CN106866690B - 三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途 - Google Patents

三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途，属于药物化合物及其制备方法领域。其中，所述三尖杉酯类生物碱具有式(I)所示的结构：本发明还提供一种所述化合物的制备方法，包括将式(11)化合物与式(12)化合物在路易斯酸的存在下进行反应：

Description

三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途，属于药物化合物及其制备方法领域。
背景技术
三尖杉酯类生物碱如三尖杉酯碱1(Harringtonine，HT)、高三尖杉酯碱2(Homoharringtonine，HHT)、脱氧三尖杉酯碱3(Deoxyharringtonine，DHT)和异三尖杉酯碱4(Isoharringtonine，IHT)是广谱的抗癌药物。其中高三尖杉酯碱2于1990年载入我国药典，用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990年版二部，1990，588；中国药典2005年版二部，2005，629)。
式(6)为天然三尖杉酯类生物碱的通式，其分子结构由三尖杉碱母核和侧链两部分组成，母核三尖杉碱(5)没有生理活性。据文献报道(The Alkaloids,1984,23,157-226)，式(6)侧链部分C-2'的手性碳的构型对于此类化合物的生物活性至关重要。该手性碳为R构型时，化合物可能具有生物活性，而S构型的异构体则往往没有生物活性。并且，当侧链中没有羟基或者酯基(CO2R)中的任何一个基团，或者C-2'为非手性碳原子等结构时，化合物的生物活性均显著降低。
目前药用三尖杉酯类生物碱是从粗榧属植物中分离得到。粗榧属生物碱主要(至少50％)由三尖杉碱组成。存在于植物的可再生部分(枝、叶)中的三尖杉碱是三尖杉酯类生物碱的生物合成前体。天然三尖杉酯类生物碱在总生物碱中只占一小部分，而且主要存在于植物的不可再生部分。三尖杉酯类生物碱除了以低浓度存在于天然植物原料中以外，还与许多结构非常相似的同类物相混合，因此从天然产物中分离得到高纯度的三尖杉酯类生物碱十分困难。同时，粗榧属植物数量剧减，已成为稀有保护植物。因此，从植物中分离三尖杉酯类生物碱已经远远不能满足临床应用的需要。
自上世纪七十年代以来，化学家们就利用从植物再生部分分离得到的天然三尖杉碱为原料，进行三尖杉酯类生物碱的半合成研究(Alkaloids:Chemical and BiologicalPerspectives 1987,5,639-690；The Alkaloids,1998,51,199-269,Academic Press,NewYork)，但这些方法仍然存在不足。
我国化学家黄文魁等率先利用Reformatsky反应报道了脱氧三尖杉酯碱的半合成(Lanzhou Daxue Xuebao,Ziran Kexueban,1974,1,148-151)，该方法报道的同时，美国的Mikolajczak等人也报道了有机锂试剂与α-酮酰基三尖杉酯碱反应制备脱氧三尖杉酯碱3及其表异构体的方法(Tetrahedron Lett.1974,15,283)，但该方法的反应收率明显低于Reformatsky反应的收率。此后，通过溴乙酸甲酯和α-酮酰基三尖杉酯碱侧链上的羰基之间的Reformatsky反应被广泛应用于三尖杉酯碱(中国科学(英文版),1979,22,1333；J.Org.Chem.1978,43,4762；科学通报，1975,20,437)、高三尖杉酯碱(药学学报,1980,15,46；科学通报,1980,25,576；Tetreahedron Lett.1982,23,3431；J.Org.Chem.1983,48,5321)、异三尖杉酯碱(科学通报,1982,27,1048；药学学报,1982,17,866)、新三尖杉酯碱(药学学报,1992,47,1087)等的合成。但利用这类方法合成的化合物的C-2’没有立体选择性，只能得到三尖杉酯类生物碱及其表异构体的混合物，这两种异构体极难分离。同时，利用这种方法合成一倍量的天然三尖杉酯碱需要消耗两倍量的三尖杉碱，产率很低。
Kelly等人(J.Org.Chem.1979,44,63)在前期工作基础上，为解决侧链酸因空间位阻不能和三尖杉碱直接酯化的问题，利用七元内酯环酸与三尖杉碱酯化，然后，开环得到三尖杉酯碱及其表异构体的混合物。
美国批准的Omacetaxine药物采用Robin等于1999年(Tetrahedron Lett.1999,40,2931-2934；CN 1300289A,1999)报道的方法获得。该方法虽然能得到光学纯的三尖杉酯碱，但需要使用辅助手性基团，合成线路长，操作步骤冗长。
2006年，Jin报道了以光学纯的D-苹果酸为原料(J.Am.Chem.Soc.2006,128,10370-10371)，得到光学纯的β-环丁内酯酸，经多步反应得到光学纯的脱氧三尖杉酯碱及其类似物。该方法虽然得到的三尖杉酯碱纯度高，但是需要使用光学纯的原料，且合成线路长，不易应用于工业化生产。
因此，不仅需要开发具有生物活性的三尖杉酯类生物碱，也需要开发一种能够改善上述问题的合成三尖杉酯类生物碱的方法。
发明内容
本发明提供式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体及溶剂合物：
其中，Ra为Rb为H，a毗邻的为单键，b毗邻的为双键；
或者，
Ra为H，Rb为a毗邻的为双键，b毗邻的为单键；
Rc为C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3、R4可彼此独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、NH2、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、-SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
R5选自OH、SH、F、Cl、Br、I、CN；
其中优选地，R1和R5不同时为OH或SH；
或者，R1、R5与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基或包含1-5个选自N、O和S的杂原子的3-20元杂环基；
或者，R1、R3与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基或3-20元杂环基，其中所述杂环基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
R6、R7、R8彼此独立地为氢或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、C1-C40烷基硅基、C1-C40烷基硅基氧基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
每个Rm独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NRdRe、或任选被一个或多个Rm’取代的C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-C40烷基硅基、二(C1-C40烷基)硅基、三(C1-C40烷基)硅基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、RtC(O)-、RtC(O)O-、RtOC(O)-、RtS(O)2-、RtS(O)2O-、SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
每个Rt相互独立地选自任选被一个或多个Rm’取代的C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每个Rm’独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NRdRe、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-C40烷基硅基、二(C1-C40烷基)硅基、三(C1-C40烷基)硅基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；Rd和Re相互独立地选自H或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
X选自NRn、O或S；
Rn选自H、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。
根据本发明的式(I)化合物，例如，R1、R5可与其相连接的碳原子一起形成例如其中n为1至16之一的整数，例如1、2或3。
根据本发明的化合物，其中可存在一个或多个手性碳原子。为此，本发明结构式中各手性碳呈R构型、S构型的化合物或其混合物均涵盖在本发明化合物的范围内。作为实例，式(I)化合物标注*的碳原子为手性碳原子，其立体构型可以为R或S型。例如，Ra可以为或者Rb可以为
根据本发明的实施方案，R1优选选自任选被一个或多个Rm取代的C1-10烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
作为实例，R1可以为其中，为单键或双键，n为选自0至16之一的整数，例如0、1、2或3；或为任选被一个或多个Rm取代的C1-10烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
R5优选为OH或SH；
或者，R1、R5优选与其相连接的碳原子一起形成例如其中n为1至16之一的整数；
R2、R3相互独立地优选选自氢、F、Cl、Br、I或任选被一个或多个Rm取代的C1-40烷基；
X为O；
R4优选选自氢或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
作为实例，每个Rm独立地不存在或选自氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、SiR6R7R8、-OSiR6R7R8、或任选被一个或多个Rm’取代的C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
每个Rm’独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NRdRe、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C1-C40烷基硅基、二(C1-C40烷基)硅基、三(C1-C40烷基)硅基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-20环烷基氧基、C5-20环烯基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、SiR6R7R8、-OSiR6R7R8，其中所述杂环基和杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；
作为实例，R1可以选自任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I的取代基取代的C1-10烷基或C2-40烯基，例如任选被一个或多个选自F、Cl、Br、I的取代基取代的C1-6烷基或C2-40烯基。所述C1-6烷基可以为例如4-甲基正戊基、3-甲基正丁基，所述C2-40烯基可以为例如4-甲基-戊-3-烯基；
或者，R1可以选自例如C1-6烷基-、苯基C1-6烷基-、2-C1-6烷氧基苯基-、3-C1-6烷氧基苯基-、4-C1-6烷氧基苯基-、3,4-二C1-6烷氧基苯基-、2,4-二(C1-6烷氧基)苯基-、2,3-二(C1-6烷氧基)苯基-。
作为实例，式(I)化合物可选自如下化合物：
上述实例化合物以及具体实施方式中实施例化合物中对应于式(I)化合物的基团定义同样涵盖在各基团的优选定义范围内。这些具体基团定义与式(I)中各基团定义的任意组合或结合同样涵盖在本说明书记载的技术方案之中。
本发明还提供一种式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体及溶剂合物的制备方法：
所述方法包括将式(11)化合物与式(12)化合物在路易斯酸的存在下进行反应：
其中，Ra、Rb、Rc、a、b、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8各自独立地具有上文所述的定义，并且R5为OH。
