CN113880767A - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A (CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2) 的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A 介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003021216830000021
其中，
R1选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10 元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-C(O)R11、-C0～2亚烷基-C(O)NR11R12、 -C0～2亚烷基-C(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)R11、-C0～2亚烷基-S(O)NR11R12、-C0～2亚烷基 -S(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)2R11、-C0～2亚烷基-S(O)2NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)2OR11、-C0～2亚烷基-P(O)R11R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)(OR12)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基 -NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、 -C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的 R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自O、S、NRx1或CRx2Rx3；
Rx1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
Rx2、Rx3分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、 -O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
n选自0、1、2或3；
B环选自3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃；其中环烷烃、杂环烷烃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、 5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC2、-C0～2亚烷基-C(O)RC2、-C0～2亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～2亚烷基 -NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2C(O)RC3 2、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10 元杂环烷基)；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
每个RC4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，
当两个RC1连接在同一原子时，两个RC1可相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
L选自O、S、CRD1RD1、NRL、NRLC(O)、NRLS(O)、NRLS(O)2、C(O)NRL、C(O)、S(O)NRL、S(O)2NRL或无。
RL选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
L选自无且D环不选自无时，C环与D环直接相连；L和D环均选自无时，无-L-D的取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-OC(O)RD2、-C0～2亚烷基 -C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2、 -C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10 元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
每个RD4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10 元芳杂环)。
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)R11；R11选自3～6元环烷基、5～6元芳杂环；其中芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)R11；R11选自
Figure BDA0003021216830000041
Figure BDA0003021216830000042
其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b； R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)R11；R11选自
Figure BDA0003021216830000043
Figure BDA0003021216830000044
Figure BDA0003021216830000051
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)OR11；R11选自C1～6烷基、3～6元环烷基。
进一步地，所述R1选自
Figure BDA0003021216830000052
Figure BDA0003021216830000053
Figure BDA0003021216830000061
在本发明的一些实施方案中，A环选自苯环、6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基。
在本发明的一些实施方案中，A环选自
Figure BDA0003021216830000062
Figure BDA0003021216830000063
进一步地，A环选自苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的氢或卤素取代。
进一步地，X选自O或CH2。优选地，X选自O时，n选自1；X选自CH2时，n选自0。
进一步地，B环选自3～4元环烷烃。优选地，B环选自环丙烷。
在本发明的一些优选实施方案中，式I中的
Figure BDA0003021216830000071
选自
Figure BDA0003021216830000072
Figure BDA0003021216830000073
在本发明的一些实施方案中，C环选自6元杂环烷基、苯环、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；每个RC1分别独立选自氢、卤素、＝O、＝S、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
在本发明的一些实施方案中，C环选自
Figure BDA0003021216830000074
Figure BDA0003021216830000075
进一步地，
C环选自苯环、5～6元芳杂环；其中苯环、5～6元芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORC2、-C(O)RC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3 2、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
进一步地，
C环选自
Figure BDA0003021216830000081
其中两个RC1可相连形成 3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
在本发明的一些实施方案中，D环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6 元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-NRD2RD33、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基。
在本发明的一些实施方案中，D环选自
Figure BDA0003021216830000082
进一步地，
D环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代。
进一步地，式I所示的化合物如式II所示：
Figure BDA0003021216830000083
其中，
R11选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基 -NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、 -C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的 R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自O、S或-CH2-；
n选自0或1；
B环选自3元环烷烃、4元环烷烃、5元环烷烃或6元环烷烃；其中环烷烃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
C环选自5～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基 -NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10 元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
更进一步地，
R11选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代。
进一步具体地，
R11选自
Figure BDA0003021216830000101
其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；
R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
更进一步具体地，
R11选自
Figure BDA0003021216830000102
Figure BDA0003021216830000103
更进一步地，
A环选自苯环、6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基。
进一步具体地，
A环选自
Figure BDA0003021216830000104
Figure BDA0003021216830000105
更进一步地，B环选自环丙烷。
在本发明的一些优选实施方案中，式II中的
Figure BDA0003021216830000106
选自
Figure BDA0003021216830000107
Figure BDA0003021216830000111
更进一步地，
C环选自6元杂环烷基、苯环、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、＝O、＝S、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
进一步具体地，
C环选自
Figure BDA0003021216830000112
更进一步地，
D环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基 -ORD2、-C0～2亚烷基-NRD2RD33、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基。
进一步具体地，
D环选自
Figure BDA0003021216830000113
进一步地，式I所示的化合物如式III所示：
Figure BDA0003021216830000121
其中，
R11选自C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10 元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基 -NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、 -C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的 R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自O、S或-CH2-；
n选自0或1；
B环选自3元环烷烃、4元环烷烃、5元环烷烃或6元环烷烃；其中环烷烃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
C环选自5～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基 -NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10 元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
更进一步地，
R11选自C1～6烷基、3～6元环烷基；
A环选自
Figure BDA0003021216830000131
Figure BDA0003021216830000132
B环选自环丙烷；
C环选自
Figure BDA0003021216830000133
D环选自
Figure BDA0003021216830000134
在本发明的一些优选实施方案中，式III中的
Figure BDA0003021216830000135
选自
Figure BDA0003021216830000136
Figure BDA0003021216830000137
Figure BDA0003021216830000141
进一步地，在本发明的一些具体实施方案中，式I所述的化合物具体为：
Figure BDA0003021216830000142
Figure BDA0003021216830000151
Figure BDA0003021216830000161
Figure BDA0003021216830000171
Figure BDA0003021216830000181
Figure BDA0003021216830000191
Figure BDA0003021216830000201
Figure BDA0003021216830000211
Figure BDA0003021216830000221
Figure BDA0003021216830000231
Figure BDA0003021216830000241
Figure BDA0003021216830000251
Figure BDA0003021216830000261
本发明还提供了前述化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。 IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。 IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
Figure BDA0003021216830000271
Figure BDA0003021216830000272
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a 至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure BDA0003021216830000281
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure BDA0003021216830000282
本发明中-C0～2亚烷基可以为C0的亚烷基、C1的亚烷基(例如-CH2-)、C2的亚烷基(例如-CH2CH2-等)；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C0亚烷基 -B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
本发明中所述的“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连)的饱和或部分饱和的环状基团。术语“环烷基”、“环烷烃”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0003021216830000283
双环己基和
Figure BDA0003021216830000284
双环己基。术语“环烷基”、“环烷烃”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等；本发明的不饱和的碳环基包括或不包括芳环基，不饱和的杂环基包括不包括杂芳基，本领域的技术人员可以自由选择。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，Ca-b烯基是指具有a至b 个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，C2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”、“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
“杂环烷基”、“杂环”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的且具有单个环或多个环(稠合、桥连)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3 个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、
Figure BDA0003021216830000291
硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括
Figure BDA0003021216830000292
“芳环基”、“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环基”、“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连， R基团与碳原子或硫原子以单键相连。
本发明中所述的“＝O”、“＝S”是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
本发明基团描述中的
Figure BDA0003021216830000301
是用来描述基团取代的位置。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为中间体Z12的X-单晶衍射结构图；
图2为实施例化合物与蛋白结合的jump dilution结果；
图3为实施例化合物26在小鼠咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型的药效评价结果；
图4为实施例化合物26在小鼠咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型的皮肤组织切片结果。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
本发明中给出某些缩写的含义。TEA或Et3N：三乙胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；HOBt： 1-羟基苯并三唑；DCM：二氯甲烷；PE：石油醚；EA或EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NMO：N-甲基吗啉氧化物；MeOH: 甲醇；EtOH:乙醇；DMSO：二甲亚砜；TAF：三氟乙酸；NaBH4:硼氢化钠；MsCl:甲基磺酰氯；DIBAL：二异丁基氢化铝；NBS:N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；DMS：二甲基硫；CbzOSu:苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺；ZnEt2:二乙基锌；Pd/C:钯碳；DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯；DEAD:偶氮二甲酸二乙酯；PPh3：三苯基磷；(COCl)2:草酰氯；n-BuLi：正丁基锂；Ti(OEt)4:钛酸乙酯；TMSCN:三甲基氰硅烷；CsF:氟化铯；MTBE：甲基叔丁基醚； H2O2：双氧水；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；SEMCl:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；NaH：钠氢；ICH2Cl：氯碘甲烷；PBr3：三溴化磷；(CH2O)n:多聚甲醛；TFA.PrNH:二异丙胺三氟乙酸盐；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯；HOAt：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；CDI:N,N'-羰基二咪唑；T3P:1-丙基磷酸酐；PyBOP:1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；DCC:二环己基碳二亚胺； EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc-Osu:9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。
中间体Z1的制备(方法A)
Figure BDA0003021216830000321
步骤1中间体Z1-1的制备
向250mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(17g,189mmol)和THF(80mL)，室温搅拌下加入NaH(60％w/w,3.18g,79.4mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加1-茚酮(5g,37.8mmol)的THF(40mL)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl和冰的混合物中，用EA(100mL)提取三次，合并EA层后干燥，旋干，得黑色油Z1-1(7.11g,产率:99％)，粗品直接用于下一步反应。
步骤2中间体Z1-2的制备
中间体Z1-1(7.11g,37.8mmol)加入250mL单口瓶中，加入MeOH(100mL)溶解，冰浴冷却下分批加入NaBH4(1.58g,41.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，TLC显示反应完成。减压旋去MeOH，残余物加水(100mL)，用EA(100mL)提取3次，合并EA层后干燥并旋干，得棕色油Z1-2(7.18g,产率:99％)，粗品直接用于下一步反应。MS m/z：193 (M+1)+。
步骤3中间体Z1-3的制备
中间体Z1-2(7.18g,37.8mmol)加入250mL单口瓶中，加入DCM(100mL)溶解，加入TEA(15.7mL,113.4mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(4.4mL,56.7mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。向反应液中加入水(100mL)洗，分出DCM 层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，梯度洗脱100％PE至PE:EA＝10:1)，得黄色固体Z1-3(6.04g,产率:92.8％)。MS m/z：175(M+1)+。
步骤4中间体Z1-4的制备
中间体Z1-3(6.04g,35.1mmol)加入250mL单口瓶中，加入无水THF(60mL)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入DIBAL(1M toluene solution,70.2mL,70.2mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl中，室温下搅拌30分钟，加入EA(100mL)提取3次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，梯度洗脱PE:EA＝10:1 to 5:1)，得黄色油Z1-4(2.3g,产率:45.3％)。
步骤5中间体Z1-5的制备
向250mL三口瓶中加入NBS(3.15g,17.7mmol)和DCM(50mL)，氮气保护下冷却到 -30℃，滴入Me2S(1.23mL,16.9mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体Z1-4(2.35g,16.1mmol)的DCM(15mL)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时， TLC显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去DCM，残余物加水和乙醚(50mL)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50mL)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体Z1-5(3.36 g,产率:100％)，粗品直接用于下一步。
步骤6中间体Z1-6的制备
将(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(3.30g,16.1mmol)的DMF(50mL)溶液和锌粉 (1.05g,16.1mmol)加入250mL单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体Z1-5(3.36g, 16.1mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水和EA(100mL)中，过滤除去不溶物。滤液分出EA层，水层再用EA(50mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，梯度洗脱PE:EA＝5:1～2:1，碘显色)，得淡黄色油Z1-6(1.53g,产率:28.4％)。MS m/z：336(M+1)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.29(m,5H),5.11(s,2H),4.48(dd,J＝9.7,6.1Hz, 1H),4.22–4.06(m,2H),2.64–2.46(m,1H),2.03(d,J＝8.5Hz,1H),2.00–1.75(m,3H),1.75– 1.62(m,3H),1.27(t,3H),0.92(s,3H),0.30–0.09(m,4H).
