JP4837233B2 - 新規なセファロタキサン、それらの製造方法、および通常の化学療法薬に耐性を有する癌、白血病、寄生生物の治療におけるおよび逆転剤としてのそれらの使用 - Google Patents
新規なセファロタキサン、それらの製造方法、および通常の化学療法薬に耐性を有する癌、白血病、寄生生物の治療におけるおよび逆転剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、新規なセファロタキシン、それらの調製方法、および通常の化学療法剤に耐性を有する癌、白血病、寄生生物の治療におけるそれらの使用、およびハリングトニンの逆転剤(reversal agents)としてのそれらの使用に関する。
【0002】
背景技術
セファロタキシン(CTX)は、今日、イヌヤガ(Cephalotaxaceae)科のみから抽出される、下記構造式1で示される特定のアルカロイドである:
【化7】
【0003】
ヒドロキシル、エーテル、アシルオキシなどの幾つかの置換基がこのコアに見られることがある。幾つかの二重結合または分子内ブリッジによって、明確なセファロタキシンが得られる。数十種類のセファロタキシンが様々なセファロタシサス(cephalotaxus)種から単離されている。
【0004】
セファロタキソイドとしては、セファロタキシンおよびセファロタキシンの非天然類似体が挙げられる。
【0005】
セファロタキシン2は、アシルオキシ側鎖のないセファロタキシンである。
【0006】
ハリングトニン(すなわち、ハリングトニン=HAおよびホモハリングトニン=HHT)は、一般に強力な細胞傷害活性を示すセファロタキシンの天然エステルである。
【0007】
ハリングトニンは、一般に強力な細胞傷害活性を示すセファロタキシンの天然エステルである。
ハリングトイドには、ハリングトニンおよびハリングトニンの変性類似体が含まれる。
【0008】
2種類のハリングトニンは、慢性骨髄性白血病(CML)のようなある種の白血病の治療に極めて有望な薬剤である。HHTの明確な活性が、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、および脊髄形成異常症候群(MDS)で観察された(Warrell Jr Rpet al, 3: 617 621,1985 ; Feldman E et al, Leukemia 6; 1185-88, 1992; Feldman EJ et al, Leukemia 10: 40-42, 1996; Kantarjian H et al,, Cancer 63: 813-817, 1989; Kantarjian H et al., J Clin Oncol 18: 3513-3521, 2000)。本出願人は、あらゆる現在行われている治療法に耐性を有するまたは適さないCML患者でのHHTのフランスにおける特別な使用を開始しており、CMLおよびAMLの患者を含む幾つかのフェーズIIおよびIII臨床試験をフランスおよび米国で実施している。しかしながら、ハリングトニンは癌疾患の再発を引き起こす多重耐性現象を示す天然薬剤のシリーズに関することに留意すべきである。この状況は、癌および白血病の治療における天然の化学療法剤の使用に対する重大な限界である。
【0009】
ハリングトニンは伸長のレベルでのタンパク質合成を阻害するが、ハリングトニンの作用の究極的な機構は分かっていない。最終的結果は、細胞の自然崩壊である。臨床的には、ハリングトニンは、骨髄性の白血病に選択的作用を有する。更に、ハリングトニンはP糖タンパク質(PGP)および多重耐性タンパク質(MRP)と相互作用する。PGP、MRPおよび他のエフラックスポンプ(efflux pumps)は、自然の至る所に見られる複雑な分子である。それらの役割は、化学療法剤(アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、ハリングトニンなど)を包含する環境上の天然毒性薬剤を選択的に放出することである。この天然の細胞傷害性の共通した構造的特徴をPGPによる分子認識には関連付けられないことが指摘された。
【0010】
ハリングトニンよりいずれも活性が低い多数の類似体が合成されている。これらのエステルの中で一層活性のものは、イン・ビトロでハリングトニンより約1等級(one magnitude)細胞傷害性が低いものである(すなわち、HA、HHT、ネオハリングトニンは活性=10〜30ng/mlの範囲のIC50を有し、一方以前に合成された類似体は100ng/mlより高いIC50を有する)。ハリングトニンの発見以来、構造活性関連性の関係は以前には見出されていなかった。
【0011】
従って、イン・ビトロでのハリングトニンと同じ大きさの細胞傷害性を有するハリングトニンの新規な類似体が求められている。
【0012】
【発明の概要】
意外なことには、本発明者は、リファレンスとして用いたHHTより強いイン・ビトロでのK562のような白血病細胞系の阻害を示す一連のCTX類似体を合成した。
【0013】
本発明は、下式(I)のセファロタキサンを提供する:
【化8】
[式中、
Wは、OまたはNHであり、
Qは、1または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない1〜30個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であり、
R1は、H、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキルであるか、または存在せず、
R2は、HまたはOHであるか、またはR1とR2とが一緒に−O−を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3とR4とが一緒に−OCH2O−を形成し、
RはH、C1〜C30アルキルまたはO−保護基であり、R6は1または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない1〜30個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはRとR6とが一緒に−CMe2−を形成し、
nは0〜8であり、
R5はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキル、またはO−アリールであり、
点線は、R1の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
・WがOであり、点線が二重結合を形成し、R1が存在せず、R2がHであり、R3およびR4が−O−CH2−O−であり、R5がOMeであり、Q=CO2R7であり、かつ
1°) R=H,R6=−(C−OH)Me2,n=2または3,R7=MeまたはH,
2°) R=H,R6=−(C−H)Me2,n=2〜4,R7=Me,
3°) R=H,R6=−(C−H)Me2,n=1または2,R7=H,
4°) R=H,R6=Ph,n=1〜3,R7=Me,
5°) R=H,R6=−CH=CH−Ph,n=0,R7=Me,
6°) R=H,R6=CH3,n=4,R7=Me,
7°) RとR6が一緒に−CMe2−を形成し、n=2または3,R7=Me
である、化合物、
・WがOであり、点線が二重結合を形成し、R1が存在せず、R2がOHであり、R3およびR4が−O−CH2−O−であり、R5がOMeであり、かつ、R=H,R6=−(C−H)Me2,n=2または3,R7=Meである、化合物、
・WがOであり、点線が存在せず、R1およびR2が−O−であり、R3およびR4が−O−CH2−O−であり、R6がOMeであり、かつ、R=H,R6=−(C−H)Me2,n=2,R7=Meである、化合物
を除く]。
【0014】
【発明の具体的説明】
本発明で用いる「O−保護基」という用語は、Greene著,「有機合成における保護基(Protective Groups In Organic synthesis)」,(John Wiiey & Sons, New York (1981))に開示されているO−保護基のような合成手続き中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を表す。O−保護基としては、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、およびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば、2,2,2−トリクロロエチル、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、および第三−ブチルジフェニルシリル、およびヒドロキシル基をカルボン酸、例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエートなどと反応させることによって調製したエステルがある。
【0015】
本発明で用いる「C1〜C30アルキル」という用語は、1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルキルを表し、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0016】
本発明で用いる「C2〜C30アルケニル」という用語は、1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルケニルを表し、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
本発明で用いる「アリール」という用語は、1種類以上の芳香族環を有する単環性または二環性の炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、未置換であることも、または1種類以上の置換基で置換されていることもできる。
【0018】
本発明で用いる「アリール(C1〜C30)アルキル」という用語は、上記のようなC1〜C30アルキル基に添えられた上記で定義したようなアリール基、例えば、ベンジルなどを表す。
【0019】
本発明で用いる「C3〜C30シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子を有する炭素環を表し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、未置換であることも、または1種類以上の置換基で置換されていることもできる。
【0020】
有利な態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
Q=COZ−R8,
Z=O、S、またはNHであり、
【化9】
または
Z−R8がNR12R13であり、R12およびR13がそれぞれR9およびR10であり、
R9、R10、R11が独立してH、C1〜C30アルキル、C3〜C30シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C30)−アルキル、C2〜C30アルケニル、C2〜C30アルキニル、C1〜C30トリハロゲノアルキル、C1〜C30アルキルアミノ−(C1〜C30)アルキル、C1〜C30ジアルキルアミノ(C1〜C30)−アルキル、またはアミノ−(C1〜C30)アルキル、または
【化10】
(式中、R14、R15、R16は独立してH、ハロゲン、C1〜C30アルキル、C3〜C30シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C30)−アルキル、C2〜C30アルケニルまたはC2〜C30アルキニル、C1〜C30トリハロゲノアルキルであり、mは0〜4であり、
これらの基のそれぞれは、1または複数のヘテロ原子、例えば、特にS、NまたはO、を含むかまたは含まない、化合物が提供される。
【0021】
本発明で用いる「C2〜C30アルキニル」という用語は、1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルキニル基を表し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0022】
本発明で用いる「C1〜C30トリハロゲノアルキル」という用語は、3個のハロゲン原子で置換された1〜30個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキル基を表す。
【0023】
本発明で用いる「C1〜C30アルキルアミノ」という用語は、R18NH−(式中、R18は上記で定義したようなC1〜C30アルキル基である)を表す。
【0024】
本発明で用いる「C1〜C30ジアルキルアミノ」という用語は、R19R20N−(式中、R19およびR20は上記で定義したようなC1〜C30アルキルから独立して選択される)を表す。
【0025】
本発明で用いる「C1〜C30アミノアルキル」という用語は、上記で定義したC1〜C30アルキル基であって、これにアミノ基(−NH2)が付けられているものを表す。
【0026】
本発明で用いる「C1〜C30アルキルアミノ−(C1〜C30)−アルキル」という用語は、上記で定義したようなC1〜C30アルキル基であって、これに上記で定義したようなC1〜C30アルキルアミノ基が付けられているものを表す。
【0027】
本発明で用いる「C1〜C30ジアルキルアミノ−(C1〜C30)−アルキル」という用語は、上記で定義したようなC1〜C30アルキル基に上記で定義したようなC1〜C30ジアルキルアミノ基が付けられているものを表す。
【0028】
もう一つの有利な態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
R6=−(C−Y)Me2、−CH=CMe2またはアリール基
であるか、またはRとR6が一緒に−CMe2−を形成し、
Y=H、OHまたはハロゲン
である化合物が提供される。
【0029】
もう一つの有利な態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
点線は二重結合を形成し、
R1は存在せず、
R2はHであり、
R3およびR4は−O−CH2−O−であり、
R5はOMe
である化合物が提供される。
【0030】
本発明のもう一つのの態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
点線は存在せず、
R1およびR2は−O−であり、
R3およびR4は−O−CH2−O−であり、
R5がOMe
である化合物が提供される。
【0031】
更にもう一つの好ましい態様では、式(I)(式中、n=1〜3である)の化合物が提供される。
【0032】
本発明のもう一つの態様では、式(I)(式中、WがOである)の化合物が提供される。
【0033】
有利には、本発明による化合物は、下記の化合物1〜65からなる群から選択される:
【化11】
【0034】
本発明の有利な化合物は、式(I)(式中、QがCOZR8であり、Zが上記の通りであり、R8が6個の炭素原子を有し親水性基を持たない)の化合物である。