根据本发明的制备方法，式(11)的化合物、式(12)的烯醇硅醚和路易斯酸的摩尔比可以由本领域技术人员根据反应需要确定。作为实例，所述式(11)的化合物、式(12)的烯醇硅醚和路易斯酸的摩尔比可为1:1～20:1～20，优选为1:1～10:1～10，更优选为1:1.05～5:1.05～5，例如1:1.1～3:1.1～3。
作为实例，式(11)化合物可与式(12)化合物在路易斯酸的存在下进行如下反应，制备式(7)、(8)和(9)的化合物：
根据本发明的制备方法，其中所述反应优选在惰性溶剂中进行。
所述反应可以在适宜的温度下进行。所述温度可以为50℃以下，例如-80℃至50℃，例如-80℃至30℃。
本发明进一步提供一种式(I-1)化合物的制备方法，包括将式(II)化合物进行还原反应：
其中，Hal为F、Cl、Br或I，X、R1、R4、R5、Rc各自独立地具有上文所述的定义。
还原反应条件为本领域技术人员已知的常规条件。例如，可在锌粉的存在下，在含乙酸的溶剂中反应。反应温度可以为50℃以下，例如-80℃至50℃，例如-20℃至30℃。
作为实例，本发明提供由化合物13制备化合物14的方法：
其中，R1、R4、Rc各自独立地具有上文所述的定义。
作为实例，提供由化合物13a制备化合物14a的方法：
其中，R1、R4各自独立地具有上文所述的定义。
本发明的制备方法还包括下列反应中的一种或多种：
1)
2)
3)
其中，
Rp为-SiR6R7R8，Rq为甲基，为单键；
或者，Rp、Rq与其相连接的碳原子一起形成-C＝CH2，为单键；
或者，Rp不存在，Rq为甲基，为双键；
R2、R3、R4、R6、R7、R8、Rc、X、n各自独立地具有上文所述的定义。
作为上述反应的实例，可通过如下条件进行上述反应。以下实例记载的反应条件和参数不仅适用于下述具体化合物，而且同样适用于上述通式化合物。所述反应条件和参数与上述通式化合物的组合或结合同样应被理解为记载在本说明书之中。
反应1)中，可以采用如下1a)、1b)或1c)的条件：
1a)优选地，所述反应可以在惰性溶剂中进行；
所述反应可以在氢溴酸溶液存在下进行；
其中所述氢溴酸溶液优选为氢溴酸水溶液或氢溴酸乙酸溶液，其重量百分比可以为30-40重量％，例如40重量％氢溴酸水溶液或33重量％氢溴酸乙酸溶液。
反应温度可以为30℃以下，例如-30℃至30℃；
反应完成后，用碱调节pH为8以上，例如9，得到目标化合物。
具体可通过如下方法进行：
将化合物15a溶于惰性溶剂中，加入适量的氢溴酸乙酸溶液(例如40重量％氢溴酸水溶液或33重量％氢溴酸乙酸溶液)中，在30℃以下，例如-30℃至30℃条件下反应，反应完后，加入碱调节pH＝9，得到目标化合物；
1b)优选地，所述反应可以在惰性溶剂中进行；
所述反应可以在乙酸汞(Hg(OAc)2)的存在下进行，随后向体系中加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液；
其中乙酸汞可以采用30重量％～40重量％，例如33重量％乙酸汞与惰性溶剂和水的混合液；
反应温度可以为30℃以下，例如-30℃～30℃；
反应时间可以为例如2～8小时；
具体可通过如下示例性方法进行：
将化合物15a溶于惰性溶剂和水的混合液中，加入适量的33重量％乙酸汞的惰性溶剂和水的混合液，在30℃以下，例如-30℃～30℃条件下反应。反应2-8个小时后，向体系中加入适量的硼氢化钠的氢氧化钠溶液即可。
1c)优选地，所述反应可以在惰性溶剂中进行；
反应温度可以为30℃以下，例如-30℃～30℃；
所述反应优选在草酸铁六水化合物(Fe2(C2O4)3·6H2O)的水溶液中和硼氢化钠(NaBH4)的存在下进行；
具体可通过如下方法进行：
将化合物15a溶于惰性溶剂中，加到Fe2(C2O4)3·6H2O的水溶液中，加入NaBH4，在30℃以下，例如-30℃～30℃条件下反应。
反应2)中：
优选地，所述方法可以在惰性溶剂中进行；
反应温度可以为例如100℃以下，例如-30℃～100℃；
优选地，所述方法可以在氟化试剂的存在下进行，所述氟化试剂可以选自氟化钾、三乙胺三氢氟酸盐、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨中的一种或多种；
具体可通过如下方法进行：
通式为16a的化合物在惰性溶剂中，在100℃以下，例如-30℃～100℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱。
反应3)中：
优选地，所述反应可以在惰性溶剂中进行；
反应温度可以为30℃以下，例如-30℃～30℃；
优选地，所述反应在无机酸或者路易斯酸的存在下进行；
具体可通过如下方法进行：
通式为17a的化合物在惰性溶剂中，在无机酸或者路易斯酸的作用下，在30℃以下，例如-30℃～30℃条件下反应，得到环状化合物10。
根据本发明，式17或17a化合物可通过本领域已知的方法制备。作为实例，可由如下式11a和12a化合物制备式17a化合物：
适于本发明制备方法的溶剂可包括选自例如下列的一种或多种的混合物：酮类溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；醚类溶剂，包括无环醚和环醚，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环；酯类溶剂，例如乙酸乙酯或者乙酸丁酯；烷烃类溶剂，例如正己烷或正庚烷；卤代烷烃类溶剂，例如一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷；环烷烃类溶剂，例如环己烷或环庚烷；取代或未取代的芳烃类溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯；醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇；或者其它的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或者吡啶。
优选地，所述溶剂为选自上述溶剂中的一种或多种的混合物，且对反应底物及催化剂无反应活性的惰性溶剂。作为实例，所述惰性溶剂可以选自例如醚类溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二氧六环)、卤代烷烃类溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷)、取代或未取代的芳烃(如苯、甲苯、氯苯)中的一种或多种，优选醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂。
所述碱可以为有机碱、无机碱或其混合物，例如选自碱金属或者碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙；碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或者叔丁醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾；氨化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或者二异丙基氨基锂(LDA)；有机胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]癸-7-烯(DBU)、吡啶或者4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
所述酸可以为有机酸、无机酸或其混合物，例如选自下列的一种或多种：羧酸，如乙酸或者三氟乙酸；磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或者对甲苯磺酸；膦酸；盐酸、硫酸、磷酸。
所述酸还包括路易斯酸。所述路易斯酸可以为选自例如BF3·OEt2、MgCl2、MgBr2、ZnBr2、ZnI2、ZnCl2、ZnSO4、CuCl2、CuCl、Cu(O3SCF3)2、CoCl2、CoI2、FeI2、FeCl3、FeCl2、FeCl2、SnCl4、TiCl4、TiCl3、MnCl2、ScCl3、AlCl3、(i-C4H9)2AlCl、(C6H5)2AlCl、(C6H5)AlCl2、ReCl5、ZrCl4、NbCl5、VCl3、CrCl2、MoCl5、YCl3、CdCl2、LaCl3、Er(O3SCF3)3、Yb(O2CCF3)3、SmCl3、B(C6H5)3、TaCl5或三甲基三氟甲磺酸硅的一种或多种，其具体实例可以为选自BF3·OEt2、MgCl2、ZnCl2、MgBr2、ZnBr2、AlCl3、SnCl4、TiCl4或三甲基三氟甲磺酸硅的一种或多种。
根据本发明，所述制备方法同样包括在上述反应之后进行的后处理步骤以及纯化步骤。例如，可以采用现有技术的一般方法做后处理和/或纯化，包括分离，例如通过蒸馏、相分离、重结晶、柱层析等方法。
并且，本领域技术人员可以根据需要由式(I)中的一种化合物起始，通过本领域已知的反应制备式(I)中的另一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。在这种情形下，作为起始的式(I)化合物也被称为原料或中间体。
作为实例，任选地，所述方法还进一步包括将所得化合物与酸或碱反应，以获得式(I)化合物药学上可接受的盐。
任选地，所述方法还进一步包括将所得化合物与溶剂形成溶剂合物。
任选地，所述方法还进一步包括将所得化合物分离以得到其立体异构体。
根据本发明的制备方法，其中各反应底物和反应条件可根据需要进行任意组合。例如，反应1)、2)、3)中记载及优选的反应条件同样适于式(7)、(8)、(9)中其他化合物的制备。
除非另有说明，本发明的制备方法中，对于作为反应底物的原料和试剂的加入顺序没有特别限定。在具体实施方案中，本领域技术人员可以根据需要对加入顺序进行调整或变型。这些调整或变型也涵盖在本发明制备方法的保护范围内。
本发明还提供包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体及溶剂合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物或其药学上可接受的盐的药学有效量优选是对正在治疗的具体病况产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物或其药学上可接受的盐配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊型或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。
在另一实施方案中，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶)、用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体为例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚乙二醇400(PEG400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂，例如肥皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学辅剂。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中溶化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。
可将本发明的化合物作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良反应。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的化疗剂或抗癌剂(例如抗过度增殖性疾病或其它适应症的药剂等)以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方中产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的响应，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤发展时间，和/或
(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
本发明的另一方面提供如上文所述的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，所述疾病为例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。更特别地，所述疾病为白血病。
本发明还提供本发明的化合物及其组合物在制备治疗哺乳动物的过度增殖性病症的药物中的用途。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BpH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、肺癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本发明的化合物还可用于制备抗肿瘤、抗疟、抗寄生虫、抗真菌或抗菌化疗等药物。
