
1.52(3H，s，CH3).
实施例61
制备(2R)-2-羟基-2-(4-甲基-戊-3-烯基)琥珀酸4-甲酯(-)粗榧碱酯：
在氮气气氛下，在-5℃，于搅拌下向均三尖杉酯碱(100mg，0.18mmol)在干燥吡啶(2ml)中的溶液中加入POCl3(170μl，1.8mmol)。在-5℃搅拌20小时后，加入50％盐酸(9ml)将水层调节到pH0.5，并用乙醚(3×10ml)洗涤水层。得到的水层用25％氨水碱化到pH9.5，并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。这样得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(100g)，pH3的缓冲液/甲醇，45∶55)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用1N盐酸调节到pH1.5，用乙醚(3×10ml)洗涤，用25％氨水碱化到pH10.6并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(20mg，21％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，6.0(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.88 and 5.83
(2H，2d JAB＝1.4，OCH2O)，5.06(1H，s，H-1)，5.01(1H，m，＝CH)，3.78(1H，d，J4-3
＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.58(3H，s，OCH3)，3.51(1H，s，2′-OH)，3.14(2H，
m，H-11β+H-8α)，2.96(1H，m，H-10α)，2.39(2H，m，H-8β+H-10β)，2.39(1H，m，
J＝14.1 and 6.7，H-11α)，2.27 and 1.89(2H，2d，JAB＝16.4，CH2CO2)，2.1-1.9
(3H，m，CH2-6+CH2)，2.1-1.9(3H，m，CH2-7+CH2)，1.66(3H，s，CH3)，1.56(3H，
s，CH3)，1.42(2H，m，CH2).
实施例62
制备(2′R)-4′-(4-戊烯基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在氩气气氛下，向均三尖杉酯碱(322mg，0.590mmol)在4-戊烯-1-醇(3.2ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(7.1mg，0.177mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过加入0.1N盐酸调节水层到pH1.9后，水层用乙醚(3×6ml)洗涤。得到的水层用25％氨水(5滴)碱化，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(230mg粗品，65％)。这样得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，50∶50)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用乙醚(10ml)洗涤，用25％氨水(5滴)碱化到pH9.5并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(149mg，42％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.85(2H，s，
OCH2O)，5.80(1H，m，CH＝)，5.05(1H，s，H-1)，5.03(2H，m，＝CH2)，3.98(2H，m，
CH2-a)，3.77(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.52(1H，s，2′-OH)，3.12
(2H，m，H-11β+H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.2 and 6.9，H-10α)，2.58(2H，m，H-8β+
H-10β)，2.38(1H，dd，JAB＝14.0，J＝6.7，H-11α)，2.25 and 1.92(2H，2d，JAB＝
16.3，CH2CO2)，2.09(2H，q，J＝7.2，CH2-c)，2.03(1H，m，H-6A)，1.90(1H，m，H-
6B)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.67(2H，qt，J＝7.4，CH2-b)，1.50-1.30(6H，m，
3×CH2)，1.29(1H，s，4″-OH)，1.18 and 1.19(6H，2s，2×CH3).
实施例63
制备(2′R)-4′-(二甲基氨基乙基)-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在氩气气氛下，向均三尖杉酯碱(400mg，0.733mmol)在N，N-二甲基乙醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(5.8mg，0.145mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过加入0.1N盐酸(20ml)调节水层到pH1.5后，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化(pH＝8-9)，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(定量)。这样得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，100∶0，然后95∶5；90∶10；80∶20)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用乙醚(10ml)洗涤，用25％氨水碱化到pH9.5并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(266mg，60％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.60(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，6.02(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.84(2H，s，
OCH2O)，5.04(1H，s，H-1)，4.43(1H，ddd，J＝11.8，J＝8.0，J＝4.0，H-aα)，3.79
(1H，d，J4-3＝9.8，H-4)，3.74(1H，m，H-aβ)，3.67(3H，s，OCH3)，3.12(2H，m，H-
11β+H-8α)，2.94(1H，dt，J＝11.2和6.9，H-10H)，2.58(2H，m，H-8H+H-10H)，
2.49(1H，ddd，J＝12.6，J＝8.0，J＝4.3，H-bH)，2.37(1H，dd，JAB＝14.3，J＝6.7，
H-11α)，2.34(1H，m，H-6A)，2.22(6H，s，N(CH3)2)，2.22 and 2.11(2H，2d，JAB＝
15.5，CH2CO2)，2.03(1H，m，H-6B)，1.89(1H，ddd，J＝12.1，J＝7.7，J＝4.3，H-
bβ)，1.75(2H，m，CH2-7)，1.50-1.20(7H，m，3×CH2 and 4″-OH)，1.19 and 1.18
(6H，2s，2×CH3).