步骤7中间体Z1-7的制备
将中间体Z1-6(1.53g,4.57mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(20mL)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,2.3mL,9.13mmol)，室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。得Z1-7反应液直接用于下一步。MS m/z：231(M+1)+。
步骤8中间体Z1-8的制备
向中间体Z1-7的反应液中依次加入NaHCO3(1.15g,13.7mmol)和CbzOSu(1.37g,5.48 mmol)，室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，将反应液减压旋干，残余物加入水和EA(30 mL)溶解，分出EA层，水层再用EA(30mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，梯度洗脱PE:EA＝10:1 to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体Z1-8(1.67g, 产率:100％)。MS m/z：366(M+1)+。
步骤9中间体Z1-9的制备
向250mL单口瓶中加入二乙基锌(2M toluene solution,6.86mL,13.7mmol)和无水DCM (50mL)，冷却至-10℃，滴入氯碘甲烷(2mL,27.5mmol)，在此温度下搅拌30分钟，得白色悬浊液。将中间体Z1-8(1.67g,4.58mmol)溶于无水DCM(10mL)后，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。向反应液中倒入饱和NH4Cl溶液(80mL)，搅拌30分钟后分出DCM层，水层再用DCM(50mL)萃取2次，合并DCM层干燥后旋干，得黄色油Z1-9(1.73g,产率:100％)，粗品直接用于下一步。MS m/z：380(M+1)+。
步骤10中间体Z1的制备
将中间体Z1-9(1.73g,4.56mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇(20mL)和水(2mL)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(575mg,13.7mmol)，升温到50℃下反应过夜。 LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1M HCl调到弱酸性，用EA(20mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，用MPLC纯化(MeCN-0.05％HCOOH水溶液梯度洗脱，55％MeCN 时出产物峰)，得淡黄色固体Z1(540mg。产率:33.8％)。MS m/z：352(M+1)+。
中间体Z2的制备
Figure BDA0003021216830000341
参照中间体Z1的制备方法A中的步骤1到步骤10，以6-氟-1-茚酮替代步骤1中的1-茚酮，为起始原料，经相同的合成路线，即可制备得中间体Z2。MS m/z：370(M+1)+。
中间体Z3的制备
Figure BDA0003021216830000351
步骤1、中间体Z3-1的制备
向250mL单口瓶中加入邻羟基苯甲醛(10g,82.0mmol)和丙烯酸叔丁酯(15.7g,122.6 mmol),，加入NMP(80mL)使其溶解，加入碳酸钾(11.3g,81.9mmol)，升温到130℃下反应 4小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入水中，用EA(100mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，梯度洗脱PE:EA＝20:1至10:1)，得黄色油Z3-1(12 g,产率:63％)。
步骤2、中间体Z3的制备
参考中间体Z1合成方法A中步骤5到步骤10的方法，以中间体Z3-1替代步骤4中的原料Z1-3，其余操作方法一致，可得中间体Z3。MS m/z：368(M+1)+，手性纯度98％。
类似地，参考下文中间体Z8合成方法B的方法，以苯酚为原料经由相同的合成步骤，也可得到中间体Z3。MS m/z：368(M+1)+，手性纯度98％。
中间体Z4的制备
Figure BDA0003021216830000352
参考中间体Z3合成方法A，以5-氟水杨醛为原料，经相同的步骤可得中间体Z4。
类似地，参考下文中间体Z8合成方法B的方法，以对氟苯酚为原料经由相同的合成步骤，也可得到中间体Z4。MS m/z:368(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.37–7.23(m,5H),6.86(qd,J＝9.9,9.2,3.1Hz,2H),6.76(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),5.09–4.95(m,2H),4.66(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),4.62–4.52(m,1H),3.26(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),2.41(dd,J＝ 7.6,1.6Hz,1H),0.89(dt,J＝9.2,5.6Hz,1H),0.69(dt,J＝9.3,5.5Hz,1H),0.59(ddd,J＝9.6,5.8, 4.3Hz,1H),0.42(qd,J＝6.0,3.3Hz,1H).旋光数据：温度25℃，浓度0.002g/mL，溶剂甲醇，比旋光度-128.8°，手性纯度98％。
中间体Z5的制备
Figure BDA0003021216830000361
步骤1、中间体Z5-1的制备
向2-氯-5-硝基吡啶(3.0g,18.92mmol)的DCM(95mL)溶液中加入吗啡啉(1.98g,22.71mmol)，TEA(8mL,56.77mmol)。反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后，加水淬灭加DCM萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到的粗品用硅胶柱分离纯化得中间体Z5-1(3.6g,18.92mmol,91％收率)，黄色固体。MS m/z:210(M+1)+。
步骤2、中间体Z5的制备
向中间体Z5-1(3.6g,18.92mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入Pd/C(450mg)，氢气置换后在氢气的保护下室温搅拌过夜，反应完成后，滤除Pd/C，滤液旋干得中间体Z5(3.1g,18.9 mmol,100％产率)，MS m/z:180(M+1)+。
中间体Z7的制备
Figure BDA0003021216830000362
参照中间体Z1的制备方法A中的步骤1到步骤10，以7-氟-1-茚酮替代步骤1中的1-茚酮为起始原料，经相同的合成路线，即可制备得中间体Z7。MS m/z：370(M+1)+。
中间体Z8的制备
Figure BDA0003021216830000363
方法A：参考中间体Z3合成步骤方法以及中间体Z1合成方法A中步骤，以4-氟水杨醛为原料，经相同的操作步骤可得中间体Z8，MS m/z:368(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.30(q,J＝7.7,6.6Hz,5H),7.02(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.52(dd,J＝10.6,2.6 Hz,1H),6.44(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.06(d,J＝12.5Hz,1H),4.96(d,J＝12.6Hz,1H),4.68 (dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),4.54(d,J＝7.6Hz,1H),3.27(d,J＝1.8Hz,1H),2.38(d,J＝7.5Hz, 1H),0.94–0.79(m,2H),0.75–0.64(m,1H),0.63–0.53(m,2H),0.46–0.35(m,1H)，手性纯度 98％。
中间体Z8的制备
方法B：
Figure BDA0003021216830000371
步骤1、中间体Z8-1的制备
零度下，向3-氟苯酚(1063g，9.49mol)，乙基1-(羟甲基)环丙烷羧酸酯(1435g，9.96mol)和 PPh3(2741g，10.46mol)的THF(15L)混合溶液中滴入DIAD(2099g 10.39mol)。控制温度在0℃以下，滴毕，自然升至室温反应过夜。LCMS显示反应完，反应液浓缩至干，加入PE:EA＝15:1 的溶液12升，搅拌30分钟析出大量固体，过短硅胶柱，并用PE:EA＝15:1的溶液15升淋洗硅胶层，滤液浓缩至干得中间体Z8-1，以100％计直接用于下一步反应。MS m/z：239(M+1) +。
步骤2、中间体Z8-2的制备
向Z8-1(9.49mol，以上一步100％计)的95％EtOH(8L)/H2O(1.6L)混合液中加入LiOH(988.4 g，23.72mol)，反应混合液常温搅拌反应12h。反应完成后，浓缩混合液，粗品加水稀释，滴加HCl(conc.)调节pH至3-4，然后用DCM萃取，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗3 次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，加入石油醚3升搅30分钟，过滤，并用石油醚洗固体，固体干燥得中间体Z8-2(1495g,7.12mol,两步75％产率)，MS m/z：209(M-1)-，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤3、中间体Z8-3的制备
零度且氮气保护下，向Z8-2(1505g 7.16mol)的DCM(10L)/DMF(50mL)混合溶液中逐滴加入草酰氯(COCl)2(1365.2g 10.75mol)，混合液零度下搅拌反应3小时，然后降温至-10℃，分批加入AlCl3(1904.56g，14.32mol)，反应液缓慢升至室温再搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入冰水中，分出有机相，水相用DCM萃取3次，合并有机相，用水洗3次，用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性，用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得中间体Z8-3粗品(1200g,6.25mol,85.3％产率)，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4、中间体Z8-4的制备
冰浴且氮气保护下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(0.677mol,232.1g)的无水THF(1000 mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M in hexane,0.677mol，271ml)，滴毕，混合液0℃下搅拌1h，混合液转为深棕色，然后逐滴滴加Z8-3(100g，0.521mol)的THF溶液。滴毕，反应混合液升温至60℃并搅拌反应4h。反应完成后，混合液冷却至室温，加30％NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得粗品，经硅胶柱(0～10％,PE/EA)分离纯化，得到Z8-4(114.74g,0.521mol,100％产率)澄清油状物。
步骤5、中间体Z8-5的制备
将Z8-4(114g,0.518mmol)的THF(570mL)溶液降温至0℃，控温10℃以下缓慢滴入6M HCl(570mL)，混合液升温至60℃并在此温度下搅拌反应5h。反应完成后，加乙酸乙酯萃取，合并有机相用10％碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次，经无水硫酸钠干燥后浓缩得Z8-5(106.8g,0.518mol,100％产率)，油状物，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤6、中间体Z8-6的制备
Z8-5(106.8g,0.518mol),(S)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(62.78g,0.518mol)，无水THF(1000mL) 和(EtO)4Ti(236.3g,1.036mol)混溶于2000mL单口瓶，氮气保护下，升温至60℃，并搅拌反应5小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯，滤除不溶物，滤液分层，水层用乙酸乙酯萃取2 次，合并分离的有机相，浓缩后得到棕色油状物，经硅胶柱(洗脱剂：PE/EA0～50％)分离纯化，得Z8-6(128g,0.414mol,80％产率)浅黄色固体，MS m/z：310(M+1)+。
步骤7、中间体Z8-7的制备
向Z8-6(128g,0.414mol)的MTBE(2560mL)溶液中，加入CsF(125.78g,0.828mol)，常温加入TMSCN(82.1g,0.828mol)。反应混合液20～25℃搅拌反应过夜。反应完成后，析出大量固体，过滤得到固体，加水，加乙酸乙酯将固体溶解，分层取有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品，粗品加入MTBE(5v/m)升温至回流打浆1小时，再逐渐降温至室温搅拌2小时，过滤，得到固体Z8-7(37.6g,0.112mol, 27％产率)，类白色固体。MS m/z：337(M+1)+。
步骤8、中间体Z8-8的制备
向Z8-7(37.6g,0.112mol)的MeOH(376mL)溶液中滴加入HCl/EA(4M，56ml,0.224mol)，室温搅拌反应2h，反应完成后。浓缩反应液，粗品用甲基叔丁基醚打浆洗涤1次，过滤干燥后得Z8-8(25.52g,0.110mol,98％收率)未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z： 233(M+1)+。
步骤9、中间体Z8-9的制备
室温下，向Z8-8(25.52g,0.110mol)的THF(153mL)/H2O(77mL)混合液中加入K2CO3(45.6g,0.330mol)，Cbz-Osu(54.82g,0.220mol)，40℃搅拌反应过夜，反应完成后。加乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩后得粗品经MPLC分离纯化，得Z8-9(38.66g,0.106mol,96.02％产率)油状物。MS m/z：367(M+1)+。
步骤10、中间体Z8-10的制备
向Z8-9(38.66g,0.106mol)的DMSO(387mL)溶液中加入K2CO3(14.65g,0.106mol)，然后滴加入H2O2(24g,30％,0.212mol)，反应混合液25℃搅拌2小时。反应完成后，加大量水稀释，析出大量白色固体，将固体过滤，并用水充分淋洗滤饼，滤饼再用适量乙酸乙酯溶解，水洗1次后用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到Z8-10(39.93g,0.104mol,98％产率)固体。MS m/z：385(M+1)+。
步骤11、中间体Z8-11的制备
-78℃且氮气保护下，向Z8-10(39.93g,0.104mol)的无水THF(400mL)/NMP(80mL)混合液中滴加n-BuLi(96ml,0.239mol，2.5M in hexane)。滴毕，维持在-78℃搅拌反应1小时。然后加入(Boc)2O(29.06g,0.135mol)的THF溶液，继续搅拌1小时。反应完成后，小心缓慢加入冷的30％NH4Cl水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，浓缩萃取得到Z8-11(50.4g,0.104mol, 100.00％产率)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：485(M+1)+。
步骤12、中间体Z8的制备
向Z8-11(50.4g,0.104mol)的THF(806mL)/H2O(201mL)混合液中加入LiOH一水合物(8.67g,0.208mol)，升温至40℃并在此温度下搅拌过夜，反应完成后，用2M HCl调节水层pH＝3～4，分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品，粗品溶解在乙酸乙酯中，常温搅拌滴入二异丙胺(12.6g，0.125mol)，滴完继续搅拌2小时，过滤得白色固体，将固体溶于适量水和乙酸乙酯，用2M HCl调节水层pH＝3～4，分层取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后有机相浓缩干得到纯品Z8(27g,70mmol,67.3％两步收率)，MS m/z:368(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.30(q,J＝7.7,6.6Hz,5H),7.02(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.52(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),6.44(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.06(d,J＝12.5Hz,1H),4.96(d,J＝12.6 Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),4.54(d,J＝7.6Hz,1H),3.27(d,J＝1.8Hz,1H),2.38(d, J＝7.5Hz,1H),0.94–0.79(m,2H),0.75–0.64(m,1H),0.63–0.53(m,2H),0.46–0.35(m, 1H)。旋光数据：测试温度25℃，样品浓度0.002g/100mL，溶剂甲醇，比旋光度-132.8°，手性纯度98％。
中间体Z9的制备
Figure BDA0003021216830000401
参照中间体Z1的制备方法A中的步骤1到步骤10，以5-氟-1-茚酮替代步骤1中的1-茚酮，为起始原料，经相同的合成路线，即可制备得中间体Z9。MS m/z：370(M+1)+。
中间体Z10的制备
Figure BDA0003021216830000402
步骤1、中间体Z10-1的制备
冰浴下，向3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(50g,225.13mmol)的DMF(800mL)溶液中加入NaH(13.51g,337.70mmol,60％纯度)，混合液零度下搅拌1小时，然后维持零度，逐滴加入SEMCl(39.48g,236.39mmol)。滴毕，反应液逐渐升至室温然后继续搅拌20小时。反应液缓慢加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并的有机相旋干，粗品用硅胶柱分离纯化得Z10-1(73.5g,208.60mmol,92.66％收率)。MS m/z：353 (M+1)+。
步骤2、中间体Z10的制备
向6-溴-3-氨基吡啶(3g,17.34mmol)的dioxane(75mL)/H2O(15mL)混合液中加入Z10-1(10.47g,20.81mmol)，K2CO3(4.79g,34.68mmol)和Pd(PPh3)4(1.20g,1.04mmol)，混合液用氮气置换后，在氮气保护下升温至90℃并搅拌过夜，反应完成后。加食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(EtOAc/Pet.ether/DCM＝1/2/1,v/v)得到中间体Z10(5.1g,12.81mmol,73.88％收率,80％纯度)，MS m/z：319(M+1)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d) δ8.32(s,1H),7.16(d,2H),5.40(s,2H),3.62(t,J＝8.9,7.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.33(s,3H), 0.93(t,2H).
中间体Z11的制备
Figure BDA0003021216830000411
参照中间体Z10合成路线中步骤1到步骤2的方法，在步骤2中将6-溴-3-氨基吡啶用 5-氨基-2-溴-3-氟吡啶替代，其余试剂操作相同，可得中间体Z11。MS m/z：337(M+1)+。1HNMR (400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),6.92(d,J＝10.7Hz,1H),5.40(s,2H),3.63(t,2H),2.33 (s,3H),2.24(s,3H),0.92(t,2H),0.00(s,9H).