术语定义和解释
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，优选为C1-6烷基。“C1-6烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-6烯基”。“C2-6烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C6-炔基”。术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“C5-20环烯基”应理解为表示不饱和度为1、2或3的共轭或非共轭的一价单环或双环烃环，其具有5～20个碳原子，优选“C5-10环烯基”。术语“C5-10环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其具有5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C5-10环烯基可以是单环烃基，如3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、2,4-环戊二烯基、2,5-环己二烯基或1,3,5-环庚三烯基或1,3,6-环庚三烯基，或者是双环烃基如六氢化萘环、八氢化萘环。除非另有说明，术语“C5-20环烯基”包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体或构型异构体。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
上述对术语“C1-40烷基”的定义同样适用于含有“C1-40烷基”的其他术语，例如术语“C1-40烷基氧基”、“C1-40烷基硅基”和“C1-40烷基硅基氧基”等。同样地，上述对术语“C2-40烯基”、“C2-40炔基”、“C3-20环烷基”、“C5-20环烯基”、“3-20元杂环基”、“C6-20芳基”和“5-20元杂芳基”的定义相应地同样适用于含有其的其他术语，如术语“C2-40烯基氧基”、C2-40炔基氧基”等。
在术语“二(C1-C40烷基)硅基”与术语“三(C1-C40烷基)硅基”中，每一个C1-C40烷基之间可以彼此相同或不同。
除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者，术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
术语“取代的”意指所指定的原子上的一个或多个氢被所列出的基团取代，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选被……取代”指可以无取代或被所列出的基团取代。
环系的取代基指与芳族或非芳族环系连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系上可用的氢。
术语“药学上可接受的盐”包括本发明化合物与能够形成相同或相近活性的无生理毒性的酸或碱形成盐，包括无机酸的盐、有机酸的盐等。其中，无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、扑酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D-和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和扑酸盐。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物(例如水合物)的情况下，可能分别是半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物、半五溶剂合物等。本发明包括所有此类溶剂合物。
本发明各通式化合物的取代基定义中使用的术语“一次或多次”应理解为包括一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，例如一次或两次。
除非另有说明，本说明书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。
本文件通篇提及的术语“治疗”具有本领域技术人员公知的常规定义，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等的目的来管理或护理个体。
本发明通式(I)所示化合物对人白血病、肝癌和肺癌肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，其在10-4mol/L的浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率可大于80％。具体而言，本发明实施例化合物在10-4mol/L的浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率可大于80％。作为优选，本发明实施例化合物23、25、26、32、33、34、36、37、41、44、45、46、47、52、56、57、59、61和63在10-5mol/L的浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率可大于80％。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。例如，待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
本发明提供了具有良好生物活性的三尖杉酯类生物碱，及其高立体选择性的半合成制备方法和应用。所述制备方法可以改善已有技术的不足。所述制备方法还具有原材料便宜易得，关键反应的化学收率和非对映选择性高，操作简便，合成步骤短，易于纯化，可以放大生产等优点。
具体实施方式
以下通过示例性的具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。但是，不应将这些实施例解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售商品。
制备实施例
实施例1化合物19的制备
室温下，将BF3·OEt285.8μL滴加到化合物18(150mg,0.36mmol)和烯醇硅醚A(127.9mg,0.7mmol)的5mL CH2Cl2溶液中，5h后原料基本消失。加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，搅拌0.5h后，水洗有机相至水相不为碱性，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析(PE:EA:TEA＝80:10:0.4)后得到化合物19的白色固体，产率87％。mp.139-141℃；[α]D＝-170.2°(c 1.03,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.61(s,1H),6.07(s,1H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),4.66(d,J＝1.8Hz,1H),3.98(s,1H),3.81(s,1H),3.67(s,3H),3.59(s,3H),3.29(ddd,J＝13.8,12.6,7.8Hz,1H),3.05–2.90(m,2H),2.98(d,J＝16.5Hz,1H),2.86–2.80(m,1H),2.75(d,J＝16.5Hz,1H),2.63–2.54(m,1H),2.41(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),2.28–2.22(m,1H),1.75–1.65(m,4H),1.55–1.32(m,2H),1.41–1.31(m,1H),1.22–1.08(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.4,171.1,155.2,146.5,146.0,132.0,131.1,111.0,110.4,102.5,100.9,75.1,74.6,68.4,57.7,56.6,53.3,51.8,47.1,43.1,37.6,35.3,31.4,30.6,28.2,22.6,22.5,19.8ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H38NO8(M+H)+：516.2597，实测值：516.2592。
实施例2化合物3和20的制备
同实施例1，不同之处在于在-40℃至-78℃温度范围内反应。dr值为C2'R:C2'S＝6:1，柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得到化合物3和化合物20。产率90％。
化合物3：浅黄色无定形物，产率为75％。[α]D＝-122.6°(c 1.03,CHCl3,20℃)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.53(s,1H),5.99(d,J＝9.8Hz,1H),5.87(d,J＝1.5Hz,1H),5.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.04(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.57(s,3H),3.48(s,1H),3.18–3.08(m,2H),2.92(td,J＝11.0,6.8Hz,1H),2.61–2.57(m,2H),2.36(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.26(d,J＝16.5Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.88(d,J＝16.5Hz,1H),1.77–1.72(m,2H),1.45–1.40(m,3H),1.32–1.24(m,1H),1.03–0.93(m,1H),0.83(d,J＝6.2Hz,3H),0.82(d,J＝6.2Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.2,170.6,157.9,146.7,145.9,133.4,128.5,112.7,109.8,100.9,100.1,74.8,74.7,70.7,57.2,55.9,54.1,51.6,48.8,43.4,42.9,36.8,31.7,31.4,28.1,22.8,22.4,20.4ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H38NO8(M+H)+：516.2597，实测值：516.2599。
化合物20：[α]D＝-101.6°(c 1.03,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,2H),5.88(d,J＝9.6Hz,1H),5.86(s,2H),5.03(s,1H),3.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.42(s,1H),3.18–3.02(m,2H),2.98–2.92(m,1H),2.64(d,J＝16.8Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.53(d,J＝16.8Hz,1H),2.37(dd,J＝13.2Hz,6.0Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.81–1.69(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.11(t,J＝12.6Hz,1H),1.03–0.93(m,1H),0.93–0.85(m,1H),0.78(s,3H),0.77(s,3H),0.81–0.72(m,1H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.3,171.1,157.5,146.7,145.8,133.3,127.9,112.7,109.7,100.9,99.9,75.2,74.5,70.7,57.2,55.8,53.8,51.6,48.5,43.1,42.2,36.1,31.2,29.6,27.9,22.5,22.1,20.1ppm。HRMS(ESI)m/z calcd for C28H38NO8(M+H)+516.2597found516.2599.
