ES2258024T3 - Cefalotaxanos, su metodo de preparacion y su utilizacion en el tratamiento de canceres, leucemias, parasitos que comprenden los resistentes a los agentes quimioterapeuticos habituales y como agentes de reversion. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que W representa O Q=COZ-R8, Z=O y R8= (Ver fórmula) R9 y R10 son H, R11 es un alquilo C3-C30 de cadena lineal, arilo, arilo-(C1-C30)-alquilo, un alquenilo C2-C30 de cadena lineal, un alquinilo C2-C30 de cadena lineal, R1 es H, OH, OMe, O-(C1-C30)-alquilo, O-arilo-(C1-C30)-alquilo, O-(C2-C30)-alquenilo, O-(C3-C30)-cicloalquilo o no existe y R2 es H u OH, o R1, R2 forman conjuntamente -O-, R3=R4=OMe o R3 y R4 forman conjuntamente -OCH2O-, R es H, alquilo C1-C30 u O-grupo protector R6 representa -(C-Y)-Me2, en la que Y=OH, o R y R6 forman conjuntamente -CMe2-, n es 0 a 8, R5 es H, OH, OMe, O-(C1-C30)-alquilo, O-arilo-(C1-C30)-alquilo, O-(C2-C30)-alquenilo, O-(C3-C30)-cicloalquilo u O-arilo, la línea de puntos no existe o forma un doble enlace dependiendo del significado de R1 o el compuesto de fórmula (Ver fórmula)

Description

Cefalotaxanos, su método de preparación y su utilización en el tratamiento de cánceres, leucemias, parásitos que comprenden los resistentes a los agentes quimioterapéuticos habituales y como agentes de reversión.

La presente invención se refiere a nuevos cefalotaxanos, a sus métodos de preparación y a su utilización en el tratamiento de cánceres, leucemias, parásitos, que comprenden los resistentes a los agentes quimioterapéuticos habituales y como agentes de reversión de harringtoninas.

Los cefalotaxanos (CTX), son alcaloides específicos extraídos en la actualidad únicamente de la familia de las cefalotaxáceas que presentan la fórmula estructural 1.

1

Varios sustituyentes pueden encontrarse en este núcleo: hidroxilo, éter, aciloxi, etc. Algunos dobles enlaces o puentes intramoleculares consiguen definir los cefalotaxanos. Varias docenas de cefalotaxanos se han aislado de varias especies de cefalotaxus.

Los cefalotaxoides comprenden los cefalotaxanos y los análogos no naturales de los cefalotaxanos.

Las cefalotaxinas 2 son cefalotaxanos sin la cadena lateral aciloxi.

Las harringtoninas (es decir, harringtonina=HA y homoharringtonina=HHT) son ésteres naturales de cefalotaxinas que presentan generalmente una actividad citotóxica potente.

Las harringtoninas son ésteres naturales de cefalotaxinas que presentan generalmente una actividad citotóxica potente.

Los harringtoides comprenden las harringtoninas y los análogos no naturales de las harringtoninas.

Dos harringtoninas son fármacos muy prometedores en el tratamiento de determinadas leucemias tal como la leucemia mielógena crónica (CML). Se observó actividad clara de HHT en la leucemia mielógena aguda (AML), la leucemia promielocítica aguda (APL) y el síndrome mielodisplásico (MDS) (Warrell Jr. Rp. et al., 3:617, 621, 1985; Feldman E. et al., Leukemia 6:1185-88, 1992; Feldman E.J. et al., Leukemia 10:40-42, 1996; Kantarjian H. et al., Cancer 63:813-817, 1989; Kantarjian H. et al., J. Clin. Oncol. 18:3513-3521, 2000). El presente solicitante ha iniciado en Francia la utilización por motivos humanitarios de HHT en pacientes de CML resistentes o no elegibles para todas las terapias existentes y varias pruebas clínicas en fase II y III incluyendo los pacientes con CML y AML están continuando en Francia y en los Estados Unidos. Sin embargo, debe puntualizarse que las harringtoninas pertenecen a la serie de fármacos naturales que presentan el fenómeno de multirresistencia que conduce a la recaída de las enfermedades cancerosas. Esta situación es una limitación grave para la utilización de los agentes quimioterapéuticos naturales en el tratamiento de los cánceres y de la leucemia.

La harringtonina inhibe la síntesis proteica en el contexto de la elongación, sin embargo el último mecanismo de actuación de la harringtonina es desconocido. El resultado final es la autodestrucción de la célula. Clínicamente, las harringtoninas presentan una acción selectiva en la leucemia de la serie mieloide. Además, las harringtoninas interactúan con la glucoproteína P (PGP) y la proteína de multirresistencia (MRP), PGP, MRP y otras bombas de salida son entidades moleculares complejas que son omnipresentes en la naturaleza. Su función es evacuar los agentes tóxicos naturales del medio, incluyendo los agentes de quimioterapia (antraciclinas, taxanos, epipodofilotoxinas, harringtonina, etc.). Se señaló que ninguna característica estructural común de este citotóxico natural puede relacionarse con el reconocimiento molecular por PGP.

Se han sintetizado numerosos análogos todos menos activos que las harringtoninas. Los más activos entre estos ésteres son aproximadamente una magnitud menos citotóxicos que las harringtoninas in vitro (es decir, HA, HHT, neoharringtonina, presentan una actividad=IC_{50} comprendida entre 10 y 30 ng por ml, mientras que el análogo sintetizado anteriormente presenta un IC_{50} superior a 100 ng/ml). No se ha observado anteriormente ninguna relación de actividad estructural desde el descubrimiento de las harringtoninas.

El artículo de Morita et al. (Tetrahedron 56 (2000), 2929-2934) describe seis nuevos alcaloides de cefalozominas A-F (1-6) que se han aislado con alcaloides relacionados conocidos (7-16) de las hojas de Cephalotaxus harringtonia var. nana. Estas cefalotoxinas A-F presentaban potente citotoxicidad contra las células tumorales. Sin embargo, el compuesto 1 que es el más activo descrito en este documento (drupongtonina) no es lo bastante activo.

El artículo de Mikolajczak et al. (J. Pharm. Sci. (1974, 6030, 8, páginas 1280-1283)) describe la síntesis parcial de los análogos de harringtonina. Todos estos análogos son inactivos en el sistema P-388. El único activo presenta solamente una actividad muy baja (alcaloide nº III).

Por consiguiente, existe necesidad de nuevos análogos de harringtonina que tengan la misma magnitud de toxicidad que las harringtoninas in vitro.

Sorprendentemente, el presente solicitante ha sintetizado una serie de análogos de CTX que presentan inhibición más potente in vitro de las líneas celulares leucémicas tal como K562, que las HHT utilizadas como referencia.

La presente invención proporciona cefalotaxanos de fórmula (I)

2

en la que

W representa O

Q=COZ-R^{8},

Z=O y

R^{8} = 3

R^{9} y R^{10} son H,

R^{11} es un alquilo C_{3}-C_{30} de cadena lineal, arilo, arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, un alquenilo C_{2}-C_{30} de cadena lineal, un alquinilo C_{2}-C_{30} de cadena lineal,

R^{1} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo o ninguno y

R^{2} es H u OH, o R^{1}, R^{2} forman conjuntamente -O-,

R^{3}=R^{4}=OMe o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente -OCH_{2}O-,

R es H, alquilo C_{1}-C_{30} u O-grupo protector

R^{6} representa -(C-Y)-Me_{2}, en la que Y=OH,

o R y R^{6} forman conjuntamente -CMe_{2}-,

n es 0 a 8,

R^{5} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo u O-arilo,

la línea de puntos no existe o forma un doble enlace dependiendo del significado de R^{1} o el compuesto de fórmula 41

4

La expresión "O-grupo protector" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un sustituyente que protege los grupos hidroxilo de reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis tales como los de O-grupos protectores dados a conocer en Greene, "Protective Groups in Organic synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York (1981)). Los O-grupos protectores comprenden los éteres metílicos sustituidos, por ejemplo, los éteres metoximetílicos, benciloximetílicos, 2-metoxietoximetílicos, 2-(trimetilsilil) etoximetílicos, t-butílicos, bencílicos y trifenilmetílicos, tetrahidropiranílicos, éteres etílicos sustituidos, por ejemplo, éteres 2,2,2-tricloroetílicos, éteres de sililo, por ejemplo, éteres de trimetilsililo, de t-butildimetilsililo y de t-butildifenilsililo; y ésteres preparados por reacción del grupo hidroxilo con un ácido carboxílico por ejemplo, acetato, propionato, benzoato y similares.

La expresión "alquilo C_{1}-C_{30}" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales alquilo sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 30 átomos de carbono, que comprenden, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

La expresión "alquenilo C_{2}-C_{30}" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales alquenilo sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 30 átomos de carbono que comprenden, pero no se limitan a etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.

El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico que tiene uno o más anillos aromáticos que comprenden, pero no se limitan a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares. Los grupos arilo pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes.

La expresión "aril(C_{1}-C_{30})alquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo arilo tal como el definido anteriormente acabado en un radical alquilo C_{1}-C_{30} tal como el definido anteriormente, por ejemplo, bencilo y similares.

La expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{30}" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo carbocíclico que tiene 3 a 30 átomos de carbono que comprenden, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes.

La expresión "alquinilo C_{2}-C_{30}" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales alquinilo sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 30 átomos de carbono que comprenden, pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y similares.

Una forma de realización ventajosa adicional proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

\bullet la línea de puntos forma un doble enlace

\bullet R^{1} no existe

\bullet R^{2} es H

\bullet R^{3} y R^{4} representan -O-CH_{2}-O-

\bullet R^{5} es OMe.

Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

\bullet la línea de puntos no existe

\bullet R^{1} y R^{2} representan -O-

\bullet R^{3} y R^{4} representan -O-CH_{2}-O-

\bullet R^{5} es OMe.

Todavía, una forma de realización más preferida proporciona compuestos de fórmula (I) en la que n=1 a 3.

Un compuesto según la presente invención se selecciona, de manera ventajosa, de entre el grupo constituido por los siguientes compuestos: 7, 8, 20, 21, 28, 29, 37, 38, 40 a 43, 50, 53 a 57, 62, 64 y 65.

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Los compuestos ventajosos de la presente invención son los de la fórmula (I) en la que Q representa COZR^{8}, Z es tal como se definió anteriormente y R^{8} tiene 6 átomos de carbono sin ningún grupo hidrófilo.

Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen 1 o más centros de asimetría y pueden por lo tanto dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención pretende comprender dichos isómeros o diastereoisómeros posibles solos o mezclados, tal como por ejemplo su mezcla racémica.

Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos y se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.

Otro aspecto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I).

A.

En el caso en que W representa O, Q=COZR^{8} y Z y R^{8} son tal como se describió anteriormente, comprende la etapa de hacer reaccionar harringtoninas u homoharringtoninas disponibles en el mercado (en SIGMA) con compuestos organometálicos, de manera ventajosa organolitio o reactivo de Grignard.

B.

En el caso en que W representa O, Q=COZ-R^{8} y Z y R^{8} son tal como se describieron anteriormente, comprende las etapas i) a continuación ii) siguientes.

i)

hidrolizar selectivamente el compuesto de fórmula (IV) que está disponible en el mercado

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\bullet

R^{1} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo o ninguno y

\bullet

R^{2} es H u OH, o R^{1}, R^{2} forman conjuntamente -O-,

\bullet

R^{3}=R^{4}=OMe o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente -OCH_{2}O-,

\bullet

R es H, alquilo C_{1}-C_{30} u O-grupo protector y R^{6} representa -(C-Y)-Me_{2}, en la que Y=OH, o R y R^{6} forman conjuntamente -CMe_{2}-,

\bullet

n es 0 a 8,

\bullet

R^{5} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo u O-arilo,

\bullet

la línea de puntos no existe o forma un doble enlace dependiendo del significado de R^{1}, con un agente tal como un hidróxido mineral, ventajosamente hidróxido de litio, de potasio o de sodio, en una mezcla disolvente hidroorgánico para proporcionar como producto de reacción, el ácido anfótero de fórmula (III)

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} a R^{5}, R y R^{6} se definieron anteriormente,

ii)

realizar la esterificación del ácido anfótero obtenido anteriormente de fórmula (III) con un agente de esterificación y un compuesto de fórmula R^{8}-ZH, estando definidos anteriormente R^{8} y Z

y en el que las etapas i) e ii) se realizan sucesiva o simultáneamente.

\newpage

Ventajosamente los compuestos de la fórmula (II) siguiente:

18

en la que

\bullet

R^{1} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-aril-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo o ninguno y

\bullet

R^{2} es H u OH, o R^{1}, R^{2} forman conjuntamente -O-,

\bullet

R^{3}=R^{4}=OMe o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente -OCH_{2}O-,

\bullet

R es H, alquilo C_{1}-C_{30} u O-grupo protector y R^{6} representa -(C-Y)-Me_{2}, en la que Y=OH, o R y R^{6} forman conjuntamente -CMe_{2}-,

\bullet

n es 0 a 8,

\bullet

R^{5} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-aril-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo u O-arilo,

\bullet

la línea de puntos no existe o forma un doble enlace dependiendo del significado de R^{1},

\bullet

Z=O, y

\bullet

R^{17} representa alquilo C_{1}-C_{30}, alquenilo C_{2}-C_{30}, cicloalquilo C_{3}-C_{30}, alquinilo C_{2}-C_{30}, aril-(C_{1}-C_{30})-alquilo o arilo y ventajosamente metilo o etilo,

también pueden utilizarse en lugar de los compuestos de fórmula IV para preparar, según el procedimiento A, el producto de fórmula (I).