中间体Z12的制备，方法A：
Figure BDA0003021216830000412
步骤1、中间体Z12-1的制备
向2-羟基-4,5-二氟苯甲醛(30g,190mmol)的二氧六环(230mL)溶液中依次加入K2CO3 (28.9g,209mmol),丙烯醛(14.9g,266mmol),然后混合液升温回流反应8小时。反应完成后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体Z12-1粗品(30g，153mmol)，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤2、中间体Z12-2的制备
零度下，向Z12-1粗品(30g，153mmol)的乙醇(400mL)溶液中分批次加入NaBH4(6.95g, 183.5mmol),搅拌反应20分钟。反应完成后，反应液加乙酸乙酯稀释，加入1N HCl(50mL) 和水(100mL)淬灭,分离得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用硅胶柱分离纯化，得到中间体Z12-2(22.1g,111.6mmol),MS m/z：199.0(M+1)+。
步骤3到步骤8、中间体Z12的制备
参考中间体Z1合成方法A路线中步骤5到步骤10的方法，以中间体Z12-2替代步骤5中的Z1-4，其余操作方法一致，可得中间体Z12。MS m/z：404(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.29(q,J＝7.1,6.6Hz,5H),6.97(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),6.67(dd,J＝12.0,7.0 Hz,1H),5.07(d,J＝12.6Hz,1H),4.98(d,J＝12.5Hz,1H),4.66(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),4.55 (d,J＝7.8Hz,1H),3.28(d,J＝10.7Hz,1H),2.37(d,J＝7.7Hz,1H),0.89(dt,J＝9.3,5.6Hz, 1H),0.70(dt,J＝10.9,5.6Hz,1H),0.59(dt,J＝9.8,5.3Hz,1H),0.42(s,1H).旋光数据：测试温度25℃，样品浓度0.002g/100mL，溶剂甲醇，比旋光度-142.8°，手性纯度98％。
中间体Z12的制备，方法B：
Figure BDA0003021216830000421
步骤1、中间体Z12-1的制备
将3,4二氟苯酚(1020.7g，7.088mol)，乙基1-(羟甲基)环丙烷羧酸酯(921.5g，7.088mol) 和三苯基膦(2042.8g，7.796mol)加入到四氢呋喃(10L)中，氮气保护下，降温至-10℃，滴加DIAD(1574.8g，7.796mol)，控制温度在0℃以下，滴毕，自然升至室温反应过夜。反应液浓缩至干，加入PE:EA＝15:1的溶液9L，搅拌30分钟析出大量固体，经短硅胶柱过滤，并用PE:EA＝15:1的溶液12L淋洗硅胶短柱，滤液浓缩至干得化合物Z12-1，以100％计直接用于下一步反应。MS m/z：257(M+1)+。
步骤2、中间体Z12-2的制备
将化合物Z12-1(7.088mol，以上一步100％计)加入到95％乙醇(6L)和水(1.2L)中，加入氢氧化锂(738.2g，17.72mol)，室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩至干。加入10L水溶解，用PE:EA＝1:1的溶液萃取杂质，水相用浓盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用水，饱和食盐水洗3次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，加入石油醚3L搅30分钟，过滤，并用石油醚洗固体，固体干燥得中间体Z12-2(1272.1g,5.5747mol,yield:78.4％，两步反应)。MS m/z：227(M+1)+.
步骤3、中间体Z12-3的制备
Z12-2(1272.1g，5.578mol)加入到DCM(5L)中，加入DMF(28mL)，氮气保护下，降温至-10℃，滴加草酰氯(1062.6g，8.36mol)，控制温度在0℃以下。滴毕，反应3小时，降温至-10℃，分批加入三氯化铝(1483.8g，11.156mol)，加毕，自然升至室温反应过夜。将反应液缓慢倒入冰中，分出有机相，水相用DCM萃取3次，合并有机相，用水洗3次，用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性，用饱和食盐水洗2次，硫酸钠干燥，过滤浓缩至干得中间体 Z12-3(1100g,5.234mol,yield:93.9％)。
步骤4、中间体Z12-4的制备
冰浴且氮气保护下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(196g,517.76mmol)的无水THF(800 mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M in hexane,517.76mmol，207mL)，滴毕，混合液0℃下搅拌1h，混合液转为深棕色，然后逐滴滴加Z12-3(80g,380.63mmol)的无水THF溶液。滴毕，反应混合液升温至60℃并搅拌反应4h。反应完成后，混合液冷却至室温，加30％NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得粗品，经PE:EA＝10:1 过柱纯化，得到Z12-4(72.1g,302.84mmol,79.56％产率)澄清油状物,MS m/z：239(M+1) +。
步骤5、中间体Z12-5的制备
向Z12-4(72.1g,302.84mmol)的THF(350mL)溶液中加入6M HCl(350mL)，混合液升温至60℃并在此温度下搅拌反应5h。反应完成后，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥后浓缩得Z12-5(64.5g,287.69mmol,95.0％产率)，油状物，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤6、中间体Z12-6的制备
Z12-5(70.0g,312.22mmol),(S)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(37.8g,311.88mmol)，THF(700mL) 和Ti(OEt)4(214.0g,938.59mmol)混溶于2L单口瓶，氮气保护下，升温至60℃，并搅拌反应 5小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯，滤除不溶物，滤液分层，合并分离的有机相，浓缩后得到棕色油状物，经硅胶柱(洗脱剂：PE/EA0～50％)分离纯化，得Z12-6(67.7g,206.79 mmol,66.23％产率)浅黄色固体，MS m/z：328(M+1)+。
步骤7、中间体Z12-7的制备
向Z12-6(91g,277.96mmol)的TBME(1.8L)中，加入CsF(84.0g,556.29mmol)，氮气保护下滴加TMSCN(67.5g,556.93mmol)。反应混合液升至室温，搅拌反应过夜。过滤，滤饼加入乙酸乙酯和水萃取分层，有机层浓缩干加入TBME(500mL)打浆纯化得到Z12-7(39.97g,112.78mmol,40.57％产率)，白色固体。MS m/z：355(M+1)+。
步骤8、中间体Z12-8的制备
向Z12-7(36.5g,102.99mmol)的MeOH(500mL)溶液中加入HCl/EA(4M,77ml,308mmol)，室温搅拌反应2h。反应完成后，浓缩反应液，粗品用PE/EA＝10/1(300mL)打浆洗涤，过滤干燥后得Z12-8(29g,101.22mmol,92.28％产率)。MS m/z：251(M+1)+。
步骤9、中间体Z12-9的制备
室温下，向Z12-8(20g,69.81mmol)的THF(200mL)/H2O(100mL)混合液中加入K2CO3(28.94g,209.41mmol)，CbzOSu(34.79g,139.61mmol)，40℃搅拌过夜，反应完成后，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩后得粗品经PE/EA＝5/1分离纯化，得Z12-9(25.52g,66.31mmol, 95.00％产率)油状物。MS m/z：385(M+1)+。
步骤10、中间体Z12-10的制备
向Z12-9(25g,64.96mmol)的DMSO(200mL)溶液中加入K2CO3(8.89g,64.98mmol)，然后滴加H2O2(含量30％,14.72g,129.92mmol)，反应混合液室温搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经浓缩后经PE/EA＝5/1分离纯化得到Z12-10(17.33g,43.07mmol,66.30％产率)固体。MS m/z：403(M+1)+。
步骤11、中间体Z12-11的制备
-78℃且氮气保护下，向Z12-10(21.4g,53.18mmol)的无水THF(200mL)/NMP(40mL)混合液中滴加n-BuLi(46.8mL,117.0mmol，2.5M in hexane)。滴毕，维持在-78℃搅拌反应1小时。然后加入(Boc)2O(14.88g,69.14mmol)的无水THF溶液，继续搅拌1小时。反应完成后，加入30％NH4Cl水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，浓缩萃取得到Z12-11,未经进一步纯化按100％收率直接用于下一步反应。MS m/z：503(M+1)+。
步骤12、中间体Z12的制备
向Z12-11(26.72g,53.18mmol)的THF(400mL)/H2O(100mL)混合液中加入LiOH.H2O(4.43g,106.33mmol)，升至40℃并在此温度下搅拌过夜，反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶解在水中，用盐酸调pH至弱酸性，加乙酸乙酯萃取，浓缩干，经MPLC分离纯化得 Z12-12(19.09g,47.33mmol,89.0％收率)，MS m/z：404(M+1)+，1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ7.29(q,J＝7.1,6.6Hz,5H),6.97(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),6.67(dd,J＝12.0,7.0 Hz,1H),5.07(d,J＝12.6Hz,1H),4.98(d,J＝12.5Hz,1H),4.66(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),4.55 (d,J＝7.8Hz,1H),3.28(d,J＝10.7Hz,1H),2.37(d,J＝7.7Hz,1H),0.89(dt,J＝9.3,5.6Hz,1H),0.70(dt,J＝10.9,5.6Hz,1H),0.59(dt,J＝9.8,5.3Hz,1H),0.42(s,1H).旋光数据：测试温度25℃，样品浓度0.002g/100mL，溶剂甲醇，比旋光度-142.8°，手性纯度98％。
中间体Z13的制备，方法A：
Figure BDA0003021216830000451
步骤1、中间体Z13-1的制备
NaOH(14.76g,368.97mmol)溶解在饱和食盐水(60mL)中，零度下，向此溶液中加入2,3- 二氟苯酚(15g,115.30mmol)，然后缓慢滴加3-溴丙酸(22.93g,149.89mmol)。滴毕，反应混合液升温至50℃搅拌过夜。反应完成后，反应液加6N HCl调价pH至4，然后加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得到中间体Z13-1(8g,39.57mmol,34.32％产率)，MS m/z：203(M+1)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90(m,1H),6.71(m,2H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),2.83(t, J＝6.3Hz,2H).
步骤2、中间体Z13-2的制备
冰浴下，将Z13-1(8g,39.57mmol)分批次缓慢加入浓硫酸(13mL)中，反应液缓慢升至室温搅拌反应1.5h。反应液冷却至零度然后倒入冰水中淬灭，加乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，粗品经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝8:1)得体Z13-2(3g,16.29mmol,41.17％产率)，MS m/z：185(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(ddd,J＝8.6,6.0,2.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝10.1,9.0,6.7Hz,1H), 4.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤3、中间体Z13-3的制备
向Z13-2(4.5g,24.44mmol)的THF(120mL)溶液中依次加入(CH2O)n(6.51g,195.50mmol)，MgSO4(2.93g,24.44mmol)，和TFA.PrNH(10.52g,48.88mmol)，然后反应混合液室温搅拌反应5分钟，加入TFA(5.57g,48.88mmol)，混合液升温至65℃搅拌过夜。反应完成后，加水(50mL)稀释，加乙酸乙酯(2*80mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱(PE:EA＝20:1)分离纯化得中间体Z13-3(3.69g,18.79mmol,76.87％产率)，
步骤4、中间体Z13-4的制备
零度下，向Z13-3(3.68g,18.76mmol)的MeOH(94mL)溶液中加入CeCl3.7H2O(6.98g, 18.76mmol)，反应混合液零度下搅拌8min，NaBH4(2.13g,56.28mmol)分批缓慢加入，加完后，混合液室温搅拌1.5h。
反应完成后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(80mL*2)，合并的有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝5:1)得中间体 Z13-4(2.86g,14.45mmol,77.01％产率)，MS m/z:199(M+1)+。核磁谱图1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.24–7.15(m,1H),7.02–6.87(m,1H),5.97(d,J＝6.2Hz,1H),5.36(dt,J＝21.0, 1.6Hz,2H),5.11(d,J＝6.1Hz,1H),4.84–4.71(m,2H).