实施例64
制备(2′R)-4′-壬基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在氩气气氛下，向均三尖杉酯碱(405mg，0.742mmol)在正壬醇(4ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(8.9mg，0.223mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。通过加入0.1N盐酸(13ml)调节水层到pH1.3后，水层用石油醚(8ml)洗涤，得到的有机层用0.1N盐酸(5ml)萃取。重复该过程一次。合并的水层用乙醚(8ml)洗涤，然后用25％氨水(15滴)碱化到pH9.6，并用二氯甲烷(6×8ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(400mg粗品，82％)。这样得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(135g)，pH3的缓冲液/甲醇，20∶80)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9.7，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(256mg，52％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6.54(1H，s，H-14)，5.98(1H，d，J3-4＝9.8，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.00 and 3.91(2H，2m，
CH 2-a)，3.78(1H，d，J4-3＝9.8，
H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3 52(1H，s，2′-OH)，3.10(2H，m，H-11β+H-8α)，2.95
(1H，m，H-10α)，2.60(2H，m，H-8β+H-10β)，2.38(1H，dd，J＝14.1 and 6.7，H-
11α)，2.24和1.92(2H，2d，JAB＝16.3，CH2CO2)，2.03(1H，m，H-6A)，1.92(1H，
m，H-6B)，1.77(2H，m，CH2-7)，1.56(2H，m，CH2-b)，1.50-1.22(16H，m，CH2-
c，d，e，f，g，h and 3×CH2)，1.19(6H，s，2×CH3)，0.88(3H，t，J＝6.8，CH3-i).
实施例65
制备(2′R)-4′-戊基-4′-去甲基-均三尖杉酯碱：
在氩气气氛下，向均三尖杉酯碱(416mg，0.762mmol)在正戊醇(4.2ml)中的溶液中，加入60％氢化钠(10.0mg，0.250mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。通过加入0.1N盐酸(14ml)调节水层到pH1.8后，水层用乙醚(3×8ml)洗涤。得到的水层用25％氨水碱化(pH＝9.5)，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干(339mg粗品，74％)。这样得到的粗产品用反相色谱(十八烷基硅烷12μm(130g)，pH3的缓冲液/甲醇，40∶60)纯化。真空除去甲醇后，得到的水层用25％氨水碱化到pH9.7，并用二氯甲烷(6×10ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到期望的化合物(274mg，60％)。这样得到的产品显示出如下特征：
1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm，J Hz)：
6.62(1H，s，H-17)，6 55(1H，s，H-14)，(1H，d，J3-4＝9.7，H-3)，5.86(2H，s，
OCH2O)，5.05(1H，s，H-1)，4.00和3.92(2H，2m，
CH2
-a)，3.78(1H，d，J
4-3＝
9.2，H-4)，3.68(3H，s，OCH3)，3.53(1H，s，2′-OH)，3.12(2H，m，H-11β+H-8α)，
2.96(1H，m，H-10α)，2.61(2H，m，H-8β+H-10β)，2.41(1H，m，H-11α)，2.25 and
1.95(2H，2d，JAB＝16.2，CH2CO2)，2.03(1H，m，H-6A)，1.92(1H，m，H-6B)，1.78
(2H，m，CH2-7)，1.57(2H，m，CH2-b)，1.50-1.22(10H，m，CH2-c，d and 3×CH2)，
1.19(6H，s，2×CH3)，0.90(3H，t，J＝6.9，CH3-e)
生物学数据
1-材料和方法