Ventajosamente, el agente de esterificación en el procedimiento B es un ácido de Lewis o un ácido protónico.

En una forma de realización ventajosa del procedimiento B según la presente invención, el ácido anfótero de fórmula (III) se activa con una imida o mediante la formación de un anhídrido mixto o un cloruro ácido.

Ventajosamente, la imida es diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida.

Más ventajosamente, el anhídrido mixto se forma con el ácido 2,4,6-triclorobenzoico por contacto con el cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo en presencia de una base.

En otra forma de realización ventajosa del procedimiento B según la presente invención, las etapas i) e ii) se realizan simultáneamente, sin aislamiento del ácido anfótero de fórmula (III) mediante una reacción de transesterificación realizada en presencia de un catalizador ácido o básico.

Ventajosamente, el catalizador es una base, tal como un hidruro alcalino.

Más ventajosamente, el catalizador es un ácido de Lewis o un ácido protónico.

Dadas sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en terapia humana para el tratamiento de la patología del cáncer.

La presente invención incluye también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto según la presente invención con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Estas composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral, intravenosa o subcutánea.

Otro aspecto de la invención consiste en la utilización de por lo menos un compuesto según la presente invención o de la composición farmacéutica tal como se describió anteriormente como (i) agente quimioterapéutico, (ii) potenciador de otros agentes terapéuticos, (iii) para inhibir el crecimiento de tumores, (iv) para inhibir los parásitos de mamíferos.

Todavía, otro aspecto de la invención consiste en la utilización de por lo menos un compuesto según la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica como (i) agente quimioterapéutico, (ii) potenciador de otros agentes quimioterapéuticos, (iii) para inhibir el crecimiento de tumores, (iv) para inhibir los parásitos de mamíferos o (v) como agentes inhibidores en particular de harringtoninas (un agente inhibidor es un agente capaz de inhibir el fenómeno de multirresistencia celular).

Por último, la presente invención describe un método de tratamiento de tumores en los mamíferos que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto según la presente invención.

Otras ventajas de los compuestos según la presente invención, son su actividad en las líneas celulares leucémicas que presentan resistencia a otros agentes incluyendo las harringtoninas.

Los ejemplos siguientes, que se proporcionan sin limitación implicada, ilustran la presente invención.

Ejemplo comparativo 1

Preparación de (2'S)-2-carboximetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiranocarboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina

19

A una solución agitada de anhidro-epi-homoharringtonina (5 g, 9,48 mmoles) en etanol (162,5 ml) se añadió hidróxido de potasio (5,35 mg, 94,8 mmoles) y agua (50 ml). Después de agitar 7 horas a temperatura ambiente y evaporación del etanol a presión reducida, la capa acuosa residual se satura con cloruro de sodio y se extrae con diclorometano (3 \times 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (50 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 90:10 a 75:25) para proporcionar el compuesto esperado (4,6 g, 95%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,61 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,85 (3H, m, H-3+OCH_{2}O), 5,06 (1H, s, H-1), 3,80 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,37 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,16 y 1,90 (2H, 2d, J_{AB}=12,3, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,26 (3H, s, CH_{3}), 1,05 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 2

Preparación de (2'R)-2-carboximetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

20

A una solución agitada de anhidro-homoharringtonina (1 g, 1,9 mmoles) en etanol (32,5 ml) se añadió hidróxido de potasio (1,07 mg, 19 mmoles) y agua (10 ml). Después de agitar 6 horas a temperatura ambiente y evaporación del etanol a presión reducida, la capa acuosa residual se satura con cloruro de sodio y se extrae con diclorometano (3 \times 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (10 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 98:2 a 80:20) para proporcionar el compuesto esperado (678 mg, 69,5%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17), 6,56 (1H, s, H-14), 5,90 (3H, br, s, H-3+OCH_{2}O), 5,07 (1H, s, H-1), 3,80 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,71 (3H, s, OCH_{3}), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, dd, J_{AB}=11,6, J=6,9, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,37 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,07 y 2,02 (2H, 2d, J_{AB}=9,6, CH_{2}CO_{2}), 1,91 (1H, m, H-6_{A}), 1,75 (3H, m, H-6_{B}+CH_{2}-7), 1,6-1,0 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,22 (3H, s, CH_{3}), 1,09 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 3

Preparación de (2'S)-2-etoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-etil-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina

21

1º) Método A

Una mezcla de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina resultante del Ejemplo 1 (100 mg, 0,195 mmoles) y una solución de trifluoruro-eterato de boro en etanol 1,5 M (1,12 ml, 0,973 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a 50ºC durante 5 horas. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción, se añadió hidróxido de sodio 2 N a pH 10 y la capa resultante se extrajo con diclorometano (3 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (80 mg en bruto, 76%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,62 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,85 (3H, m, H-3+OCH_{2}O), 5,02 (1H, s, H-1), 4,05 (2H, m, OCH_{2}CH_{3}), 3,79 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,26 (1H, m, H-11\beta), 3,13 (1H, m, H-8\alpha), 2,99 (1H, m, H-10\alpha), 2,66 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,43 (1H, dd, JAB=14,5, J=6,7, H-11\alpha), 2,12 y 1,78 (2H, 2d, J_{AB}=14,2, CH_{2}CO2), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,88 (1H, m, H-6_{B}), 1,78 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-0,9 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,22 (3H, t, J=7,2, OCH_{2}CH_{3}), 1,16 (3H, s, CH_{3}), 1,02 (3H, s, CH_{3}).

2º) Método B

Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,5 mg, 0,037 mmoles) a una solución de anhidro-epi-homoharringtonina (39 mg, 0,074 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en etanol anhidro (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Tras la adición de agua (5 ml), la capa acuosa resultante se extrajo con éter (2 \times 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 \times 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto esperado (24 mg en bruto, 60%). El producto obtenido de este modo presentó idénticas características a las obtenidas por el método A.

3º) Método C

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (50 mg, 0,097 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,35 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (13 \mul, 0,097 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (15 \mul, 0,097 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se añadió una solución de 4-dimetilaminopiridina (23,8 mg, 0,195 mmoles) y etanol (10 \mul, 0,175 mmoles) en diclorometano anhidro (0,15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). La capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 ml), a continuación las capas orgánicas combinadas tras el secado sobre sulfato de magnesio se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante obtenido de este modo (44 mg en bruto, 85%) presentó idénticas características al obtenido por el método A.

Ejemplo comparativo 4

Preparación de (2'R)-2-etoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-etil-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

22

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (256 mg, 0,498 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (69 \mul, 0,498 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (78 \mul, 0,498 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (121 mg, 0,996 mmoles) y etanol (58 \mul, 0,996 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (7 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (7 ml), con salmuera (5 ml). Tras una última extracción de las capas orgánicas combinadas con diclorometano (10 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 97:3) para proporcionar el compuesto esperado (241 mg, 89%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 1735 (CO_{2}), 1657 (C=C-O), 1504 (Ar), 1221 (C-O), 1141 (C-O), 1080 (C-O), 1034 (C-O), 930.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,62 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,92 (1H, d, J_{3-4}=9,5, H-3), 5,89 y 5,81 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,06 (1H, s, H-1), 4,06 (2H, m, OCH_{2}CH_{3}), 3,78 (1H, d, H-4), 3,72 (3H, s, OCH_{3}), 3,20 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 3,01 (1H, m, H-10\alpha), 2,67 (2H, m, H-8\beta, H-10\beta), 2,41 (1H, m, H-11\alpha), 2,14 y 1,66 (2H, 2d, J_{AB}=14,4, CH_{2}CO_{2}), 2,06 (1H, m, H-6_{A}), 1,80 (1H, m, H-6_{B}), 1,68 (2H, m, CH_{2}-7), 1,65-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,21 (3H, t, J=7,1, OCH_{2}CH_{3}), 1,10 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 5

Preparación de (2'S)-2-isopropiloxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-isopropil-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

23

\newpage

Una mezcla de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina resultante del Ejemplo 1 (100 mg, 0,195 mmoles) y una solución de trifluoruro-eterato de boro en isopropanol 6 M (1,15 ml, 3,9 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó a pH 10 con hidróxido de sodio 2 N (6 ml) y la capa resultante se extrajo con diclorometano (3 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (2,4 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el compuesto esperado (56 mg, 52%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,61 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,84 (3H, m, H-3+OCH_{2}O), 5,02 (1H, s, H-1), 4,92 (1H, m, J=6,2, CH(CH_{3})_{2}), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,24 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, dd, J_{AB}=14,4, J=6,6, H-11\alpha), 2,08 y 1,71 (2H, 2d, J_{AB}=13,8, CH_{2}CO_{2}), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,9-1,0 (6H, m, 3xCH_{2}) 1,86 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,20 (6H, d, J=6,2, CH(CH_{3})_{2}),
1,12 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 6

Preparación de (2'R)-2-isopropiloxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-isopropil-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

24

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (255 mg, 0,498 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (69 \mul, 0,498 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (78 \mul, 0,498 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (121 mg, 0,996 mmoles) e isopropanol (76 \mul, 0,996 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (7 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (7 ml), con salmuera (7 ml). La capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 ml), a continuación las capas orgánicas combinadas tras el secado sobre sulfato de magnesio se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (216 mg, 78%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguien-
tes:

IR (película) (cm^{-1}): 1731 (CO_{2}), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1108 (C-O), 1036 (C-O), 914.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,62 (1H, s, H-14*), 6,59 (1H, s, H-17*), 5,91 (1H, d, J_{3-4}=9,6, H-3), 5,88 y 5,79 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,04 (1H, s, H-1), 4,93 (1H, m, 6,3, CH(CH_{3})_{2}), 3,79 (1H, d, J_{4-3}=9,3, H-4), 3,72 (3H, s, OCH_{3}), 3,19 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,99 (1H, m, H-10\alpha), 2,62 (2H, m, H-8\beta+ H-10\beta), 2,41 (1H, m, H-11\alpha), 2,09 y 1,70 (2H, 2d, J_{AB}=14,1, CH_{2}CO_{2}), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,77 (2H, m, CH_{2}-7), 1,65-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (6H, d, J=6,3, CH(CH_{3})_{2}), 1,11 (3H, s, CH_{3}), 1,02 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 7 Preparación de (2'S)-2-benciloxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-bencil-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina

25

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (62 mg, 0,12 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,43 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (17 \mul, 0,12 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (19 \mul, 0,12 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (29 mg, 0,14 mmoles) y alcohol bencílico (25 \mul, 0,24 mmoles) en diclorometano anhidro (0,19 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). La capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 ml), a continuación las capas orgánicas combinadas tras el secado sobre sulfato de magnesio se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (3 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99,5:0,5 a 98,5:1,5) para proporcionar el compuesto esperado (40 mg, 55%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

7,35 (5H, m, Ph), 6,58 (1H, s, H-17), 6,47 (1H, s, H-14), 5,81 y 5,71 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,81 (1H, d, J=9,2, H-3), 5,08 y 4,99 (2H, 2d, J_{AB}=12,4, OCH_{2}Ph), 5,0 (1H, s, H-1), 3,70 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,63 (3H, s, OCH_{3}), 3,23 (1H, m, H-11\beta), 3,08 (1H, m, H-8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8 \beta+H-10\beta), 2,37 (1H, dd, J_{AB}=14,3, J_{AB}=7,0, H-11\alpha), 2,16 y 1,80 (2H, d, J_{AB}=14,3, CH_{2}CO_{2}), 2,0 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-0,8 (6H, m, 3\times CH_{2}), 1,07 (3H, s, CH_{3}), 1,02 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 8 Preparación de (2'R)-2-benciloxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-bencil-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina

26

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (255 mg, 0,496 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (69 \mul, 0,496 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (78 \mul, 0,496 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (121 mg, 0,992 mmoles) y alcohol bencílico (102 \mul, 0,992 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (0,8 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml) y con salmuera (5 ml). La capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 ml), a continuación las capas orgánicas combinadas tras el secado sobre sulfato de magnesio se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (278 mg, 93%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 1737 (CO_{2}), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1141 (C-O), 1081 (C-O), 1036 (C-O), 911.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

7,34 (5H, m, Ph), 6,60 (1H, s, H-17), 6,52 (1H, s, H-14), 5,91 (2H, d, J=9,8, H-3), 5,77 y 5,61 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,05 (2H, 2s, OCH_{2}Ph), 5,03 (1H, s, H-1), 3,75 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,11 (2H, m, H-11\beta+H8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8 \beta+H-10\beta), 2,36 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,6, H-11\alpha), 2,18 y 1,66 (2H, d, J_{AB}=14,5, CH_{2}CO_{2}), 2,0 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-1,2 (6H, m, 3\times CH_{2}), 1,04 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 9