实施例3化合物19和3的制备
同实施例1，不同之处在于在0-30℃温度范围内，由化合物18得到化合物19和化合物3。，柱层析(PE:EA:TEA＝80:10:0.4)后得到化合物19的白色固体，产率60％，化合物3，产率20％。所获得的产物分别与实施例1和2的产物的数据一致。
实施例4化合物3的制备
在-20℃至-60℃温度范围内，将TiCl482μL滴加到化合物18(150mg,0.36mmol)和烯醇硅醚A(127.9mg,0.7mmol)的5mL CH2Cl2溶液中。过夜后仍有部分原料剩余。加入饱和NaHCO3溶液调pH至9–10，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得到浅黄色无定形物3和20，产率57％，dr值为C2'R:C2'S＝1:4，所获得的产物与实施例2的产物的数据一致。
实施例5化合物3和20的制备
-25℃下，将ZnBr2(136.7mg,0.61mmol)的1mL乙醚溶液缓慢滴加到化合物18(122mg,0.3mmol)和烯醇硅醚A(104.1mg,0.55mmol)的5mL二氯甲烷溶液中，过夜反应。加入饱和NaHCO3溶液调pH至9–10，静置分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得到浅黄色无定形物3和20，产率为60％，dr值为C2'R:C2'S＝1:1.6，所获得的产物与实施例2的产物的数据一致。
实施例6化合物3的制备
-25℃下，将无水SnCl4(170.2mg,0.6mmol)缓慢滴加到化合物18(131mg,0.32mmol)和烯醇硅醚A(111.7mg,0.59mmol)的5mL二氯甲烷溶液中，过夜反应。加入饱和NaHCO3溶液调pH至9-10，静置分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得到浅黄色无定形物3和20，产率为50％，dr值为C2'R:C2'S＝1:4，所获得的产物与实施例2的产物的数据一致。
实施例7化合物3的制备
-25℃下，向化合物18(132mg,0.3mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入BF3·OEt2(0.054mL,0.45mmol)后，加入烯醇硅醚C(131mg,0.6mmol)，反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。将粗产品溶于10mL乙腈中，加入200mg KF·2H2O，油浴70℃下反应。6h后直接过滤旋干，柱层析(PE:AE:TFA＝60:10:0.3)后得到浅黄色无定形物3，产率10.2％，dr值大于99:1，所获得的产物3与实施例2的产物的数据一致。
实施例8化合物21和22的制备
0℃下，将88μL BF3·OEt2缓慢滴加到化合物18(140mg,0.34mmol)和烯醇硅醚B(147.7mg,0.63mmol)的5mL二氯甲烷溶液中，反应8h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。将粗产品溶于10mL乙腈中，加入200mgKF·2H2O，30℃下反应4h后直接过滤旋干，柱层析(PE:EA:TEA＝30:10:0.15)后得到化合物21(产率15％)和化合物22(产率15％)，以及两者的混合物(产率55％)，dr值为(C2',C3')(R,S):(C2',C3')(R,R)＝1.2:1。
异三尖杉酯碱21：浅黄色固体。[α]D＝-99°(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDC13)δ6.65(s,1H),6.54(s,1H),6.03(d,J＝10.2Hz,1H),5.85(s,1H),5.80(s,1H),5.07(s,1H),3.78(d,J＝10.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.61(s,3H),3.33(d,J＝7.8Hz,1H),3.13(s,1H),3.17–3.10(m,2H),2.97–2.92(m,1H),2.86(d,J＝7.8Hz,1H),2.62–2.58(m,2H),2.41(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),2.08–2.03(m,1H),1.93–1.89(m,1H),1.84(td,J＝13.2,3.6Hz,1H),1.79–1.73(m,2H),1.53–1.43(m,2H),1.25–1.19(m,1H),0.98–0.93(m,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,171.7,157.4,146.6,145.6,133.4,128.3,112.6,109.9,100.8,100.5,79.1,75.1,74.7,70.6,57.1,55.8,53.9,52.3,48.5,43.4,33.0,31.4,31.3,28.1,22.7,22.2,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H38NO9(M+H)+：532.2546，实测值：532.2536。
异三尖杉酯碱的非对映体22：浅黄色固体。[α]D＝-144°(c0.5,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDC13)δ6.65(s,1H),6.61(s,1H),6.00(d,J＝10.2Hz,1H),5.86(s,1H),5.84(s,1H),5.07(s,1H),3.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.38(s,1H),3.19–3.07(m,2H),2.99–2.92(m,1H),2.63–2.57(m,2H),2.42(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.09–2.01(m,1H),1.92–1.88(m,1H),1.80–1.71(m,2H),1.64–1.57(m,1H),1.52–1.42(m,2H),1.32-1.25(m,1H),0.95–0.90(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.8,171.4,157.3,146.9,146.1,133.1,128.1,112.8,109.8,100.9,100.5,79.6,75.4,74.8,70.6,57.1,55.8,53.9,52.4,48.6,43.4,32.2,31.7,31.4,28.1,22.8,22.2,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H38NO9(M+H)+：532.2546，实测值：532.2536。
实施例9化合物23的制备
-25℃下，向25mL烧瓶中加入化合物18(133mg,0.32mmol)，随后加入二氯甲烷5mL，溶解后，加入烯醇硅醚D(104.6mg,0.6mmol)，之后再慢慢滴加BF3·OEt2溶液83.3μL，过夜反应。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析(PE:EA:TEA＝80:10:0.4)后得到化合物23，产率为94％。dr值为C2'R:C2'S＝40:1。
化合物23：[α]D＝-106.7°(c0.495,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.59(s,1H),6.03(d,J＝9.9Hz,1H),5.85(s,2H),5.05(s,1H),3.80(d,J＝9.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.60(s,3H),3.42(s,1H),3.11–3.08(m,2H),2.92(td,J＝11.5,6.9Hz,1H),2.59–2.57(m,2H),2.37(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.03–1.98(m,1H),1.89–1.86(m,1H),1.76–1.67(m,4H),1.45–1.38(m,1H),1.28–1.24(m,1H),1.15–1.09(m,1H),0.96(s,3H),0.83(d,J＝6.0Hz,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H),0.65(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.9,173.4,156.8,146.2,145.3,132.6,127.5,111.8,109.4,100.0,99.1,80.4,75.2,69.9,56.2,54.9,52.9,51.0,48.7,47.8,42.4,30.9,30.7,30.0,27.5,21.8,21.6,20.1,19.7,19.4ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C30H42NO8(M+H)+：544.2910，实测值：544.2910。
实施例10化合物24的制备
同实施例9，不同之处在于是室温反应，柱层析(PE:EA:TEA＝90:10:0.5)后得到了迁移产物24，产率为89％。[α]D＝-146.1°(c 0.375,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),6.61(s,1H),6.02(d,J＝1.6Hz,1H),5.91(d,J＝1.5Hz,1H),5.89(d,J＝1.5Hz,1H),4.68(d,J＝2.1Hz,1H),3.97(s,1H),3.87(d,J＝0.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.59(s,3H),3.30(ddd,J＝14.2,11.6,8.2Hz,1H),3.01–2.90(m,2H),2.80(dd,J＝12.0,7.9Hz,1H),2.61(td,J＝9.7,6.7Hz,1H),2.42(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),2.35–2.28(m,1H),1.94(td,J＝12.3,3.6Hz,1H),1.80–1.63(m,3H),1.57–1.46(m,2H),1.43–1.36(m,1H),1.34(s,3H),1.33(s,3H),1.06–0.96(m,1H),0.89(d,J＝2.6Hz,3H),0.87(d,J＝2.6Hz,3H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ176.2,173.8,155.1,146.2,145.7,131.8,130.8,110.8,110.2,102.5,100.6,81.0,75.2,68.2,57.2,56.3,53.0,51.8,49.6,46.4,34.8,31.8,31.2,30.5,28.2,22.4,22.3,21.3,19.6ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C30H42NO8(M+H)+：544.2910，实测值：544.2912。
实施例11化合物25、26和3的制备
向25mL烧瓶中加入化合物18(100mg,0.24mmol)，随后加入二氯甲烷5mL，溶解后，-78℃下加入烯醇硅醚E(122.8mg,0.68mmol)，再慢慢滴加BF3·OEt2溶液0.058mL，过夜反应。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，旋去溶剂。柱层析(PE:EA:TEA＝80:10:0.3)后得到的化合物25(产率60.4％)和化合物26(产率29.5％)。向化合物25和26的混合物中加入锌粉(31.5mg,0.48mmol)和1mL四氢呋喃，然后室温下滴加冰乙酸(43.2mg,0.72mmol)，反应过夜。用10％Na2CO3淬灭，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得到化合物3，所得产物3与实施例2的产物具有相同的特征，产率为90％。