在K562细胞系上测试本发明中描述的三尖杉酯碱的结构类似物，所述K562细胞系是在胚胞(blastic)转化中由慢性骨髓白血病细胞衍生的(bcr-abl阳性)。该细胞系购自ATCC(American Tissue CultureCollection)并在RPMI介质中生长，所述介质用10％热灭活的牛胎血清，2mmol/L谷氨酰胺，50IU/mol青霉素和50IU/mol链霉素补充。所有测试产品最初被溶解在2N HCl(pH＝2)中，补充以超声波处理1h。通过在培养介质(pH约7)中稀释得到操作浓度。在指数生长相中的细胞被放入96-微孔板，浓度为3×104/mL(总体积200μL/孔)，并用药物在37℃、5％CO2的潮湿气氛下培养72h。继培养后，向每个孔中加入20μL的MTT溶液(Sigma，St.Louis，MO)。在随后的于37℃的6h培养过程中，通过在活细胞的线粒体中黄色MTT盐的转化，形成了紫色的甲产品。得到的沉淀物溶解在DMSO中，并在ELISA读数装置(MR 5000，Dynatech)上确定转化的MTT的数量。每个产品测试三次(3×8孔)，每次测试含有至少一个板是用HHT做对照的，其以相同的浓度加入作为测试产品。
2-结果
下表表示本发明化合物的一些实施例在K562细胞系中与均三尖杉酯碱，三尖杉酯碱和粗榧碱比较的结果
| 名称 | 实施例# | IC50 |
| O-己二烯基-DMHO1 | 43 | 3.5 |
| O-己基-DMHO | 54 | 5 |
| O-甲基烯丙基-DMHO | 41 | 8.5 |
| O-己烯基-DMHO | 53 | 8.5 |
| O-己二烯基-DMHD | 57 | 9 |
| O-丁炔基-DMHO | 42 | 10.5 |
| O-丁烯基-DMHO | 37 | 12.5 |
| O-丁基-DMHO | 50 | 13 |
| O-丁烯基-DMHD2 | 56 | 13.5 |
| 氟代脱氧三尖杉酯碱 | 59 | 13.5 |
| O-丁烯基-DMHA3 | 55 | 14 |
| 均三尖杉酯碱 | 14 | |
| O-烯丙基-DMHO | 40 | 14.5 |
| 脱氢-HHT | 6l | 17.5 |
| 硫代叔丁基-DMHO | 36 | 20 |
| O-丙基-DMHO | 51 | 22.5 |
| O-异丁基-DMHO | 52 | 24 |
| O-异戊烯基-DMHO | 39 | 28 |
| 三尖杉酯碱(HHT)4 | 30 | |
| O-乙基-DMHO | 25 | 41 |
| 硫代异丙基-DMHO | 34 | 50 |
| 硫代甲基-DMHO | 30 | 50 |
| O-甲基环丙基-DMHO | 49 | 70 |
| O-异丙基-DMHO | 27 | 80 |
| 硫代乙基-DMHO | 32 | 80 |
| O-三氟乙基-DMHO | 48 | 100 |
| 粗榧碱(CTX)5 | 2000 |
1DMHO表示4′-去甲基-均三尖杉酯碱
2DMHD表示4′-去甲基-4″-羟基drupangtonine
3DMHA表示4′-去甲基-三尖杉酯碱
4HHT表示均三尖杉酯碱(天然的或半合成来源)
5CTX表示粗榧碱(天然源)
采用上述方法在K562MRP上测试O-己二烯基-DMHO(实施例43)，所述K562MRP是对50ng/mL的均三尖杉酯碱显示强耐受性的K562系的亚系。O-己二烯基-DMHO(实施例43)的IC50为16ng/mL，该值与均三尖杉酯碱本身在非耐受型K562细胞系中的值没有明显差别(比较上表)。
Claims (25)
1.一种式(I)的化合物：
其中
·W表示O或NH，
·Q表示非支化或支化的、饱和或不饱和的或芳香族的、环状或非环状的或杂环的烃基，含有1-30个碳原子，包括或不包括杂原子，
·R1是H，OH，OMe，O-(C1-C30)烷基，O-芳基-(C1-C30)烷基，O-(C2-C30)-链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或空缺，并且
R2是H或OH，或R1和R2一起构成-O-，
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起构成-OCH2O-，
·R是H，C1-C30烷基或O-保护基，R6表示非支化或支化的、饱和或不饱和的或芳香族的、环状或非环状的或杂环的烃基，含有1-30个碳原子，包括或不包括杂原子，或R和R6一起形成-CMe2-，
·n是0-8，
·R5是H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)-链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或形成双键，根据R1的含义而定，
排除下列化合物，其中
·W表示O，点划线形成双键，R1空缺，R2是H，R3和R4表示-O-CH2-O-，R5是OMe，Q＝CO2R7，和
1°)R＝H，R6＝-(C-OH)Me2，n＝2或3，R7＝Me或H，
2°)R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝2-4，R7＝Me，
3°)R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝1或2，R7＝H，
4°)R＝H，R6＝Ph，n＝1-3，R7＝Me，
5°)R＝H，R6＝-CH＝CH-Ph，n＝0，R7＝Me，
6°)R＝H，R6＝CH3，n＝4，R7＝Me，
7°)R和R6一起形成-CMe2-，n＝2或3，R7＝Me，
·W表示O，点划线形成双键，R1空缺，R2为OH，R3和R4表示-O-CH2-O-，R5为OMe，并且
R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝2或3，R7＝Me
·W表示O，点划线空缺，R1和R2表示-O-，R3和R4表示-O-CH2-O-，R6为OMe，并且
R＝H，R6＝-(C-H)Me2，n＝2，R7＝Me。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中