步骤5、中间体Z13-5的制备
-10℃下，向Z13-4(4.68g,23.61mmol)的DCM(90mL)溶液中滴加PBr3(5.11g,18.89mmol)的DCM(30mL)溶液，混合液在-10℃搅拌反应1hr。反应完成后，加水(80mL)淬灭，加DCM(50mL)萃取，合并的有机相依次用饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得粗品Z13-5(5.8g,22.22mmol,94.11％产率)，未经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z:262(M+1)+。
步骤6至步骤10、中间体Z13的制备
参考中间体Z1合成方法A路线中步骤6到步骤10的方法，以中间体Z13-5替代步骤5中的Z1-5，其余操作方法一致，可得中间体Z13。MS m/z：404(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.31(q,J＝7.4,6.6Hz,5H),6.80(ddd,J＝8.3,5.8,2.2Hz,1H),6.61–6.49(m, 1H),5.11–4.95(m,2H),4.73(dd,J＝11.2,1.9Hz,1H),4.56(d,J＝7.6Hz,1H),3.43(d,J＝11.3 Hz,1H),2.43(d,J＝7.7Hz,1H),0.92(dt,J＝9.4,5.7Hz,1H),0.74(dt,J＝10.8,5.7Hz,1H), 0.62(dt,J＝9.8,5.2Hz,1H),0.43(p,J＝5.1Hz,1H).旋光数据：温度25℃，浓度0.002g/mL，溶剂甲醇，比旋光度-115.3°，手性纯度98％。
中间体Z13的制备，方法B：
类似地，参考中间体Z8合成方法B的操作步骤，以2，3-二氟苯酚为原料经由相同的合成步骤，也可得到中间体Z13。MS m/z：404(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.31(q,J＝7.4,6.6Hz,5H),6.80(ddd,J＝8.3,5.8,2.2Hz,1H),6.61–6.49(m,1H),5.11–4.95(m, 2H),4.73(dd,J＝11.2,1.9Hz,1H),4.56(d,J＝7.6Hz,1H),3.43(d,J＝11.3Hz,1H),2.43(d,J＝ 7.7Hz,1H),0.92(dt,J＝9.4,5.7Hz,1H),0.74(dt,J＝10.8,5.7Hz,1H),0.62(dt,J＝9.8,5.2Hz, 1H),0.43(p,J＝5.1Hz,1H).旋光数据：温度25℃，浓度0.002g/mL，溶剂甲醇，比旋光度 -115.3°，手性纯度98％。
中间体Z14的制备，方法B：
Figure BDA0003021216830000481
步骤1、中间体Z14-1的制备
零度下，向2,5-二氟苯酚(27.1g,208.31mmol)，乙基1-(羟甲基)环丙烷羧酸酯(30.03g, 208.31mmol)和PPh3(60.10g,229.15mmol)的THF(1000mL)混合溶液中滴入DIAD(46.29g, 229.15mmol)。滴毕，反应混合液室温搅拌12h。反应完成后，浓缩反应液，粗品加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，经硅胶柱分离纯化(PE/EA＝10/1)得到中间体Z14-1(35.8g,139.71mmol,67.07％产率)，MS m/z：257(M+1)+。
步骤2、中间体Z14-2的制备
向Z14-1(53.3g,208.00mmol)的EtOH(300mL)/H2O(30mL)混合液中加入LiOH(24.96 g,624.01mmol)，反应混合液升温至60℃并搅拌反应12h。反应完成后，浓缩混合液，粗品加水稀释，滴加HCl(conc.)调节pH至3-4，然后用DCM萃取，合并的有机相浓缩得到中间体Z14-2(47.4g,207.72mmol,99.86％产率)，MS m/z：227(M+1)+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤3、中间体Z14-3的制备
零度且氮气保护下，向Z14-2(47.4g,207.72mmol)的DCM(600mL)/DMF(5mL)混合溶液中逐滴加入(COCl)2(52.76g,415.44mmol)，混合液零度下搅拌反应1小时，然后加入AlCl3 (55.39g,415.44mmol)，反应液缓慢升至室温再搅拌反应1小时。反应完成后，缓慢加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用NaHCO3(aq.)溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得中间体Z14-3粗品(37.4g,177.95mmol,85.67％产率)，反应液未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4、中间体Z14-4的制备
冰浴且氮气保护下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(13.95g,40.68mmol)的THF(120mL) 溶液中滴加n-BuLi(2.5M in hexane,40.68mmol，17mL)，滴毕，混合液0℃下搅拌1h，混合液转为深棕色，然后逐滴滴加Z14-3(5.7g,27.12mmol)的THF溶液。滴毕，反应混合液升温至60℃并搅拌反应4h。反应完成后，混合液冷却至室温，加30％NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得粗品，经MPLC (0～10％,PE/EA)分离纯化，得到Z14-4(5.8g,24.35mmol,89.77％产率)澄清油状物。
步骤5、中间体Z14-5的制备
向Z14-4(5.7g,23.93mmol)的THF(30mL)溶液中加入6M HCl(30mL)，混合液升温至60℃并在此温度下搅拌反应5h。反应完成后，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥后浓缩得Z14-5(4.93g,21.99mmol,91.90％产率)，油状物，未经进一步纯化直接用于下一步反应。步骤6、中间体Z14-6的制备
Z14-5(4.93g,21.99mmol),(S)-(+)-对甲基苯亚磺酰胺(3.41g,21.99mmol)，THF(50mL) 和(EtO)4Ti(15.05g,65.97mmol)混溶于250mL单口瓶，氮气保护下，升温至60℃，并搅拌反应5小时，冷却至室温，加水和乙酸乙酯，滤除不溶物，滤液分层，合并分离的有机相，浓缩后得到棕色油状物，经硅胶柱(洗脱剂：PE/EA0～50％)分离纯化，得Z14-6(2.5g,6.92mmol,31.5％产率)浅黄色固体，MS m/z：362(M+1)+。
步骤7、中间体Z14-7的制备
向Z14-6(2.5g,6.92mmol)的n-hexane(70mL)/DCM(7mL)混合液中，加入CsF(2.32g, 15.27mmol)，氮气保护下冷却至0℃，然后针管注入TMSCN(1.52g,15.27mmol)。反应混合液升至室温，搅拌反应过夜。反应完成后，加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硅胶柱分离纯化得到Z14-7(1.37g,3.53mmol,51％产率)，白色固体。MS m/z：389(M+1)+。
步骤8、中间体Z14-8的制备
向Z14-7(1.37g,3.53mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl/EA(4M)，室温搅拌反应2h，反应完成后。浓缩反应液，粗品用石油醚打浆洗涤几次，过滤干燥后得Z14-8(967mg,3.53mmol,90％纯度)未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：251(M+1)+。
步骤9、中间体Z14-9的制备
室温下，向Z14-8(967mg,3.53mmol)的THF(10mL)/H2O(10mL)混合液中加入K2CO3(1.60g,11.59mmol)，(Boc)2O(1.25g,5.80mmol)，25℃搅拌反应2小时，反应完成后。加乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩后得粗品经MPLC分离纯化，得Z14-9(1.3g,3.71mmol,96.02％产率)油状物。MS m/z：351(M+1)+。
步骤10、中间体Z14-10的制备
向Z14-9(1.3g,3.71mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入K2CO3(512.79mg,3.71mmol)，然后加入H2O2(252.39mg,7.42mmol)，反应混合液25℃搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经浓缩后得到Z14-10(1.37g,3.72mmol,100.00％产率)固体。MS m/z：369(M+1)+。
步骤11、中间体Z14-11的制备
-78℃且氮气保护下，向Z14-10(1.37g,3.72mmol)的THF(40mL)/NMP(8mL)混合液中滴加n-BuLi(500.31mg,7.81mmol，2.5M in hexane)。滴毕，维持在-78℃搅拌反应1小时。然后加入(Boc)2O(880.37mg,4.09mmol)的THF溶液，继续搅拌1小时。反应完成后，加入30％NH4Cl水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，浓缩萃取得到Z14-11(1.74g,3.71mmol,100.00％产率)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：469(M+1)+。
步骤12、中间体Z14-12的制备
向Z14-11(1.74g,3.71mmol)的MeOH(10mL)/H2O(2mL)混合液中加入LiOH(266.86mg,11.14mmol)，升至60℃并在此温度下搅拌过夜，反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶解在水中，加乙酸乙酯萃取，分离的有机相经浓缩后得到的固体，经MPLC分离纯化得 Z14-12(570mg,1.54mmol,41.55％收率)，MS m/z：370(M+1)+。
步骤13、中间体Z14的制备
向Z14-12(570mg,1.54mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入HCl/EA(4.0M,1mL)，室温搅拌反应1小时。反应完成后，旋干溶剂，得到的粗品溶解在THF/H2O(5mL/2mL)中，依次加入K2CO3(878mg，6.35mmol)，CbzOSU(528mg，2.12mmol)，反应液室温搅拌反应 3h。反应完成后，加水稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后得粗品，粗品经SFC制备柱分离得到目标异构体，MS m/z：404(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.29(dddd,J＝17.5,11.1,6.0,4.3Hz,5H),6.48–6.27(m, 2H),5.07(d,J＝12.6Hz,1H),4.95(d,J＝12.4Hz,1H),4.73(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),4.63(d,J ＝6.4Hz,1H),3.35(s,1H),2.73(d,J＝6.3Hz,1H),1.03–0.89(m,2H),0.79–0.68(m,1H),0.69 –0.53(m,1H),0.53–0.38(m,3H).旋光数据：温度25℃，浓度0.002g/mL，溶剂甲醇，比旋光度-109.3°，手性纯度98％。
中间体Z15～Z19的制备
参照中间体Z13的制备方法A，在步骤1中将2,3-二氟苯酚用下表中相应的起始苯酚替代，其余操作与试剂相同，可得表中对应中间体Z15～Z19。
Figure BDA0003021216830000511
Figure BDA0003021216830000521
中间体Z20的制备
Figure BDA0003021216830000522
步骤1、中间体Z20-1的制备
冰浴下，向4-甲基-2-戊醇(5g,50.59mmol)的HOAc(10mL)的溶液中滴加NaNO2(12.65 g,183.4mol)的水(30mL),缓慢升至室温，搅拌反应过夜。反应完成后，加水稀释，混合液用DCM萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干滤液，粗品用硅胶柱分离纯化得到Z20-1(2.23g,14.26mmol，产率28％)，MS m/z：157(M+1)+。
步骤2、中间体Z20的制备
冰盐浴下，向Z20-1(3.00g,19.21mmol)的HOAc(10mL)溶液中加入H2O2(4.36g,38.43 mmol,30％含量)，反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应完成后浓缩反应液，粗品用 MPLC(TFA/MeCN/H2O)分离纯化，得到Z20(1.5g,8.71mmol,45.35％产率)。MS m/z：173(M+1)+。
中间体Z21的制备
Figure BDA0003021216830000523
步骤1、中间体Z21-1的制备
零度下，向环丙甲醛(27.2g,388.07mmol)的THF(1000mL)溶液中缓慢加入n-BuLi(200 mL，2.5M in THF，500mmol)，然后混合液零度下搅拌1小时，加入(1,3-二氧戊环-2-基)甲基三苯基溴化瞵(199.91g,465.69mmol)，反应混合物升温至60℃并搅拌反应4小时，反应完成后，混合液加NaHCO3(aq)水溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用硅胶柱(PE/EA＝5/1)分离纯化得到中间体Z21-1(15.2g,98.57mmol,25.40％收率)。
步骤2、中间体Z21-2的制备
Z21-1(15.2g,98.57mmol)溶于AcOH(100mL)/H2O(20mL)混合液，室温下搅拌反应1小时，然后加入NaNO2(13.60g,197.14mmol)，反应混合液室温下搅拌72h。反应完成后，浓缩反应液，得粗品中间体Z21-2(13.5g,97.74mmol,99.16％产率)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：155.2(M+1)+。
步骤3、中间体Z21的制备
向Z21-2(15.4g,111.49mmol)的AcOH(100mL)溶液中加入H2O2(11.38g,334.48mmol)，反应混合液室温搅拌12小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品用硅胶柱分离纯化(DCM/MeOH ＝5/1，v/v)得到中间体Z21(10g,64.88mmol,58.19％收率)。MS m/z：171.2(M+1)+。
中间体Z22的制备
Figure BDA0003021216830000531
参照中间体Z10合成方法中的步骤2，将6-溴-3-氨基吡啶替换为4-溴-3-氟苯胺，其余操作相同，可得中间体Z22，MS m/z：336(M+1)+。
中间体Z23的制备
Figure BDA0003021216830000532
步骤1、中间体Z23-1的制备
室温下，向异丁醛(10.8g,149.78mmol)的DCM(500mL)溶液中加入NaHCO3(75.49g,898.68mmol)和盐酸羟胺(31.23g,449.34mmol)，反应混合液室温下搅拌12h。然后混合液加水，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，向滤除干燥剂的滤液中依次加入吡啶(2mL)，NCS(20.00 g,149.78mmol)，反应液升温至40℃并搅拌1h，冷却至室温后，加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(32.17g,224.67mmol)和TEA(45.47g,449.34mmol,62.67mL)，反应液室温搅拌1小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品用硅胶柱(PE/EA＝5/1，v/v)分离纯化，得到中间体Z23-1粗品(27g,147.38mmol,98.40％产率)，未经进一步纯化，粗品直接用于下一步反应。MS m/z： 184.3(M+1)+。
步骤2、中间体Z23的制备
向Z23-1(13.5g,73.69mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入NaOH(5.90g,147.38mmol)，翻译该混合液室温下搅拌2h。反应完成后，浓缩反应液，粗品加水稀释，加EtOAc洗涤。分离的水相用HCl(6M)调节pH至3-4，再加EtOAc萃取，浓缩有机相后得中间体Z23(4.8 g,30.94mmol,41.98％产率)，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：156.2(M+1)+。
中间体Z24的制备
Figure BDA0003021216830000541
参照中间体Z23合成路线中步骤1和步骤2的方法，在步骤1中，用环丙甲醛替代异丁醛，其余试剂操作相同，可得中间体Z24。
中间体Z25的制备
Figure BDA0003021216830000542
步骤1、中间体Z25-1的制备
向乙二醇甲醚(9.5g,124.85mmol)的DCM(182.12mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(58.25g,137.33mmol)，反应液室温搅拌反应1小时，然后依次加入NaHCO3(73.41g,873.92mmol)，盐酸羟胺(26.03g,374.54mmol)，继续室温搅拌反应4小时。反应混合液经硅藻土过滤，向滤液中加入吡啶(1ml)，然后加入NCS(16.67g,124.85mmol)，混合液升温至40℃，搅拌2小时后，冷却至室温，加入3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(21.45g,149.81mmol)和三乙胺(37.90g,374.54mmol,52.24mL)，混合液室温搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，粗品经MPLC(MTBE/PE＝0～30％)分离纯化得到中间体Z25-1(1.5g,8.10mmol,6.49％收率)，油状物。MS m/z：186(M+1)+。
步骤2、中间体Z25的制备
向中间体Z25-1(1.5g,8.10mmol)的EtOH(15mL)/H2O(5mL)溶液中加入NaOH(648.03 mg,16.20mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品加水和EA稀释，用2M的HCl调节pH至3～4，分离的有机相浓缩得到的粗品，经MPLC分离纯化得到中间体Z25(300mg,1.91mmol,23.57％收率)，油状物。
中间体Z26的制备
Figure BDA0003021216830000551
参照中间体Z25的合成路线中步骤1和步骤2的方法，在步骤1中用丙二醇甲醚替代乙二醇甲醚，其余操作试剂相同，可得中间体Z26。
中间体Z27的制备
Figure BDA0003021216830000552
步骤1、中间体Z27-1的制备
-10℃条件氮气保护下，向3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(30g,194.60mmol)的DMF(500mL) 溶液中加入NaH(7.01g,291.89mmol)，反应液在-10℃搅拌反应1小时后，逐滴缓慢加入SEMCl(34.06g,204.33mmol)，滴毕，反应液缓慢升至室温，搅拌反应2小时。反应完成后，反应体系倒入冰水中，混合液在-10℃搅拌10分钟，然后加乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液，所得粗品用硅胶柱分离纯化，得中间体Z27-1(50g,175.79mmol,90.34％产率).(TLC板上显示两个点，LCMS显示两根峰，SEM保护结构异构体混合物。)MS m/z：285(M+1)+。
步骤2、中间体Z27-2的制备