化合物25：mp.157–160℃；[α]D＝-190°(c0.54,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),6.51(s,1H),5.96(d,J＝9.8Hz,1H),5.89(s,1H),5.85(s,1H),5.07(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.56(s,1H),3.47(s,1H),3.13–3.04(m,2H),2.96–2.91(m,1H),2.62–2.58(m,2H),2.40(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.06–2.01(m,1H),1.93–1.90(m,1H),1.86–1.74(m,3H),1.48–1.32(m,2H),1.33–1.15(m,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.2,167.5,157.5,146.8,145.9,133.3,128.3,112.6,109.8,101.0,100.6,78.1,75.3,70.6,62.4,57.2,55.9,54.0,53.1,48.6,43.4,34.8,31.4,31.3,28.0,22.9,22.1,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H37ClNO8(M+H)+：550.2208，实测值：550.2204。
化合物26：[α]D＝-130°(c0.515,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.58(s,1H),6.00(d,J＝9.8Hz,1H),5.89(s,1H),5.83(s,1H),5.08(s,1H),3.80(d,J＝9.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.67(s,3H),3.47(s,1H),3.44(s,1H),3.17–3.06(m,2H),3.03–2.90(m,1H),2.62–2.55(m,2H),2.44(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),1.93–1.88(m,1H),1.80–1.72(m,2H),1.63–1.55(m,1H),1.48–1.32(m,3H),1.27–1.24(m,1H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.3,167.1,157.5,146.9,146.3,133.2,128.0,113.0,110.1,101.1,100.9,78.9,75.5,70.9,61.4,57.3,55.9,54.1,53.2,48.7,43.5,33.6,32.5,31.5,28.2,23.0,22.2,20.4ppm；HRMS(ESI)m/z：C28H37ClNO8(M+H)+：550.2208，实测值：550.2202。
实施例12化合物25、26和3的制备
同实施例11，不同之处在于在-40℃下进行反应，由化合物18制得化合物3，产率为70％，所得产物与实施例11所得产物具有相同的特征。
实施例13化合物27的制备
同实施例11，不同之处在于在室温下进行反应，柱层析(PE:EA:TEA＝100:10:0.5)后得到了迁移产物26，产率为84％。[α]D＝-169.5°(c 1.0,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.61(s,1H),6.02(d,J＝1.6Hz,1H),5.91(d,J＝1.4Hz,1H),5.90(d,J＝1.5Hz,1H),4.75(s,1H),4.70(d,J＝2.1Hz,1H),3.98(s,1H),3.89(s,1H),3.78(s,3H),3.60(s,3H),3.35–3.22(m,1H),3.02–2.97(m,1H),2.92(td,J＝11.2Hz,6.8Hz,1H),2.82–2.77(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.42(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),2.24–2.19(m,1H),2.05(td,J＝13.3,3.9Hz,1H),1.82–1.72(m,1H),1.72–1.62(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.46–1.33(m,2H),1.16–1.02(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.4,168.5,155.0,146.6,146.0,132.0,130.9,111.0,110.4,103.1,100.9,78.4,75.8,68.4,61.3,57.5,56.7,53.3,53.2,46.7,35.7,34.7,31.3,30.7,28.3,22.7,22.4,19.9ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H37ClNO8(M+H)+：550.2208，实测值：550.2208。
实施例14化合物29的制备
同实施例1，不同之处在于由化合物28在-60℃下反应生成化合物29，柱层析(PE:EA:TEA＝70:10:0.35)后得浅黄色泡状固体，产率90％，dr值为C2'R:C2'S＝4.5:1。
化合物29：产率58％，[α]D＝-106°(c0.5,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),6.53(s,1H),6.02(d,J＝9.8Hz,1H),5.87(s,1H),5.85(s,1H),5.03(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.55(s,3H),3.47(s,1H),3.20–3.06(m,2H),2.94(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.67–2.49(m,2H),2.36(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),2.29(d,J＝16.5Hz,1H),2.03(dt,J＝12.0,9.6Hz,1H),1.90(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.85(d,J＝16.5Hz,1H),1.78–1.73(m,2H),1.63–1.46(m,3H),1.35–1.26(m,1H),1.16(s,3H),1.13(s,3H),0.83(s,9H),0.04(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,170.6,157.8,146.8,145.8,133.4,128.5,112.6,109.6,100.8,99.8,74.4,74.2,72.8,70.7,57.1,55.6,53.8,51.4,48.5,43.2,42.8,37.5,33.6,31.3,29.8,29.7,25.8,20.2,18.0,-2.0,-2.1ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C34H52NO9Si(M+H)+：646.3406，实测值：646.3398。
实施例15化合物31的制备
同实施例1，不同之处在于由化合物30在-60℃下反应生成化合物31，柱层析(PE:EA:TEA＝70:10:0.35)后得浅黄色无定形物，产率85％。dr值为C2'R:C2'S＝1.5:1。
化合物31：产率50％，[α]D＝-100°(c0.5,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.53(s,1H),5.97(d,J＝9.8Hz,1H),5.86(d,J＝1.6Hz,1H),5.85(d,J＝1.6Hz,1H),5.04(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.56(s,3H),3.46(s,1H),3.16–3.06(m,2H),2.93(td,J＝11.4,7.3Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.37(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.27(d,J＝16.5Hz,1H),2.03(dt,J＝12.8,10.0Hz,1H),1.90(d,J＝16.4Hz,1H),1.89(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.78–1.73(m,2H),1.40–1.31(m,6H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),0.83(s,9H),0.04(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.2,170.5,157.9,146.8,145.9,133.5,128.5,112.8,109.7,100.9,100.3,74.8,74.8,73.6,70.6,57.4,56.1,54.0,51.5,48.7,45.2,43.5,42.4,39.4,31.5,30.0,29.4,26.0,20.5,18.2,18.2,-1.8,-2.2ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C35H54NO9Si(M+H)+：计算值660.3562，实测值：660.3563。
实施例16化合物32、33和29的制备
同实施例11，不同之处在于由化合物28制得化合物32(产率60％)和化合物33(产率24％)，20℃脱氯后得到化合物29，产率85％。所得产物28与实施例13所得产物具有相同的特征。
化合物32：[α]D＝-118.8°(c0.51,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.50(s,1H),5.99(d,J＝9.8Hz,1H),5.89(d,J＝1.4Hz,1H),5.84(d,J＝1.4Hz,1H),5.06(s,1H),3.76(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.65(s,3H),3.54(s,1H),3.42(s,1H),3.15–3.05(m,2H),2.91(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.62-2.53(m,2H),2.39(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),2.10–1.99(m,2H),1.91(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.81–1.69(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.29–1.21(m,1H),1.18(s,3H),1.14(s,3H),0.84(s,9H),0.05(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.3,167.4,157.4,146.8,145.8,133.3,128.3,112.6,109.7,100.9,100.5,77.8,75.2,72.8,70.5,62.8,57.2,55.8,53.9,53.0,48.5,43.4,37.2,31.8,31.4,29.8,29.8,25.8,20.3,18.0,-2.1,-2.1ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C34H51ClNO9Si(M+H)+：680.3022，实测值：680.3015。
化合物33：[α]D＝-240.8°(c0.485,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),6.57(s,1H),6.02(d,J＝9.7Hz,1H),5.87(s,1H),5.82(s,1H),5.07(s,1H),3.78(d,J＝9.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.46(s,1H),3.42(br,1H),3.12–3.09(m,2H),2.94(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.67–2.53(m,2H),2.42(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),2.03(dt,J＝12.0,9.6Hz,1H),1.90(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.77–1.73(m,2H),1.65–1.47(m,3H),1.32–1.29(m,1H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),0.82(s,9H),0.04(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.3,169.0,159.3,149.2,148.4,135.1,129.9,114.9,112.0,103.0,102.9,80.4,77.4,74.8,72.8,63.6,59.2,57.8,56.0,56.0,55.1,50.6,45.5,40.1,33.5,32.6,32.4,31.5,27.9,22.4,20.2,-0.0,-0.1ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C34H51ClNO9Si(M+H)+：680.3022，实测值：680.3007。