【0035】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、1種類以上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じることができる。本発明は、このような可能な異性体またはジアステレオ異性体を単独でまたは混合物、例えば、それらのラセミ混合物で包含することを意味する。
【0036】
本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を有し、EおよびZ幾何異性体のいずれをも包含することを意味する。
【0037】
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物の製造方法である。
【0038】
A. WがNHである場合には、該製造方法は、下記の段階A1〜A2を含んでなる:
A1:式V
【化12】
(式中、
R1はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)アルキル、O−アリール(C1〜C30)アルキル、O−(C2〜C30)アルケニル、O−(C3〜C30)シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
R2はHまたはOHであるか、またはR1、R2が一緒に−O−、を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3およびR4が一緒に−OCH2O−を形成し、
R5はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)アルキル、O−アリール(C1〜C30)アルキル、O−(C2〜C30)アルケニル、O−(C3〜C30)シクロアルキル、またはO−アリールであり、
点線は存在しないか、またはR1の意味によっては二重結合を形成する)
のセファロタキシンを、当業者に公知の方法によって反応させて、式VI
【化13】
(式中、
R1はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)アルキル、O−アリール(C1〜C30)アルキル、O−(C2〜C30)アルケニル、O−(C3〜C30)シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
R2はHまたはOHであるか、またはR1、R2が一緒に−O−を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3およびR4が一緒に−OCH2O−を形成し、
R5はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)アルキル、O−アリール(C1〜C30)アルキル、O−(C2〜C30)アルケニル、O−(C3〜C30)シクロアルキルまたはO−アリールであり、
点線は存在しないか、またはR1の意味によっては二重結合を形成する)
の化合物を得る。
【0039】
例えば、このような方法は、下記のような方法である:
式Vのセファロタキシンのヒドロキシル基を、当業者に公知の方法によって(例えば、SOCl2を用いることによって)ハロゲンまたはトシレートによって置換した後、ハロゲンまたはトシレートを当業者に公知の方法(例えば、1)0℃および1気圧で塩化メチレン中での気体状アンモニアの使用、または2)NaN3/DMFの使用の後、21)例えば、Pd/Cを触媒として用いる接触水素化分解または22)LiAlH4の使用)によって基NH2に置換して、式VIの化合物を得る。
【0040】
A2: 式VIの化合物を、WO99/48894号公報に開示の方法によって反応させる。
【0041】
B. WがOであり、Q=COR8であり、R8が上記の通りである場合には、該製造方法は、市販の(SIGMA製)ハリングトニンまたはホモハリングトニンを有機金属化合物、有利には有機リチウムまたはグリニャール試薬と反応させる段階を含んでなる。
【0042】
C. WがOであり、Q=CH2ZR8またはCH2R8であり、ZおよびR8が上記の通りである場合には、該製造方法は、市販の(SIGMA製)ハリングトニンまたはホモハリングトニンを水素化物、有利には水素化ホウ素またはアルミニウムで還元する段階を含んでなる。
【0043】
D. WがOであり、Q=CH−R8であり、ZおよびR8が上記の通りである場合には、該製造方法は、下記の段階i)、およびii)を含んでなる:
i) 市販されている下式(IV)の化合物:
【化14】
(上記式中、
R1はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール −(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)アルケニル、O− (C3〜C30)−シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
R2はHまたはOHであるか、またはR1およびR2は一緒に−O−を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3およびR4は一緒に−OCH2Oを形成し、
RはH、C1〜C30アルキルまたはO−保護基であり、R6は1または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない1〜30個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であり、またはRおよびR6は一緒に−CMe2−を形成し、
nは0〜8であり、
R5はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル,O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキルまたはO−アリールであり、
点線は存在しないか、またはR1の意味によっては二重結合を形成する)
を、水−有機溶媒混合物中で無機水酸化物、有利には水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムのような薬剤を用いて選択的に加水分解し、反応生成物として下式(III)の両性酸
【化15】
(上記式中、R1〜R5、RおよびR6 は上記の通りである)
を得、
ii) 上記で得た式(III)の両性酸をエステル化剤および式R8−ZH(式中、R8およびZは上記の通りである)を用いてエステル化し、
ここで段階i)およびii)は連続的または同時に行われる。
【0044】
有利には、下記式(II)の化合物:
【化16】
(上記式中、
R1はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
R2はHまたはOHであるか、またはR1およびR2は一緒に−O−を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3およびR4は一緒に−OCH2O−を形成し、
RがH、C1〜C30アルキル、またはO−保護基であり、R6は1または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない1〜30個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であるか、またはRおよびR6は一緒に−CMe2−を形成し、
nは0〜8であり、
R5はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキル、またはO−アリールであり、
点線は存在しないか、またはR1の意味によって二重結合を形成し、
Z=OまたはSであり、かつ
R17はC1〜C30アルキル、C2〜C30アルケニル、C3〜C30シクロアルキル、C2〜C30アルキニル、アリール−(C1〜C30)−アルキルまたはアリールであり、有利にはメチルまたはエチルである)
を、式IVの化合物の代わりに用いて、方法Aに準じて式(I)の生成物を製造することもできる。
【0045】
有利には、方法Aのエステル化剤は、ルイス酸またはプロトン酸である。
【0046】
本発明による方法Aの有利な態様では、式(III)の両性酸をイミドを用いてまたは混合無水物または酸塩化物の形成によって活性化する。
【0047】
有利には、イミドはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである。
【0048】
更に有利には、混合無水物を、塩基の存在下にて2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって2,4,6−トリクロロ安息香酸を用いて形成する。
【0049】
本発明による方法Aのもう一つの有利な態様では式(III)の両性酸を単離することなく、酸性または塩基性触媒の存在下にてエステル交換を行うことによって、段階i)およびii)を同時に行う。
【0050】
有利には、触媒は、水酸化アルカリのような塩基である。
【0051】
更に有利には、触媒は、ルイス酸またはプロトン酸である。
【0052】
薬理特性を考慮すれば、本発明の化合物を癌病理学の治療においてヒトの治療に用いることができる。
【0053】
本発明は、医薬組成物であって、少なくとも1種類の本発明による化合物の治療上有効量を1種類以上の薬学上許容可能なキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に含んでなるものも包含する。
【0054】
これらの医薬組成物は、経口、静脈内または皮下投与用に処方することができる。
【0055】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも1種類の本発明による化合物または上記の医薬組成物の、(i)化学療法剤、(ii)他の化学療法剤のエンハンサーとしての、(iii)腫瘍増殖の阻害のための、(iv)哺乳類の寄生生物を阻害するための、使用である。
【0056】
更にもう一つのの本発明の態様は、(i)化学療法剤、(ii)他の化学療法剤のエンハンサーとしての、(iii)腫瘍増殖の阻害のための、(iv)哺乳類の寄生生物を阻害するための、または(v)特にハリングトニンの逆転剤(逆転剤は、細胞の多重耐性現象を逆転することができる薬剤である)としての、医薬組成物を製造するための少なくとも1種類の本発明による化合物の使用である。
【0057】
最後に、本発明は、哺乳類腫瘍の治療方法であって、哺乳類に少なくとも1種類の本発明による化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を記載する。
【0058】
本発明による化合物のもう一つの利点は、ハリングトニンなど他の薬剤に耐性を示す白血病細胞系に対するその活性である。
【0059】
【実施例】
下記の例により、本発明を説明するが、制限を意味するものではない。
【0060】
例 1
(−)−セファロタキシル(2 ' S)−2−カルボキシメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4 ' −デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化17】
アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(5 g, 9.48 mmol)をエタノール(162.5 ml)に溶解して攪拌したものに、水酸化カリウム(5.35 mg, 94.8 mmol)と水(50 ml)を加えた。周囲温度で7時間攪拌し、エタノールを減圧下で留去した後、残留水性層を塩化ナトリウムで飽和しジクロロメタン(3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(50g)、ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,90:10〜75:25)によって精製し、予想化合物(4.6 g,95%)を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1HNMR 400MHz(CDCl3)(δ ppm, J Hz):
6.61 (1 H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.85 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 3.80 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.09 (2H, m, H-11β+ H8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.16および1.90 (2H, 2d, JAB = 12.3, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1. 90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.26 (3H, s, CH3), 1.05 (3H, s, CH3).
【0061】
例2
(−)−セファロタキシル (2’R)−2−カルボキシメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4’−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製:
【化18】
アンヒドロ-ホモハリングトニン(1g, 1.9 mmol)をエタノール(32.5 ml)に溶解攪拌したものに、水酸化カリウム(10.7g, 19 mmol)と水(10 ml)を加えた。周囲温度で6時間攪拌し、エタノールを減圧留去した後、残留水性層を塩化ナトリウムで飽和しジクロロメタンで抽出した(3 x 25 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(10g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,98:2〜80:20)によって精製し、予想化合物(678 mg, 69.5%)を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (5 ppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17), 6.56 (1H, s, H-14), 5.90 (3H, br, s, H-3 + OCH2O), 5.07 (1H, s, H-1), 3.80 (1 H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, dd, JAB = 11. 6, J = 6.9, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.07および2.02 (2H, 2d, JAB = 9.6, CH2CO2), 1.91 (1H, m, H-6A), 1.75 (3H, m, H-6B + CH2-7), 1.6-1.0 (6H, m, xCH2), 1.22 (3H, s, CH3), 1.09 (3H, s, CH3).