-30℃条件氮气保护下，向Z27-1(50g,175.79mmol)的THF(900mL)溶液中加入LiAlH4(8.67g,228.53mmol),反应液缓慢升至-20℃，氮气保护下搅拌反应2h。反应完成后，-20℃条件下，向反应液中缓慢滴加H2O(10mL)淬灭，滴毕，继续搅拌10min，然后加入 15％的NaOH(10mL)水溶液，再加入H2O(30mL)，继续-20℃搅拌15min。过滤反应液，滤液加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到中间体Z27-2(41.88g,172.78mmol,98.29％收率)。未经进一步纯化直接用于下一步反应。 MS m/z：243(M+1)+。
步骤3、中间体Z27-3的制备
室温下，向Z27-2(41.88g,172.78mmol)的DCM(800mL)溶液中加入NBS(61.68g,346.55mmol)。混合液50℃搅拌反应2小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品用硅胶柱分离纯化(PE:EA＝9:1，v/v)得中间体Z27-3(44g,136.95mmol,79.04％收率)。MS m/z：322 (M+1)+。
步骤4、中间体Z27-4的制备
Z27-3(25g,77.81mmol)溶解在DMF(500mL)，溶液在氮气保护下-10℃搅拌10min，然后分批次缓慢加入NaH(2.80g,116.72mmol)。混合液在-10℃搅拌反应2小时。-10℃下，缓慢加入CH3I(12.15g,85.59mmol)，反应混合液室温搅拌过夜。反应混合液倒入饱和氯化铵水溶液中，加乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠赶在，过滤后浓缩得到的粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝25:1,v/v)得中间体Z27-4(18.8g,56.07mmol,72.05％收率)。MS m/z：336(M+1)+。
步骤5、中间体Z27的制备
-78℃下，氮气保护下Z27-4(18.8g,56.07mmol)溶于THF(430mL)中，逐滴加入n-BuLi (84.10mmol,34mL)，滴毕，反应液搅拌反应10min。然后加入异丙醇频哪醇硼酸酯(15.65g, 84.10mmol)，反应混合液室温搅拌反应2小时。反应完成后，反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经硅胶柱(PE:EA＝20:1)分离纯化得中间体Z27(17g,44.46mmol,79.30％收率)。MS m/z：383(M+1)+。
中间体Z28的制备
Figure BDA0003021216830000571
室温下，向Z27(200mg,523.04umol)的dioxane(10mL)/H2O(1mL)溶液中加入对溴苯胺(89.98mg,523.04umol)和K2CO3(216.54mg,1.57mmol)，氮气置换几次，加入Pd(dppf)Cl2 (76.47mg,104.61umol)。反应混合液在氮气保护下缓慢升至80℃并搅拌过夜。反应完成后，加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得醋瓶，经MPLC分离纯化得Z28(43mg,0.12mmol，24％收率)。MS m/z：348(M+1)+。
目标实施例化合物制备通用路线A：
Figure BDA0003021216830000572
自制的手性氨基酸中间体BB-amino acid，与自制或市售的通式为BB-amino的胺进行缩合，可选用的偶联剂有例如，HATU，HBTU，CDI，T3P，PyBOP，DCC或EDC等，在一些碱例如DIPEA，TEA或吡啶等的存在下，同时使用合适的溶剂，例如DMF，DCM或 CH3CN等，可以得到通式为Int 1的中间体。
中间体Int 1上的保护基团PG，例如Boc，Cbz或Fomc等，可以通过本领域技术人员已知的方法选择性的除去，进而得到中间体Int 2。
Int 2在一些常用偶联剂例如HATU，HBTU，CDI，T3P，PyBOP，DCC或EDC的存在下，与通式为BB-acid的酸缩合，使用一些合适的碱，例如DIPEA，TEA或吡啶，在合适的溶剂体系下，例如DMF，DCM或CH3CN等，可得通式为Int 3的中间体。
中间体Int3上的保护基团PG’，例如SEM，可以通过本领域技术人员已知的方法除去，如三氟乙酸脱去SEM，即可得到通式为TM1的目标分子。
目标实施例化合物制备通用路线B：
Figure BDA0003021216830000581
与上述目标实施例化合物制备通用路线A中步骤1和步骤2相同方法，可得中间体Int 2，Int 2在一些常用偶联剂例如HATU，HBTU，CDI，T3P，PyBOP，DCC或EDC的存在下，与通式为BB oxide-acid的呋咱酸缩合，使用一些合适的碱，例如DIPEA，TEA或吡啶，在合适的溶剂体系下，例如DMF，DCM或CH3CN等，可得通式为Int 3’的中间体。
Int 3’溶解在亚磷酸三乙酯中，升温至110度，并搅拌过夜，还原得到中间体Int4。
中间体Int 4上的保护基团PG’，例如SEM，可以通过本领域技术人员已知的方法除去，如三氟乙酸脱去SEM，得到通式为TM2的目标分子。
实施例1、化合物1的制备(通用路线A方法)
Figure BDA0003021216830000591
步骤1化合物1-1的制备
向100mL单口瓶中加入中间体Z1(360mg,1.02mmol)和4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺(390mg,1.23mmol)，加入DCM(15mL)，得淡棕色澄清溶液。搅拌下依次加入DIPEA(0.51mL,2.907mmol),HOAt(158mg,1.162mmol)和EDCI(223mg,1.162mmol)，室温下搅拌3小时，LCMS显示酰化完成。反应液用水(20mL)洗，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝2:1)，得化合物1-1(450mg，0.69mmol，收率67.5％)，黄色固体。MS m/z:651(M+1)+。
步骤2化合物1-2的制备
向100mL单口瓶中加入中间体1-1(450mg,0.69mmol)，加入DCM(10mL)溶解。冰浴下依次加入PdCl2(27mg,0.152mmol)和TEA(0.073mL,0.531mmol)，搅拌下滴入Et3SiH(0.6 mL,3.79mmol)，滴完后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，过滤除去不溶物，滤液旋干，得棕色油1-2(358mg,产率:100％)，粗品直接用于下一步反应。MS m/z:517[M+1]+
步骤3化合物1-3的制备
向100mL单口瓶中加入中间体1-2(430mg,0.83mmol)，加入DCM(10mL)，搅拌得淡棕色澄清溶液，搅拌下依次加入1-甲基-5-吡唑甲酸(126mg,1.0mmol)，DIPEA(0.4mL,2.0mmol)和HBTU(373mg,0.985mmol)，氮气保护于室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，向反应液中加水(20mL)洗，分出DCM层，干燥后旋干，残余物柱层析纯化，得淡黄色油 1-3(471mg,0.73mmol,产率:88％)。MS m/z:625[M+1]+.
步骤4化合物1的制备
4.0M的HCl/dioxane(1.5mL,6mmol)加入到1-3(364mg,0.74mmol)的甲醇(5mL)溶液中,混合液升至30℃并搅拌15小时。反应结束后，混合液加饱和NaHCO3水溶液中和，然后加DCM萃取，合并的有机相减压浓缩，得到的残余物用MPLC反相柱分离纯化得化合物1(250mg,0.5mmol,69％)。MS m/z:495[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s, 1H),8.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.83–7.68(m,2H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.33–7.20(m,6H),7.16(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H), 4.65(t,J＝9.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.57(d,J＝15.7Hz,1H),3.13(d,J＝9.7Hz,1H),2.30(d,J ＝15.9Hz,1H),2.23(s,6H),0.85–0.75(m,1H),0.65–0.55(m,2H),0.45–0.34(m,2H).
实施例2、化合物2的制备
Figure BDA0003021216830000601
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法(通用路线A方法)，以中间体Z2为原料，经历相同的步骤，得到化合物2,MS m/z:513[M+1]+。
实施例3、化合物3的制备
Figure BDA0003021216830000602
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法(通用路线A方法)，以中间体Z3为原料，经历相同的步骤，得到化合物3,MS m/z:511[M+1]+。
实施例4、化合物4的制备
Figure BDA0003021216830000603
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法(通用路线A方法)，以中间体Z4为原料，经历相同的步骤，得到化合物4,MS m/z:529[M+1]+。
实施例5、化合物5的制备
Figure BDA0003021216830000611
步骤1化合物5-1的制备
向实施例化合物2(72mg,0.14mmol)的DMSO(2mL)溶液中依次加入Cs2CO3(71mg,0.21mmol)，二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(54mg,0.21mmol),混合液室温搅拌5小时，反应液直接用反相柱分离纯化得化合物5-1(37mg,0.14mmol),碱法MS m/z:735[M+1]+。
步骤2化合物实施例5的制备
-5℃下，向化合物5-1(120mg,0.16mmol)的干燥DCM(5mL)中加入TFA(0.5mL),混合液在-5℃氮气保护下搅拌2小时，真空下旋除溶剂，残余物用1N的NaOH水溶液调pH至大于8，搅拌10分钟后，混合物中加入MeCN(5mL),有白色固体析出。过滤收集滤饼，经真空干燥得化合物5(65mg,59％收率)，碱法MS m/z:623[M+1]+。
实施例6、化合物6的制备
Figure BDA0003021216830000612
步骤1化合物6-1的制备
氮气保护下，向化合物实施例2(220mg,0.43mmol)的EtOH(7mL)溶液中加入乙醛饱和水溶液(99μL,1.29mmol)，混合液升温至55℃并在氮气保护下搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压蒸馏旋除溶剂，残余物真空干燥箱中30度过夜干燥，得化合物6-1(215mg，0.43mmol，92％收率)。MS m/z:543[M+1]+。
步骤2化合物6-2的制备
向化合物6-1(215mg，0.43mmol)的DCM(5mL)和NMP(1mL)的混合溶液中加入 (S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3甲基丁酸(103mg，0.47mmol)和二异丙基碳二亚胺DIC(112 mg，0.72mmol)，反应混合液室温下搅拌2小时，后旋干溶剂，残余物用Pre.HPLC分离纯化得到化合物6-2(220mg，0.3mmol，收率75％)。MS m/z:742[M+1]+。
步骤3化合物实施例6的制备
向化合物6-2(220mg，0.3mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HCl/dioxane(4N，0.3mL，1.2mmol)，室温下搅拌15min，反应完成后，旋干溶剂，得化合物6(129mg，0.2mmol，收率60％)。MS m/z:642[M+1]+。
实施例7、化合物7的制备
Figure BDA0003021216830000621
参照化合物5的制备方法，以化合物实施例3为原料，经同样的步骤得到化合物7。MS m/z:621[M+1]+。
实施例8、化合物8的制备
Figure BDA0003021216830000622
参照化合物6的制备方法，以化合物实施例3为原料，经同样的步骤得到化合物8。MS m/z:640[M+1]+。
实施例9、化合物9的制备
Figure BDA0003021216830000631
步骤1中间体9-1的制备
于100ml单口瓶中加入中间体Z1(500mg,1.42mmol)，HBTU(647.86mg,1.70mmol)，DIPEA(549.54mg,4.26mmol)，溶于CH2Cl2(14mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入2-(4- 氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(351.9mg,1.70mmol)。加毕，于室温搅拌反应3hrs。加水30mL，CH2Cl2(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物硅胶柱分离纯化得到中间体9-1(559.76mg,1.04mmol,收率：73％)， MS m/z：541(M+1)+。
步骤2中间体9-2的制备
于100ml单口瓶中加入中间体9-1(559.76mg,1.04mmol)，EtOH(20mL)，于室温搅拌氮气保护下加入Pd/C(168mg，w/w 50％)，于氢气球环境下室温搅拌反应2hrs，过滤，减压浓缩至干，得到中间体9-2(392.68mg,0.97mmol,收率：93％)，MS m/z：407(M+1)+。
步骤3中间体9-3的制备
于100ml单口瓶中加入1-甲基吡唑-5-羧酸(122.22mg,0.97mmol)，HBTU(441.16mg, 1.16mmol)，DIPEA(375.39mg,2.91mmol)，溶于CH2Cl2(10mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入中间体9-2(392.68mg,0.97mmol)。加毕，于室温搅拌反应1hr。加水30mL，CH2Cl2 (30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物硅胶柱分离纯化得到中间体9-3(373.94mg,0.73mmol,收率：75％)，MS m/z：515(M+1)+。
步骤4中间体9-4的制备
于50ml单口瓶中加入中间体9-3(373.94mg,0.73mmol)，溶于EtOH(4mL)和H2O(0.4mL)中，于室温搅拌状态下加入NaOH(146mg,3.65mmol)。加毕，加热85℃搅拌反应过夜。降温，加H2O(30ml)稀释，6N HCl调PH值至4，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体9-4(326.40 mg,0.67mmol,收率：92％)，MS m/z：487(M+1)+。
步骤5实施例9的制备
于25ml单口瓶中加入中间体9-4(30.00mg,0.062mmol)，HBTU(28.05mg,0.074mmol)， DIPEA(23.99mg,0.186mmol)，溶于CH2Cl2(2mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入(S)-1- 环丁基乙胺(7.33mg,0.074mmol)。加毕，于室温搅拌反应1hr。加水10mL，CH2Cl2(10mL*2) 萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物MPLC纯化(ACN/H2O,0.05％FA)得到化合物9(18.28mg,0.032mmol,收率：52％)，MS m/z：568(M+1)+。
实施例10、化合物10的制备
Figure BDA0003021216830000641
参照实施例9步骤1到步骤3的方法，同时Z5代替步骤1中的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，其余方法相同，可得到化合物10。MS m/z：487(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(dd,J＝2.7,0.6Hz,1H),7.88(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz, 1H),7.34–7.21(m,3H),7.19–7.10(m,2H),6.87(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz, 1H),4.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.87–3.76(m,4H),3.50–3.40(m,5H),3.26(d,J＝ 6.7Hz,1H),2.43(d,J＝16.0Hz,1H),1.02–0.91(m,1H),0.78–0.68(m,1H),0.68–0.58(m, 2H),0.61–0.51(m,2H).
实施例13、化合物13的制备
Figure BDA0003021216830000642
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，以中间体Z7替代步骤1中的中间体Z1为原料，经历相同的步骤，得到化合物实施例13,MS m/z:513[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.76–7.69(m,2H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.31–7.21(m,1H),7.15–7.08(m,2H),6.93–6.83(m,2H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),5.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.57–3.47(m,2H),3.50–3.43(m,2H),2.42(d,J＝16.1Hz,1H),2.33(s,6H),1.33 –1.27(m,3H),1.07–0.97(m,1H),0.81–0.71(m,1H),0.69–0.59(m,1H),0.58–0.48(m,1H).
实施例14、化合物14的制备
Figure BDA0003021216830000651
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，以中间体Z7替代步骤1中的中间体Z1为原料，步骤3中用4-甲基呋咱-3-羧酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例14,MS m/z:515[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74–7.65(m,2H),7.36–7.24(m,3H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.96–6.84(m,3H),5.08(d,J＝6.1Hz,1H),3.57–3.49(m, 2H),2.48(s,6H),2.33(s,6H),1.39–1.25(m,1H),1.11–0.98(m,1H),0.83–0.72(m,1H),0.75 –0.64(m,2H),0.62–0.51(m,1H).
实施例15、化合物15的制备
Figure BDA0003021216830000652
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，以中间体Z9替代步骤1中的中间体Z1为原料，在步骤3中，用4-甲基呋咱-3-羧酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例15,MS m/z:515[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.70–7.62(m,2H),7.28(dd,J＝8.5,1.5Hz,2H),7.21(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(t,J＝8.9Hz, 1H),4.98(d,J＝6.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.3Hz,1H),2.56–2.36(m,4H),2.25(s,6H),1.40– 1.21(m,1H),1.00(dt,J＝9.8,5.4Hz,1H),0.78–0.56(m,3H).