实施例17化合物34和31的制备
同实施例11，不同之处在于由化合物30制得化合物34(产率66％)，20℃脱氯后柱层析(PE:EA:TEA＝70:10:0.35)得到浅黄色无定形物31，产率89％，所得产物31与实施例15所得产物具有相同的特征。
化合物34：[α]D＝-122.8°(c0.43,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),6.52(s,1H),5.96(d,J＝9.7Hz,1H),5.88(d,J＝1.4Hz,1H),5.85(d,J＝1.4Hz,1H),5.06(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,6H),3.61(s,1H),3.45(s,1H),3.15–3.05(m,2H),2.91(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.65–2.55(m,2H),2.41(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.90(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.81–1.70(m,3H),1.44–1.28(m,5H),1.15(s,6H),0.84(s,9H),0.05(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.2,167.4,157.4,146.8,145.7,133.4,128.2,112.6,109.7,100.9,100.6,78.0,75.4,73.4,70.4,62.2,57.4,55.8,53.9,53.0,48.5,45.0,43.3,37.1,31.3,29.7,29.3,25.8,20.2,18.0,18.0,-2.0,-2.1ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C35H53ClNO9Si(M+H)+：694.3178，实测值：694.3177。
实施例18化合物36、37和38的制备
向25mL烧瓶中加入300mg化合物35，加入二氯甲烷10mL溶解，-60℃下加入烯醇硅醚E 239.1mg，再慢慢滴加BF3·OEt2溶液0.17mL，过夜反应。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，旋去溶剂。柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得到化合物36(产率63％)和化合物37(产率26％)。
向装有化合物36和37的混合物(220mg，1eq)的圆底烧瓶中加入锌粉(51mg，2eq)和四氢呋喃(1mL)，然后室温下滴加乙酸(1mL)，反应8h。用10％Na2CO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，柱层析(PE:EA:TEA＝40:10:0.3)后得到化合物38，产率为80％。
化合物36：[α]D＝-141.4°(c 1.0,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),6.51(s,1H),5.96(d,J＝9.8Hz,1H),5.88(s,1H),5.81(s,1H),5.07(s,1H),5.01(t,J＝6.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(s,6H),3.58(s,1H),3.48(br,1H),3.15–3.01(m,2H),2.94(td,J＝11.5,7.0Hz,1H),2.67–2.52(m,2H),2.40(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.98–1.86(m,1H),1.91(ddd,J＝12.0,8.1,4.0Hz,1H),1.80–1.72(m,3H),1.66(s,3H),1.56(s,3H),1.39(td,J＝12.9,4.5Hz,1H),1.35–1.30(m,1H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,167.6,157.5,146.9,145.8,133.4,132.4,128.2,123.1,112.7,109.8,100.9,100.7,78.0,75.5,70.6,62.2,57.3,55.9,53.9,53.0,48.5,43.4,36.6,31.4,25.6,21.5,20.3,17.4ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H37ClNO8(M+H)+：562.2208，实测值：562.2211。
化合物37：[α]D＝-143.0°(c 0.425,CHCl3,20℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(s,1H),6.59(s,1H),6.00(d,J＝9.7Hz,1H),5.88(s,1H),5.80(s,1H),5.08(s,1H),4.99(t,J＝7.0Hz,1H),3.80(d,J＝9.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),3.48(s,1H),3.46(s,1H),3.19–3.07(m,2H),2.96(td,J＝11.4,6.9Hz,1H),2.63–2.55(m,2H),2.43(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),2.08–1.99(m,2H),1.91(ddd,J＝12.0,8.1,4.0Hz,1H),1.81–1.71(m,3H),1.66(s,3H),1.55(s,3H),1.44(td,J＝12.9,4.5Hz,1H),1.29–1.23(m,1H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.0,166.9,157.2,147.1,146.2,133.1,132.5,127.8,123.0,112.8,110.0,100.9,100.8,78.6,75.6,70.6,61.1,57.3,55.8,53.9,53.1,48.6,43.4,35.5,31.4,25.6,22.3,20.3,17.4ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H37ClNO8(M+H)+：562.2208，实测值：562.2207。
化合物38：[α]D＝-125.7°(c0.54,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.52(s,1H),5.98(d,J＝9.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.82(s,1H),5.04(s,1H),5.00(t,J＝7.1Hz,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.56(s,3H),3.50(s,1H),3.18–3.06(m,2H),2.94(td,J＝11.5,6.9Hz,1H),2.62–2.53(m,2H),2.37(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.25(d,J＝16.5Hz,1H),2.10–1.98(m,2H),1.97–1.90(m,1H),1.87(d,J＝16.4Hz,1H),1.81–1.73(m,3H),1.65(s,3H),1.55(s,3H),1.45–1.35(m,2H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.0,170.5,157.7,146.7,145.8,133.4,132.2,128.4,123.4,112.7,109.7,100.8,100.1,74.7,74.6,70.6,57.3,55.8,54.0,51.5,48.7,43.4,42.6,38.7,31.3,25.7,21.6,20.3,17.4ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H38NO8(M+H)+：528.2592，实测值：528.2598。
实施例19化合物40的制备
向50mL烧瓶中加入7.34g化合物39，加入二氯甲烷20mL溶解，-60℃下加入烯醇硅醚E 4.5g，再慢慢滴加BF3·OEt2溶液4.64mL，过夜反应。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，旋去溶剂得到粗品7.46g。接着向装有粗品的圆底烧瓶中加入锌粉(1.77g,2eq)和四氢呋喃(15mL)，然后在室温下滴加乙酸(2.5mL)，反应8h。用10％Na2CO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，柱层析(PE:EA:TEA＝40:10:0.3)后得到浅黄色无定形固体40，产率为80％。dr值C2'R:C2'S＝11:1。
化合物40：产率70％，[α]D＝-111.1°(c1.18,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.01(d,J＝9.8Hz,1H),5.88(s,1H),5.85(s,1H),5.05(s,1H),4.68(s,1H),4.61(s,1H),3.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.57(s,3H),3.54(s,1H),3.16–3.07(m,2H),2.94(td,J＝11.5,7.0Hz,1H),2.61–2.55(m,2H),2.38(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),2.30(d,J＝16.5Hz,1H),2.13–1.99(m,2H),1.92(d,J＝16.3Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.78–1.73(m,3H),1.68(s,3H),1.61–1.53(m,2H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.9,170.4,157.7,146.7,145.8,145.2,133.3,128.3,112.6,109.8,109.7,100.9,100.1,74.7,74.5,70.6,57.2,55.8,54.0,51.6,48.7,43.4,42.7,37.1,31.3,30.9,22.6,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H36NO8(M+H)+：514.2435，实测值：514.2439。
实施例20化合物41的制备
室温下，将9μL BF3·OEt2加入到化合物32(49mg,0.072mmol)的二氯甲烷溶液中，搅拌4h。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得浅黄色无定形物41，产率为90％。[α]D＝-94.6°(c0.425,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.55(s,1H),5.90(d,J＝9.7Hz,1H),5.85(d,J＝1.4Hz,1H),5.80(d,J＝1.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.35(s,1H),3.81(d,J＝9.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.67(s,3H),3.19–3.06(m,2H),2.95(td,J＝11.5,6.9Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.42–2.32(m,2H),2.09–2.00(m,1H),1.90(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.89–1.82(m,1H),1.80–1.71(m,4H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.9,167.7,157.7,146.8,145.8,133.2,128.4,113.1,109.7,100.8,100.1,87.6,85.8,75.0,70.6,59.8,57.2,56.3,54.0,52.9,48.8,43.5,37.8,32.0,31.6,28.4,28.1,20.4ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H35ClNO8(M+H)+：548.2042，实测值：548.2052。