【0062】
例3
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−エトキシカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−エチル−4′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化19】
1 ° ) 方法A
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.195 mmol)と三フッ化ホウ素−エーテレートを1.5Mエタノールに溶解したもの(1.12 ml, 0.973 mmol)との混合物を、周囲温度で15時間および50℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、2N水酸化ナトリウムを加えてpH10とし、生成する層をジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、予想化合物(80 mg粗生成物 76%)を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.85 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.02 (1H, s, H-1), 4.05 (2H, m, OCH2CH3), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.26 (1H, m, H-11β), 3.13 (1H, m, H-8α), 2.99 (1H, m, H-10α), 2.66 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.43 (1 H, dd, JAB =14.5, J = 6.7, H-11α), 2.12および1.78 (2H, 2d, JAB = 14.2, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.88 (1H, m, H-6B), 1. 78 (2H, m, CH2-7), 1.5-0.9 (6H, m, 3xCH2), 1.22 (3H, t, J = 7.2, OCH2CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【0063】
2 ° ) 方法B
60%水素化ナトリウム(0.5 mg, 0.037 mmol)を例1で得たアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(39 mg, 0.074 mmol)をin乾燥エタノール(1 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で48時間攪拌した。水(5 ml)を加えた後、生成する水性層をエーテル(2 x 5 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2 x 100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、予想した生成物を得た(24 mg粗生成物, 60%)。このようにして得た生成物は、方法Aで得たものと同一の特徴を示した。
【0064】
3 ° ) 方法C
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(50 mg, 0.097 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.35 ml)で混合したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(13μl, 0.097 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(15μl, 0.097 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(23.8 mg, 0.195 mmol)およびエタノール(10 pLI, 0.175 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.15 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を、水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。このようにして得られた生成する粗生成物(44 mg粗生成物 85%)は、方法Aで得たものと同一の特徴を示した。
【0065】
例4
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−エトキシカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−エチル−4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製:
【化20】
例2から得られた4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(256 mg, 0.498 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (69μl, 0.498 mmol)と2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(78μl, 0.498 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(121 mg, 0.996 mmol)とエタノール(58μl, 0.996 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン(10 ml)で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g)、ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜97:3)によって精製し、予想化合物(241 mg,89%)を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1) : 1735 (CO2), 1657 (C=C-O), 1504 (Ar), 1221 (C-O), 1141 (C-O), 1080 (C-O), 1034 (C-O), 930.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.92 (1H, d, J3-4 = 9.5, H-3), 5.89および 5.81 (2H, 2s, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 4.06 (2H, m, OCH2CH3), 3.78 (1H, d, H4), 3.72 (3H, s, OCH3), 3.20 (2H, m, H-11β + H-8α), 3.01 (1H, m, H-10α), 2.67 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.41 (1H, m, H-11α), 2.14および 1.66 (2H, 2d, JAB = 14, 4, CH2CO2), 2.06 (1H, m, H-6A), 1.80 (1H, m, H-6B), 1.68 (2H, m, CH2-7), 1.65-1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.21 (3H, t, J = 7.1, OCH2CH3), 1.10 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0066】
例5
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−イソプロピルオキシカルボニルメチル−6,6−ジメチル 2- テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−イソプロピル−4′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化21】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.195 mmol)と、三フッ化ホウ素−エーテレートを6Mイソプロパノール(1.5 ml, 3.9 mmol)に溶解したものとの混合物を、周囲温度で15時間攪拌した。反応混合物を2N水酸化ナトリウム(6 ml)でアルカリ性にしてpH10とし、生成層をジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出し、合わせた有機層を塩水(10 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm (2.4g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1)で精製し、予想化合物を得た(56 mg, 52%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.61 (1H. s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.84 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.02 (1H, s, H-1), 4.92 (1H, m, J = 6.2, CH(CH3)2 ), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14.4, J = 6.6, H-11α), 2.08および1.71 (2H, 2d, JAB = 13.8, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.9-1.0 (6H, m, 3xCH2), 1.86 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.20 (6H, d, J = 6.2, CH (CH3)2), 1.12 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0067】
例6
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−イソプロピルオキシカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−イソプロピル−4′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化22】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(255 mg, 0.498 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (69μl, 0.498 mmol)と2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(78μl, 0.498 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(121 mg, 0.996 mmot)とイソプロパノール(76μl, 0.996 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)および塩水(7 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。
生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm (8),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(216 mg, 78%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1): 1731 (CO2), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1108 (C-O), 1036 (C-O), 914.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.88および 5.79 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 4.93 (1H, m, J = 6.3, CH (CH3)2), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.3, H-4), 3.72 (3H, s, OCH3), 3.19 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.99 (1H, m, H-10α), 2.62 (2H, m, H-8 β + H-10β), 2.41 (1H, m, H-11α), 2.09および 1.70 (2H, 2d, JAB = 14.1, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.65-1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (6H, d, J = 6.3, CH (CH3)2), 1.11 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【0068】
例7
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−ベンジルオキシカルボニルメチル−6,6−ジメチル− 2 テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−ベンジル−4′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化23】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(62 mg, 0.12 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.43 ml)に混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(17μl, 0.12 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(19μl, 0.12 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.14 mmol)とベンジルアルコール(25μl, 0.24 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.19 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm (3g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99.5:0.5〜98.5:1.5)で精製し、予想化合物を得た(40 mg, 55%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
7.35 (5H, m, Ph), 6. 58 (1H, s, H-17), 6.47 (1H, s, H-14), 5.81および 5.71 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.81 (1H, d, J = 9.2, H-3), 5.08および 4.99 (2H, 2d, JAB = 12.4, OCH2Ph), 5.0 (1H, s, H-1), 3.70 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.63 (3H, s, OCH3), 3.23 (1H, m, H-11β), 3.08 (1H, m, H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β + H10β), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.3, J = 7.0, H-11α), 2.16および 1. 80 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6g), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1 6-0.8 (6H, m, 3xCH2), 1.07 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【0069】
例8
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−ベンジルオキシカルボニルメチル−6,6−ジメチル− 2 テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−ベンジル−4′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化24】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(255 mg, 0.496 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (69μl, 0.496 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(78μl, 0.496 mmol)を10分間かけて加えた。加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(121 mg, 0.992 mmol)とベンジルアルコール(102 μl, 0.992 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(0.8 ml)で希釈した。生成する有機層水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40 m (8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(278 mg, 93%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1): 1737 (CO2), 1656 (C=C-O) 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1141 (C-O), 1081 (C-O), 1036 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
734 (5H, m, Ph), 6.60 (1H, s, H-17), 6.52 (1H, s, H-14), 5.91 (1H, d, J = 9.8, H-3), 5.77および 5.61 (2H, 2s, OCH2O), 5.05 (2H, s, OCH2Ph), 5.03 (1H, s, H-1), 3.75 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.11 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.36 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.6, H11 α), 2.18および1.66 (2H, 2d, JAB = 14.5, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.7 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.06 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3).
【0070】
例9
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−メチルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル− 2 テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−メチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化25】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(404 mg, 0.786 mmol)を乾燥ジクロロメタン(2.75 ml)に混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(105μl, 0.786 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(123μl, 0.786 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(192 mg, 1.57 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものおよびメタンチオール(218μl, 1.57 mmol)を加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(10 ml)で希釈した。生成する有機層水(14 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(14 ml)、および塩水(14 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(20 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(12g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜96:4)によって精製し、予想化合物を得た(228 mg, 53%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1) : 1741 (CO2), 1690 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1035 (C-O), 913.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.88および 5.84 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3.79 (1H, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.10 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.35 (1H, d, JAB = 14.5, CHACOS)および(1H, m, H-11α), 2.23 (3H, s, SCH3), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.8-1.2 (7H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.14 (3H, s, CH3), 1.03 (3H, s, CH3).
【0071】
例10
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−エチルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル− 2 テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−エチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化26】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(70 mg, 0.136 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.49 ml)に混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(19μl, 0.136 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(21μl, 0.136 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(33 mg, 0.272 mmol)およびエタンチオール(20μl, 0.272 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.25 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸をマグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(2g),ジクロロメタン/メタノール,99:1)によって精製し、予想化合物を得た(40 mg, 53%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1 H, s, H-14*), 6.56 (1H, s, H-17*), 5.87および 5.83 (3H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O + H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.79 (2H, m, SCH2CH3), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 7.0, H-11α), 2.28および 1.83 (2H, 2d, JAB = 14.4, CH2COS), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 0.85 (6H, m, 3xCH2), 1.20 (3H, t, J = 7.4, SCH2CH3), 1.14 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0072】
例11
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−エチルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−エチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化27】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(250 mg, 0.486 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(68μl, 0.486 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(76μl, 0.486 mmol)を10分間かけてくわえた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(119 mg, 0.973 mmol)およびエタンチオール(72μl, 0.973 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)、および塩水(7 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40 m (7g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(251 mg, 93%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1) : 1740 (CO2), 1688 (COS), 1657 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1037 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, H-3), 5.90および 5.85 (2H, 2s, OCH2O), 5.03 (1H, s, H-1), 3.80 (1H, H-4), 3.71 (3H, s, OCH3) 3.14 (2H, m, H 11β + H-8α), 2.88 (1H, m, H-10α), 2.81 (2H, m, SCH2CH3), 2.61 (2H, m, H-8 )+ H-10β), 2.38 (1H, m, H-11 ), 2.35 (1H, d, JAB = 14.8, CHACOS), 2.02 (1H, m, H6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.65 - 1.1 (7H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.20 (3H, t, J = 7.4, SCH2CH3), 1.14 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【0073】
例12
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−イソプロピルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−イソプロピルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化28】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(49 mg, 0.095 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.34 ml)に混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(13μl, 0.095 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(15μl, 0.095 mmol)を10分間かけてくわえた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(23 mg, 0.19 mmol)およびイソプロパンチオール(18μl, 0.19 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.2 mol)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を、水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄し、生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(1g),ジクロロメタン/メタノール,99:1)によって精製し、予想化合物を得た(40 mg, 74%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-14*), 6.57 (1H, s, H-17*), 5.87 (3H, 2d, JAB = 14, OCH2O + H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.78 (1 H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, m, J = 6.9, CH (CH3)2), 3.23 (1 H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.42 (1H, dd, JAB = 13.9, J = 6.8, H-11α), 2.25および 1.79 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2COS), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.45-0.85 (6H, m, 3xCH2), 1.25 (6H, d, J = 6.9, CH (CH3)2), 1.14 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0074】
例13
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−イソプロピルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−イソプロピルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化29】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(248 mg, 0.483 mmol)に乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)を混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(67μl, 0.483 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(76μl, 0.483 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(120 mg, 0.965 mmol)およびイソプロパンチオール(90μl, 0.965 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)、および塩水(7 ml)で連続して洗浄し、生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(267 mg, 97%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1); 1740 (CO2), 1687 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1036 (C-O), 912.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.89および 5.85 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3. 79 (1H, d, H-4), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.56 (1H, m, J = 6.9, CH (CH3)2), 3.18 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.99 H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.39 (1H, m, H-11α), 2.31 (1H, d, JAB= 14.3, CHACOS), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.7 -1. 2 (7H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.25および 1.24 (6H, 2d, J = 6.8, CH (CH3)2), 1.13 (3H, s, CH3), 1.0 (3H, s, CH3).
【0075】
例14
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−第三−ブチルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−第三−ブチルチオ−4′−ジメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化30】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(70 mg, 0.136 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.49 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(19μl, 0.136 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(21μl, 0.136 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(33 mg, 0.272 mmol)および第三−ブタンチオール(31μl, 0.272 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.3 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(1.5g),ジクロロメタン/メタノール,99:1)によって精製し、予想化合物を得た(46 mg, 58%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-14*), 6.56 (1H, s, H-17*), 5.87および5.84 (2H,. 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.84 (1H, d, J3-4 = 10.0, H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H4), 3.64 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.96 (1H, m, H10α), 2.60 (2H, m, H-8β, + H-10β), 2.42 (1H, dd, JAB = 14-3, J = 7.0, H-11α), 2.20および 1.71 (2H, 2d, JAB = 14.1, (CH2COS), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.88 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.6-0.85 (6H, m, 3xCH2), 1.41 (9H, s, C (CH3) 3), 1.13 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0076】
例15
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−第三−ブチルチオカルボニルメチル−6,6−ジメチル 2- テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−第三−ブチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化31】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(234 mg, 0.455 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)に混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(63μl, 0.455 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(72μl, 0.455 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(111 mg, 0.911 mmol)および第三−ブタンチオール(102μl, 0.911 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)、および塩水(7 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(6g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(212 mg, 81%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1) : 1738 (CO2), 1681 (COS), 1659 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1141 (C-O), 1077 (C-O) 1037 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.89 (3H, M, OCH2O + H-3), 5.03 (1 H, s, H-1), 3.76 (1H, H-4), 3.72 (3H, s, OCH3) 3.13 (2H, m, H-11β+ H-8α), 3.0 (1H, m, H-10α), 2.63 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.40 (1H, m, H-11α), 2.23 (1H, d, JAB = 12.2, CHACOS), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.93 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.7-1.2 (6H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.41 (9H, s, C (CH3) 3), 1.12 (3H, s, CH3), 0.99 (3H, s,CH3).
【0077】
例16
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−(メチルアミノ)カルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−メチルアミノ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化32】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(52 mg, 0.10 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.34 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (14μl, 0.10 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(15.5 l 0.10 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(49 mg, 0.40 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.3 mM)に溶解したものおよびメチルアミン塩酸塩(13. 5 mg, 0+20 mol)を加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm (2g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,98:2)によって精製し、予想化合物を得た(47 mg, 89 %)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.61 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 6.48 (1H, m, NH), 5.85 (3H, m, OCH2O + H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.17 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.74 (3H, d, J = 4.9, NHCH3), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β). 2.37 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 7.0, H-11α), 2.11および 1.84 (2H, 2d, JAB = 14.5, CH2CON), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.89 (2H, m, H-6B+CH), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.4-1.1 (5H, m, CH + 2xCH2), 1.18 (3H, s, CH3), 0.96 (3H, s, CH3).
【0078】
例17
(−)−セファロタキシル (2′S)−2− ( ジメチルアミノ)カルボニルメチル− 6, 6 ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−ジメチルアミノ−4′−デメトキシアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化33】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(60 mg, 0.117 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.4 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (16.2μl, 0.111 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(18μl, 0.117 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(28.6 mg, 0.234 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.16 ml)に溶解したものおよびジメチルアミン(過剰量)を加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(1.5g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(11 mg, 17.4 %)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.59 (2H, s, H-17 + H-14), 5.88 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.84 (2H, s, OCH2O), 5.01 (1H, s, H-1), 3.80 (1H, d, J4-3 = 9.9, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.23 (l H, m, H11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α)および (3H, s, NCH3), 2.88 (3H, s, NCH3), 2.60 (2H, m, H-8' + H-10β), 2.37 (1H, m, H-11α), 2.35および 1.73 (2H, 2d, JAB = 13.5, CH2CON), 2.01 (2H, m, CH2-6), 1.95 - 1.10 (8H, m, CH2-7 + 3xCH2), 1.08 (3H, s, CH3), 0.96 (3H, s, CH3).