实施例16、化合物16的制备
Figure BDA0003021216830000661
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，以中间体Z9替代步骤1中的中间体Z1为起始原料，经历相同的步骤，得到化合物实施例16,MS m/z:513[M+1]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.34–7.18(m,3H),7.03(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.88(td,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),4.95(d,J＝ 7.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.46(d,J＝16.3Hz,1H),3.22(d,J＝7.1Hz,1H),2.43(d,J＝16.3Hz, 1H),2.26(s,6H),1.07–0.97(m,1H),0.79–0.69(m,1H),0.69–0.52(m,2H).
实施例17、化合物17的制备
Figure BDA0003021216830000662
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，以中间体Z8替代步骤1中的中间体Z1为起始原料，经历相同的步骤，得到化合物实施例17,MS m/z:529[M+1]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.14–7.06(m,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.58–6.51(m,1H),6.49–6.39(m,1H),5.09(d,J＝ 9.8Hz,1H),5.01–4.94(m,1H),3.89(s,3H),3.34(s,7H),2.24(s,6H),1.36–1.21(m,8H),1.01 –0.82(m,5H),0.72–0.56(m,2H),0.48–0.36(m,1H).
实施例18、化合物18的制备
Figure BDA0003021216830000663
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z8替代的中间体Z1,同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为起始原料，在步骤3中，用1-异丙基-5-吡唑甲酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例17,MS m/z:558[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.24(d,J＝2.5Hz, 1H),8.45(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝ 8.5,6.6Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H),6.47(td,J＝8.4,2.6Hz, 1H),5.13(d,J＝9.8Hz,1H),5.04(p,J＝6.7Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),3.42(dd,J＝ 11.5,1.7Hz,1H),2.69–2.61(m,1H),2.40(s,6H),1.34(dd,J＝12.0,6.6Hz,6H),0.92–0.84(m, 1H),0.70–0.59(m,2H),0.45(d,J＝9.5Hz,1H).
实施例19、化合物19的制备
Figure BDA0003021216830000671
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z4替代的中间体Z1，同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为原料，在步骤3中，用4-甲基呋咱-3-羧酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例19,MS m/z:532[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.86(s,1H),8.22(dd,J＝ 8.6,2.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.02–6.70(m,3H),5.18(d,J＝9.8Hz,1H),5.00–4.91 (m,1H),3.38(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),2.65(d,J＝9.7,1.6Hz,1H),2.35(d,J＝6.9Hz,9H),0.99 –0.84(m,1H),0.73–0.56(m,2H),0.51–0.37(m,1H).
实施例20、化合物20的制备
Figure BDA0003021216830000672
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z4替代的中间体Z1，同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为原料，在步骤3中，用1-异丙基-5-吡唑甲酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例20,MS m/z:558[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.95(d,J＝2.6Hz,1H), 8.32–8.20(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.95–6.83(m,2H),6.83–6.74 (m,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),5.16(d,J＝10.0Hz,1H),5.08–4.98(m,1H),4.98–4.91(m, 1H),3.43–3.35(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.36(s,7H),1.39–1.31(m,6H),1.17–1.09(m, 1H),0.90(dt,J＝7.9,4.4Hz,1H),0.71–0.58(m,2H),0.49–0.40(m,1H).
实施例21、化合物21的制备
Figure BDA0003021216830000681
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z4替代的中间体Z1，同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为原料；在步骤3中，用1-乙基-5-吡唑甲酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例21,MS m/z:544[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.86(d,J＝2.6Hz,1H), 8.25–8.15(m,1H),7.51–7.41(m,2H),6.93–6.81(m,2H),6.81–6.73(m,2H),5.15(d,J＝ 10.0Hz,1H),4.99–4.92(m,2H),4.45–4.32(m,1H),4.32–4.20(m,1H),3.42–3.35(m,1H), 2.65–2.57(m,1H),2.35(s,7H),1.26–1.20(m,3H),0.97–0.86(m,1H),0.71–0.57(m,2H), 0.48–0.39(m,1H).
实施例22、化合物22的制备
Figure BDA0003021216830000682
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z4替代的中间体Z1，同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为原料，经历相同的步骤，得到化合物实施例22,MS m/z:530[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.88–8.83(m,1H),8.25–8.15(m,1H),7.49–7.43(m,2H),6.92–6.83(m,2H),6.81–6.76(m,2H),5.14(d,J＝9.9Hz,1H),4.97–4.92(m,1H),3.89(s,3H),3.41–3.36(m,1H), 2.67–2.56(m,1H),2.35(s,6H),1.32–1.25(m,1H),0.94–0.87(m,1H),0.70–0.58(m,2H).
实施例23、化合物23的制备
Figure BDA0003021216830000691
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z4替代的中间体Z1，同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为原料；在步骤3中，用4-乙基呋咱-3-羧酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例23,MS m/z:546[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.24(d,J＝2.3Hz,1H), 8.46(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.55(dd,J＝ 10.5,2.6Hz,1H),6.44(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.18(d,J＝9.6Hz,1H),4.93(dd,J＝11.5,2.0Hz, 1H),3.42(dd,J＝11.6,1.7Hz,1H),2.80(q,J＝7.5Hz,2H),2.69(d,J＝9.9Hz,1H),2.41(s,6H), 1.19(t,J＝7.5Hz,3H),0.94–0.83(m,1H),0.71–0.60(m,2H),0.52–0.42(m,1H).
实施例24、化合物24的制备
Figure BDA0003021216830000692
步骤1中间体24-1制备
于100ml单口瓶中依次加入Z8(2.0g，5.19mmol)，DMF(25ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HATU(2.57g，6.75mmol)和DIPEA(2.68g，20.78mmol，3.69ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，再加入4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺(1.97g，6.23mmol)。加毕，升至室温搅拌反应1hr。LC-MS显示原料已反应完毕，加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(100ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体24-1(3.96g，5.91mmol，收率86％)，MS m/z:671(M+1)+。
步骤2中间体24-2制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体24-1(3.96g，5.91mmol)，EtOH(100ml)，氮气保护状态下再加入10％Pd/C(1.19g，w/w 30％)，搅拌状态下氢气球置换三次。接着室温条件下氢气氛下搅拌反应3hrs。经布式漏斗硅藻土过滤，乙醇洗涤，合并滤液并减压浓缩至干得中间体24-2(3.02g，5.49mmol，收率95％)，MS m/z:551(M+1)+。
步骤3中间体24-3制备
于50ml单口瓶中依次加入中间体24-2(450mg，0.82mmol)，4-甲基-1,2,5-恶二唑-3- 羧酸(136mg，1.06mmol)，DCM(6ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HBTU(402mg，1.07mmol)和DIPEA(421mg，3.28mmol，0.58ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，升至室温搅拌反应1hr。LC-MS显示原料已反应完毕，加入50ml二氯甲烷，饱和食盐水洗涤(50 ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体24-3 (460mg，0.71mmol，收率86％)，MS m/z:647(M+1)+。
步骤4化合物24的制备
于50ml单口瓶中依次加入中间体24-3(460mg，0.71mmol)，CH2Cl2(5ml)，冰浴搅拌条件下再加入TFA(5ml)，加毕，升至室温于搅拌反应3hrs，LC-MS显示原料已反应完毕，减压浓缩至干，粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3CN/H2O,0.05％TFA)，浓缩后，再经真空冻干即可得化合物24(377mg，0.71mmol，收率77％)。MS m/z:531[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(dd,J＝ 8.4,6.7Hz,1H),6.54(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H),6.44(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.12(d,J＝9.8Hz, 1H),4.96(dd,J＝11.5,1.9Hz,1H),3.40(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),2.62(d,J＝9.6Hz,1H),2.39–2.30(m,9H),0.94(dt,J＝8.2,4.6Hz,1H),0.63(tq,J＝9.4,4.9,4.5Hz,2H),0.47–0.40(m, 1H).
实施例25、化合物25的制备
Figure BDA0003021216830000701
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z4替代的中间体Z1为原料；在步骤3中，用4-乙基呋咱-3-羧酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例25,MS m/z:545[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(dt,J＝9.2,3.3Hz,1H),6.85(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.77 (dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),5.17(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.95(d,J＝11.5Hz,1H),3.37(dd,J＝11.5, 1.8Hz,1H),2.85–2.74(m,2H),2.61(d,J＝9.8Hz,1H),2.24(s,6H),1.19(tt,J＝7.6,1.5Hz, 3H),0.95(dt,J＝9.3,5.1Hz,1H),0.71–0.56(m,2H),0.47–0.40(m,1H).
实施例26、化合物26的制备
Figure BDA0003021216830000711
步骤1中间体26-1制备
于500ml单口瓶中依次加入Z-8(25.0g，64.94mmol)，DMF(200ml)，冰浴搅拌条件下加入HATU(32.08g，84.42mmol)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，再依次加入中间体 Z10(8.65g，27.30mmol)和DIPEA(33.51g，259.76mmol，42.85ml)。加毕，升至60℃搅拌反应2hr。LC-MS显示原料已反应完毕，反应液倒入800mL冰水中加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤(200ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体26-1(43.2g，63.03mmol，收率97％)，MS m/z:686(M+1)+。
步骤2中间体26-2制备
于500ml单口瓶中依次加入中间体26-1(20g，29.18mmol)，95％EtOH(200ml)，氮气保护状态下再加入10％Pd/C(6.0g，w/w 30％)，搅拌状态下氢气球置换三次。接着室温条件下氢气氛下搅拌反应2hrs。经布式漏斗硅藻土过滤，乙醇洗涤，合并滤液并减压浓缩至干得中间体26-2(14.92g，27.04mmol，收率92.6％)，MS m/z:552(M+1)+。
步骤3中间体26-3制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体26-2(14.92g，27.04mmol)，4-乙基-1,2,5-恶二唑-3- 羧酸(5.76g，40.56mmol)DMF(100ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HBTU(15.37g，40.56 mmol)和DIPEA(10.46g，81.12mmol，13.4ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，升至室温搅拌反应1hr。LC-MS显示原料已反应完毕，反应液倒入500mL冰水中加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤(200ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体26-3(6.2g，9.18mmol，收率61.5％)，MS m/z:676(M+1)+。
步骤4化合物26的制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体26-3(6.2g，9.18mmol)，CH2Cl2(25ml)，冰浴搅拌条件下再加入TFA(25ml)，加毕，升至室温于搅拌反应3hrs，LC-MS显示原料已反应完毕，减压浓缩至干，粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3CN/H2O,0.05％TFA)，浓缩后，再经真空冻干即可得化合物26(3.01g，5.52mmol，收率60.1％)。MS m/z:546[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.24(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.84 (d,J＝8.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.55(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H),6.44(td,J＝8.4, 2.6Hz,1H),5.18(d,J＝9.6Hz,1H),4.93(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.42(dd,J＝11.6,1.7Hz, 1H),2.80(q,J＝7.5Hz,2H),2.69(d,J＝9.9Hz,1H),2.41(s,6H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),0.94–0.83(m,1H),0.71–0.60(m,2H),0.52–0.42(m,1H).
实施例27、化合物27的制备
Figure BDA0003021216830000721
参照实施例1中化合物1的合成路线和方法，在步骤1中，以中间体Z8替代的中间体Z1，同时用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺为原料；在步骤3中，用4-甲基基呋咱-3-羧酸代替1-甲基-5-吡唑甲酸，其余步骤相同，得到化合物实施例27,MS m/z:532[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.20(d,J＝2.5Hz,1H), 8.43(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.55(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H),6.46(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.93(dd,J＝11.5,2.1Hz, 1H),3.41(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),2.69(dd,J＝9.7,1.6Hz,1H),2.40(s,6H),2.37(s,3H),0.93 –0.87(m,1H),0.70–0.60(m,2H),0.50–0.44(m,1H).
实施例28、化合物28的制备(通用路线B示例)
Figure BDA0003021216830000731
步骤1到步骤3、中间体28-3的制备
参照实施例1中步骤1到步骤3的方法，在步骤1中用中间体Z8替换中间体Z1，在步骤3中用中间体Z20替换1-甲基-5-吡唑甲酸，其余试剂操作相同，可得中间体28-3。MS m/z:546[M+1]+。
步骤4、中间体28-4的制备
中间体28-3(23mg,32.63umol)溶解在P(OEt)3(0.7mL)中，反应液升温至110℃，并搅拌反应过夜，反应混合液减压浓缩得到粗品，经C-18反相中压柱色谱纯化系统M-HPLC(ACN/H2O,0.05％TFA)分离纯化得到中间体28-4(18mg,26.13umol,80.08％产率)，MS m/z:689[M+1]+。
步骤5、化合物28的制备
零度下，向中间体28-4(18mg,26.13umol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，反应混合液室温搅拌反应2小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品经C-18反相中压柱色谱纯化系统(ACN/H2O,0.05％TFA)分离纯化得实施例化合物28(9mg,15.97μmol,61.10％产率,99.1％purity)，MS m/z:559[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.54(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H),6.43(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.14(d,J＝9.8Hz,1H),4.97(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.40(dd,J＝11.5,1.8Hz, 1H),3.28–3.20(m,1H),2.61(d,J＝9.9Hz,1H),2.33(s,6H),1.23(dd,J＝24.5,6.9Hz,6H), 0.98–0.89(m,1H),0.71–0.56(m,2H),0.48–0.38(m,1H).