实施例21化合物42的制备
同实施例20，不同之处在于由化合物29制得浅黄色无定形物42，产率为95％。[α]D＝-104.7°(c0.38,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),6.55(s,1H),5.89–5.81(m,3H),5.02(s,1H),3.79(d,J＝9.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.56(s,3H),3.19–3.01(m,2H),2.92(td,J＝11.5,6.9Hz,1H),2.61–2.52(m,2H),2.33(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.31(d,J＝15.2Hz,1H),2.25(d,J＝15.2Hz,1H),2.11–1.93(m,2H),1.93–1.78(m,2H),1.77–1.69(m,2H),1.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.23(s,3H),1.13(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.8,170.2,158.0,146.7,145.7,133.2,128.5,113.1,109.6,100.8,99.7,83.9,83.6,70.7,57.2,56.3,53.9,51.5,48.7,43.4,42.5,37.5,34.8,31.6,30.9,28.8,28.1,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H36NO8(M+H)+：514.2441，实测值：514.2434。
实施例22化合物43的制备
同实施例20，不同之处在于由化合物31制得浅黄色无定形物43，产率80％。
化合物43：[α]D＝-105.7°(c0.42,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),6.57(s,1H),5.91(d,J＝9.6Hz,1H),5.85(d,J＝1.0Hz,1H),5.78(d,J＝0.9Hz,1H),5.03(s,1H),3.78(d,J＝9.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.58(s,3H),3.20–3.08(m,2H),2.94(td,J＝11.6,6.9Hz,1H),2.66–2.53(m,2H),2.36(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),2.12(d,J＝14.3Hz,1H),2.01(dt,J＝12.8,10.0Hz,1H),1.89(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.76–1.73(m,2H),1.66(d,J＝14.0Hz,1H),1.69–1.60(m,2H),1.52–1.49(m,1H),1.40–1.23(m,3H),1.10(s,3H),1.03(s,3H)ppm；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.5,170.0,157.9,146.7,145.8,133.4,128.3,113.2,109.8,100.8,99.8,75.4,74.3,73.7,70.8,57.3,56.0,53.9,51.4,48.7,43.7,43.3,35.6,31.4,31.3,28.8,25.7,20.3,16.7ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H38NO8(M+H)+：528.2597，实测值：528.2590。
实施例23化合物44和45的制备
同实施例20，不同之处在于用TiCl4代替BF3·OEt2，得到化合物44，然后向粗品中加入锌粉和四氢呋喃，再慢慢滴入冰乙酸，室温搅拌7h。10％Na2CO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析(PE:EA:TEA＝60:10:0.3)后得浅黄色无定形物45，两步产率为72.5％。[α]D＝-110.77°(c0.65,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(s,1H),6.52(s,1H),6.00(d,J＝9.8Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),5.04(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.57(s,4H),3.22–3.05(m,2H),2.94(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.63–2.53(m,2H),2.38(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),2.29(d,J＝16.6Hz,1H),2.04–2.00(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.84(d,J＝16.7Hz,1H),1.80–1.72(m,2H),1.71–1.59(m,4H),1.54(s,3H),1.50(s,3H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.7,170.3,158.1,146.8,145.9,133.0,128.1,112.6,109.8,100.9,99.9,74.6,74.3,71.1,70.2,57.4,55.6,53.9,51.6,48.5,43.2,42.9,38.8,34.3,33.3,31.7,31.1,20.2ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H37ClNO8(M+H)+：550.2208，实测值：550.2207。
实施例24化合物46的制备
同实施例19，不同之处在于由化合物31制得浅黄色无定形物46，产率为82.5％。[α]D＝-89.6°(c0.27,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.54(s,1H),6.00(d,J＝9.7Hz,1H),5.87(s,1H),5.86(s,1H),5.04(s,1H),3.77(d,J＝9.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.57(s,3H),3.45(s,1H),3.16–3.07(m,2H),2.95(td,J＝11.6,7.1Hz,1H),2.62–2.55(m,2H),2.38(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.25(d,J＝16.4Hz,1H),2.10–1.94(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.88(d,J＝16.6Hz,1H),1.82–1.71(m,2H),1.70–1.63(m,2H),1.45–1.40(m,2H),1.36–1.32(m,2H),1.55(s,3H),1.53(s,3H)ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H39ClNO8(M+H)+：564.2364，实测值：564.2382。
实施例25化合物47的制备
将化合物34(195mg,0.28mmol)溶于2mL乙腈溶液中，依次加入0.2mL三乙胺三氢氟酸盐和78μL三乙胺，油浴80℃回流5天。饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA:TEA＝20:10:0.1)后得浅黄色无定形物47，产率为85％。[α]D＝-109.3°(c0.62,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),6.56(s,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),5.83(d,J＝9.5Hz,1H),5.07(s,1H),3.78(d,J＝9.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.69(s,1H),3.68(s,3H),3.17–3.03(m,2H),3.00(s,1H),2.91(td,J＝11.5,7.1Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.35(dd,J＝14.3,6.8Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.88(ddd,J＝12.0,7.6,4.4Hz,1H),1.86–1.82(m,1H),1.76–1.70(m,2H),1.41–1.37(m,5H),1.26–1.23(m,1H),1.17(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.1,166.6,156.6,146.9,145.5,133.6,127.6,113.1,109.9,101.1,100.8,76.1,70.7,70.7,61.1,57.3,56.6,56.3,53.9,52.5,48.5,43.4,43.3,31.4,29.2,28.8,27.1,20.3,19.8ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H39ClNO9(M+H)+：580.2313，实测值：580.2308。
实施例26化合物1的制备
同实施例25，不同之处在于由化合物29制备化合物1，所得粗品用乙醚重结晶，得浅黄色晶体，产率92％。mp.68–69℃；[α]D＝-119°(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400M,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.54(s,1H),5.99(d,J＝9.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.86(s,1H),5.07(s,1H),3.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.65(s,1H),3.57(s,3H),3.18–3.00(m,2H),2.93(td,J＝11.2,7.2Hz,1H),2.57(dd,J＝16.4,8.4Hz,2H),2.37(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),2.28(d,J＝16.5Hz,1H),2.03(dt,J＝12.0,9.6Hz,1H),1.93–1.87(m,1H),1.89(d,J＝16.5Hz,1H),1.80–1.70(m,2H),1.63–1.54(m,3H),1.50(br,1H),1.29–1.18(m,1H),1.16(s,3H),1.14(s,3H)ppm；13C NMR(101M,CDCl3)δ173.8,170.3,157.4,146.7,145.9,133.3,128.2,112.7,109.7,100.8,100.7,74.7,70.6,70.0,57.3,55.9,53.9,51.5,48.6,43.3,42.7,36.9,33.1,31.2,29.6,28.6,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C28H38NO9(M+H)+：532.2547，实测值：532.2541。
实施例27化合物2的制备