【0079】
例18
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−(ジエチルアミノ)カルボニルメチル−6,6−ジメチル 2- テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−ジエチルアミノ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製:
【化34】
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(57 mg, 0.11 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.34 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (15.3μl, 0.11 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(17.1μl, 0.11 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(27.4 mg, 0.22 mmol)およびジエチルアミン(23μl, 0.22 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.16 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40 m (1.5g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(50 mg, 80%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz):
6.60 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.84 (3H, m, OCH2O + H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.81 (H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.69 (2H, m, NCH2CH3), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.21 (1H, m, H-11β), 3,08 (1H, m, H-8α), 2.95 (3H, m, H-10α+ NCH2CH3), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41および 1.71 (2H, 2d, JAB = 13.3, CH2COn), 2.37 (1 H, dd, JAB = 14.2, J = 7.0, H-11α), 2.01 (1H, m, H-6A), 2.0 - 1.0 (6H, m, 3xCH2), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.10 (9H, m, N(CH2CH3)2 + CH3), 0.92 (3H, s, CH3).
【0080】
例19
(−)−セファロタキシル(2′R)−2− (ジエチルアミノ)カルボニルメチル−6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−ジエチルアミノ−4′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化35】
例2で得た4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(250 mg, 0.487 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (65μl, 0.487 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(76 μl, 0.487 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(119 mg, 0.974 mmol)およびジエチルアミン(105μl, 0.974 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜97:3)によって精製し、予想化合物を得た(226 mg, 82%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.63 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.86 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.82および 5.78 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3.81および 3.72 (2H, 2m, NCH2CH3), 3.80 (1H, d, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.12 (2H, m, H-11β + H-8cc), 2.90 (3H, m, H10α + NCH2CH3), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.7, H-11α), 2.24 (1H, d, JAB = 13.1, CHACON), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.95- 1.15 (10H, m, H-6B + CH2-7 + CHBCON + 3xCH2), 1.06および 1.03 (6H, 2t, J = 7.1, N(CH2CH3)2), 1.04 (3H, s, CH3), 0.92 (3H, s, CH3).
【0081】
例20
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−(ブト−2−エニル)オキシカルボニルメチル− 6, 6 ジメチル− 2- テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−(ブト−2−エニル)−4′−デメチル−アンヒドロエピ−ホモハリングトニンの調製:
【化36】
1 ° ) 方法A
例1で得た4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(60 mg, 0.12 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.35 ml)中で混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(17μl, 0.12 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(19μl, 0.12 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.14 mmol)およびクロチルアルコール(17μl, 0.24 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.19 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で72時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(1g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜97:3)によって精製し、予想化合物を得た(36 mg, 55%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (5 ppm, J Hz):
6.61 (1H, s, H-17*), 6.57 (1H, s, H-14*), 5.85および 5.81 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.83 (1H, d, J3-2 = 9.6, H-3), 5.75 (1H, dq, Jc-b' = 15.2, Jc-d' = 6.5, H-c), 5.55 (1H, m, Jb-c= 15.3, H-b), 5.02 (1H, s, H-1), 4.46および 4.38 (2H, 2dd, JAB = 12.3, Ja-b' = 6.5, CH2-a), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.23 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β + H10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.6, H-11α), 2.13および 1.78 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.71 (3H, dd, Jd-c = 6.5, Jd-b = 1.1, CH3-d), 1.55 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.11 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0082】
2 ° ) 方法B
60%水素化ナトリウム(10 mg, 0.228 mmol)を、例1で得たアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.18 mmol)をクロチルアルコール(1 ml)に溶解したものに加え、生成混合物を周囲温度で72時間攪拌した。 After neutralization by adジtion of1N塩酸を加えて中和し、水(5 ml)で希釈し、塩化ナトリウムで飽和した後、生成する水性層をジクロロメタン(3 x 5 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(2g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1)によって精製し、予想した生成物を得た(66 mg, 62%).このようにして得た生成物は、方法Aで得たものと同一の特徴を示した。
【0083】
例21
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−(ブト−2−エニル)オキシカルボニルメチル− 6, 6 ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−(ブト−2−エニル)−4′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製:
【化37】
60%水素化ナトリウム(21.9 mg, 0.9mmol)を、アンヒドロ−ホモハリングトニン(400 mg, 0.767 mmol)を3−メチル−2−ブテノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて36時間攪拌した。水(50 ml)で希釈した後、水性層をジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機層をジクロロメタン(150 ml)で希釈し、水(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(350 mg粗生成物 81%)。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(5g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,95:5)によって精製し、予想した生成物を得た(105 mg, 24.5%).このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (b ppm, J Hz):
6.61 (1H, s, H-17*), 6. 57 (1H, s, H-14*), 5.91 (1H, d, J3-2 = 9.4, H-3), 5.86および 5.78 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.72 (1H, m, H-c), 5.55 (1 H, m, H-b), 5.03 (1H, s, H-1), 4.43 (2H, m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.69 (3H, s, OCH3), 3.11 (2Ha m, H-11β + H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α). 2.59 (2Hd m, H-8β + H10β), 2.36 (1H, dd, JAB = 14.1, J = 6.9, H-11α), 2.13および 1.60 (2H, 2d, JAB = 14.43, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.71 (3H, dd, Jd-c = 5.5, Jd-b = 1.1, CH3-d), 1.7 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.10 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3).
【0084】
例22
エピ−ホモハリングトニンから4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化38】
エピ−ホモハリングトニン(266 mg, 0.488 mmol)をメタノール(6.7 ml)に溶解攪拌したものに、水酸化リチウム(119 mg, 0.488 mmol)および水(2.2 ml)を加えた。周囲温度で5時間攪拌した後、1N塩酸を加えてpH7.0とし、エタノールを減圧留去した。ジクロロメタン(10 ml)を加えた後、残留水性層を硫酸マグネシウムで粉砕混合することによって脱水する。濾過によって除いた固形物をジクロロメタン(4x2 ml)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(128 mg粗生成物 49%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
'H NMR 400 MHz (DMSO−d6) (8 ppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17*), 6.57 (1H, s, H-14*), 5.90 (2H, s, OCH2O), 5.75 (1H, d, J3-4= 9.5, H-3), 5.11 (1H, s, H-1), 3.95 (1H, s, 2'-OH), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.58 (3H, s, OCH3), 3.06 (1H, m, H-11β), 2.81 (1H, m, H-8α), 2.68 (1H, m, H-10α), 2.52 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.33 (1H, dd, JAB = 13.4, J = 6.3, H-11α), 2.0 (2H, m, CH2CO2), 1.9-0.6 (10H, m, CH2-6 + CH2-7 + 3xCH2), 0.99 (3H, s, CH3), 0.97 (3H, s, CH3).
【0085】
例23
ホモハリングトニンから4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化39】
ホモハリングトニン(60 mg, 0.11 mmol)をメタノール(1.5 ml)に溶解攪拌したものに、水酸化リチウム(27 mg, 1.1 mmol)および水(0.5 ml)を加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、1 N塩酸を加えてpH7〜8とし、エタノールを減圧留去した。ジクロロメタン(5 ml)を加えた後、残留水性層を硫酸マグネシウムで粉砕混合することによって脱水する。濾過によって除いた固形物をジクロロメタン(4 x 2 ml)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(28 mg粗生成物 48%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
IR(フィルム)(cm-1) : 3600-2800 (CO2H, OH), 1738 (CO2), 1657 (C=C-O), 1505 (Ar), 1223 (C-O), 1166 (C-O), 1080 (C-O), 1041 (C-O), 912.
1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 5.89 + 5.86 (2H, 2s, OCH2O), 5.70 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.13 (1H, s, H-1), 4.02 (1H, s, 2'-OH), 3.77 (1H, d, J4-3= 9.6, H4), 3.59 (3H, s, OCH3), 3.04 (1H, m, H-11β), 2.81 (1H, td, J = 8.7および 3.6), H-8α), 2.69 (1H, m, H-10α), 2.52 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.33 ( H, dd, JAB = 14.0, J = 7. H-11c), 1.86 (1H, m, H-6A), 1.81 (1H, m, H-6B), 1.68 + 1.57 (4H, 2m, CH2-7 +CH2CO2), 1.16 (6H, m, 3xCH2), 1.02 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【0086】
例24
(2’ S )−4′−エチル−4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化40】
1 ° ) 方法A
例3で得た4′−エチル−4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(59 mg, 0.109 mmol)を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン(0.3 ml)に溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.195 ml, 0, 98 mmol, HBr 30% W/W)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(2.8 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 6 ml)を加えてpH8とした。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(46 mg粗生成物 76%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-17*), 6.59 (1H, s, H-14*), 5.95および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.94 (1H, d, J3-4 = 9.3, H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 4.11 (2H, m, OCH2CH3), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4, 3.65 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.93 (1 H, m, H-10α), 2.59および2.51 (2H, 2d, JAB = 16.6, CH2CO2), 2.57 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.8, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.71 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.24 (3H, t, J = 7.2, OCH2CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【0087】
2° ) 方法B
例22で得た4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニン(40 mg, 0.075 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.26 ml)に混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(10μl, 0.075 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(12μl, 0.075 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(18.4 mg, 0.15 mmol)およびエタノール(8μl, 0.138 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.16 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で15時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(10 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(1g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(11 mg, 26 %)。このようにして得た生成物は、方法Aで得たものと同一の特徴を示した。
【0088】
例25
(2′R)−4′−エチル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化41】
1°)方法A
例4で得た4′−エチル−4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(220 mg, 0.406 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.728 ml, 3.6 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(10 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 31.5 ml)をpH8〜9となるまで加え、生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜98:2)によって精製し、予想化合物を得た(125 mg, 55%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
HRMS C30H42NO9 に対して計算値[M + H]+ 560.2860,実測値560.2863.
IR(フィルム)(cm-1) : 3516 (OH), 3427 (OH), 1741 (CO2), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (G-O), 1183 (C-O), 1114 (C-O) 1083 (C-O), 1035 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17*), 6.55 (1H, s, H-14*), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, m, OCH2O), 5,05 (1H, s, H-1), 4.02 (2H, m, OCH2CH3), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8) + H-10β), 2.38 (1H, m, H-11α), 2.24および 1.90 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 1.15 (6H, m, 3xCH2), 1.21 (3H, t, J = 7.2, OCH2CH3), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【0089】
2 ° ) 方法B
60%水素化ナトリウム(2.4 mg, 0.1 mmol)をホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)を乾燥エタノール(30 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で27時間攪拌した。水(10 ml)を加えた後、生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出した(3 x 20 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(65 g),緩衝液NH4Cl−HCl/メタノール,82:18)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をアルキル化してpH8〜9とし、ジクロロメタンで抽出した(3 x 50 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(298 mg; 97%)。このようにして得た生成物は、方法Aで得たものと同一の特徴を示した。
【0090】
例26
(2′S)−4′−イソプロピル−4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化42】
例5で得た4′−イソプロピル−4′−デメチル−アンヒドロ−エピ− ホモハリングトニン(46 mg, 0.083 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.23 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.148 ml, 0.745 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(2.2 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 4 ml)をpH8となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 5 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(30 mg粗生成物 64%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-17*), 6.59 (1H, s, H-14*), 5.94および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.93 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 4.98 (1H, m, J = 6.2, OCH (CH3)2), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.57および 2.49 (2H, 2d, JAB = 16.6, CH2CO2), 2.56 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 7.0, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.89 (1 H, m, H-6B), 1.71 (2H, m, CH2-7), 1. 5 - 0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.22および 1.21 (6H, 2d, J = 6.2, OCH(CH3)2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【0091】
例27
(2′R)−4′−イソプロピル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化43】
1 ° ) 方法A
例6で得た4′−イソプロピル−4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(220 mg, 0.36 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.64 ml, 3.24 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(9.5 ml)を加え、温度を20℃まで上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0, 76 M, 17.4 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(6g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜97:3)によって精製し、予想化合物を得た(103 mg, 50%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
HRMS C31H44NO9に対する計算値[M + H]''574.3016,実測値574.3012.