Preparación de (2'R)-2-metiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-metiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina

27

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (404 mg, 0,786 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (2,75 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (105 \mul, 0,786 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (123 \mul, 0,786 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (192 mg, 1,57 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml) y metanotiol (218º, 1,57 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (14 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (14 ml), con salmuera (14 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (20 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (12 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 96:4) para proporcionar el compuesto esperado (228 mg, 53%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 1741 (CO_{2}), 1690 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1035 (C-O), 913.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,64 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,91 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,88 y 5,84 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,04 (1H, s, H-1), 3,79 (1H, H-4), 3,70 (3H, s, OCH_{3}), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta, H-10\beta), 2,35 (1H, d, J_{AB} =14,5, CH_{A}COS) y (1H, m, H-11\alpha), 2,23 (3H, s, SCH_{3}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,8-1,2 (7H, m, 3\timesCH_{2}+CH_{B}COS), 1,14 (3H, s, CH_{3}), 1,03 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 10

Preparación de (2'S)-2-etiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-etiltio-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

28

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (70 mg, 0,136 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,49 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (19 \mul, 0,136 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (21 \mul, 0,136 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (33 mg, 0,272 mmoles) y etanotiol (20 \mul, 0,272 mmoles) en diclorometano anhidro (0,25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (2 g), diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el compuesto esperado (40 mg, 53%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,64 (1H, s, H-14*), 6,56 (1H, s, H-17*), 5,87 y 5,83 (3H, 2d, J_{AB} =1,5, OCH_{2}O+H-3), 5,02 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,24 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,79 (2H, m, SCH_{2}CH_{3}), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,41 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=7,0, H-11\alpha), 2,28 y 1,83 (2H, 2d, J_{AB}=14,4, CH_{2}COS), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-0,85 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,20 (3H, t, J=7,4, SCH_{2}CH_{3}), 1,14 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 11

Preparación de (2'R)-2-etiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-etiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (250 mg, 0,486 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (68 \mul, 0,486 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (76 \mul, 0,486 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (119 mg, 0,973 mmoles) y etanotiol (72 \mul, 0,973 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (7 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (7 ml), con salmuera (7 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (7 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (251 mg, 93%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 1740 (CO_{2}), 1688 (COS), 1657 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1037 (C-O), 910.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,64 (1H, s, H-14*), 6,59 (1H, s, H-17*), 5,91 (1H, H-3), 5,90 y 5,85 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,03 (1H, s, H-1), 3,80 (1H, H-4), 3,71 (3H, s, OCH_{3}), 3,14 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,88 (1H, m, H-10\alpha), 2,81 (2H, m, SCH_{2}CH_{3}), 2,61 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, m, H-11\alpha), 2,35 (1H, d, J_{AB} =14,8, CH_{A}COS), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,77 (2H, m, CH_{2}-7), 1,65-1,1 (7H, m, 3\timesCH_{2}+CH_{B}COS), 1,20 (3H, t, J=7,4, SCH_{2}CH_{3}), 1,14 (3H, s, CH_{3}), 1,02 (3H, s, CH_{3}).

\newpage

Ejemplo comparativo 12

Preparación de (2'S)-2-isopropiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-isopropiltio-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

30

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (49 mg, 0,095 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,34 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (13 \mul, 0,095 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (15 \mul, 0,095 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (23 mg, 0,19 mmoles) e isopropanotiol (18 \mul, 0,19 mmoles) en diclorometano anhidro (0,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (1 g), diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el compuesto esperado (40 mg, 74%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,64 (1H, s, H-14*), 6,57 (1H, s, H-17*), 5,87 (3H, 2d, J_{AB} =1,4, OCH_{2}O+H-3), 5,02 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,55 (1H, m, J=6,9, CH(CH_{3})_{2}), 3,23 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,42 (1H, dd, J_{AB}=13,9, J=6,8, H-11\alpha), 2,25 y 1,79 (2H, 2d, J_{AB}=14,3, CH_{2}COS), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,45-0,85 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,25 (6H, t, J=6,9, CH(CH_{3})_{2}), 1,14 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 13

Preparación de (2'R)-2-isopropiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-isopropiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina

31

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (248 mg, 0,483 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (67 \mul, 0,483 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (76 \mul, 0,483 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (120 mg, 0,965 mmoles) e isopropanotiol (90 \mul, 0,965 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (7 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (7 ml), con salmuera (7 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (267 mg, 97%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 1740 (CO_{2}), 1687 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1036 (C-O), 912.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,64 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,91 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,89 y 5,85 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,04 (1H, s, H-1), 3,79 (1H, d, H-4), 3,71 (3H, s, OCH_{3}), 3,56 (1H, m, J=6,9, CH(CH_{3})_{2}), 3,18 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,99 (1H, m, H-10\alpha), 2,61 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, m, H-11\alpha), 2,31 (1H, d, J_{AB} =14,3, CH_{A}COS), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,78 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-1,2 (7H, m, 3\timesCH_{2}+CH_{B}COS), 1,25 y 1,24 (6H, 2d, J=6,8, CH(CH_{3})_{2}), 1,13 (3H, s, CH_{3}), 1,0 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 14

Preparación de (2'S)-2-terc-butiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-terc-butiltio-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

32

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (70 mg, 0,136 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,49 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (19 \mul, 0,136 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (21 \mul, 0,136 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (33 mg, 0,272 mmoles) y terc-butanotiol (31 \mul, 0,272 mmoles) en diclorometano anhidro (0,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (1,5 g), diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el compuesto esperado (46 mg, 58%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,65 (1H, s, H-14*), 6,56 (1H, s, H-17*), 5,87 y 5,84 (2H, 2d, J_{AB} =1,5, OCH_{2}O), 5,84 (1H, d, J_{4-3}=10,0, H-3), 5,02 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,64 (3H, s, OCH_{3}), 3,24 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,42 (1H, dd, J_{AB}=14,3, J=7,0, H-11\alpha), 2,20 y 1,71 (2H, 2d, J_{AB}=14,1, CH_{2}COS), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,88 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-0,85 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,41 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 1,13 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 15

Preparación de (2'R)-2-terc-butiltiocarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-terc-butiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

33

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (234 mg, 0,455 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (63 \mul, 0,455 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (72 \mul, 0,455 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (111 mg, 0,911 mmoles) y terc-butanotiol (102 \mul, 0,911 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (7 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (7 ml), con salmuera (7 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (6 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (212 mg, 81%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 1738 (CO_{2}), 1681 (COS), 1659 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1141 (C-O), 1077 (C-O), 1037 (C-O), 911.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,65 (1H, s, H-14*), 6,59 (1H, s, H-17*), 5,89 (3H, m, OCH_{2}O^{+} H-3), 5,03 (1H, s, H-1), 3,76 (1H, H-4), 3,72 (3H, s, OCH_{3}), 3,13 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 3,0 (1H, m, H-10\alpha), 2,63 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, m, H-11\alpha), 2,23 (1H, d, J_{AB} =12,2, CH_{A}COS), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,93 (1H, m, H-6_{B}), 1,78 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}+CH_{B}COS), 1,41 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 1,12 (3H, s, CH_{3}), 0,99 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 16

Preparación de (2'S)-2-(metilamino)carbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-metilamino-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (52 mg, 0,10 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,34 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (14 \mul, 0,10 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (15 \mul, 0,10 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (49 mg, 0,40 mmoles) en diclorometano anhidro (0,3 ml) e hidrocloruro de metilamina (13,5 mg, 0,20 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (2 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (47 mg, 89%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,61 (1H, s, H-14*), 6,59 (1H, s, H-17*), 6,48 (1H, m, NH), y 5,85 (3H, m, OCH_{2}O+H-3), 5,03 (1H, s, H-1), 3,79 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,17 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,74 (3H, d, J=4,9, NHCH_{3}), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,37 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=7,0, H-11\alpha), 2,11 y 1,84 (2H, 2d, J_{AB}=14,5, CH_{2}CON), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (2H, m, H-6_{B}+CH), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,4-1,1 (5H, m, CH+2\timesCH_{2}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 0,96 (3H, s, CH_{3}).

\newpage

Ejemplo comparativo 17

Preparación de (2'S)-2-(dimetilamino)carbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-dimetilamino-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

35

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (60 mg, 0,117 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,4 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (16,2 \mul, 0,111 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (18 \mul, 0,117 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (28,6 mg, 0,234 mmoles) en diclorometano anhidro (0,16 ml) y dimetilamina (en exceso). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (1,5 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (11 mg, 17,4%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,59 (2H, s, H-17^{+} H-14), 5,88 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,84 (2H, s, OCH_{2}O), 5,01 (1H, s, H-1), 3,80 (1H, d, J_{4-3}=9,9, H-4), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,23 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha) y (3H, s, NCH_{3}), 2,88 (3H, s, NCH_{3}), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,37 (1H, m, H-11\alpha), 2,35 y 1,73 (2H, 2d, J_{AB}=13,5, CH_{2}CON), 2,01 (2H, m, CH_{2}-6), 1,95-1,10 (8H, m, CH_{2}-7 +3\timesCH_{2}), 1,08 (3H, s, CH_{3}), 0,96 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 18

Preparación de (2'S)-2-(dietilamino)carbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-dietilamino-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

36

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (57 mg, 0,11 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,34 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (15,3 \mul, 0,11 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (17,1 \mul, 0,11 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (27,4 mg, 0,22 mmoles) y dietilamina (23 \mul, 0,22 mmoles) en diclorometano anhidro (0,16 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (1,5 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (50 mg, 80%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,60 (1H, s, H-14*), 6,58 (1H, s, H-17*), 5,84 (3H, m, OCH_{2}O+H-3), 5,02 (1H, s, H-1), 3,81 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,69 (2H, m, NCH_{2}CH_{3}), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,21 (1H, m, H-11\beta), 3,08 (1H, m, H-8\alpha), 2,95 (3H, m, H-10\alpha, NCH_{2}CH_{3}), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,41 y 1,71 (2H, 2d, J_{AB}=13,3, CH_{2}CON), 2,37 (1H, dd, I_{AB}=14,2, I=7,0, H11\alpha) 2,01 (2H, m, CH_{2}-6_{A}), 2,0-1,0 (6H, m,+3\timesCH_{2}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,10 (9H, m, N(CH_{2}CH_{3})_{2}+CH_{3}), 0,92 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 19

Preparación de (2'R)-2-(dietilamino)carbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-dietilamino-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (250 mg, 0,487 mmoles) resultante del Ejemplo 2 en diclorometano anhidro (1,8 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (65 \mul, 0,487 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (76 \mul, 0,487 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (119 mg, 0,974 mmoles) y dietilamina (105 \mul, 0,974 mmoles) en diclorometano anhidro (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 97:3) para proporcionar el compuesto esperado (226 mg, 82%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,63 (1H, s, H-14*), 6,59 (1H, s, H-17*), 5,86 (1H, d, J_{3-4}=9,6, H-3), 5,82 y 5,78 (2H, s, OCH_{2}O), 5,04 (1H, s, H-1), 3,81 y 3,72 (2H, 2m, NCH_{2}CH_{3}), 3,80 (1H, d, H-4), 3,70 (3H, s, OCH_{3}), 3,12 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,90 (3H, m, H-10\alpha, NCH_{2}CH_{3}), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=6,7, H-11\alpha), 2,24 (1H, d, J_{AB}=13,1, CH_{A}CON), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,95-1,15 (10H, m, H-6_{B}+CH_{2}-7+CH_{B}CON+3\timesCH_{2}), 1,06 y 1,03 (6H, 2t, J=7,1, N(CH_{2}CH_{3})_{2}), 1,04 (3H, s, CH_{3}), 0,92 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 20

Preparación de (2'S)-2-(but-2-enil)oxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-(but-2-enil)-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

38

\newpage

1º) Método A

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (60 mg, 0,12 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en diclorometano anhidro (0,35 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (17 \mul, 0,12 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (19 \mul, 0,12 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (29 mg, 0,14 mmoles) y alcohol crotílico (17 \mul, 0,24 mmoles) en diclorometano anhidro (0,19 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (5 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (1 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 97:3) para proporcionar el compuesto esperado (36 mg, 55%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,61 (1H, s, H-17*), 6,57 (1H, s, H-14*), 5,85 y 5,81 (2H, d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,83 (1H, d, J_{3-2}=9,6, H-3), 5,75 (1H, dq, J_{c-b'}=15,2, J_{c-d'}=6,5, H-c), 5,55 (1H, m, J_{b-c}=15,3, H-b), 5,02 (1H, s, H-1), 4,46 y 4,38 (2H, 2dd, I_{AB}=12,3, J_{a-b'}=6,5, CH_{2}-a), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,23 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,61 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=6,6, H-11\alpha), 2,13 y 1,78 (2H, 2d, J_{AB}=14,3, CH_{2}CO_{2}), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,71 (3H, dd, J_{d-c}=6,5, J_{d-b}=1,1, CH_{3-d}), 1,55-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,11 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

2º) Método B

Se añadió hidruro de sodio al 60% (10 mg, 0,228 mmoles) a una solución de anhidro-epi-homoharringtonina (100 mg, 0,18 mmoles) resultante del Ejemplo 1 en alcohol crotílico (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Tras la neutralización mediante adición de ácido clorhídrico 1 N, dilución con agua (5 ml) y saturación con cloruro de sodio, la capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (2 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el compuesto esperado (66 mg, 62%). El producto obtenido de este modo presentó idénticas características a las obtenidas por el método A.