实施例29至实施例104，化合物29～104的制备
参照目标实施例化合物的通用路线A的合成方法，结合实施例1的操作示例，在步骤1 中用下表中BB-amino acid替换Z1，用BB-amine替换4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺；在步骤3中用BB-acid替换1-甲基-5-吡唑甲酸，其余操作相同，可得下表中相应结构的实施例化合物。
参照目标实施例化合物通用路线B的合成方法，结合实施例28的操作示例，在步骤1 中用表中BB-amino acid替换Z8，用BB-amine替换4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑)苯胺；在步骤3中用BB-acid替换Z20，其余操作相同，可得下表中相应结构的实施例化合物。
Figure BDA0003021216830000741
Figure BDA0003021216830000751
Figure BDA0003021216830000761
Figure BDA0003021216830000771
Figure BDA0003021216830000781
Figure BDA0003021216830000791
Figure BDA0003021216830000801
Figure BDA0003021216830000811
Figure BDA0003021216830000821
Figure BDA0003021216830000831
Figure BDA0003021216830000841
Figure BDA0003021216830000851
Figure BDA0003021216830000861
Figure BDA0003021216830000871
Figure BDA0003021216830000881
Figure BDA0003021216830000891
Figure BDA0003021216830000901
Figure BDA0003021216830000911
Figure BDA0003021216830000921
Figure BDA0003021216830000931
Figure BDA0003021216830000941
Figure BDA0003021216830000951
Figure BDA0003021216830000961
Figure BDA0003021216830000971
Figure BDA0003021216830000981
Figure BDA0003021216830000991
Figure BDA0003021216830001001
Figure BDA0003021216830001011
Figure BDA0003021216830001021
Figure BDA0003021216830001031
Figure BDA0003021216830001041
Figure BDA0003021216830001051
上表中的部分化合物的具体合成方法如下所述：
实施例43、化合物43的制备
Figure BDA0003021216830001052
步骤1中间体43-1制备
于250ml单口瓶中依次加入Z-12(10.0g，24.81mmol)，DMF(100ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HATU(12.26g，32.26mmol)和DIPEA(9.6g，74.44mmol，13.2ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，再加入4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑) 苯胺(8.65g，27.30mmol)。加毕，升至室温搅拌反应1hr。LC-MS显示原料已反应完毕，加入200mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(200ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体43-1(10.7g，15.24mmol，收率61.4％)，MS m/z:703 (M+1)+。
步骤2中间体43-2制备
于500ml单口瓶中依次加入中间体1(10.7g，15.24mmol)，EtOH(150ml)，氮气保护状态下再加入10％Pd/C(3.1g，w/w 30％)，搅拌状态下氢气球置换三次。接着室温条件下氢气氛下搅拌反应3hrs。经布式漏斗硅藻土过滤，乙醇洗涤，合并滤液并减压浓缩至干得中间体43-2(8.3g，14.61mmol，收率96％)，MS m/z:569(M+1)+。
步骤3中间体43-3制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体2(8.0g，14.08mmol)，4-乙基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸 (2.87g，20.21mmol)DMF(70ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HBTU(6.9g，18.21mmol)和DIPEA(5.45g，42.25mmol，7.5ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，升至室温搅拌反应1hr。LC-MS显示原料已反应完毕，加入180ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(180ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体43-3(7.5g，10.59mmol，收率77％)，MS m/z:693(M+1)+。
步骤4化合物43的制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体43-3(7.2g，10.4mmol)，CH2Cl2(25ml)，冰浴搅拌条件下再加入TFA(25ml)，加毕，升至室温于搅拌反应3hrs，LC-MS显示原料已反应完毕，减压浓缩至干，粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3CN/H2O,0.05％TFA)，浓缩后，再经真空冻干即可得化合物43(4.6g，8.19mmol，收率79％)。1H NMR(400MHz, Methanol-d4)δ7.77–7.69(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.07(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),6.69(dd, J＝11.9,7.1Hz,1H),5.15(d,J＝9.9Hz,1H),4.94(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.39(dd,J＝11.5, 1.7Hz,1H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),2.63–2.55(m,1H),2.32(s,6H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H), 0.94(m,1H),0.65(m,2H),0.44(m,1H).MS m/z:563(M+1)+。
实施例47、化合物47的制备
Figure BDA0003021216830001071
步骤1中间体47-1制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体Z-12(10.0g，24.81mmol)，DMF(100ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入T3P(47.33g，148.86mmol)和吡啶(19.60g，248.1mmol，20.0ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，再加入中间体Z-11(10.0g，29.77mmol)。加毕，升至60℃搅拌反应3hrs。LC-MS显示原料已反应完毕，浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(200ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体47-1(15.6g，21.64mmol，收率87.15％)，MS m/z:722(M+1)+。
步骤2中间体47-2制备
于500ml单口瓶中依次加入47-1(15.6g，21.63mmol)，EtOH(150ml)，氮气保护状态下再加入10％Pd/C(4.68g，w/w 30％)，搅拌状态下氢气球置换三次。接着室温条件下氢气氛下搅拌反应3hrs。经布式漏斗硅藻土过滤，乙醇洗涤，合并滤液并减压浓缩至干得中间体47-2(9.28g，15.81mmol，收率73.09％)，MS m/z:588(M+1)+。
步骤3中间体47-3制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体47-2(5.0g，8.52mmol)，2-异丙基吡唑-3-羧酸(1.57 g，10.22mmol)DMF(70ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HBTU(4.2g，11.08mmol)和DIPEA(4.4g，34.08mmol，5.6ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，升至室温搅拌反应1 hr。LC-MS显示原料已反应完毕，加入180ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(180ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离纯化得中间体47-3(5.08g，7.03 mmol，收率82.51％)，MS m/z:724(M+1)+。
步骤4化合物47的制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体47-3(5.08g，7.03mmol)，CH2Cl2(25ml)，冰浴搅拌条件下再加入TFA(25ml)，加毕，升至室温于搅拌反应3hrs，LC-MS显示原料已反应完毕，减压浓缩至干，粗品经反相中压制备色谱MPLC纯化(CH3CN/H2O,0.05％TFA)，浓缩后，再经真空冻干即可得化合物47(2.85g，4.8mmol，收率68.28％)。得到化合物实施例 47,MS m/z:594(M+1)+.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.29 (dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),6.76–6.64(m, 2H),5.13(d,J＝10.0Hz,1H),5.04(p,J＝6.7Hz,1H),4.94(dd,J＝11.4,1.9Hz,1H),3.41 (dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),2.60(d,1H),2.34–2.25(m,6H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),0.91–0.82(m,1H),0.69–0.59(m,2H),0.49–0.42(m,1H).
实施例105、化合物105的制备
Figure BDA0003021216830001081
步骤1和步骤2、中间体105-2的制备
参照实施例28合成路线中步骤1和步骤2的方法，在步骤1中用中间体Z12替代中间体Z8，用中间体Z10替代4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺，其余操作方法相同，可得中间体105-2。MS m/z:570.0(M+1)+。
步骤3、中间体105-3的制备
室温下，向环丙醇(7.34mg,126.38μmol)和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(32.37mg,126.38 μmol)的CH3CN(3mL)溶液中加入TEA(10.66mg,105.32μmol,14.69μL)。反应混合液室温搅拌反应1小时后加入105-2(1eq)。反应完成后，反应液用MPLC(ACN/H2O,0.05％TFA)分离纯化得到中间体105-3(30mg,45.89μmol,43.57％收率)，MS m/z:654.0(M+1)+。
步骤4、化合物105的制备
零度下，向中间体105-3(18.09mg,27.67μmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入TFA(3.15 mg,27.67μmol,1.5mL)。混合液室温下搅拌反应1小时。反应完成后，浓缩反应液，粗品经 MPLC(ACN/H2O,0.05％TFA)分离纯化得到实施例化合物105(7.2mg，0.014mmol，收率41％)。MS m/z:524.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.11(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz, 1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(t,1H),6.70(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),4.80(d,1H),4.63(d,J＝ 9.5Hz,1H),3.85(s,1H),3.35(d,1H),2.43(d,J＝9.5Hz,1H),2.39(s,6H),0.88–0.81(m,1H), 0.68–0.57(m,5H),0.55–0.47(m,1H),0.46–0.39(m,1H).
实施例106、化合物106的制备
Figure BDA0003021216830001091
参照实施例105合成路线中步骤1到步骤4的方法，在步骤1中用4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑)苯胺替代中间体Z10，其余操作试剂相同，可得实施例化合物106，MS m/z:523.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.11(s,1H),8.35(d,J＝8.7 Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(t,1H),6.70(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),4.80(d,1H),4.63 (d,J＝9.5Hz,1H),3.85(s,1H),3.35(d,1H),2.43(d,J＝9.5Hz,1H),2.39(s,6H),0.88–0.81(m, 1H),0.68–0.57(m,5H),0.55–0.47(m,1H),0.46–0.39(m,1H).
实施例107、化合物107的制备
Figure BDA0003021216830001092
步骤1、中间体107-1的制备
室温下，向中间体106-2(100mg,175.83μmol)和氯甲酸甲酯(16.62mg,175.83μmol)的 CH2Cl2(3mL)的混合液中加入TEA(17.79mg,175.83μmol,24.52μL)。反应混合液室温下搅拌反应1小时。反应完成后，反应液用MPLC(ACN/H2O,0.05％TF)分离纯化，得到中间体107-1(35mg,55.84μmol)，MS m/z:627.0(M+1)+。
步骤2、化合物107的制备
零度下，向中间体107-1(35mg,55.84μmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(6.37mg,55.84μmol,1.5mL)。反应混合液室温下搅拌反应1小时。混合液减压浓缩得到的粗品，经MPLC(ACN/H2O,0.05％TFA)分离纯化得到实施例化合物107(14.5mg，0.03mmol，收率42.6％)。MS m/z:467.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(dd,J＝11.3,9.0Hz,1H),6.68(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),4.82(d,1H), 4.58(d,J＝9.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.35(d,1H),2.40(d,J＝9.4Hz,1H),2.33(s,6H),0.96– 0.85(m,1H),0.66–0.54(m,2H),0.46–0.36(m,1H).
实施例108、化合物108的制备
Figure BDA0003021216830001101
步骤1、中间体108-1的制备
冰浴、氮气保护下，向实施例化合物62(150mg,0.26mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入5当量的NaHMDS的1mol/L THF溶液(1.30mmol,1.3mL)。反应混合液室温下搅拌反应1小时后，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(202mg,0.78mmol)，随后室温搅拌过夜。混合液减压浓缩得到的粗品，经MPLC(ACN/H2O,0.05％TFA)分离纯化得到实施例中间体化合物108-1(85mg，0.09mmol，收率36.8％)。MS(碱法)m/z:798(M+1)+。
步骤2、化合物108的制备
室温氮气保护下，向中间体108-1(80mg,0.10mmol)的无水DCM(1mL)溶液中加入TFA (0.2mL)。反应混合液冰浴下搅拌反应2小时，混合液减压浓缩，粗品经1N NaOH调pH～8，搅拌下缓慢加入10mL乙腈，打浆并抽滤，得到实施例化合物108，也即实施例化合物62的磷酸二钠盐前药形式(3mg，3.5μmol，收率3.5％)。MS(碱法)m/z:686(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.22(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.52–7.41(m,2H), 7.03(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H),6.74–6.65(m,2H),5.78(d,J＝7.2Hz,2H),5.15(d,J＝10.0Hz, 1H),5.03(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),4.96(d,J＝11.2Hz,1H),3.41(d,J＝11.4Hz,1H),2.59 (d,J＝10.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),1.34(dd,J＝17.1,6.7Hz,6H),0.92–0.85(m,1H), 0.71–0.57(m,2H),0.48–0.43(m,1H).
实施例109、化合物109的制备
Figure BDA0003021216830001111
步骤1、中间体109-1的制备
将2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(19g,107mmol)溶于1，4-二氧六环(0.85L)中，依次加入N-SEM-二甲基吡唑硼酸酯(49.3g,140mmol)，碳酸钾(29.7g，215mmol)的170mL水溶液，超声下氮气鼓泡20min后，氮气流下加入Pd(dppf)Cl2(3.93g,5.38mmol)，随后反应混合物加热至100℃，搅拌反应2h，浓缩后，加入乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机层，再经饱和氯化铵和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯3：1)，得到中间体109-1(33g,收率84％)。MS m/z:367(M+1)+。
步骤2、中间体109-2的制备
将中间体109-1(27g,74mmol)溶于二氯甲烷(70mL)，冰浴下缓慢加入70mL三氟乙酸，冰浴下搅拌2小时，减压浓缩至干，加入少量甲苯，再次减压浓缩至干，得粗品22g，将该粗品溶于80mL水中，1N NaOH调pH～8，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机层，再经饱和氯化铵和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗品。冰浴、氮气保护下，向上述粗品(5g，含量按100％计，21mmol)的无水THF(140mL)溶液中加入2当量的NaHMDS的2mol/LTHF溶液(42mmol,21mL)。反应混合液室温下搅拌反应1小时后，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(42mmol,11g)，随后室温搅拌过夜。将反应液倾入冰的饱和氯化铵水溶液中淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后经三乙胺碱化后的硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯10：1至1：1)，得黄色油状液体109-2(4.8g，10.5mmol，收率50％)， MS(碱法)m/z:459(M+1)+。
步骤3、中间体109-3的制备
将中间体109-2(4.8g，10.5mmol)溶于100mL甲醇中，氮气置换数次后，加入10％Pd/C 0.96g，随后氢气置换数次，保持在氢气氛下于室温搅拌反应2小时，原料反应完毕，经硅藻土抽滤，滤液浓缩至干，经三乙胺碱化后的硅胶柱层析分离纯化得中间体109-3(4.23g，10 mmol，收率94％)，MS(碱法)m/z:429(M+1)+。
步骤4、中间体109-4的制备
取中间体Z12(500mg，1.24mmol)溶于15mLDMF，室温下依次加入T3P(1-丙基磷酸酐2.37g，7.44mmol)、吡啶(980mg，12.4mmol)，搅拌片刻后加入中间体109-3(637mg，1.49mmol)，继续搅拌反应2小时，反应液直接浓缩至干，粗品经三乙胺碱化后的硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯3：1至2：3)，得黄109-4(449mg，0.55mmol，收率44.5％)， MS(碱法)m/z:814(M+1)+。
步骤5、中间体109-5的制备
将中间体109-4(449mg，0.55mmol)溶于10mL甲醇中，氮气置换数次后，加入10％Pd/C 70mg，随后氢气置换数次，保持在氢气氛下于室温搅拌反应3小时，原料反应完毕，经硅藻土抽滤，滤液浓缩至干得中间体109-5的粗品(337mg，0.50mmol，收率91％)，MS(碱法)m/z: 680(M+1)+，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
步骤6、中间体109-6的制备
参考实施例1中间体1-3的制备方法，以中间体109-5(168mg，0.25mmol)与2-异丙基 -3-吡唑羧酸经相同的反应条件，粗品经三乙胺碱化后的硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯1：1至1：10)，得黄109-6(97mg，0.12mmol，收率48％)，MS(碱法)m/z:816(M+1)+。
步骤7、化合物109的制备
参考实施例108化合物108的制备方法，以同样的方法，109-6(97mg，0.12mmol)经TFA 脱叔丁基，再经1N NaOH调pH～8，浓缩，粗品经中压色谱纯化系统分离纯化(C-18柱，1％NH4HCO3-乙腈体系100：0至80：20)，再经真空冻干得化合物109，(44mg，0.06mmol，收率49％)，MS(碱法)m/z:704(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.66(dd,J＝2.1,1.0 Hz,1H),8.26(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),6.75–6.65(m,2H),5.78(d,J＝6.7Hz,2H),5.15(d,J＝10.0Hz,1H),5.11–4.99(m,1H),4.95(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.41(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),2.64–2.56(m,1H),2.37(d,J＝1.2Hz, 3H),2.18(d,J＝1.0Hz,3H),1.34(dd,J＝18.2,6.7Hz,6H),0.92–0.82(m,1H),0.72–0.57(m, 2H),0.50–0.41(m,1H).