IR(フィルム)(cm-1) : 3519 (OH), 3430 (OH), 1735 (CO2), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (G-O), 1182 (C-O), 1109 (C-O), 1039 (G-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17*), 6.56 (1H, s, H-14*), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.88 (1H, m, J = 6.2, OCH(CH3)2), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 ( H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.19および 1.87 (2H, 2d, JAB = 16.0, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1. 91 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.16 (6H, m, 3xCH2) 1.18 (12H, m, OCH(CH3)2 + 2xCH3).
【0092】
2 ° ) 方法B
60%水素化ナトリウム(13 mg, 0.325 mmol)を、(2回に分けて、t=0およびt=16時間後に)ホモハリングトニン(440 mg, 0.807 mmol)をイソプロパノール(6 ml)に溶解したものに周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら加えた。最後に添加してから4時間後に、混合物を0.1N塩酸(157 ml)を加えてpH1.9に調整し、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(8 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(311 mg粗生成物 67%)。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,61:39)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10とし、ジクロロメタンで抽出した(6x8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(143 mg ; 31%)。このようにして得た生成物は、方法Aで得たものと同一の特徴を示した。
【0093】
例28
(2′S)−4′−ベンジル−4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化44】
例7で得た4′−ベンジル−4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(28 mg, 0.046 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.14 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(83 pi, 0.417 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(2 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0, 76 M, 4 ml)をpH8となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 3 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(30 mg粗生成物, 100%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
7.34 (5H, m, Ph), 6.64 (1H, s, H-17), 6.60 (1H, s, H-14), 5.90 (3H, m, OCH2O + H3), 5.12および5.07 (2H, 2d, JAB = 12.4, OCH2Ph), 5.01 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, H4), 3.60 (3H, s, OCH3), 3. 13 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2. 96 (1H, m, H-10α), 2.66および 2.57 (2H, 2d, JAB = 16.7, CH2CO2), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.40 (1H, m, H-11α), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.6-0.8 (6H, m, 3xCH2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【0094】
例29
(2′R)−4′−ベンジル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化45】
1 ° ) 方法A
例8で得た4′−ベンジル−4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(261 mg, 0.432 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.3 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.775 ml, 3.89 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(18.6 ml)を加えて、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 37 ml)をpH8となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜95:5)によって精製し、予想化合物を得た(80 mg, 30%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
IR (film) (cm-') : 3520 (OH), 3401 (OH), 1744 (CO2), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (C-O), 1173 (C-O), 1082 (C-O), 1037 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
7.33 (5H, m, Ph), 6. 62 (1H, s, H-17), 6.44 (1H, s, H-14), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.7, H3), 5.77および 5. 65 (2H, 2s, OCH2O), 5.09および 4.94 (2H, 2d, JAB = 12.4, OCH2Ph), 5.05 (1H, s, H-1), 3.70 (1H, d, J4-3 = 10, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14, J = 6.7, H-11α), 2.31および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.6-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.25 (1H, s, OH), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【0095】
2 ° ) 方法B
60%水素化ナトリウム(10 mg, 0.275 mmol)をホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)をベンジルアルコール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて1.5時間攪拌した。0.1N塩酸(15 ml)を加えてpH2.5に調整した後、水性層をエーテル(3x15 ml)で洗浄し、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(1.5 ml)、ジクロロメタン(6 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,47:53)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9として、ジクロロメタンで抽出した(3 x 5 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(154 mg ; 45%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
【0096】
例30
(2′R)−4′−メチルチオ−4′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製:
【化46】
例9で得た4′−メチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン(209 mg, 0.384 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.608 ml, 3.46 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(12.2 mol)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 29 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(n−オクタデシルシラン,15μm(20 g),メタノール/緩衝液pH3,32:68)によって精製し、保持した画分を合わせた。メタノールを真空留去した後、残留水性層(250 ml)pH8に調整し、ジクロロメタン(3 x 80 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(100 mg, 46.5%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
HRMS C29H40NO8Sに対する計算値 [M + H]+ 562.2475,実測値562.2477
IR(フィルム)(cm-1) : 3513 (OH), 3369 (OH), 1744 (CO2), 1688 (COS), 1655 (C=C-0), 1503 (Ar), 1223 (C-O), 1150 (C-O), 1081 (C-O) 1035 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 6.01 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.87 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1 H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.42 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H8β+ H-10β), 2.50および 2.03 (2H, 2d, JAB = 15.8, CH2COS), 2.40 (1H, m, H-11α), 2.23 (3H, s, SCH3), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.6-1. 2 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【0097】
例31
(2′S)−4′−エチルチオ−4′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化47】
例10で得た4′−エチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(18 mg, 0.032 mmol)を乾燥ジクロロメタン(90 μl)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(58μl, 0.29 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(2 ml)を加えて、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 2 ml)をpH8となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 2 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(18 mg粗生成物 76%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.66 (1H, s, H-17*), 6.59 (1H, s, H-14*), 5.95および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.2, OCH2O), 5.95 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.03 (1H. s. H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.43 (1 H, s, 2'-OH), 3.12 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.89 (2H, m, SCH2CH3), 2.79 (2H, m, CH2COS), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.40(1H, dd, JAB=14.2, J = 6. H-11α). 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.24 (3H, t, J = 7.4, SCH2CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【0098】
例32
(2′R)−4′−エチルチオ−4′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製:
【化48】
例11で得た4′−エチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン(251 mg, 0.45 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.803 ml, 4.05 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(14.6 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、 炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 35.9 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99.5:0.5〜95:5)によって精製し、予想化合物を得た(120 mg, 46%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
HRMS C30H42NO8Sに対する計算値 [M + H]+ 576.2631,実測値576. 2624
IR(フィルム)(cm-1); 3514 (OH), 3391 (OH), 1744 (CO2), 1687 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O). 1081 (C-O), 1035 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 5.99 (1H, d, J3.4 = 9.8, H-3), 5.97 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3=9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.43 (1Hs s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.84 (2H, m, SCH2CH3), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.46および 1.98 (2H, 2d, JAB = 15.8, CH2COS), 2.38 (1H, dd, JAB= 14.0, J =6.9, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6g), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.21 (3H, t, J = 7.5, SCH2CH3), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【0099】
例33
(2′S)−4′−イソプロピルチオ−4′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化49】
例12で得た4′−イソプロピルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(28 mg, 0.049 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.14 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(88μl, 0.44 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(2 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 4 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 3 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(19 mg粗生成物 66%)。このようにして得た粗生成物を下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17), 6.59 (1H, s, H-14), 5.94 (1H, d, J3-4 = 10.0, H-3), 5.94および5.88 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.03 (1H, β H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.64 (1H, m, CH(CH3)2), 3.41 (1H, s, OH), 3.11 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.77 (2H, m, CH2COS), 2.59 (2H, m, H-8β+ H10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.9, H-11α), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1 H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.7-0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.29および1.27 (6H, 2d, J = 6.8, CH(CH3)2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【0100】
例34
(2′R)−4′−イソプロピルチオ− 4= デメトキシ−ホモハリングトニンの調製:
【化50】
例13で得た4′−イソプロピルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン(267 mg, 0.467 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.839 ml, 4.2 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(15.6 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 38.2 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/ メタノール,99:1)によって精製し、予想化合物を得た(118 mg, 43%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
HRMS C31H44NO8Sに対する計算値 [M + H]+ 590.2788,実測値590. 2789
IR(フィルム)(cm-1): 3521 (OH), 3385 (OH), 1743 (CO2), 1681 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1082 (C-O), 1039 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.97(1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.88 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.79 (1H, d, J4-3=9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.56 (1H, m, J = 6.9, CH (CH3)2), 3.44 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, td, J = 11.1および6.8, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.40および1.92 (2H, 2d, JAB = 15.6, CH2COS), 2.38 (1H, dd, JAB = 13.9, J = 6.7, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.6-1.1 (6H, m, 3xCH2): 1.27および1.25 (6H, 2d, J = 6.9, CH(CH3)2), 1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【0101】
例35
(2′S)−4′−第三−ブチルチオ−4′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化51】
例14で得た4′−第三−ブチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(60 mg, 0.102 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.3 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.183 ml, 0.44 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(3 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 8.6 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 8 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(30 mg粗生成物 48%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-17), 6.59 (1H, S, H-14), 5.96および5.89 (2H, 2d, J = 1.3, OCH2O), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.9, H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.39 (1H, s, 2'-OH), 3.13 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H10α), 2.74 (2H, m, CH2COS), 2.62 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.71 (2H, m, CH2-7), 1.6 - 0.8 (6H, m, 3xCH2), 1.44 (9H, s, C(CH3)3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3)
【0102】
例36
(2′R)−4′−第三−ブチルチオ−4′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製:
【化52】
例15で得た4′−第三−ブチルチオ−4′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニン(216 mg, 0.37 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.658 ml, 3.33 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(12.6 ml)を加え、温度を20℃まで上昇させた。20℃で3時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 31.5 ml)をpH8〜9となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 30 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(8g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜95:5)によって精製し、予想化合物を得た(70 mg, 31.5%)。このようにして得た粗生成物を下記の特徴を示した:
HRMS C32H46NO8Sに対する計算値 [M + H]+ 604. 2944,実測値604.2940
IR (film) (cm-') : 3514 (OH), 3369 (OH), 1744 (CO2). 1679 (COS), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1081 (C-O) 1035 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.89 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.9, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.46 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8 + H-10β), 2.32および1.81 (2H, 2d, JAB = 15.5, CH2COS), 2.38 (1H, m, H-11α), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.6 - 1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.42 (9H, s, C(CH3)3), 1.18 (3H, s, CH3), 1.175 (3H, s, CH3).
【0103】
例37
(2′R)−4′−(ブト−2−エニル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化53】
60%水素化ナトリウム(15 mg, 0.366 mmol)を、ホモハリングトニン(500 mg, 0.917 mmol)をクロチルアルコール(1 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を生成する混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。1N塩酸を加えてpH4に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(454 mg粗生成物 70%)。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,55:45)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.2とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(122 mg; 30%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86および5.85 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.74 (1H, m, H-c), 5.53 (1H, m, H-b), 5.05 (1H, s, H-1), 4.46および4.35 (2H, 2dd, JAB = 12.3, Ja-b = 6.5, CH2-a), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, m, H-11α), 2.25および1.90 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.72 (3H, dd, Jd-c = 6.6, Jd-b = 1.2, CH3-d), 1.39 (6H, m, 3xCH2), 1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【0104】
例38
(2′S)−4′− (ブト−2−エニル)−4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化54】
60%水素化ナトリウム(15 mg, 0.366 mmol)を、ホモハリングトニン(500 mg, 0.917 mmol)をクロチルアルコール(5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で2時間攪拌した。1N塩酸を加えてpH4に調整した後、水性層をエーテルで洗浄し(3 x 10 ml)、水(50 ml)で希釈した。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10.6とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(456 mg粗生成物 78%)。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,65:35)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(56 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(188 mg; 32%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-17*), 6.60 (1H, s, H-14*), 5.94 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.94および5.85 (2H, 2d, JAB = 1.2, OCH2O), 5.76 (1H, m, H-c), 5.54 (1H, m, H-b), 5.03 (1 H, s, H-1), 4.49 (2H, m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.61および2.52 (2H, 2d, JAB = 16.7, CH2CO2), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.39 (1H, dd, J = 14.1および6.8, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.72 (2H, m, CH2-7)および (3H, dd, Jd-c = 6.5, Jd-b = 0.9, CH3-d), 1.20 (3H, m, CH2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3), 1.06 (1H, m, CH2), 0.93 (1H, m, CH2), 0.736 (1H, m, CH2).