Ejemplo 21 Preparación de (2'R)-2-(but-2-enil)oxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-(but-2-enil)-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina

39

Se añadió hidruro de sodio al 60% (21,9 mg, 0,9 mmoles) a una solución de anhidro-homoharringtonina (400 mg, 0,767 mmoles) en 3-metil-2-butenol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas en argón. Tras la dilución con agua (50 ml) la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se diluyeron con diclorometano (150 ml), se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (350 mg en bruto, 81%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (5 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto esperado (105 mg, 24,5%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz).

6,61 (1H, s, H-17*), 6,57 (1H, s, H-14*), 5,91 (1H, d, J_{3-2}=9,4, H-3), 5,86 y 5,78 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,72 (1H, m, H-c), 5,55 (1H, m, H-b), 5,03 (1H, s, H-1), 4,43 (2H, m, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,69 (3H, s, OCH_{3}), 3,11 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,36 (1H, dd, J_{AB}=14,1, J=6,9, H-11\alpha), 2,13 y 1,60 (2H, 2d, J_{AB}=14,43, CH_{2}CO_{2}), 2,0 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,71 (3H, dd, J_{d-c}=5,5, J_{d-b}=1,1, CH_{3-d}), 1,7-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,10 (3H, s, CH_{3}), 1,04 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 22

Preparación de 4'-demetil-epi-homoharringtonina a partir de epi-homoharringtonina

40

A una solución agitada de epi-homoharringtonina (266 mg, 0,488 mmoles) en metanol (6,7 ml) se añadieron hidróxido de litio (119 mg, 0,488 mmoles) y agua (2,2 ml). Después de agitar 5 horas a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico 1N a pH 7 y se evaporó el etanol a presión reducida. Tras la adición de diclorometano (10 ml), se agota la capa acuosa residual mediante disgregación con sulfato de magnesio. El sólido eliminado por filtración se lavó con diclorometano (4 \times 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (128 mg en bruto, 49%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17*), 6,57 (1H, s, H-14*), 5,90 (2H, s, OCH_{2}O), 5,75 (1H, d, J_{3-4}=9,5, H-3), 5,11 (1H, s, H-1), 3,95 (1H, s, 2'-OH), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,58 (3H, s, OCH_{3}), 3,06 (1H, m, H-11\beta), 2,81 (1H, m, H-8\alpha), 2,68 (1H, m, H-10\alpha), 2,52 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,33 (1H, dd, J_{AB}=13,4, J=6,3, H-11\alpha), 2,0 (2H, m, CH_{2}CO_{2}), 1,9-0,6 (10H, m, CH_{2}-6+CH_{2}-7+3\timesCH_{2}), 0,99 (3H, s, CH_{3}), 0,97 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 23

Preparación de 4'-demetil-homoharringtonina a partir de homoharringtonina

41

A una solución agitada de homoharringtonina (60 mg, 0,11 mmoles) en metanol (1,5 ml) se añadieron hidróxido de litio (27 mg, 1,1 mmoles) y agua (0,5 ml). Después de agitar 15 horas a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico 1N a pH 7-8 y se evaporó el etanol a presión reducida. Tras la adición de diclorometano (5 ml), se agota la capa acuosa residual mediante disgregación con sulfato de magnesio. El sólido eliminado por filtración se lavó con diclorometano (4 \times 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (28 mg en bruto, 48%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 3600-2800 (CO_{2}H, OH), 1738 (CO_{2}), 1657 (C=C-O), 1505 (Ar), 1223 (C-O), 1166 (C-O), 1080 (C-O), 1041 (C-O), 912.

^{1}H RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,63 (1H, s, H-17*), 6,54 (1H, s, H-14*), 5,89+5,86 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,70 (1H, d, J_{3-4}=9,6, H-3), 5,13 (1H, s, H-1), 4,02 (1H, s, 2'-OH), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,59 (3H, s, OCH_{3}), 3,04 (1H, m, H-11\beta), 2,81 (1H, td, J=8,7 y 3,6), H-8\alpha), 2,69 (1H, m, H-10\alpha), 2,52 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,33 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=7,0, H-11\alpha), 1,86 (1H, m, H-6_{A}), 1,81 (1H, m, H-6_{B}), 1,68+1,57 (4H, 2m, CH_{2}-7+CH_{2}CO_{2}), 1,16 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,02 (3H, s, CH_{3}), 1,01 (3H, s, CH_{3}).

\newpage

Ejemplo comparativo 24

Preparación de (2'S)-4'-etil-4'-demetil-epi-homoharringtonina

42

1º) Método A

A una solución agitada de 4'-etil-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (59 mg, 0,109 mmoles) resultante del Ejemplo 3 en diclorometano anhidro (0,3 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,195 ml, 0,98 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (2,8 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 6 ml) hasta pH 8. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (46 mg en bruto, 76%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17*), 6,59 (1H, s, H-14*), 5,95 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,3, OCH_{2}O), 5,94 (1H, d, J_{3-4}=9,3, H-3), 5,03 (1H, s, H-1), 4,11 (2H, m, OCH_{2}CH_{3}), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,65 (3H, s,OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 y 2,51 (2H, 2d, J_{AB}=16,6, CH_{2}CO_{2}), 2,57 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=6,8, H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,71 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-0,6 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,24 (3H, t, J=7,2, OCH_{2}CH_{3}), 1,16 (3H, s, CH_{3}), 1,15 (3H, s, CH_{3}).

2º) Método B

A una mezcla agitada de 4'-demetil-epi-homoharringtonina (40 mg, 0,075 mmoles) resultante del Ejemplo 22 en diclorometano anhidro (0,26 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (10 \mul, 0,075 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (12 \mul, 0,075 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetil-aminopiridina (18,4 mg, 0,15 mmoles) y etanol (8 \mul, 0,138 mmoles) en diclorometano anhidro (0,16 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (5 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (5 ml), con salmuera (5 ml). Se extrajo la capa acuosa resultante con diclorometano (10 ml), a continuación tras el secado sobre sulfato de magnesio las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (1 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (11 mg, 26%). El producto obtenido de este modo presentó idénticas características a las obtenidas por el método A.

Ejemplo comparativo 25

Preparación de (2'R)-4'-etil-4'-demetil-homoharringtonina

43

1º) Método A

A una solución agitada de 4'-etil-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (220 mg, 0,406 mmoles) resultante del Ejemplo 4 en diclorometano anhidro (1,1 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,728 ml, 3,6 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (10 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 31,5 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (125 mg, 55%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

HRMS calculada para C_{30}H_{42}NO_{9} [M+H]^{+} 560,2860, observada 560,2863

IR (película) (cm^{-1}): 3516 (OH), 3427 (OH), 1741 (CO_{2}), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (C-O), 1183 (C-O), 1114 (C-O), 1083 (C-O), 1035 (CO), 911.

^{1}H RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17*), 6,55 (1H, s, H-14*), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,86 (2H, m, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,02 (2H, m, OCH_{2}CH_{3}), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,53 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, m, H-11\alpha), 2,24 y 1,90 (2H, 2d, J_{AB}=16,2, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m,CH_{2}-7), 1,5-1,15 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,21 (3H, t, J=7,2, OCH_{2}CH_{3}), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

2º) Método B

Se añadió hidruro de sodio al 60% (2,4 mg, 0,1 mmoles) a una solución de homoharringtonina (300 mg, 0,55 mmoles) en etanol anhidro (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. Tras la adición de agua (10 ml), la capa acuosa resultante se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (65 g), tampón NH_{4}Cl-HCl/metanol, 82:18). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 8-9 y se extrajo con diclorometano (3 \times 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (298 mg; 97%). El producto obtenido de este modo presentaba características idénticas al obtenido por el método A.

Ejemplo comparativo 26

Preparación de (2'S)-4'-isopropil-4'-demetil-homoharringtonina

44

A una solución agitada de 4'-isopropil-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (46 mg, 0,083 mmoles) resultante del Ejemplo 5 en diclorometano anhidro (0,23 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,148 ml, 0,745 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (2,2 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 4 ml) hasta pH 8. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (30 mg en bruto, 64%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (DMSO-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17*), 6,59 (1H, s, H-14*), 5,94 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,3, OCH_{2}O), 5,93 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,03 (1H, s, H-1), 4,98 (1H, m, J=6,2, OCH(CH_{3})_{2}), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,54 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,57 y 2,49 (2H, 2d, J_{AB}=16,6, CH_{2}CO_{2}), 2,56 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=7,0, H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,71 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-0,6 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,22 y 1,21 (6H, 2d, J=6,2, OCH(CH_{3})_{2}), 1,16 (3H, s, CH_{3}), 1,15 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 27

Preparación de (2'R)-4'-isopropil-4'-demetil-homoharringtonina

45

1º) Método A

A una solución agitada de 4'-isopropil-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (220 mg, 0,36 mmoles) resultante del Ejemplo 6 en diclorometano anhidro (1 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,64 ml, 3,24 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (9,5 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 17,4 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (6 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 97:3) para proporcionar el compuesto esperado (103 mg, 50%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

HRMS calculada para C_{31}H_{44}NO_{9} [M+H]^{+} 574,3016, observada 574,3012

IR (película) (cm^{-1}): 3519 (OH), 3430 (OH), 1735 (CO_{2}), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (C-O), 1182 (C-O), 1109 (C-O), 1039 (CO), 910.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,63 (1H, s, H-17*), 6,56 (1H, s, H-14*), 5,96 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,88 (1H, m, J=6,2, OCH(CH_{3})_{2}), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,54 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,19 y 1,87 (2H, 2d, J_{AB}=16,0, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,16 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,18 (12H, m, OCH(CH_{3})_{2} + 2xCH_{3}).

2º) Método B

Se añadió hidruro de sodio al 60% (13 mg, 0,325 mmoles) (en 2 partes, a t=0 y t=16 horas) a una solución de homoharringtonina (440 mg, 0,807 mmoles) en isopropanol (6 ml) en agitación a temperatura ambiente bajo argón. 4 horas después de la última adición la mezcla se ajustó a pH 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (157 ml) y la capa acuosa se lavó con éter (3 \times 8 ml). Se alcalinizó la capa acuosa resultante con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (8 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (311 mg en bruto, 67%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 61:39). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 10 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (143 mg; 31%). El producto obtenido de este modo presentaba características idénticas al obtenido por el método A.

Ejemplo comparativo 28

Preparación de (2'S)-4'-bencil-4'-demetil-epítopo-homoharringtonina

46

A una solución agitada de 4'-bencil-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (28 mg, 0,046 mmoles) resultante del Ejemplo 7 en diclorometano anhidro (0,14 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (83 \mul, 0,417 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (2 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 4 ml) hasta pH 8. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 3 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (30 mg en bruto, 100%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

7,34 (5H, m, Ph), 6,64 (1H, s, H-17), 6,60 (1H, s, H-14), 5,90 (3H, m, OCH_{2}O+H-3), 5,12 y 5,07 (2H, 2d, J_{AB}=12,4, OCH_{2}Ph), 5,01 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, H-4), 3,60 (3H, s, OCH_{3}), 3,13 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,66 y 2,57 (2H, 2d, J_{AB}=16,7, CH_{2}CO_{2}), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, m, H-11\alpha), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,78 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-0,8 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,16 (3H, s, CH_{3}), 1,15 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 29 Preparación de (2'R)-4'-bencil-4'-demetil-homoharringtonina

47

1º) Método A

A una solución agitada de 4'-bencil-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (261 mg, 0,432 mmoles) resultante del Ejemplo 8 en diclorometano anhidro (1,3 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,775 ml, 3,89 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (18,6 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 37 ml) hasta pH 8. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 95:5) para proporcionar el compuesto esperado (80 mg, 30%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

IR (película) (cm^{-1}): 3520 (OH), 3401 (OH), 1744 (CO_{2}), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (C-O), 1173 (C-O), 1082 (C-O), 1037 (C-O), 910.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

7,33 (5H, m, Ph), 6,62 (1H, s, H-17), 6,44 (1H, s, H-14), 5,96 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,77 y 5,65 (2H, 2s, OCH_{2}O), 5,09 y 4,94 (2H, 2d, J_{AB}=12,4, OCH_{2}Ph), 5,05 (1H, s, H-1), 3,70 (1H, d, J_{4-3}=10, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, dd, J_{AB}=14, J=6,7, H-11\alpha), 2,31 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,0 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,25 (1H, s, OH), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}).