实施例110、化合物110的制备
Figure BDA0003021216830001131
参考实施例109化合物109的制备方法，以中间体109-6为原料，与3-环丙基-1，2-恶唑 -4-羧酸缩合，随后三氟乙酸脱保护，再经1N NaOH碱化，经纯化得到化合物110。MS(碱法) m/z:703(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(s,1H),8.65(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H), 8.24(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),7.00(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),6.69(dd,J＝12.0,7.1Hz,1H),5.77 (d,J＝6.6Hz,2H),5.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.92(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.40(dd,J＝11.6,1.7 Hz,1H),2.57(d,J＝9.6Hz,1H),2.37(d,J＝1.2Hz,3H),2.18(d,J＝1.1Hz,3H),2.15–2.04(m, 1H),1.01–0.80(m,5H),0.78–0.56(m,2H),0.45–0.48(m,1H).
为了说明本发明的化合物的绝对构型，培养并获得了中间体Z12的晶体，X-单晶衍射结果表明，中间体Z12两个相邻手性中心的绝对构型均为S构型。检测方法如下：检测仪器： D8 Venture；仪器型号：D8 Venture；仪器参数：光源：Cu靶；X射线：
Figure BDA0003021216830001132
探测器：CMOS面探测器；分辨率：
Figure BDA0003021216830001133
电流电压：50kV，1.2mA曝光时间：10s；面探测器至样品距离：40mm；测试温度：170K。结构解析与精修过程：采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014 通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。Flack 常数为-0.02(4)，C9和C11的手性均为S构型。附图1为中间体Z12的分子立体结构椭球图。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、IL-17A酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对人IL17A(hIL17A)抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/ml IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μl每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μl每孔，加入 200μl 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，浓度从0.003μM 到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μl PBST和1μl 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nM IL-17R于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗Fc标签HRP偶联抗体于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl TMB底物溶液25度避光孵育。加入20％HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行人IL-17A抑制活性检测。
试验例2、化合物抑制人IL-17A蛋白诱导HT-29细胞产生趋化因子GROα/CXCL1实验
将5x104个/孔的人结直肠癌上皮细胞HT-29(成都中源共创科技有限公司)加入96孔板中，在37℃培养箱培养过夜。将30ng/mL的人IL17A蛋白(R&D,#317-ILB)与梯度浓度的IL17A小分子抑制剂或与0.3μg/mL阳性对照IL17A抗体(R&D,#AF-317-NA)的混合物在 37℃温育1小时后加入到上述96孔板中，与HT-29细胞在37℃共温育48小时，然后用GROα的ELISA试剂盒(Cisbio,#62HCXC1PEG)检测细胞培养上清中的GROα的水平。
按照上述试验例1和2的方法对实施例制备的化合物进行抑制人IL17A蛋白诱导HT-29 细胞产生趋化因子GROα/CXCL1实验，结果如表1所示，为各化合物的ELISA IC50和抑制HT-29细胞GROα/CXCL1的IC50抑制活性。“-”表示未测试。试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的人IL-17A抑制活性，可以有效用于与hIL-17A活性异常疾病的治疗。
表1、化合物对人IL-17A的抑制活性
Figure BDA0003021216830001141
Figure BDA0003021216830001151
试验例3、表面等离子共振技术(SPR)对化合物与hIL17A蛋白结合的可逆性实验及分析
利用表面等离子共振技术(SPR)对实施例化合物与hIL17A蛋白的结合力进行了测试，并用Biacore 8K系统对本实施例化合物与hIL17A的结合进行分析评价，其中阳性化合物为 WO2020/127685A1中实施例32化合物。结果显示，实施例化合物24、26、43、47对hIL17A具有强的结合并远强于阳性化合物。结果如下表2所示。
表2、SPR结合试验
Figure BDA0003021216830001152
Figure BDA0003021216830001161
试验例4、酶联免疫反应(ELISA)实验对实施例化合物与蛋白结合的可逆性进行验证
通过jump dilution分析实验对本实施例化合物与hIL17A结合的可逆性及化合物-蛋白复合物结合时间情况进行定性和定量分析，其中阳性化合物为WO2020/127685A1中实施例32 化合物。将7nM hIL17RA以100μl每孔在96孔板中37度孵育30分钟，空白对照用100ul的包被缓冲液代替。4度孵育5分钟后，用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μl 每孔，加入200μl 3％BSA(PBST稀释)于37度摇床上封闭30分钟。封闭的同时，用PBST将hIL17A浓度稀释到0.4uM，即400倍1/3EC50，将化合物浓度稀释到IC50的20倍和10 倍(根据不同化合物在hIL17A和hIL17RA结合上的抑制强度不同而不同，阳性和阴性对照孔均补充等量的DMSO，并保证最后每个孔DMSO的终浓度为2％)，在200ul离心管中将配置好的hIL7A与化合物等体积混合，室温预孵育15分钟，用PBST将蛋白-化合物复合物，阳性对照，阴性对照稀释200倍备用。封闭完成后，洗板4次，以100ul每孔稀释液，25℃孵育28、24、5、2、0小时。洗板4次后，加入100μl用1％BSA稀释的Streptavidin-HRP 偶联抗体于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl TMB底物溶液25度避光孵育5-15分钟(具体时间根据反应颜色的深浅而定)。加入20％HCl后，采用酶标仪于450nm 波长检测光吸收值。结果显示，实施例化合物26、43、47能够长时间与hIL17A蛋白保持结合并抑制其活性并显著强于阳性化合物。结果如下表3和附图2所示。
表3、ELISA试验
Figure BDA0003021216830001162
试验例5、实施例化合物的大、小鼠、犬药物代谢属性
为考察化合物大鼠药代属性，化合物溶液通过静脉注射/口服灌胃的方式以相应剂量分别给予3只大鼠，在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h分别采集大鼠抗凝全血并分离血浆；为考察化合物的小鼠药代属性，化合物通过静脉注射/口服灌胃方式，以相应剂量分别给予6只小鼠，每途径给药小鼠分为A/B两组，其中A组小鼠给药后在5min,30min, 2h,8h采集抗凝全血，B组小鼠在给药后在15min,1h,4h,24h采集抗凝全血，分离血浆。为考察犬药代属性，化合物溶液通过静脉注射/口服灌胃方式，以相应剂量分别给予两组各4 只比格犬(2雄+2雌)，在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,12h,24h,36h分别采集抗凝全血并分离血浆。
使用LC-MS，通过标准曲线校正法测定化合物的血浆浓度。使用Winnolin 5.2软件，将血浆浓度-时间数据拟合为药代参数，包括消除半衰期(T1/2)，采样终点血浆药时曲线下面积(AUClast)，峰浓度(Cmax)，表观分布容积(Vz)，总清除率(Cl)，绝对生物利用度(F％)等。下表4列举了部分实施例化合物的口服生物利用度F％。
表4、实施例化合物口服生物利用度F％
实施例 F％(小鼠) F％(大鼠) F％(犬)
24 51 56 27
26 54 16 -
43 49 36 18
49 37 17 20
58 26 28 16
18 55 18 41
试验例6、小鼠咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型药效试验
将10周龄的雌性C57BL/6N小鼠的背部剃除约2.5×4cm的毛，从第一天至第五天连续涂抹咪喹莫特(IMQ，Imiquimod)乳膏以建立银屑病模型。每日一次通过灌胃给予本发明实施例化合物26(3、10、30mg/kg)，每隔一天通过腹腔注射给予IL17A抗体溶液(Ab，2mg/kg)，或每日一次腹腔注射给予地塞米松溶液(10mg/kg)。根据PASI评分曲线下面积(AUC，附图3中图A)，不同剂量均减轻了IMQ诱导的皮肤炎症水平，效果与IL17A抗体近似。在实验第一天和第五天分别测定小鼠皮肤厚度，考察IMQ诱导的皮肤增厚情况(附图3图B)，结果显示各组别和IL17A抗体给药不同程度逆转了IMQ造成的皮肤增厚。
实验第五天采集各组小鼠皮肤，RT-qPCR法检测IL6 mRNA水平(附图3图C)，结果显示各组别给药剂量依赖性的逆转了IL6表达水平的上调。实验第五天采集各组小鼠血浆，测定其中IL6蛋白水平(附图3图D)，结果显示给药剂量依赖性的抑制了血浆中IL6蛋白水平的升高。
在模型第五天时，收集小鼠背部皮肤样本固定于4％多聚甲醛中，进行HE染色，考察化合物26对于皮肤病理损伤的保护作用(附图4)。HE染色的结果显示，化合物26给药30mg/kg 能有效抑制IMQ所致皮肤炎性细胞浸润和损伤。
试验例5、小鼠脑脊髓炎模型药效试验
在10周雌性C57BL/6小鼠中，使用MOG蛋白引发脑脊髓炎模型。自造模前一天起，每日灌胃(30mg/kg)或腹腔注射(3,10,30mg/kg)给予本发明化合物溶液，或每三天一次腹腔注射给予IL17A抗体溶液(第一、二次10mg/kg，之后5mg/kg)；对照组、模型组给予空白溶剂。每日根据小鼠脑脊髓炎模型的评分系统进行评分，并绘制评分曲线。
在模型21天时，收集小鼠脑、脊髓样本固定于4％多聚甲醛中，进行HE染色，考察化合物对于组织脑脊髓的组织病理学损伤的保护作用。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A体外和体内抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (25)

1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003021216820000011
其中，
R1选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-C(O)R11、-C0～2亚烷基-C(O)NR11R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)R11、-C0～2亚烷基-S(O)NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)2R11、-C0～2亚烷基-S(O)2NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)2OR11、-C0～2亚烷基-P(O)R11R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)(OR12)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自O、S、NRx1或CRx2Rx3；
Rx1选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
Rx2、Rx3分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
n选自0、1、2或3；
B环选自3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃；其中环烷烃、杂环烷烃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC2、-C0～2亚烷基-C(O)RC2、-C0～2亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2C(O)RC3 2、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
每个RC4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，
当两个RC1连接在同一原子时，两个RC1可相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
L选自O、S、CRD1RD1、NRL、NRLC(O)、NRLS(O)、NRLS(O)2、C(O)NRL、C(O)、S(O)NRL、S(O)2NRL或无；
RL选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
L选自无且D环不选自无时，C环与D环直接相连；L和D环均选自无时，无-L-D的取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-OC(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
每个RD4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1选自
Figure FDA0003021216820000031
Figure FDA0003021216820000032
Figure FDA0003021216820000041
Figure FDA0003021216820000051
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A环选自苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的氢或卤素取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：X选自O或CH2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：B环选自3～4元环烷烃。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
C环选自苯环、5～6元芳杂环；其中苯环、5～6元芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORC2、-C(O)RC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3 2、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
C环选自
Figure FDA0003021216820000052
其中两个RC1可相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
D环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物如式II所示：
Figure FDA0003021216820000053
其中，
R11选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自O、S或-CH2-；
n选自0或1；
B环选自3元环烷烃、4元环烷烃、5元环烷烃或6元环烷烃；其中环烷烃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
C环选自5～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：
R11选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：
R11选自
Figure FDA0003021216820000071
其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；
R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：
R11选自
Figure FDA0003021216820000072
Figure FDA0003021216820000073
13.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：
A环选自苯环、6元芳杂环；其中苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于：
A环选自
Figure FDA0003021216820000074
Figure FDA0003021216820000081
15.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：B环选自环丙烷。
16.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：
C环选自6元杂环烷基、苯环、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、＝O、＝S、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：
C环选自
Figure FDA0003021216820000082
18.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：
D环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-NRD2RD33、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：
D环选自
Figure FDA0003021216820000083
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物如式III所示：
Figure FDA0003021216820000084
其中，
R11选自C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
X选自O、S或-CH2-；
n选自0或1；
B环选自3元环烷烃、4元环烷烃、5元环烷烃或6元环烷烃；其中环烷烃可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
C环选自5～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于：
R11选自C1～6烷基、3～6元环烷基；
A环选自
Figure FDA0003021216820000101
Figure FDA0003021216820000102
B环选自环丙烷；
C环选自
Figure FDA0003021216820000103
D环选自
Figure FDA0003021216820000104
22.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
Figure FDA0003021216820000105
Figure FDA0003021216820000111
Figure FDA0003021216820000121
Figure FDA0003021216820000131
Figure FDA0003021216820000141
Figure FDA0003021216820000151
Figure FDA0003021216820000161
Figure FDA0003021216820000171
Figure FDA0003021216820000181
Figure FDA0003021216820000191
Figure FDA0003021216820000201
Figure FDA0003021216820000211
Figure FDA0003021216820000221
23.权利要求1-22任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
24.权利要求23所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
25.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～22任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019138017A1 (en) * 2018-01-15 2019-07-18 Ucb Biopharma Sprl Fused imidazole derivatives as il-17 modulators
CN110511213A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN110769821A (zh) * 2017-06-14 2020-02-07 Ucb生物制药私人有限公司 作为il-17调节剂的螺环吲哚啉类
WO2020127685A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Leo Pharma A/S Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17
CN112341451A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110769821A (zh) * 2017-06-14 2020-02-07 Ucb生物制药私人有限公司 作为il-17调节剂的螺环吲哚啉类
WO2019138017A1 (en) * 2018-01-15 2019-07-18 Ucb Biopharma Sprl Fused imidazole derivatives as il-17 modulators
CN110511213A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2020127685A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Leo Pharma A/S Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17
CN112341451A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023111181A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
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