【0105】
例39
(2′R)−4′− (3- メチル−2−ブテニル ) −4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化55】
60%水素化ナトリウム(29.4 mg, 0.735 mmol)を、ホモハリングトニン(500 mg, 0.917 mmol)を3−メチル−2−ブテノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて1.5時間攪拌した。0.1N塩酸(15 ml)を加えてpH2.5に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 15 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(1.5 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(464 mg粗生成物 85%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,47:53)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9として、ジクロロメタンで抽出した(3 x 5 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(266 mg ; 48%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86および5.84 (2H, 2d, J = 1.5, OCH2O), 5.28 (1H, m, H-C=), 5.05 (1H, s, H-1), 4.54および4.42 (2H, 2dd, JAB = 12.4, J = 7.1, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11. 5および7.0, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.24および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.75 (3H, s, CH3-C=), 1.68 (3H, s, CH3-C=), 1.39 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【0106】
例40
(2′R)−4′− (2−プロペニル ) −4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化56】
60%水素化ナトリウム(29.8 mg, 0.745 mmol)を、ホモハリングトニン(508 mg, 0.932 mmol)を2−プロペノール(5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間攪拌した。0.1N塩酸(17 ml)を加えてpH2.1に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 15 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(1.5 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(417 mg粗生成物 78%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,61.5:38.5)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(289 mg; 54%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.99 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.87 (1H, m, HC=), 5.85 (2H, m, OCH2O), 5.30 (1H, m, J = 17.2, =CH2), 5.22 (1H, m, J = 10.4, =CH2), 5.05 (1H, s, H-1), 4.53および4.42 (2H, 2m, JAB = 13.3, J = 5.6, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.0および6.9, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.28および1.90 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.05 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.29 (1H, s, 4"-OH), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【0107】
例41
(2′R)−4′−(2−メチル−2−プロペニル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化57】
60%水素化ナトリウム(23.5 mg, 0.470 mmol)を、ホモハリングトニン(400 mg, 0.734 mmol)を2−メチル−2−プロペノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間攪拌した。0.1N塩酸(15 ml)を加えることによってpH2に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(4 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(302 mg粗生成物 70%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー (オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,55:45)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニア(0.9ml)でアルカリ性にしてpH9.8とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(183 mg ; 43%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.96および4.91 (2H, 2s, =CH2), 4.47および4.33 (2H, 2d, JAB = 13.3, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.51 (1 H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.0および6.8, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.30および1.92 (2H, 2d, JAB = 16. 5, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.73 (3H, s, CH3-C=), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【0108】
例42
(2′R)−4′−(2−ブチニル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化58】
60%水素化ナトリウム(30 mg, 0.75 mmol)を、(t=0,t=1.5,t=3.5,t=5およびt=24時間後の5回に分けて)ホモハリングトニン(510 mg, 0.936 mmol)を2−ブチノール(2.9 ml)に溶解したものに周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら加えた。最後に添加してから2時間後に、0.1N(17 ml)を加えることによってpH2.1に調整し、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(368 mg粗生成物 67.5%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,65:35)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10とし(0.4 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(171 mg; 46. 5%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) ;
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.99 (1H, d, J3-4 = 9.5, H-3), 5.94および5.87 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.60および4.48 (2H, 2dq, JAB = 15.2, J = 2.4, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.51 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 13.9, J = 6.7, H-11α), 2.30および1.88 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.88 (1H, m, H-6B), 1.86 (3H, t, J = 2.4, CH3-C≡), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【0109】
例43
(2′R)−4′− ( ヘキサ−2,4−ジエニル ) −4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化59】
60%水素化ナトリウム(8.8 mg, 0.22 mmol)を、ホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)を(E,E)−ヘキサ−1,4−ジエノール(3 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を35℃でアルゴン下にて1時間45分攪拌した。0.1N塩酸(9 ml)を加えることによってpH1.9に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 6 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10とし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(4 x 6 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(224 mg粗生成物 67%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12 μl(100 g),緩衝液pH3/メタノール,40:60)。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(10 ml)、25%アンモニアでpH9.5に調整し(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(175 mg ; 43%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.53 (1H, s, H-14), 6.22 (1H, dd, Jc-b = 15.2, Jc-d = 10.5, H-c), 6.06 (1H, ddd, Jd-e = 15.0, Jd-c = 10.6, Jd-f = 1.4, H-d), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.84および5.83 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.76 (1H, dq, Je-d=15.0, Je-f = 6. 8, H-e), 5.56 (1H, dt, Jb-c= 15.3, Jb-a=6.6, H-b), 5.05 (1H, s, H-1), 4.53および4.42 (2H, 2dd, JAB = 12.8, Ja-b = 6.6, CH2-a), 3.70 (1H, d, J4-3=9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.5および6.9, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.26および1.88 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.77 (3H, d, J~6, CH3-f)および(2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2) 1.28 (1H, s, 4"OH), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【0110】
例44
(2′R)−4′−(メチルシクロプロピル)メチル−4′−デメチル− ホモハリングトニンの調製:
【化60】
60%水素化ナトリウム(3.8 mg, 0.095 mmol)を、ホモハリングトニン(263 mg, 0.482 mmol)を(1−メチルシクロプロピル)メタノール(2.3 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて20時間攪拌した。0.1N塩酸(9 ml)を添加することによってpH2に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニア(0.3 ml)でアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(231 mg粗生成物 80%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,50:50)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし(0.4 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(173 mg ; 69%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.99 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 3.86および3.72 (2H, 2d, JAB = 11.2, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H. s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1 H, m, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.28および1.95 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.29 (1H, s, 4"-OH), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3), 1.09 (3H, s, CH3-c), 0.44および0.35 (4H, 2m, CH2-d, e).
【0111】
例45
(−)−セファロタキシル (2′S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)カルボニルメチル− 6, 6 ジメチル− 2- テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4′−デメチルアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化61】
4′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(1 g, 1.947 mmol)を乾燥ジクロロメタン(10 ml)にアルゴン下にて混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (270μl, 1.947 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(305μl, 1.947 mmol)を10分間かけて加えた。周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(476 mg, 3.896 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(280μl, 3.899 mmol)を乾燥ジクロロメタン(3 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で20時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(19 ml)で希釈した。生成する有機層を水(27 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(27 ml)、および塩水(27 ml)で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン(27 ml)で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(10g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,99:1〜80:20)によって精製し、予想化合物を得た(838 mg, 72%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (5 ppm. J Hz) :
6.61 (1H, s, H-14*), 6.57 (1H, s, H-17*), 5.83 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.02 (1H, s, H-1), 4.43および4.33 (2H, 2dq, JAB = 12.7, JH-F = 8.6, OCH2CF3), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.23 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.6および7.2, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, H-11α), 2.18および1.84 (2H, 2d, JAB = 14.5, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.74 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.10 (3H, s, CH3), 1.03 (3H, s, CH3).
【0112】
例46
(2′S)−4′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化62】
例45で得た4′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(300 mg, 0.504 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.55 ml)にアルゴン下にて溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.903 ml, 4.53 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(14 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で2.75時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 25 ml)をpH8.7となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタンで抽出し(3 x 11.4 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(15g),ジクロロメタン/メタノール,99:1〜90:10)によって精製し、予想化合物を得た(211 mg, 68%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17*), 6.60 (1H, s, H-14'), 5.94および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.93 (1H, d, H-3), 5.05 ( H, s, H-1), 4.53および4.32 (2H, 2dq, JAB = 12.6, JH-F = 8.4, OCH2CF3), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.36 (1 H, s, 2'-OH), 3.08 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.70および2.64 (2H, 2d, JAB = 16.8, CH2CO2), 2.57 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.8, H-11α), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.34 (1H, s, 4"-OH), 1.3-1.15 (3H, m, CH2), 1.17 (3H, s, CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.03 (1 H, m, CH2), 0.97 (1H, m, CH2), 0.70 (1H, m, CH2).
【0113】
例47
(−)−セファロタキシル(2′R)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)カルボニルメチル− 6,6−ジメチル−2−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは4′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4′− デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製:
【化63】
4′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(723 mg, 1.407 mmol)を乾燥ジクロロメタン(5.1 ml)にアルゴン下にて混合攪拌したものに、0℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (196μl, 1.408 mmol)および2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(220μl, 1.407 mmol)を10分間かけて加えた。 周囲温度で2.5時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(344 mg, 2.816 mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(202 μl, 2.813 mmol)を乾燥ジクロロメタン(2.2 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で17時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(14 ml)で希釈した。生成する有機層を、水(19 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(19 ml)、および塩水(19 ml)で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン(19 ml)で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(10g),ジクロロメタン/メタノール,99:1〜90:10)によって精製し、予想化合物を得た(523 mg, 77%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.58 (1H, s, H-14), 5.88 (1H, d, H-3), 5.86および5.79 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.41および4.35 (2H, 2m, OCH2CF3), 3.80 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.12 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.37 (1H, dd, J = 14.1および 6.7, H11α), 2.20および 1.68 (2H, 2d, JAB = 14.7, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1. 93 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.7 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1. 10 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3).
【0114】
例48
(2′R)−4′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化64】
例47で得た4′−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニン(507 mg, 0.851 mmol)を乾燥ジクロロメタン(2.6 ml)にアルゴン下にて溶解攪拌したものに、−10℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(1.525 mi, 7.659 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−10℃で3時間攪拌した後、水(24 ml)を加え、温度を20℃に上昇させた。20℃で2.75時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 44 ml)をpH8.5となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタンで抽出し(3 x 19 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(508 mg粗生成物 97%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,60:40〜20:80)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニア(0.4 ml)でアルカリ性にしてpH9.6とし、ジクロロメタンで抽出した(12 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(122 mg; 23%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5,99 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86および5.84 (2H, 2d, JAB = 1.2, OCH2O), 4.42および4.26 (2H, 2dd, JAB = 12.7, JH-F = 8.4, OCH2CF3), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.45 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, H-11α), 2.37および1.93 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.55-1.15 (6H, m, 3xCH2), 1.25 (1H, s, 4"-OH), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【0115】
例49
(2′R)−4′−シクロプロピルメチル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化65】
60%水素化ナトリウム(3.2 mg, 0.08 mmol)を、ホモハリングトニン(210 mg, 0.385 mmol)をシクロプロピルメタノール(1.53 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて2.5時間攪拌した。0.1N塩酸(6 ml)を加えてpH1.8に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 5 ml)。生成する水性層を25%アンモニア(0.3 ml)でアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 5 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し(175 mg粗生成物 78%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,57:43)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニア(0.4 ml)でアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 6 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(170 mg; 51%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.87および5.86 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 3.83および3.77 (2H, 2dd, JAB = 11.4, Ja-b=1.3, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 ~10, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, dd, JAB = 14.1, J = 6.8, H-11α), 2.27および1.93 (2H, 2d, JAB=16.3, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.93 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 1.06 (1H, m, H-b), 0.55および0.24 (4H, 2m, CH2-c, d).