2º) Método B

Se añadió hidruro de sodio al 60% (10 mg, 0,275 mmoles) a una solución de homoharringtonina (300 mg, 0,55 mmoles) en alcohol bencílico (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 2,5 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (15 ml) la capa acuosa se lavó con éter (3 \times 15 ml). Se alcalinizó la capa acuosa resultante con amoniaco al 25% (1,5 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 47:53). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 9 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (154 mg; 45%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

Ejemplo comparativo 30

Preparación de (2'R)-4'-metiltio-4'-demetoxi-homoharringtonina

48

A una solución agitada de 4'-metiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina (209 mg, 0,384 mmoles) resultante del Ejemplo 9 en diclorometano anhidro (1 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,608 ml, 3,46 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (12,2 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 29 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (n-octadecilsilano, 15 \mum (20 g), metanol/tampón pH 3, 32:68) y las fracciones retenidas se combinaron. Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa residual (250 ml) se ajustó a pH 8, se extrajo con diclorometano (3 \times 80 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (100 mg, 46,5%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

HRMS calc. para C_{29}H_{40}NO_{8}S [M+H]^{+} 562,2475, obs. 562,2477

IR (película) (cm^{-1}): 3513 (OH), 3369 (OH), 1744 (CO_{2}), 1688 (COS), 1655 (C=C-O), 1503 (Ar), 1223 (C-O), 1150 (C-O), 1081 (C-O), 1035 (C-O), 911.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17*), 6,54 (1H, s, H-14*), 6,01 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,87 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,42 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,50 y 2,03 (2H, 2d, J_{AB}=15,8, CH_{2}COS), 2,40 (1H, m, H-11\alpha), 2,23 (3H, s, SCH_{3}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 31

Preparación de (2'S)-4'-etiltio-4'-demetoxi-epi-homoharringtonina

49

A una solución agitada de 4'-etiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina (18 mg, 0,032 mmoles) resultante del Ejemplo 10 en diclorometano anhidro (90 \mul) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (58 \mul, 0,29 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (2 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 2 ml) hasta pH 8. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (18 mg en bruto, 76%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,66 (1H, s, H-17*), 6,59 (1H, s, H-14*), 5,95 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,2, OCH_{2}O), 5,95 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,03 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (1H, s, 2'-OH), 3,12 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,89 (2H, m, SCH_{2}CH_{3}), 2,79 (2H, m, CH_{2}COS), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=6,9, H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-0,6 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,24 (3H, t, J=7,4, SCH_{2}CH3), 1,16 (3H, s, CH_{3}). 1,15 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 32

Preparación de (2'R)-4'-etiltio-4'-demetoxi-homoharringtonina

50

A una solución agitada de 4'-etiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina (251 mg, 0,45 mmoles) resultante del Ejemplo 11 en diclorometano anhidro (1,1 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,803 ml, 4,05 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (14,6 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 35,9 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99,5:0,5 a 95:5) para proporcionar el compuesto esperado (120 mg, 46%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

HRMS calc. para C_{30}H_{42}NO_{8}S [M+H]^{+} 576,2631, obs. 576,2624

IR (película) (cm^{-1}): 3514 (OH), 3391 (OH), 1744 (CO_{2}), 1687 (COS), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1081 (C-O), 1035 (C-O), 911.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,63 (1H, s, H-17*), 6,54 (1H, s, H-14*), 5,99 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,97 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,43 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,84 (2H, m, SCH_{2}CH_{3}), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,46 y 1,98 (2H, 2d, J_{AB}=15,8, CH_{2}COS), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,9, H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,21 (3H, t, J=7,5, SCH_{2}CH_{3}), 1,19 (3H, s, CH_{3}). 1,18 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 33

Preparación de (2'S)-4'-isopropiltio-4'-demetoxi-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

51

A una solución agitada de 4'-isopropiltio-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina (28 mg, 0,049 mmoles) resultante del Ejemplo 12 en diclorometano anhidro (0,14 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (88 \mul, 0,44 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (2 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 4 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 3 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (19 mg en bruto, 66%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,65 (1H, s, H-17), 6,59 (1H, s, H-14), 5,94 (1H, d, J_{3-4}=10,0, H-3), 5,94 y 5,88 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,03 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,64 (1H, m, CH(CH_{3})_{2}), 3,41 (1H, s, OH), 3,11 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,77 (2H, m, CH_{2}COS), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 (1H, dd, J_{AB}=14,2, J=6,9, H-11\alpha), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-0,6 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,29 y 1,27 (6H, 2d, J=6,8, CH(CH_{3})_{2}), 1,16 (3H, s, CH_{3}). 1,15 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 34

Preparación de (2'R)-4'-isopropiltio-4'-demetoxi-homoharringtonina

52

A una solución agitada de 4'-isopropiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina (267 mg, 0,467 mmoles) resultante del Ejemplo 13 en diclorometano anhidro (1,1 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,839 ml, 4,2 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (15,6 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 38,2 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1) para proporcionar el compuesto esperado (118 mg, 43%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

HRMS calc. para C_{31}H_{44}NO_{8}S [M+H]^{+} 590,2788, obs. 590,2789

IR (película) (cm^{-1}): 3521 (OH), 3385 (OH), 1743 (CO_{2}), 1681 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1082 (C-O), 1039 (C-O), 910.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,97 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,88 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 3,79 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,56 (1H, m, J=6,9, CH(CH_{3})_{2}), 3,44 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, td, J=11,1 y 6,8, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,40 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=15,6, CH_{2}COS), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=13,9, J=6,7, H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,27 y 1,25 (6H, 2d, J=6,9, CH(CH_{3})_{2}), 1,18 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo comparativo 35

Preparación de (2'S)-4'-terc-butiltio-4'-demetoxi-epi-homoharringtonina

53

A una solución agitada de 4'-terc-butiltio-4'-demetoxi-anhidro-epi-homoharringtonina (60 mg, 0,102 mmoles) resultante del Ejemplo 14 en diclorometano anhidro (0,3 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,183 ml, 0,44 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (3 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 8,6 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 8 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (30 mg en bruto, 48%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,65 (1H, s, H-17), 6,59 (1H, s, H-14), 5,96 y 5,89 (2H, 2d, J=1,3, OCH_{2}O), 5,96 (1H, d, J_{3-4}=10,0, H-3), 5,03 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,39 (1H, s, 2'-OH), 3,13 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,74 (2H, m, CH_{2}COS), 2,62 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,41 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,71 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-0,8 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,44 (9H, s, C(CH_{3})_{3}), 1,16 (3H, s, CH_{3}). 1,15 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 36

Preparación de (2'R)-4'-terc-butiltio-4'-demetoxi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución agitada de 4'-terc-butiltio-4'-demetoxi-anhidro-homoharringtonina (216 mg, 0,37 mmoles) resultante del Ejemplo 15 en diclorometano anhidro (1,1 ml) en nitrógeno se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,658 ml, 3,33 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (12,6 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 3 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 31,5 ml) hasta pH 8-9. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (8 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 95:5) para proporcionar el compuesto esperado (70 mg, 31,5%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguien-
tes:

HRMS calc. para C_{32}H_{46}NO_{8}S [M+H]^{+} 604,2944, obs. 604,2940

IR (película) (cm^{-1}): 3514 (OH), 3369 (OH), 1744 (CO_{2}), 1679 (COS), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1081 (C-O), 1035 (C-O), 910.

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,65 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,96 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,89 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,9, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,46 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,32 y 1,81 (2H, 2d, J_{AB}=15,5, CH_{2}COS), 2,38 (1H, m, H-11\alpha), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,42 (9H, s, CH(CH_{3})_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 1,175 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 37 Preparación de (2'R)-4'-(but-2-enil)-4'-demetil-homoharringtonina

55

Se añadió hidruro de sodio al 60% (15 mg, 0,366 mmoles) a una solución de homoharringtonina (500 mg, 0,917 mmoles) en alcohol crotílico (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de ajustar el pH a 4 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). Se alcalinizó la capa acuosa resultante con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (3 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (454 mg en bruto, 70%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 55:45). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 9,2 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (122 mg; 30%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17*), 6,54 (1H, s, H-14*), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,86 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,5, OCH_{2}O), 5,74 (1H, m, H-c), 5,53 (1H, m, H-b), 5,05 (1H, s, H-1), 4,46 y 4,35 (2H, 2dd, J_{AB}=12,3, J_{a-b}=6,5, CH_{2}-a), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,55 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,58 (2H, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, m, H-11\beta), 2,25 y 1,90 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,72 (3H, dd, J_{d-c}=6,6, J_{d-b}=1,2, CH_{3-d}), 1,39 (6H, m, 3\times CH_{2}), 1,18 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo 38 Preparación de (2'S)-4'-(but-2-enil)-4'-demetil-homoharringtonina

56

Se añadió hidruro de sodio al 60% (15 mg, 0,366 mmoles) a una solución de homoharringtonina (500 mg, 0,917 mmoles) en alcohol crotílico (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de ajustar el pH a 4 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml) y se diluyó con agua (50 ml). Se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 10,6 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (456 mg en bruto, 78%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 65:35). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (56 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (188 mg; 32%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17*), 6,60 (1H, s, H-14*), 5,94 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,94 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,2, OCH_{2}O), 5,76 (1H, m, H-c), 5,54 (1H, m, H-b), 5,03 (1H, s, H-1), 4,49 (2H, m, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,53 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,61 y 2,52 (2H, 2d, J_{AB}=16,7, CH_{2}CO_{2}), 2,59 (2H, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, dd, J=14,1 y 6,8, H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,72 (2H, m, CH_{2}-7) y (3H, dd, J_{d-c}=6,5, J_{d-b}=0,9, CH_{3-d}), 1,20 (3H, m, CH_{2}), 1,16 (3H, s, CH_{3}), 1,15 (3H, s, CH_{3}), 1,06 (1H, m, CH_{2}), 0,93 (1H, m, CH_{2}), 0,736 (1H, m, CH_{2}).

Ejemplo comparativo 39

Preparación de (2'R)-4'-(3-metil-2-butenil)-4'-demetil-homoharringtonina

57

Se añadió hidruro de sodio al 60% (29,4 mg, 0,735 mmoles) a una solución de homoharringtonina (500 mg, 0,917 mmoles) en 3-metil-2-butenol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 2,5 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (15 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 15 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (15 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (464 mg en bruto, 85%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 47:53). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 9 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (266 mg; 48%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,86 y 5,84 (2H, 2d, J=1,5, OCH_{2}O), 5,28 (1H, m, H-C=), 5,05 (1H, s, H-1), 4,54 y 4,42 (2H, 2dd, J_{AB}=12,4, J=7,1, OCH_{2}), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,54 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=11,5 y 7,0, H-10\alpha), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0 J=6,7, H-11\alpha), 2,24 y 1,89 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,77 (2H, m, CH_{2}-7), 1,75 (3H, s, CH_{3}-C=), 1,68 (3H, s, CH_{3}-C=), 1,39 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 40 Preparación de (2'R)-4'-(2-propenil)-4'-demetil-homoharringtonina

58

Se añadió hidruro de sodio al 60% (29,8 mg, 0,745 mmoles) a una solución de homoharringtonina (508 mg, 0,932 mmoles) en 2-propenol (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 2,1 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (17 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 15 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (1,5 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (417 mg en bruto, 78%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 61,5:38,5). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 10 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (289 mg; 54%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,99 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,87 (1H, m, H-C=), 5,85 (2H, m, OCH_{2}O), 5,30 (1H, m, J=17,2, =CH_{2}), 5,22 (1H, m, J=10,4, =CH_{2}), 5,05 (1H, s, H-1), 4,53 y 4,42 (2H, 2m, J_{AB}=13,3, J=5,6, OCH_{2}), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=11,0 y 6,9, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0 J=6,7, H-11\alpha), 2,28 y 1,90 (2H, 2d, J_{AB}=16,5, CH_{2}CO_{2}), 2,05 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,29 (1H, s, 4''-OH), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo 41 Preparación de (2'R)-4'-(2-metil-2-propenil)-4'-demetil-homoharringtonina

59

Se añadió hidruro de sodio al 60% (23,5 mg, 0,470 mmoles) a una solución de homoharringtonina (400 mg, 0,734 mmoles) en 2-metil-2-propenol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 2 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (15 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 8 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (4 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (302 mg en bruto, 70%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 55:45). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 9,8 con amoniaco al 25% (0,9 ml) y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (183 mg; 43%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,85 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,96 y 4,91 (2H, 2s, =CH_{2}), 4,47 y 4,33 (2H, 2d, J_{AB}=13,3, OCH_{2}), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,51 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=11,0 y 6,8, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,30 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,5, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,73 (3H, s, CH_{3}-C=), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo 42 Preparación de (2'R)-4'-(2-butinil)-4'-demetil-homoharringtonina

60

Se añadió (en 5 partes, a t=0, t=1,5, t=3,5, t=5 y t=24 horas) hidruro de sodio al 60% (30 mg, 0,75 mmoles) a una solución de homoharringtonina (510 mg, 0,936 mmoles) en 2-butinol (2,9 ml) en agitación y a temperatura ambiente bajo argón. 2 horas después de la última adición se ajustó el pH de la mezcla a 2,1 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (17 ml) y se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (368 mg en bruto, 67,5%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 65:35). Tras la eliminación del metanol al vacío se alcalinizó la capa acuosa resultante a pH 10 con amoniaco al 25% (0,4 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (171 mg; 46,5%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,99 (1H, d, J_{3-4}=9,5, H-3), 5,94 y 5,87 (2H, 2d, J_{AB}=1,5, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,60 y 4,48 (2H, 2dq, J_{AB}=15,2, J=2,4, OCH_{2}), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,51 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=13,9, J=6,7, H-11\alpha), 2,30 y 1,88 (2H, 2d, J_{AB}=16,5, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,88 (1H, m, H-6_{B}), 1,86 (3H, t, J=2,4, CH_{3}-C\equiv), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 43 Preparación de (2'R)-4'-(hexa-2,4-dienil)-4'-demetil-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