·Q＝COZ-R8，
·Z＝O，S，或NH，并且
或Z-R8是NR12R13，R12和R13各自表示R9和R10，
R9，R10，R11独立地为H，C1-C30烷基，C3-C30环烷基，芳基，芳基-(C1-C30)-烷基，C2-C30链烯基，C2-C30炔基，C1-C30三卤代烷基，C1-C30烷基氨基(C1-C30)-烷基，C1-C30二烷基氨基-(C1-C30)-烷基，或氨基-(C1-C30)-烷基，或者
其中R14，R15，R16独立地为H，卤素，C1-C30烷基，C3-C30环烷基，芳基，芳基-(C1-C30)-烷基，C2-C30链烯基或C2-C30炔基，C1-C30三卤代烷基，m为0-4，
这些基团中的每一个包括或不包括杂原子。
3.权利要求2的式(I)化合物，其中
R6＝-(C-Y)Me2，-CH＝CMe2，或芳基，
或R和R6一起形成-CMe2-，
Y＝H，OH或卤素。
4.权利要求3的式(I)化合物，其中
·点划线形成双键
·R1空缺
·R2为H
·R3和R4表示-O-CH2-O-
·R5为OMe。
5.权利要求3的式(I)化合物，其中
·点划线空缺
·R1和R2表示-O-
·R3和R4表示-O-CH2-O-
·R5为OMe。
6.权利要求4或5的式(I)化合物，其中n＝1-3。
7.权利要求1-6中任意一项的式(I)化合物，其中W表示O。
8.权利要求7的式(I)化合物，其中化合物选自下列化合物1-65：
9.制备权利要求1-8中任意一项所述的式(I)化合物的方法，当W表示O，Q＝COZ-R8并且Z和R8如权利要求2中所定义时，该方法包括下列的步骤i)和ii)，
i)在水-有机溶剂混合物中，用诸如无机氢氧化物的试剂，优选锂，钾或钠的氢氧化物，选择性地水解式(II)的化合物：
其中
·R1为H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或空缺，并且
R2为H或OH，或者R1和R2一起形成-O-
·R3＝R4＝OMe或R3和R4一起形成-OCH2O-
·R为H，C1-C30烷基或O-保护基，并且R6表示非支化或支化的，饱和或不饱和的或芳香的，环状或非环状的或杂环的含有1-30个碳原子的、包含或不包含杂原子的烃基，或者R和R6一起形成-CMe2-
·n为0-8
·R5为H，OH，OMe，O-(C1-C30)-烷基，O-芳基-(C1-C30)-烷基，O-(C2-C30)-链烯基，O-(C3-C30)-环烷基或O-芳基，
·点划线空缺或者形成双键，取决于R1的含义，
·Z＝O或S，且
·R17是(C1-C30)-烷基，(C2-C30)-链烯基，(C3-C30)-环烷基，(C2-C30)-炔基，芳基-(C1-C30)-烷基或芳基，有利地是甲基或乙基，得到作为反应产物的式(III)的两性酸：
其中R1-R5，R和R6如上所定义，
ii)用酯化试剂和式R8-ZH的化合物对上面得到式(III)的两性酸进行酯化，其中R8和Z定义如权利要求2，
并且其中步骤i)和ii)是相继或同时进行的。
10.权利要求9所述的方法，其中酯化试剂是路易斯酸或质子酸。
11.权利要求9或10所述的方法，其中式(III)的两性酸用酰亚胺活化或通过形成混合酸酐或酰氯而活化。
12.权利要求11所述的方法，其中酰亚胺是二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
13.权利要求11所述的方法，其中混合酸酐是与2，4，6-三氯苯甲酸形成的混合酸酐，是在碱存在下，通过与2，4，6-三氯苯甲酰氯接触形成的。
14.权利要求9的方法，其中通过在酸性或碱性催化剂存在下进行的酯交换反应，不分离式(III)的两性酸，步骤i)和ii)同时进行。
15.权利要求14所述的方法，其中所述催化剂是碱，例如碱性氢化物。
16.权利要求14的方法，其中所述催化剂是路易斯酸或质子酸。
17.权利要求9-16所述的方法，其中Z是O，R17是甲基。
18.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物，和一种或多种药用载体。
19.至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物作为化疗剂的应用。
20.至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物作为其它化疗剂的增强剂的应用。
21.至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物在抑制肿瘤生长方面的应用。
22.至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物在抑制哺乳动物寄生物方面的应用。
23.权利要求19-22中任意一项所述的应用，其应用于对其它治疗剂，特别是三尖杉酯碱有耐受性的白血病细胞系。
24.至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物作为逆转剂，特别是三尖杉酯碱的逆转剂的应用。
25.一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物服用治疗有效量的至少一种权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物。
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