【0116】
例50
(2′R)−4′−ブチル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化66】
60%水素化ナトリウム(4.95 mg, 0.124 mmol)を、ホモハリングトニン(225 mg, 0.4125 mmol)をn−ブタノール(2.25 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて20時間攪拌した。0.1N塩酸(6 ml)を加えてpH1.9に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 6 ml)。生成する水性層を25%アンモニア(0.43 ml)でアルカリ性にしてpH10とし、ジクロロメタンで抽出した(10 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(178 mg粗生成物 74%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,50:50)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニア(0.4 ml)でアルカリ性にしてpH10とし、ジクロロメタンで抽出した(8 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(107 mg ; 44%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.02および3.92 (2H, 2dt, JAB = 10.8, Ja-b=6.8, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.11 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.39 (1H, dd, J = 14.1および6.8, H-11α), 2.25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.55 (2H, m, CH2-b), 1.45-1.15 (8H, m, CH2-cおよび3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 0.92 (3H, t, J = 7.3, CH3-d)
【0117】
例51
(2′R)−4′−プロピル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化67】
60%水素化ナトリウム(8.9 mg, 0 223 mmol)をホモハリングトニン(405 mg, 0.742 mmol)をn−プロパノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて1.5時間攪拌した。0.1N塩酸(12 ml)を加えてpH1.9に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニア(0.8 ml)でアルカリ性にしてpH9.6とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(374 mg粗生成物 88%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,62:38〜50:50)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニア(0.8 ml)でアルカリ性にしてpH9.6とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(244 mg; 57%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.97および 3.89 (2H, 2dt, JAB = 10.6, Ja. b = 6.8, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.38 (1 H, dd, J = 14.0および6.7, H-11α), 2.25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.60 (2H, m, CH2-b), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 0.91 (3H, t, J = 7.4, CH3-c)
【0118】
例52
(2′R)−4′−イソブチル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化68】
60%水素化ナトリウム(8.8 mg, 0.220 mmol)をホモハリングトニン(3975 mg, 0.7282 mmol)をイソ−ブタノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて1.5時間攪拌した。0.1N塩酸(11 ml)を加えてpH1.8に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.7とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(316 mg粗生成物 768%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g),緩衝液pH3/メタノール,50:50)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した (6 x 10 ml).合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(254 mg ; 61%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.5, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.06 (1 H, s, H-1), 3.81および3.71 (2H, 2dt, JAB = 10. 7, Ja-b = 6.7, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.5, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.11 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.38 (1H, dd, J = 14. 1および 6.8, H-11α), 2.26および1.94 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.85 (1H, m, H-b), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.15 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3), 0.91 (3H, d, Je. b = 6.8, CH3-c), 0.90 (3H, d, Jd-b = 6.8, CH3-d).
【0119】
例53
(2′R)−4′−(ヘキサ−4−エニル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化69】
60%水素化ナトリウム(10.96 mg, 0.274 mmol)をホモハリングトニン(374 mg, 0.685 mmol)を4−ヘキセニルノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて45分間攪拌した。0.1N塩酸(12 ml)を加えてpH1.9に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(358 mg粗生成物 85%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g),緩衝液pH3/メタノール,30:70)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテル(5 ml)、ジクロロメタン(5 ml)で洗浄し、25%アンモニア(0.8 ml)でアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(226 mg; 54%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.42 (2H, m, H-e,d), 5.05 (1H. s, H-1), 3.99および 3.92 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2,38 (1H, dd, J = 14.0および6.7, H-11α), 2.24および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.0 (3H, m, H-6Aおよび CH2-c), 1.92 (1 H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.63 (5H, m, CH2-bおよびCH3-f), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【0120】
例54
(2′R)−4′−ヘキシル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化70】
60%水素化ナトリウム(6.6 mg, 0.16 mmol)をホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)をn−ヘキサノール(3 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて1.5時間攪拌した。0.1N塩酸(5 ml)を加えてpH1.9に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g),緩衝液pH3/メタノール,30:70)によって精製した。メタノールを真空留去し、0.1N塩酸(5 ml)を加えてpH1.9に調整した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(3x5 ml)25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(158 mg ; 47%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.0および3.91 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.9, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, dd, J = 13.8および6.7, H-11α), 2.25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.17 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.56 (2H, m, CH2-b), 1.5-1.1 (12H, m, CH2-c, d, eおよび3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 0.89 (3H, t, J = 6.83, CH3-f).
【0121】
例55
(2′R)−4′−(ブト−2−エニル)−4′−デメチル−ハリングトニンの調製:
【化71】
60%水素化ナトリウム(7.4 mg, 0.188 mmol)をハリングトニン(250 mg, 0.471 mmol)をクロチルアルコール(2.5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。1N塩酸を加えてpH4に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(268 mg粗生成物 99.50%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,65:35〜60:40)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.2とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(157 mg; 58. 5%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.75 (1 H, dq, Jc-b = 15.3, Jc-d = 6.4, H-c), 5.55 (1 H, dtq, Jb-c=15.3, Jb-a = 6.4, Jb-d = 1.7, H-b), 5.07 (1H, s, H-1), 4.47および4.35 (2H, 2dd, JAB 12.3, Ja-b = 6.5, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.63 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.398 (1H, m, H-11α), 2.28および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2) 2.01 (1H, m, H-6A), 1.89 (1 H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.72 (3H, dd, Jd. c = 6.6, Jd-b = 1.2, CH3-d), 1.60 (3H, m, CH2), 1.25 (1H, m, CH2), 1.17 (3H, s, CH3), 1.14 (3H, s, CH3).
【0122】
例56
(−)−ドルパシンの4−(2−ブテニル)(2 R )−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ4−メチルペンチル)スクシネートの調製:
【化72】
60%水素化ナトリウム(14 mg, 0.358 mmol)を、(−)−ドルパシンの4−メチル(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)スクシネート(500 mg, 0.8 mmol)をクロチルアルコール(4.5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を生成する混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。1N塩酸を加えてpH4に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した(3 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(366 mg粗生成物 74%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,57:43)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10.6とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(132 mg; 27%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した: 1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17*), 6.46 (1H, s, H-14*), 5.90および5.87 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.79 (1H, m, H-c), 5.57 (1H, m, H-b), 5.23 (1H, d, J3-4 = 9, 6, H-3), 4.86 (1 H, d, J11-10A= 4.3, H-11), 4.56および4.45 (2H, 2dd, JAB = 12.3, Ja-b = 6.6, CH2-a), 3.56 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.51 (1H, s, 2'-OH), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.12 (1H, dd, JAB = 13.2, J10A-11 = 4.9, H-10A), 3.08 (1H, m, H-8α), 2.97 (1H, d, JAB = 13.1, H-10B) 2.67 (1H, d, JAB = 14.0, H-1A), 2.40 (1H, ~q, J = 8.7, H-8β), 2.29および1.96 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.19 (1H, m, H-6A), 2.04 (1H, m, H-6B), 1.9-1.1 (8H, m, CH2-7および3xCH2), 1.73 (3H, dd, Jd-c = 6.5, Jd-b = 1.1, CH3-d), 1.55 (1H, d, JAB= 14.0, H-1B), 1. 18 (3H, s, CH3), 1.16 (3H, s, CH3).
【0123】
例57
(−)−ドルパシンの4−(ヘキサ−2,4−ジエニル)(2R)−2−ヒドロキシ−2−4−ヒドロキシ−4− メチルペンチル)スクシネートの調製:
【化73】
60%水素化ナトリウム(6.8 mg, 0.272 mmol)を、(−)−ドルパシンの4−メチル(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)スクシネート(200 mg, 0.34 mmol)をヘキサ−2,4−ジエノール(2 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で2時間攪拌した。1N塩酸(7 ml)を加えてpH1.5に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5として、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(182 mg粗生成物 86%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,40:60)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を1N塩酸でpH1.5にちょうせいし、エーテルで洗浄し(3x10 ml)、25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10.6とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(50 mg ; 23.5%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-17*), 6.46 (1H, s, H-14*), 6.26 (1H, dd, Jc-b = 15.2, Jc-d = 10.5, H-c), 6.05 (1H, m, H-d), 5.88および5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.76 (1H, m, H-e), 5.60 (1H, m, H-b), 5.23 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3). 4.86 (1H, d, J11-10A = 4-3, H-11), 4.63および4.52 (2H, 2dd, JAB = 12.9, Ja-b = 6.6, CH2-a), 3.55 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.51 (1H, s, 2'-OH), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.11 (1H, dd, JAB = 13.3, J10A-11 = 4.9, H-10A), 3.06 (1H, m, H-8α), 2.96 (1H, d, JAB = 13.1, H-10B), 2.66 (1H, d, JAB = 14.0, H-1A), 2.42 (1H, m, H-8β), 2.30および1.96 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.19 (1H, m, H-6A), 2.05 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7)および(3H, d, Jf-e = 6.2, CH3-f), 1.6 -1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.55 (1H, d, JAB = 14.0, H-1B), 1.17 (3H, s, CH3), 1.16 (3H, s, CH3).
【0124】
例58
(2′R)−4″−フルオロ−4″−デオキシ−ホモハリングトニンの調製:
【化74】
ホモハリングトニン(20 mg, 0.037 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.5 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、DAST(25μl, 0.185 mmol)を−40℃で加えた。−20℃で3時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2 ml)を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出し(3 x 5 ml)、合わせた有機層を水(5 ml)、塩水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物(13 mg)を、カラムクロマトグラフィー(シリカ15〜40μm(0.2 g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール,98:2)によって精製し、予想化合物を得た(4 mg, 20%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz) :
6.63 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.08 (1H, d, J3-4 = 9.3, H-3), 5.87および5.86 (2H, 2d JAB = 1.4, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 3.39 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, m, J = 14および6.8, H-11α), 2.26および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4 CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.6-1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.34 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3), 1.28 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3).
【0125】
例59
(2′R)− 3"- フルオロ− 3"- デオキシ−ハリングトニンの調製:
【化75】
ハリングトニン(50 mg, 0.094 mmol)を乾燥ジクロロメタン(3.5 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、DAST(62μl, 0.47 mmol)を−40℃で徐々に加えた。−20℃で3時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出した(3 x 5 ml)。合わせた有機層を水(5 ml)、塩水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μl(135 g),緩衝液pH3/メタノール,45:65)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH8.6に調整し、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(11 mg ; 22%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.01 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.87および 5.856 (2H, 2d JAB = 1.4, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9, 8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, m, J = 14および6.8, H-11α), 2.29および1.90 (2H, 2d, JAB = 16.6, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.7-1, 1 (4H, m, 2xCH2), 1.30 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3), 1.29 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3).
【0126】
例60
(2′S)−4″−クロロ−4″−デオキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製:
【化76】
エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.18 mmol)を乾燥クロロホルム(2 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、SOC12(131μl, 1.8 mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出し(3 x 5 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(104 mg粗生成物 100%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17), 6.59 (1H, s, H-14), 5.95および5.87 (2H, 2d JAB = 1.2, OCH2O), 5.94 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.04 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.58 (1H, s, 2'-OH), 3.11 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.62および2.54 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, J = 13.9および6.6, H-11α), 2.02 (1 H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.7-0.7 (6H, m, 3xCH2), 1.53 (3H, s, CH3), 1.52 (3H, s, CH3).
【0127】
例61
(−)−セファロタキシンの4−メチル(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−ペンタ−3−エニル)スクシネートの調製:
【化77】
ホモハリングトニン(100 mg, 0.18 mmol)を乾燥ピリジン(2 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、POCl3(170μl, 1.8 mmol)を−5℃で加えた。−5℃で20時間攪拌し、50%塩酸(9 ml)を加えてpH0.5に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g),緩衝液pH3/メタノール,45:55)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を1N塩酸でpH1.5に調整し、エーテルで洗浄し(3x10 ml)、25%アンモニアでアルカリ性にしてpH10.6とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(20 mg; 21%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.0 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.88および5.83 (2H, 2d JAB = 1.4, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 5.01 (1H, m, =CH), 3.78 (1 H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.58 (3H, s, OCH3), 3.51 (1 H, s, 2'-OH), 3.14 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.39 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, J = 14.1および6.7, H-11α), 2.27および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.1-1.9 (3H, m, CH2-6 + CH2), 2.1-1.9 (3H, m, CH2-7 +CH2), 1.66 (3H, s, CH3), 1.56 (3H, s, CH3), 1.42 (2H, m, CH2).