61

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió hidruro de sodio al 60% (8,8 mg, 0,22 mmoles) a una solución de homoharringtonina (300 mg, 0,55 mmoles) en (E-E)-hexa-1,4-dienol (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 35ºC durante 1 hora 45 min bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (9 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 6 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 10 con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (4 \times 6 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (224 mg en bruto, 67%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 40:60). Tras la eliminación del metanol al vacío se lavó con éter (10 ml) la capa acuosa resultante, se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (175 mg; 43%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,53 (1H, s, H-14), 6,22 (1H, dd, J_{c-b}=15,2, J_{c-d}=10,5, H-c), 6,06 (1H, ddd, J_{d-e}=15,0, J_{d-c}=10,6, J_{d-l}=1,4, H-d), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,84 y 5,83 (2H, 2d, J_{AB}=1,5, OCH_{2}O), 5,76 (1H, dq, J_{e-d}=15,0, J_{e-f}=6,8, H-e), 5,56 (1H, dt, J_{b-c}=15,3, J_{b-a}=6,6, H-b), 5,05 (1H, s, H-1), 4,53 y 4,42 (2H, 2dd, J_{AB}=12,8, J_{a-b}=6,6, CH_{2}-a), 3,70 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,09 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=1,5 y 6,9, H-10\alpha), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,26 y 1,88 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,77 (3H, d, J \sim 6, CH_{3}-f) y (2H, m, CH_{2}-7), 11,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,28 (1H, s, 4''-OH), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 44

Preparación de (2'R)-4'-(metilciclopropil)metil-4'-demetil-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió hidruro de sodio al 60% (3,8 mg, 0,095 mmoles) a una solución de homoharringtonina (263 mg, 0,482 mmoles) en (1-metilciclopropil)metanol (2,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h bajo argón. Después de ajustar el pH a 2 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (9 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (231 mg en bruto, 80%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 50:50). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,4 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (173 mg; 69%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,99 (1H, d, J_{3-4}=9,6, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O) 5,06 (1H, s, H-1), 3,86 y 3,72 (2H, 2d, J_{AB}=11,2, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,53 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,28 y 1,95 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,29 (1H, s, 4''-OH), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}), 1,09 (3H, s, CH_{3}-c), 0,44 y 0,35 (4H, 2m, CH_{2}-d,e).

Ejemplo comparativo 45

Preparación de (2'S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)carbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-(2,2,2-trifluoroetil)-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

63

\vskip1.000000\baselineskip

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (1 g, 1,947 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) bajo argón se añadió a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (270 \mul, 1,947 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (305 \mul, 1,947 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadieron una solución de 4-dimetilaminopiridina (476 mg, 3,896 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanol (280 \mul, 3,899 mmoles) en diclorometano anhidro (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (19 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (27 ml), con solución saturada de bicarbonato de sodio (27 ml), con salmuera (27 ml). Tras una última extracción de las capas acuosas resultantes con diclorometano (27 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (10 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 80:20) para proporcionar el compuesto esperado (838 mg, 72%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,61 (1H, s, H-14*), 6,57 (1H, s, H-17*), 5,83 (3H, m, H-3, OCH_{2}O), 5,02 (1H, s, H-1), 4,43 y 4,33 (2H, 2dq, J_{AB}=12,7, JH-F=8,6, OCH_{2}CF_{3}), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,23 (1H, m, H-11\beta), 3,09 (1H, m, H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=11,6 y 7,2, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, m, H-11\alpha), 2,18 y 1,84 (2H, 2d, J_{AB}=14,5, CH_{2}CO_{2}), 2,01 (2H, m, CH_{2}-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,74 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,10 (3H, s, CH_{3}), 1,03 (3H, s, CH_{3}).

\newpage

Ejemplo comparativo 46

Preparación de (2'S)-4'-(2,2,2-trifluoroetil)-4'-demetil-homoharringtonina

64

A una solución agitada de 4'-(2,2,2-trifluoroetil)-4'-demetil-anhidro-epi-homoharringtonina (300 mg, 0,504 mmoles) resultante del Ejemplo 45 en diclorometano anhidro (1,55 ml) bajo argón se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (0,903 ml, 4,53 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (14 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 2,75 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 25 ml) hasta pH 8,7. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 11,4 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (15 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto esperado (211 mg, 68%).El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,65 (1H, s, H-17*), 6,60 (1H, s, H-14*), 5,94 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,3, OCH_{2}O), 5,93 (1H, d, H-3), 5,05 (1H, s, H-1), 4,53 y 4,32 (2H, 2dq, J_{AB}=12,6, JH-F=8,4, OCH_{2}CF_{3}), 3,79 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,65 (3H, s, OCH_{3}), 3,36 (1H, s, 2'-OH), 3,08 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,70 y 2,64 (2H, 2d, J_{AB}=16,8, CH_{2}CO_{2}), 2,57 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,8, H-11\alpha), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,34 (1H,s, 4''-OH), 1,3-1,15 (3H, m, CH_{2}), 1,17 (3H, s, CH_{3}), 1,16 (3H, s, CH_{3}), 1,03 (1H, m, CH_{2}), 0,97 (1H, m, CH_{2}), 0,70 (1H, m, CH_{2}).

Ejemplo comparativo 47

Preparación de (2'R)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)carbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirano carboxilato de (-)-cefalotaxilo o 4'-(2,2,2-trifluoroetil)-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina

65

A una mezcla agitada de 4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (723 mg, 1,407 mmoles) en diclorometano anhidro (5,1 ml) bajo argón se añadieron a 0ºC trietilamina (secada sobre hidróxido de potasio) (196 \mul, 1,408 mmoles) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (220 \mul, 1,407 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se añadió una solución de 4-dimetilaminopiridina (344 mg, 2,816 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanol (202 \mul, 2,813 mmoles) en diclorometano anhidro (2,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (14 ml). La capa orgánica resultante se lavó sucesivamente con agua (19 ml), con solución saturada de bicarbonato de sodio (19 ml), con salmuera (19 ml). Tras una última extracción de las capas acuosas resultantes con diclorometano (19 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (10 g), diclorometano a continuación diclorometano/metanol, 99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto esperado (523 mg, 77%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,58 (1H, s, H-14), 5,88 (1H, d, H-3), 5,86 y 5,79 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,41 y 4,35 (2H, 2m, OCH_{2}CF_{3}), 3,80 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,70 (3H, s, OCH_{3}), 3,12 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,37 (1H, dd, J=14,1 y 6,7, H-11\alpha), 2,20 y 1,68 (2H, 2d, J_{AB}=14,7, CH_{2}CO_{2}), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,93 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,10 (3H, s, CH_{3}), 1,04 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 48

Preparación de (2'R)-4'-(2,2,2-trifluoroetil)-4'-demetil-homoharringtonina

66

A una solución agitada de 4'-(2,2,2-trifluoroetil)-4'-demetil-anhidro-homoharringtonina (507 mg, 0,851 mmoles) resultante del Ejemplo 47 en diclorometano anhidro (2,6 ml) bajo argón se añadió a -10ºC una solución comercial de ácido bromhídrico en ácido acético (1,525 ml, 7,659 mmoles, HBr al 30% p/p). Después de agitar a -10ºC durante 3 horas, se añadió agua (24 ml) y se elevó la temperatura a 20ºC. Después de agitar a 20ºC durante 2,75 horas, se añadió solución de carbonato de sodio (0,76 M, 44 ml) hasta pH 8,5. La capa acuosa resultante, tras saturación con cloruro de sodio, se extrajo con diclorometano (3 \times 19 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (508 mg en bruto, 97%). El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 60:40 a 20:80). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante, se alcalinizó a pH 9,6 con amoniaco al 25% (0,4 ml) y se extrajo con diclorometano (12 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (122 mg; 23%). El producto en bruto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}-d_{6}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,56 (1H, s, H-14), 5,99 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,86 y 5,84 (2H, 2d, J_{AB}=1,2, OCH_{2}O), 4,42 y 4,26 (2H, 2dd, J_{AB}=12,7, J_{H-F}=8,4, OCH_{2}CF_{3}), 5,05 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,45 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, m, H-11\alpha), 2,37 y 1,93 (2H, 2d, J_{AB}=16,5, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,55-1,15 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,25 (1H, s, 4''-OH), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo comparativo 49

Preparación de (2'R)-4'-ciclopropilmetil-4'-demetil-homoharringtonina

67

Se añadió hidruro de sodio al 60% (3,2 mg, 0,08 mmoles) a una solución de homoharringtonina (210 mg, 0,385 mmoles) en ciclopropilmetanol (1,53 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,8 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (6 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 5 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,3 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (175 mg en bruto, 78%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 57:43). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,4 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (170 mg; 51%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,87 y 5,86 (2H, 2d, J_{AB}=1,3, OCH_{2}O), 5,06 (1H, s, H-1), 3,83 y 3,77 (2H, 2dd, J_{AB}=11,4, J_{a-b}=1,3, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3} \sim 10, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,55 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,61 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, dd, J_{AB}=14,1, J=6,8, H-11\alpha), 2,27 y 1,93 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,93 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 1,06 (1H, m, H-b), 0,55 y 0,24 (4H, 2m, CH_{2}-c,d).

Ejemplo comparativo 50

Preparación de (2'R)-4'-butil-4'-demetil-homoharringtonina

68

Se añadió hidruro de sodio al 60% (4,95 mg, 0,124 mmoles) a una solución de homoharringtonina (225 mg, 0,4125 mmoles) en n-butanol (2,25 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (6 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 6 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 10 con amoniaco al 25% (0,43 ml) y se extrajo con diclorometano (10 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (178 mg en bruto, 74%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 50:50). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,4 ml) y se extrajo con diclorometano (8 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (107 mg; 44%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,02 y 3,92 (2H, 2dt, J_{AB}=10,8, J_{a-b}=6,8, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,11 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, dd, J=14,1 y 6,8, H-11\alpha), 2,25 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,55 (2H, m, CH_{2}-b), 1,45-1,15 (8H, m, CH_{2}-c y 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 0,92 (3H, t, J=7,3, CH_{2}-d).

Ejemplo comparativo 51

Preparación de (2'R)-4'-propil-4'-demetil-homoharringtonina

69

Se añadió hidruro de sodio al 60% (8,9 mg, 0,223 mmoles) a una solución de homoharringtonina (405 mg, 0,742 mmoles) en n-propanol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (12 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 8 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,6 con amoniaco al 25% (0,8 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (374 mg en bruto, 88%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 62:38 a 50:50). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,8 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (244 mg; 57%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 3,97 y 3,89 (2H, 2dt, J_{AB}=10,6, J_{a-b}=6,8, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J=14,0 y 6,7, H-11\alpha), 2,25 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,60 (2H, m, CH_{2}-b), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 0,91 (3H, t, J=7,4, CH_{3}-c).

Ejemplo comparativo 52

Preparación de (2'R)-4'-isobutil-4'-demetil-homoharringtonina

70

Se añadió hidruro de sodio al 60% (8,8 mg, 0,220 mmoles) a una solución de homoharringtonina (3975 mg, 0,7282 mmoles) en iso-butanol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,8 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (11 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 8 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,7 con amoniaco al 25% (0,43 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (316 mg en bruto, 768%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 50:50). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (254 mg; 61%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,5, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,06 (1H, s, H-1), 3,81 y 3,71 (2H, 2dt, J_{AB}=10,7, J_{a-b}=6,7, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,5, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,11 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J=14,1 y 6,8, H-11\alpha), 2,26 y 1,94 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,04 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,85 (1H, m, H-b), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,5-1,15 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}), 0,91 (3H, d, J_{c-b}=6,8, CH_{3}-c), 0,90 (3H, d, J_{d-b}=6,8, CH_{3}-d).

Ejemplo 53 Preparación de (2'R)-4'-(hex-4-enil)-4'-demetil-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

71

Se añadió hidruro de sodio al 60% (10,96 mg, 0,274 mmoles) a una solución de homoharringtonina (374 mg, 0,685 mmoles) en 4-hexenol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (12 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 8 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 10 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (358 mg en bruto, 85%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 30:70). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante fue lavada con éter (5 ml), diclorometano (5 ml) se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (0,8 ml) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (226 mg; 54%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,85 (2H, s, OCH_{2}O), 5,42 (2H, m, H-e,d), 5,05 (1H, s, H-1), 3,99 y 3,92 (2H, 2m, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,59 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J=14,0 y 6,7, H-11\alpha), 2,24 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,2, CH_{2}CO_{2}), 2,0 (3H, m, H-6_{A} y CH_{2}-c), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,63 (5H, m, CH_{2}-b y CH_{3}-f), 1,5-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,18 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo 54 Preparación de (2'R)-4'-hexil-4'-demetil-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

72

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió hidruro de sodio al 60% (6,6 mg, 0,16 mmoles) a una solución de homoharringtonina (300 mg, 0,55 mmoles) en n-hexanol (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (5 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 30:70). Tras la eliminación del metanol al vacío y ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (5 ml), la capa acuosa resultante se lavó con éter (3\times5 ml), se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (158 mg; 47%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,0 y 3,91 (2H, 2m, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,9, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, dd, J=13,8 y 6,7, H-11\alpha), 2,25 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,2, CH_{2}CO_{2}), 2,17 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,56 (2H, m, CH_{2}-b), 1,5-1,1 (12H, m, CH_{2}-c,d,e y 3\timesCH_{2}), 1,19 (3H, s, CH_{3}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 0,89 (3H, t, J=6,83, CH_{3}-f).

Ejemplo 55 Preparación de (2'R)-4'-(but-2-enil)-4'-demetil-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

73

Se añadió hidruro de sodio al 60% (7,4 mg, 0,188 mmoles) a una solución de homoharringtonina (250 mg, 0,471 mmoles) en alcohol crotílico (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 4 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (3 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (268 mg en bruto, 99,50%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 65:35 a 60:40). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,2 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (157 mg; 58,5%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,85 (2H, s, OCH_{2}O), 5,75 (1H, dq, J_{c-b}=15,3, J_{c-d}=6,4, H-c), 5,55 (1H, dtq, J_{b-c}=15,3, J_{b-a}=6,4, J_{b-d}=1,7, H-b), 5,07 (1H, s, H-1), 4,47 y 4,35 (2H, 2dd, J_{AB}=12,3, J_{a-b}=6,5, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,70 (3H, s, OCH_{3}), 3,63 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,398 (1H, m, H-11\alpha), 2,28 y 1,89 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,01 (1H, m, H-6_{A}), 1,89 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,72 (3H, dd, J_{d-c}=6,6, J_{d-b}=1,2, CH_{3}-d), 1,60 (3H, m, CH_{2}), 1,25 (1H, m, CH_{2}), 1,17 (3H, s, CH_{3}), 1,14 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 56 Preparación de 4-(2-butenil) (2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)succinato de (-)-drupacina

74

Se añadió hidruro de sodio al 60% (14 mg, 0,358 mmoles) a una solución de 4-metil (2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)succinato de (-)-drupacina (500 mg, 0,8 mmoles) en alcohol crotílico (4,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de ajustar el pH a 4 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (3 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (366 mg en bruto, 74%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 57:43). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 10,6 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (132 mg; 27%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,65 (1H, s, H-17*), 6,46 (1H, s, H-14*), 5,90 y 5,87 (2H, 2d, J_{AB}=1,5, OCH_{2}O), 5,79 (1H, m, H-c), 5,57 (1H, m, H-b), 5,23 (1H, d, J_{3-4}=9,6, H-3), 4,86 (1H, d, J_{11-10A}=4,3, H-11), 4,56 y 4,45 (2H, 2dd, J_{AB}=12,3, J_{a-b}=6,6, CH_{2}-a), 3,56 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,51 (1H, s, 2'-OH), 3,41 (3H, s, OCH_{3}), 3,12 (1H, dd, J_{AB}=13,2, J_{10A-11}=4,9, H-10_{A}), 3,08 (1H, m, H-8\alpha), 2,97 (1H, d, J_{AB}=13,1, H-10_{B}), 2,67 (1H, d, J_{AB}=14,0, H-1A), 2,40 (1H, \simq, J=8,7, H-8\beta), 2,29 y 1,96 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,19 (1H, m, H-6_{A}), 2,04 (1H, m, H-6_{B}), 1,9-1,1 (8H, m, CH_{2}-7 y 3\timesCH_{2}), 1,73 (3H, dd, J_{d-c}=6,5, J_{d-b}=1,1, CH_{3}-d), 1,55 (1H, d, J_{AB}=14,0, H-1_{B}), 1,18 (3H, s, CH_{3}), 1,16 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo 57 Preparación de 4-(hexa-2,4-dienil) (2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)succinato de (-)-drupacina

75

Se añadió hidruro de sodio al 60% (6,8 mg, 0,272 mmoles) a una solución de 4-metil (2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)succinato de (-)-drupacina (200 mg, 0,34 mmoles) en hexa-2,4-dienol (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de ajustar el pH a 1,5 mediante adición de ácido clorhídrico 1 N (7 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (182 mg en bruto, 86%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 40:60). Tras la eliminación del metanol al vacío se ajustó el pH a 1,5 de la capa acuosa resultante con ácido clorhídrico 1 N, se lavó con éter (3\times10 ml), se alcalinizó a pH 10,6 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (50 mg; 23,5%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,65 (1H, s, H-17*), 6,46 (1H, s, H-14*), 6,26 (1H, dd, J_{c-b}=15,2, J_{c-d}=10,5, H-c), 6,05 (1H, m, H-d), 5,88 y 5,85 (2H, 2d, J_{AB}=1,3, OCH_{2}O), 5,76 (1H, m, H-e), 5,60 (1H, m, H-b), 5,23 (1H, d, J_{3-4}=9,6, H-3), 4,86 (1H, d, J_{11-10A}=4,3, H-11), 4,63 y 4,52 (2H, 2dd, J_{AB}=12,9, J_{a-b}=6,6, CH_{2}-a), 3,55 (1H, d, J_{4-3}=9,6, H-4), 3,51 (1H, s, 2'-OH), 3,41 (3H, s, OCH_{3}), 3,11 (1H, dd, J_{AB}=13,3, J_{10A-11}=4,9, H-10_{A}), 3,06 (1H, m, H-8\alpha), 2,96 (1H, d, J_{AB}=13,1, H-10_{B}), 2,66 (1H, d, J_{AB}=14,0, H-1A), 2,42 (1H, m, H-8\beta), 2,30 y 1,96 (2H, 2d, J_{AB}=16,5, CH_{2}CO_{2}), 2,19 (1H, m, H-6_{A}), 2,05 (1H, m, H-6_{B}), 1,77 (2H, m, CH_{2}-7) y (3H, d, J_{f-e}=6,2, CH_{3}-f), 1,6-1,1 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,55 (1H, d, J_{AB}=14,0, H-1_{B}), 1,17 (3H, s, CH_{3}), 1,16 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 58

Preparación de (2'R)-4''-fluoro-4''-desoxi-homoharringtonina

76

A una solución agitada de homoharringtonina (20 mg, 0,037 mmoles) en diclorometano anhidro (1,5 ml) bajo nitrógeno se añadió lentamente DAST (25 \mul, 0,185 mmoles) a -40ºC. Después de agitar a -20ºC durante 3 horas, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 ml), la capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto resultante (13 mg) se purificó por cromatografía en columna (sílice 15 a 40 \mum (0,2 g), diclorometano después diclorometano/metanol, 98:2) para proporcionar el compuesto esperado (4 mg, 20%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,63 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 6,08 (1H, d, J_{3-4}=9,3, H-3), 5,87 y 5,86 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,04 (1H, s, H-1), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,57 (3H, s, OCH_{3}), 3,39 (3H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, m, J=14 y 6,8 H-11\alpha), 2,26 y 1,89 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,6-1,2 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,34 (3H, d, J_{H-F}=21,4, CH_{3}), 1,28 (3H, d, J_{H-F}=21,4, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 59

Preparación de (2'R)-3''-fluoro-3''-desoxi-homoharringtonina

77

A una solución agitada de homoharringtonina (50 mg, 0,094 mmoles) en diclorometano anhidro (3,5 ml) bajo nitrógeno se añadió lentamente DAST (62 \mul, 0,47 mmoles) a -40ºC. Después de agitar a -20ºC durante 3 horas, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), la capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 45:65). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 8,6 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (11 mg; 22%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,63 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 6,01 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,87 y 5,856 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,54 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,94 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, m, J=14 y 6,8 H-11\alpha), 2,29 y 1,90 (2H, 2d, J_{AB}=16,6, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,91 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-1,1 (4H, m, 2\timesCH_{2}), 1,30 (3H, d, J_{H-F}=21,4, CH_{3}), 1,29 (3H, d, J_{H-F}=21,4, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 60

Preparación de (2'R)-4''-cloro-4''-desoxi-epi-homoharringtonina

\vskip1.000000\baselineskip

78

A una solución agitada de epi-homoharringtonina (100 mg, 0,18 mmoles) en cloroformo anhidro (2 ml) bajo nitrógeno se añadió SOCl_{2} (131 \mul, 1,8 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml), la capa acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 \times 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (104 mg en bruto, 100%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,64 (1H, s, H-17), 6,59 (1H, s, H-14), 5,95 y 5,87 (2H, 2d, J_{AB}=1,2, OCH_{2}O), 5,94 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,04 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,7, H-4), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,66 (3H, s, OCH_{3}), 3,58 (1H, s, 2'-OH), 3,11 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,93 (1H, m, H-10\alpha), 2,62 y 2,54 (2H, 2d, J_{AB}=16,5, CH_{2}CO_{2}), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, m, J=13,9 y 6,6 H-11\alpha), 2,02 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,76 (2H, m, CH_{2}-7), 1,7-0,7 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,53 (3H, s, CH_{3}), 1,52 (3H, s, CH_{3}).

Ejemplo comparativo 61

Preparación de 4-metil (2R)-2-hidroxi-2-(4-metil-pent-3-enil) succinato de (-)-cefalotaxina

79

A una solución agitada de homoharringtonina (100 mg, 0,18 mmoles) en piridina anhidra (2 ml) bajo nitrógeno se añadió POCl_{3} (170 \mul, 1,8 mmoles) a -5ºC. Después de agitar a -5ºC durante 20 horas y ajustar el pH a 0,5 mediante adición de ácido clorhídrico al 50% (9 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 10 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (100 g), tampón pH 3/metanol, 45:55). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se ajustó a pH 1,5 con ácido clorhídrico 1 N, se lavó con éter (3\times10 ml), se alcalinizó a pH 10,6 con amoniaco 25% y se extrajo con diclorometano (5 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (20 mg; 21%). El producto obtenido de este modo presentó las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 6,0 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,88 y 5,83 (2H, 2d, J_{AB}=1,4, OCH_{2}O), 5,06 (1H, s, H-1), 5,01 (1H, m, =CH), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,58 (3H, s, OCH_{3}), 3,51 (1H, s, 2'-OH), 3,14 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,39 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,39 (1H, m, J=14,1 y 6,7 H-11\alpha), 2,27 y 1,89 (2H, 2d, J_{AB}=16,4, CH_{2}CO_{2}), 2,1-1,9 (3H, m, CH_{2}-6+CH_{2}), 2,1-1,9 (3H, m, CH_{2}-7+CH_{2}), 1,66 (3H, s, CH_{3}), 1,56 (3H, s, CH_{3}), 1,42 (2H, m, CH_{2}).

Ejemplo 62 Preparación de (2'R)-4'-(4-pentenil)-4'-demetil-homoharringtonina

80

Se añadió hidruro de sodio al 60% (7,1 mg, 0,177 mmoles) a una solución de homoharringtonina (322 mg, 0,590 mmoles) en 4-penten-1-ol (3,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,9 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (11 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 6 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (cinco gotas) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (230 mg en bruto, 65%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 50:50). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se lavó con éter (10 ml) y se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% (cinco gotas) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (149 mg; 42%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,85 (2H, s, OCH_{2}O), 5,80 (1H, m, CH=), 5,05 (1H, s, H-1), 5,03 (2H, m, =CH_{2}), 3,98 (2H, m, CH_{2}-a), 3,77 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,12 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=11,2 y 6,9, H-10\alpha), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J_{AB}=14,0, J=6,7, H-11\alpha), 2,25 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,09 (2H, q, J=7,2, CH_{2}-c), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,90 (1H, m, H-6_{B}), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,67 (2H, qt, J=7,4, CH_{2}-b), 1,50-1,30 (6H, m, 3\timesCH_{2}), 1,29 (1H, s, 4''-OH), 1,18 y 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo comparativo 63

Preparación de (2'R)-4'-(dimetilamino-etil)-4'-demetil-homoharringtonina

81

Se añadió hidruro de sodio al 60% (5,8 mg, 0,145 mmoles) a una solución de homoharringtonina (400 mg, 0,733 mmoles) en N,N-dimetiletanol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,5 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (20 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 8 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (pH=8-9) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (cuantitativo). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 100:0 a continuación 95:5; 90:10; 80:20). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se lavó con éter (10 ml) y se alcalinizó a pH 9,5 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (266 mg; 60%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,60 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 6,02 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,84 (2H, s, OCH_{2}O), 5,04 (1H, s, H-1), 4,43 (1H, ddd, J=11,8, J=8,0, J=4,0, H-a\alpha), 3,79 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,74 (1H, m, H-a\beta), 3,67 (3H, s, OCH_{3}), 3,12 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,94 (1H, dt, J=11,2 y 6,9, H-10\alpha), 2,58 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,49 (1H, ddd, J=12,6, J=8,0, J=4,3, H-b\beta), 2,37 (1H, dd, J_{AB}=14,3, J=6,7, H-11\alpha), 2,34 (1H, m, H-6_{A}), 2,22 (6H, s, N(CH_{3})_{2}), 2,22 y 2,11 (2H, 2d, J_{AB}=15,5, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, ddd, J=12,1, J=7,7, J=4,3, H-b\beta), 1,75 (2H, m, CH_{2}-7), 1,50-1,20 (7H, m, 3\timesCH_{2} y 4''-OH), 1,19 y 1,18 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}).