【0128】
例62
(2′R)−4′−(4−ペンテニル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化78】
60%水素化ナトリウム(7.1 mg, 0.177 mmol)を、ホモハリングトニン(322 mg, 0.590 mmol)を4−ペンテン−1−オール(3.2 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間攪拌した。0.1N塩酸(11 ml)を加えてpH1.9に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 6 ml)。生成する水性層を25%アンモニア(5滴)でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(230 mg粗生成物 65%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g),緩衝液pH3/メタノール,50:50)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(10 ml)、25%アンモニア(5滴)でアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(149 mg; 42 %)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.80 (1H, m, CH=), 5.05 (1H, s, H-1), 5.03 (2H, m, =CH2), 3.98 (2H, m, CH2-a), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.12 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.2および6.9, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2,25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.09 (2H, q, J = 7.2, CH2-c), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H6g), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.67 (2H, qt, J = 7.4, CH2-b), 1.50-1.30 (6H, m, 3xCH2) 1.29 (1H, s, 4"-OH), 1.18および 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【0129】
例63
(2′R)−4′− ( ジメチルアミノ−エチル)−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化79】
60%水素化ナトリウム(5.8 mg, 0.145 mmol)を、ホモハリングトニン(400 mg, 0.733 mmol)をN,N−ジメチルエタノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間攪拌した。0.1N塩酸(20 ml)を加えてpH1.5に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にし(pH=8〜9)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(定量的)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g),緩衝液pH3/メタノール,100:0、次に95:5;90:10;80:20)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(10 ml)、25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.5とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(266 mg; 60%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.60 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.02 (1H. d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.84 (2H, s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 4. 43 (1H, ddd, J = 11.8, J = 8.0, J = 4.0, H-aα), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.74 (1H, m, H-aβ), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.12 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.2および6.9, H-10 ). 2.58 (2H, m, H-8 + H-10 ), 2.49 (1H, ddd, J = 12.6, J = 8.0, J = 4.3, H-b ), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.3, J = 6.7, H-11α), 2.34 (1H, m, H-6A), 2.22 (6H, s, N(CH3)2), 2.22および2.11 (2H, 2d, JAB = 15.5, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6B), 1.89 (1H, ddd, J = 12.1, J = 7.7, J = 4.3, Hbp), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.50-1.20 (7H, m, 3xCH2および4"-OH), 1.19および1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【0130】
例64
(2′R)−4′−ノニル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化80】
60%水素化ナトリウム(8.9 mg, 0.223 mmol)を、ホモハリングトニン(405 mg, 0.742 mmol)をn−ノナノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて3時間攪拌した。0.1N塩酸(13 ml)を加えてpH1.3に調整した後、水性層を石油エーテル(8 ml)で洗浄し、生成する有機層を0.1N塩酸(5 ml)で抽出した。これをもう一度繰り返した。合わせた水性層をエーテル(8 ml)で洗浄した後、25%アンモニア(15滴)でアルカリ性にしてpH9.6とし、ジクロロメタン(6 x 8 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した (400 mg粗生成物 82%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g),緩衝液pH3/メタノール,20:80)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.7とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(256 mg; 52%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.00および3.91 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, J = 14.1および6.7, H-11α), 2.24および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.56 (2H, m, CH2-b), 1.50 - 1.22 (16H, m, CH2-c, d, e, f, g, hおよび 3xCH2), 1.19 (6H, s, 2 x CH3), 0.88 (3H, t, J = 6.8, CH3-i).
【0131】
例65
(2′R)−4′−ペンチル−4′−デメチル−ホモハリングトニンの調製:
【化81】
60%水素化ナトリウム(10.0 mg, 0.250 mmol)を、ホモハリングトニン(416 mg, 0.762 mmol)をn−ペンタノール(4.2 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間攪拌した。0.1N塩酸(14 ml)を加えてpH1.8に調整し、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にして(pH=9.5)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(339 mg粗生成物 74%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(130 g),緩衝液pH3/メタノール,40:60)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を25%アンモニアでアルカリ性にしてpH9.7とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(274 mg; 60%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.00および3.92 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.2, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, s, 2'-OH), 3.12 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41 (1H, m, H-11α), 2.25および1.95 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.57 (2H, m, CH2-b), 1.50-1.22 (10H, m, CH2-c, dおよび3xCH2), 1.19 (6H, s, 2 x CH3), 0.90 (3H, t, J = 6.9, CH3-e).
【0132】
生物学的データ
1−材料および方法
本発明で記載したハリングトニンの構造類似体を、芽細胞形質転換における慢性骨髄性白血病細胞(bcr-abl陽性)由来のK562細胞系で試験した。細胞系は、ATCC(American Tissue Culture Collection)から購入し、10%の熱不活性化子牛胎児血清、2 mmol/L グルタミン、50IU/molペニシリンおよび50IU/molストレプトマイシンを補足したRPMI培地で増殖した。総ての試験生成物を、最初に1時間の超音波処理を補足した2N HCl(pH=2)に溶解した。作業濃度は、培地(pH 約7)で希釈することによって作製した。対数増殖期の細胞を、3x104/mlの濃度(総容積200μl/ウェル)で96マイクロウェルのプレートに入れ、薬剤と共に37℃、5%CO2加湿雰囲気で72時間インキュベーションした。インキュベーションの後、MTT溶液(Sigma, セントルイス, ミズーリ)20μlをそれぞれのウェルに加えた。37℃での次の6時間のインキュベーション中に、紫色のフォルマザン生成物が、増殖可能な細胞のミトコンドリアでの黄色のMTT塩の転換によって形成された。生成する沈澱をDMSOに溶解して、転換したMTTの量をELISAリーダー(MR 5000, Dynatech)によって定量した。それぞれの生成物は、3回ずつ試験した(3x8ウェル)。それぞれの試験は、試験生成物と同じ濃度で加えたコントロールとしてのHHTを有する少なくとも1個のプレートを含んでいた。
【0133】
2−結果
下表に、ホモハリングトニン、ハリングトニン、およびセファロタキシンと比較したK562細胞系における本発明による化合物の幾つかの例の結果を示す。
【0134】
【表1】
【0135】
上記と同じ方法を用いて、ホモハリングトニン50 ng/mlに対して強力な耐性を示すK562系のサブラインであるK562MRPについてO−ヘキサジエニル−DMHO(例43)を試験した。O−ヘキサジエニル−DMHO(例43)のIC50は16ng/mlであり、すなわち、K562系の耐性でないものにおけるホモハリングトニン自身と余り異ならない値であった(上表を参照)。
Claims (27)
- 下式(I)の化合物:
Wは、Oであり、
Q=COZ−R8,
Z=O、S、またはNH、および
Z−R8はNR12R13であり、R12およびR13はそれぞれR9およびR10であり、
R9およびR10は独立してH、C1〜C30アルキル、C3〜C30シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C30)−アルキル、C2〜C30アルケニル、C2〜C30アルキニル、C1〜C30トリハロゲノアルキル、C1〜C30アルキルアミノ−(C1〜C30)アルキル、C1〜C30ジアルキルアミノ(C1〜C30)−アルキル、またはアミノ−(C1〜C30)アルキル、または
これらの基のそれぞれは、1または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まないものであり、
R11はC1〜C30アルキル、C3〜C30シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C30)−アルキル、C2〜C30アルケニル、C2〜C30アルキニル、C1〜C30トリハロゲノアルキル、C1〜C30アルキルアミノ−(C1〜C30)アルキル、C1〜C30ジアルキルアミノ(C1〜C30)−アルキル、またはアミノ−(C1〜C30)アルキル、または
これらの基のそれぞれは、1または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まないものであり、
R1は、H、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキルであるか、または存在せず、
R2は、HまたはOHであるか、またはR1とR2とが一緒に−O−を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3とR4とが一緒に−OCH2O−を形成し、
RはH、C1〜C30アルキルまたはO−保護基であり、R6は−(C−Y)Me 2 、−CH=CMe 2 またはアリール基
であるか、またはRとR 6 が一緒に−CMe 2 −を形成し、
Y=H、OHまたはハロゲン
であり、
ここで、O−保護基は、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、第三−ブチルジフェニルシリル、アセテート、プロピオネート、およびベンゾエートから選択され、
nは0〜8であり、
R5はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキル、またはO−アリールであり、
点線は、R1の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
WがOであり、点線が二重結合を形成し、R1が存在せず、R2がHであり、R3およびR4が−O−CH2−O−であり、R5がOMeであり、Q=CO2R8であり、かつ
1°) R=H、R6=−(C−OH)Me2、n=3、R8=tBu
である、化合物
を除く]。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
点線が二重結合を形成し、
R1が存在せず、
R2がHであり、
R3および R4が−O−CH2−O−であり、
R5がOMeである、化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
点線が存在せず、
R1および R2が−O−であり、
R3および R4が−O−CH2−O−であり、
R5がOMeである、化合物。 - n=1〜3である、請求項2または3に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
下記のi)、およびii)の段階を含んでなる、方法:
i) 下式(II)の化合物:
R1はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O− (C3〜C30)−シクロアルキル、または存在せず、かつ
R2はHまたはOHであるか、またはR1および R2 が一緒に−O−を形成し、
R3=R4=OMeであるか、またはR3およびR4が一緒に−OCH2O−を形成し、
RはH、C1〜C30アルキル、またはO−保護基であり、R6は−(C−Y)Me 2 、−CH=CMe 2 またはアリール基
であるか、またはRとR 6 が一緒に−CMe 2 −を形成し、
Y=H、OHまたはハロゲン
であり、
ここで、O−保護基は、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、第三−ブチルジフェニルシリル、アセテート、プロピオネート、およびベンゾエートから選択され、
nが0〜8であり、
R5 はH、OH、OMe、O−(C1〜C30)−アルキル、O−アリール−(C1〜C30)−アルキル、O−(C2〜C30)−アルケニル、O−(C3〜C30)−シクロアルキル、またはO−アリールであり、
点線はゼロであるか、またはR1の意味によって二重結合を形成し、
Z=OまたはSであり、かつ
R17はC1〜C30アルキル、C2〜C30アルケニル、C3〜C30シクロアルキル、C2〜C30アルキニル、アリール−(C1〜C30)−アルキルまたはアリールである)
を、無機水酸化物である薬剤を水−有機溶媒混合物中で用いて選択的に加水分解して、反応生成物として下式(III)の両性酸:
を得、
ii) 上記で得た式(III)の両性酸を、エステル化剤および式R8−ZH(式中、R8およびZは請求項1で定義した通りである)の化合物を用いてエステル化し、
ここで、i)およびii)の段階は連続的にまたは同時に行われる。 - 式(II)において、R 17 がメチルまたはエチルである、請求項6に記載の方法。
- 無機水酸化物が水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムである、請求項6または7に記載の方法。
- エステル化剤がルイス酸またはプロトン酸である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 式(III)の両性酸を、イミドを用いるか、または混合無水物または酸塩化物を形成させることによって活性化する、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- イミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、請求項10に記載の方法。
- 混合無水物を、塩基の存在下で2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって2,4,6−トリクロロ安息香酸を用いて形成する、請求項10に記載の方法。
- 酸性または塩基性触媒の存在下で行うエステル交換の反応によって式(III)の両性酸を単離せずに、段階i)およびii)を同時に行う、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒が塩基である、請求項13に記載の方法。
- 塩基が水酸化アルカリである、請求項14に記載の方法。
- 触媒がルイス酸またはプロトン酸である、請求項13に記載の方法。
- ZがOであり、R17がメチルである、請求項6〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 1種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に、請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種類の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。
- 化学療法剤として用いる請求項18に記載の医薬組成物。
- アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、およびハリングトニンから選択される他の化学療法剤のエンハンサーとして用いる、請求項18に記載の医薬組成物。
- 腫瘍増殖を阻害するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 哺乳類寄生生物を阻害するために用いる、請求項18に記載の医薬組成物。
- アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、およびハリングトニンから選択される他の薬剤に耐性を示す白血病細胞系上で用いられる、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 他の薬剤が、ハリングトニンである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 逆転剤(reversal agent)として用いられる、請求項18に記載の医薬組成物。
- ハリングトニンの逆転剤として用いられる、請求項18に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の腫瘍の治療のための、請求項18に記載の医薬組成物。
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