Ejemplo 64 Preparación de (2'R)-4'-nonil-4'-demetil-homoharringtonina

82

Se añadió hidruro de sodio al 60% (8,9 mg, 0,223 mmoles) a una solución de homoharringtonina (405 mg, 0,742 mmoles) en n-nonanol (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,3 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (13 ml) se lavó la capa acuosa con éter de petróleo (8 ml) y la capa acuosa resultante se extrajo con ácido clorhídrico 0,1 N (5 ml). Se repitió esto otra vez. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con éter (8 ml) a continuación se alcalinizaron a pH 9,6 con amoniaco al 25% (quince gotas) y se extrajeron con diclorometano (6 \times 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (400 mg en bruto, 82%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (135 g), tampón pH 3/metanol, 20:80). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,7 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (256 mg; 52%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,54 (1H, s, H-14), 5,98 (1H, d, J_{3-4}=9,8, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,00 y 3,91 (2H, 2m, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,8, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,52 (1H, s, 2'-OH), 3,10 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,95 (1H, m, H-10\alpha), 2,60 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,38 (1H, dd, J=14,1 y 6,7, H-11\alpha), 2,24 y 1,92 (2H, 2d, J_{AB}=16,3, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{A}), 1,77 (2H, m, CH_{2}-7), 1,56 (2H, m, CH_{2}-b), 1,50-1,22 (16H, m, CH_{2}-c,d,e,f,g,h y 3\timesCH_{2}), 1,19 (6H, 2s, 2\timesCH_{3}), 0,88 (3H, t, J=6,8, CH_{3}-i).

Ejemplo 65 Preparación de (2'R)-4'-pentil-4'-demetil-homoharringtonina

83

Se añadió hidruro de sodio al 60% (10,0 mg, 0,250 mmoles) a una solución de homoharringtonina (416 mg, 0,762 mmoles) en n-pentanol (4,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Después de ajustar el pH a 1,8 mediante adición de ácido clorhídrico 0,1 N (14 ml) se lavó la capa acuosa con éter (3 \times 8 ml). La capa acuosa resultante se alcalinizó con amoniaco al 25% (pH=9,5) y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad (339 mg en bruto, 74%). El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en fase inversa (octadecilsilano 12 \mum (130 g), tampón pH 3/metanol, 40:60). Tras la eliminación del metanol al vacío la capa acuosa resultante se alcalinizó a pH 9,7 con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano (6 \times 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto esperado (274 mg; 60%). El producto obtenido de este modo presentaba las características siguientes:

^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) (\delta ppm, J Hz):

6,62 (1H, s, H-17), 6,55 (1H, s, H-14), (1H, d, J_{3-4}=9,7, H-3), 5,86 (2H, s, OCH_{2}O), 5,05 (1H, s, H-1), 4,00 y 3,92 (2H, 2m, CH_{2}-a), 3,78 (1H, d, J_{4-3}=9,2, H-4), 3,68 (3H, s, OCH_{3}), 3,53 (1H, s, 2'-OH), 3,12 (2H, m, H-11\beta+ H-8\alpha), 2,96 (1H, m, H-10\alpha), 2,61 (2H, m, H-8\beta+H-10\beta), 2,41 (1H, m, H-11\alpha), 2,25 y 1,95 (2H, 2d, J_{AB}=16,2, CH_{2}CO_{2}), 2,03 (1H, m, H-6_{A}), 1,92 (1H, m, H-6_{B}), 1,78 (2H, m, CH_{2}-7), 1,57 (2H, m, CH_{2}-b), 1,50-1,22 (10H, CH_{2}-c,d y 3\timesCH_{2}), 1,19 (6H, s, 2\timesCH_{3}), 0,90 (3H, t, J=6,9, CH_{3}-e).

Datos biológicos 1. Materiales y métodos

Los análogos estructurales de las harringtoninas descritos en la presente invención se probaron en la línea celular K562, procedente de las células de leucemia mieloide crónica en transformación blástica (positiva a bcr-abl). La línea celular se adquirió en ATCC (American Tissue Culture Collection) y se cultivaron en medio RPMI enriquecido con suero de ternero fetal inactivado térmicamente al 10%, 2 mmoles/l de glutamina, 50 UI/mol de penicilina y 50 UI/mol de estreptomicina. Todos los productos analizados se disolvieron inicialmente en HCl 2 N (pH=2), se enriquecieron con tratamiento de ultrasonidos durante 1 h. Se prepararon concentraciones de trabajo por dilución en el medio de cultivo (pH de aproximadamente 7). Se colocaron células en fase de crecimiento exponencial en placas de 96 micropocillos a una concentración de 3\times10^{4}/ml (volumen total 200 \mul/pocillo) y se incubaron con fármacos durante 72 h a 37ºC en atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%. Tras la incubación, se añadieron a cada pocillo 20 \mul de solución MTT (Sigma, St. Louis, MO). Durante las 6 h siguientes de incubación a 37ºC, se formó el producto de formazán púrpura por conversión de la sal MTT amarilla en los mitocondrias de las células viables. Se disolvió el precipitado resultante en DMSO y la cantidad de MTT convertido se cuantificó en un lector de ELISA (MR 5000, Dynatech). Cada producto se analizó por triplicado (3\times8 pocillos). Cada análisis contenía al menos una placa con HHT como referencia, añadido en la misma concentración que los productos analizados.

2. Resultados

La tabla siguiente representa los resultados de algunos ejemplos de los compuestos según la presente invención en la línea celular K562 comparados con la homoharringtonina, la harringtonina y la cefalotaxina.

Denominación	Ejemplo nº	IC_{50}
O-hexadieni-DMHO^{1}	43	3,5
O-hexil-DMHO	54	5
O-metalil-DMHO	41	8,5
O-hexenil-DMHO	53	8,5
O-hexadienil-DMHD	57	9
O-butinil-DMHO	42	10,5
O-crotil-DMHO	37	12,5
O-butil-DMHO	50	13
O-crotil-DMHD^{2}	56	13,5
Fluorodesoxiharringtonina	Ej. comp. 59	13,5
O-crotil-DMHA^{3}	55	14
Homoharringtonina		14
O-alil-DMHO	40	14,5
Deshidro-HHT	Ej. comp. 61	17,5
Tioterbutil-DMHO	Ej. comp. 36	20
O-propil-DMHO	Ej. comp. 51	22,5
O-isobutil-DMHO	Ej. comp. 52	24
O-senecil-DMHO	Ej. comp. 39	28
Harringtonina (HHT)^{4}		30
O-etil-DMHO	Ej. comp. 25	41
Tioisopropil-DMHO	Ej. comp. 34	50
Tiometil-DMHO	Ej. comp. 30	50
O-metilciclopropil-DMHO	Ej. comp. 49	70
O-isopropil-DMHO	Ej. comp. 27	80
Tioetil-DMHO	Ej. comp. 32	80
O-trifluoroetil-DMHO	Ej. comp. 48	100
Cefalotaxina (CTX)^{5}		2000
^{1}DMHO significa 4'-demetil-homoharringtonina.
^{2}DMHD significa 4'-demetil-4''-hidroxidrupangtonina.
^{3}DMHA significa 4'-demetil-harringtonina
^{4}HHT significa homoharringtonina (procedencia natural o semisintética)
^{5}CTX significa cefalotaxinas (procedencia natural)

Se utilizó el mismo método que anteriormente para analizar el O-hexadienil-DMHO (ejemplo 43) en K562_{MRP}, una sublínea de la línea K562 que presenta una fuerte resistencia a 50 mg/ml de homoharringtonina. El IC_{50} del O-hexadienil-DMHO (ejemplo 43) fue 16 ng/ml, es decir un valor no significativamente diferente de la propia homoharringtonina en versión no resistente de la línea K562 (véase la tabla anterior).

Claims (22)

1. Compuesto de fórmula (I)

84

en la que

W representa O

Q=COZ-R^{8},

Z=O y

R^{8}= 85

R^{9} y R^{10} son H,

R^{11} es un alquilo C_{3}-C_{30} de cadena lineal, arilo, arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, un alquenilo C_{2}-C_{30} de cadena lineal, un alquinilo C_{2}-C_{30} de cadena lineal,

R^{1} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo o no existe y

R^{2} es H u OH, o R^{1}, R^{2} forman conjuntamente -O-,

R^{3}=R^{4}=OMe o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente -OCH_{2}O-,

R es H, alquilo C_{1}-C_{30} u O-grupo protector

R^{6} representa -(C-Y)-Me_{2}, en la que Y=OH,

o R y R^{6} forman conjuntamente -CMe_{2}-,

n es 0 a 8,

R^{5} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo u O-arilo,

la línea de puntos no existe o forma un doble enlace dependiendo del significado de R^{1} o el compuesto de fórmula 41.

86

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la línea de puntos forma un doble enlace.

R^{1} no existe

R^{2} es H

R^{3} y R^{4} representan -O-CH_{2}-O-

R^{5} es OMe.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que

la línea de puntos no existe

R^{1} y R^{2} representan -O-

R^{3} y R^{4} representan -O-CH_{2}-O-

R^{5} es OMe.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2 ó 3, en el que

n=1 a 3.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, en el que se selecciona de entre el grupo constituido por los siguientes compuestos: 7, 8, 20, 21, 28, 29, 37, 38, 40 a 43, 50, 53 a 57, 62, 64 y 65:

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

88

\vskip1.000000\baselineskip

89

90

\vskip1.000000\baselineskip

91

92

93

94

\vskip1.000000\baselineskip

95

96

97

6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las etapas i) a continuación ii) siguientes,

i)

hidrolizar selectivamente el compuesto de fórmula (II)

98

en la que

R^{1} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo o no existe y

R^{2} es H u OH, o R^{1} y R^{2} forman conjuntamente -O-,

R^{3}=R^{4}=OMe o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente -OCH_{2}O-,

R es H, alquilo C_{1}-C_{30} u O-grupo protector

R^{6} representa -(C-Y)-Me_{2}, en la que Y=OH,

o R y R^{6} forman conjuntamente -CMe_{2}-,

n es 0 a 8,

R^{5} es H, OH, OMe, O-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-arilo-(C_{1}-C_{30})-alquilo, O-(C_{2}-C_{30})-alquenilo, O-(C_{3}-C_{30})-cicloalquilo u O-arilo,

la línea de puntos no existe o forma un doble enlace dependiendo del significado de R^{1}

Z=0, y

R^{17} es alquilo C_{1}-C_{30}, alquenilo C_{2}-C_{30}, cicloalquilo C_{3}-C_{30}, alquinilo C_{2}-C_{30}, aril-(C_{1}-C_{30})-alquilo o arilo, ventajosamente metilo o etilo

con un agente tal como un hidróxido mineral, ventajosamente hidróxido de litio, de potasio o de sodio, en una mezcla disolvente hidroorgánica para proporcionar como producto de reacción, el ácido anfótero de fórmula (III)

99

en la que R^{1} a R^{5}, R y R^{6} son como se ha definido anteriormente,

ii)

realizar la esterificación del ácido anfótero obtenido anteriormente de fórmula (III) con un agente de esterificación y un compuesto de fórmula R^{8}-ZH, estando definidos R^{8} y Z como en la reivindicación 1

y en el que las etapas i) e ii) se realizan sucesiva o simultáneamente.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente de esterificación es un ácido de Lewis o un ácido protónico.

8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 y 7, en el que el ácido anfótero de fórmula (III) se activa con una imida o mediante la formación de un anhídrido mixto o de un cloruro ácido.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la imida es diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el anhídrido mixto se forma con ácido 2,4,6-triclorobenzoico por contacto con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo en presencia de una base.

11. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que las etapas i) y ii) se realizan simultáneamente, sin aislamiento del ácido anfótero de fórmula (III), mediante una reacción de transesterificación realizada en presencia de un catalizador ácido o básico.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el catalizador es una base, tal como un hidruro alcalino.

13. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el catalizador es un ácido de Lewis o un ácido protónico.

14. Procedimiento según las reivindicaciones 6 a 13, en el que R^{17} es metilo.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, asociada a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 como fármaco.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 15, como agente quimioterapéutico.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica según la reivindicación 15, como potenciador de otros agentes quimioterapéuticos.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15, como fármaco destinado a inhibir el crecimiento de los tumores, en particular en las líneas celulares leucémicas que presentan resistencia a otros agentes, en particular a la harringtonina.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15, como fármaco destinado a inhibir parásitos de mamíferos, en particular en las líneas celulares leucémicas que presentan resistencia a otros agentes, en particular a la harringtonina.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15, como agente de reversión, en particular de la harringtonina.

22. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de la composición farmacéutica según la reivindicación 15, para la preparación de un fármaco destinado a inhibir el crecimiento tumoral, parásitos de mamíferos, como agente quimioterapéutico, como potenciador de otros agentes quimioterapéuticos o como agente de reversión.