同实施例25，不同之处在于由化合物31制备化合物2，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体，产率92％。mp.140–142℃；[α]D＝-105°(c0.5,CHCl3)；1H NMR(400M,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.54(s,1H),5.99(d,J＝9.7Hz,1H),5.86(d,J＝1.1Hz,2H),5.05(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.57(s,3H),3.53(s,1H),3.14–3.06(m,2H),2.94(td,J＝11.2,7.2Hz,1H),2.59–2.56(m,2H),2.38(dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),2.26(d,J＝16.6Hz,1H),2.03(dt,J＝12.0,9.6Hz,1H),1.93–1.87(m,1H),1.89(d,J＝16.4Hz,1H),1.79–1.66(m,3H),1.48–1.29(m,5H),1.27–1.20(m,1H),1.18(s,6H)ppm；13C NMR(101M,CDCl3)δ174.1,170.5,157.9,146.8,146.0,133.5,128.5,112.8,109.8,101.0,100.4,74.9,74.8,70.9,70.7,57.6,56.0,54.1,51.7,48.8,43.9,43.5,42.7,39.3,31.5,29.4,29.2,20.5,18.1ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C29H40NO9(M+H)+：546.2703，实测值：546.2700。
实施例28化合物2和43的制备
向圆底烧瓶中加入Hg(OAc)2(120.8mg,1.1eq)，随后依次加入2mL水和2mL THF并搅拌至溶解完全。随后将化合物38(100mg,1eq)的2mL THF溶液滴入到反应体系中，室温下搅拌混合物3h。然后补加1eq的Hg(OAc)2并继续搅拌3h。向反应体系中加入NaBH4(1eq)的1.5M氢氧化钠溶液(0.4mL)，并立刻加水淬灭。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。得到未反应完的原料38、产物2和环化产物43共116mg。经HPLC(Chiralcel AD-H，己烷/异丙醇(0.1％TEA)＝80/20，流速＝1.0mL/min)测定，原料38:环化产物43:产物2＝1:0.79:6.4。
实施例29化合物2的制备
室温下，向圆底烧瓶中加入Fe2(C2O4)3·6H2O(486mg,5eq)，随后加入8mL水，搅拌1-2h直至完全溶解。将反应体系冷却至0℃，搅拌10min后，加入4mL乙醇，随后加入化合物37(106mg,1eq)的4mL乙醇溶液，2h后分批加入硼氢化钠(48.4mg,6.4eq)固体，插上充满空气的气球，继续搅拌4h。加入1N HCl淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。得到未反应完的原料38和产物2，两者的比例为1:0.57，柱分离(PE:EA:TEA＝20:10:0.1)得到30mg产物2。
实施例30化合物2的制备
在-10℃下，在氩气保护下，向化合物38(50mg,1eq)的无水二氯甲烷溶液中加入氢溴酸-乙酸溶液(0.19mL,9eq)，搅拌3h。然后加入水2.8mL，升温至室温，继续搅拌3h。加入碳酸钠的溶液至体系的pH＝8。静置分层，水相用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA:TEA＝20:10:0.1)后得到未反应完的原料38和产物2，2的产率为79％，经HPLC(Chiralcel AD-H，己烷/异丙醇(0.1％TEA)＝80/20，流速＝1.0mL/min)测定，原料38:产物2＝1:3.1。
实施例31化合物2的制备
在-15℃下，在氩气保护下，向化合物38(80mg,1eq)的无水二氯甲烷溶液中加入40％氢溴酸的水溶液(74μL,9eq)，搅拌过夜。升温至室温，向体系中加入5％碳酸氢钠水溶液至pHpH＝9–10，并继续搅拌5h。静置分层，水相用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析(PE:EA:TEA＝20:10:0.1)后得到产物2，产率84％。
实施例32化合物1和42的制备
在-10℃下，在氩气保护下，向化合物40(3.18g,1eq)的无水二氯甲烷溶液中加入氢溴酸-乙酸溶液(11mL,9eq)，搅拌过夜。然后加入水，升温至室温，继续搅拌若干小时。加入碳酸钠溶液至体系的pH＝9。静置分层，水相用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得到环化产物42和产物1。柱层析(PE:EA:TEA＝50:10:0.2)后得到990mg环化产物42，柱层析(PE:EA:TEA＝20:10:0.2)后得到620mg产物1，产物1的产率为40％。
实施例33化合物1和42的制备
在-15℃下，在氩气保护下，向化合物40(300mg,1eq)的无水二氯甲烷溶液中加入40％氢溴酸的水溶液(0.29mL,9eq)，搅拌过夜。升温至室温，向体系中加入5％碳酸钠水溶液至pH＝9–10，并继续搅拌5h。静置分层，水相用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE:EA:TEA＝20:10:0.1)得到140mg产品1和120mg产品42。
实施例34化合物2的制备
氩气保护下，将化合物48(4.867g,31.16mmol)溶于60mL二氯甲烷中，冰浴下加入三氯苯甲酰氯(9.5g,2.5eq)，搅拌1.5h。将三尖杉碱(4g,15.58mmol)、吡啶(5mL,4eq)、4-二甲氨基吡啶DMAP(380mg,0.2eq)的40mL二氯甲烷溶液慢慢加入到上述溶液中，反应过夜。加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。将粗品溶于二氯甲烷，随后依次用5％的Na2CO3溶液、pH＝5的缓冲溶液和水洗涤若干次，有机相用饱和NaCl洗涤后干燥。旋蒸除去溶剂，得到化合物40的粗产物，依次同实施例18和31操作，中间体不分离纯化，得到目标产物2粗品，经过柱层析(PE:EA:TEA＝20:10:0.1)，收率60％，乙醚重结晶得到化合物2，纯度大于99％。
实施例35化合物50的制备
同实施例11，不同之处在于由化合物49制得化合物50，产率为80％。dr值为7.3:1.
化合物50：[α]D＝-145°(c0.43,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝6.1Hz,2H),7.15(t,J＝7.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,2H),6.56(s,1H),6.53(s,1H),6.04(d,J＝9.8Hz,1H),5.81(s,1H),5.70(s,1H),5.06(s,1H),3.79((d,J＝9.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.60(s,1H),3.56(s,3H),3.19–3.03(m,2H),2.98–2.87(m,1H),2.75–2.52(m,3H),2.42–2.31(m,2H),2.28(d,J＝16.8Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.97(d,J＝16.8Hz,1H),1.95–1.82(m,1H),1.81–1.66(m,4H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.8,170.3,157.6,146.7,145.9,141.8,133.3,128.4,128.3,128.3,125.9,112.7,109.7,100.8,100.3,74.9,74.6,70.7,57.4,55.9,54.0,51.6,48.7,43.4,42.7,41.0,31.4,29.4,20.3ppm。HRMS(ESI)m/z：计算值C31H36NO8(M+H)+：550.2441，实测值：550.2426。
实施例36化合物52的制备
同实施例11，不同之处在于由化合物51制得化合物52，产率为78％。dr值为7.3:1
化合物52：[α]D＝-123°(c0.61,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝6.9Hz,2H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),5.98(d,J＝9.8Hz,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.85(d,J＝1.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.78(d,J＝9.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.58(s,4H),3.16–3.08(m,1H),3.04–2.88(m,2H),2.72–2.55(m,3H),2.56–2.46(m,1H),2.26(d,J＝16.5Hz,1H),2.23–2.18(m,1H),2.10–2.01(m,1H),1.96–1.87(m,2H),1.83(d,J＝16.5Hz,1H),1.80–1.73(m,3H),1.51–1.43(m,2H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.9,170.4,157.7,146.6,145.8,141.9,133.4,128.4,128.3,128.2,125.8,112.6,109.7,100.8,100.1,74.7,74.6,70.6,57.3,55.7,54.0,51.5,48.6,43.3,42.7,38.3,35.5,31.2,24.1,20.3ppm。HRMS(ESI)m/z：计算值C32H38NO8(M+H)+：564.2568，实测值：564.2550。
实施例37化合物54的制备
同实施例11，不同之处在于由化合物53制得化合物54，产率为82％。dr值为13.3:1
化合物54：[α]D＝-117(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.62(s,1H),6.53(s,1H),5.97(d,J＝10.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),5.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.04(s,1H),3.77(d,J＝10.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.57(s,3H),3.46(s,1H),3.13(ddd,J＝13.8,12.0,7.8Hz,1H),3.11–3.08(m,1H),2.95(td,J＝11.4,7.2Hz,1H),2.62–2.56(m,2H),2.38(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.24(d,J＝16.2Hz,1H),2.03(dt,J＝12.6,9.6Hz,1H),1.90(ddd,J＝12.6,8.4,4.2Hz,1H),1.82(d,J＝16.2Hz,1H),1.78–1.72(m,2H),1.67–1.60(m,1H),1.37(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),1.34(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ174.4,170.4,157.7,146.6,145.8,133.3,128.4,112.6,109.7,100.8,100.0,75.2,74.8,70.5,57.1,55.9,53.9,51.4,48.6,46.7,43.4,43.3,31.3,24.1,24.0,23.9,20.3ppm；HRMS(ESI)m/z：计算值C27H36NO8[M+H]+：502.2435，实测值：502.2440。
实施例38化合物56的制备
同实施例11，不同之处在于由化合物55制得化合物56，产率为81％。dr值为11.5:1。
化合物56：[α]D＝-127°(c0.69,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.53(s,1H),5.98(d,J＝9.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.85(s,1H),5.04(s,1H),3.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.56(s,3H),3.48(s,1H),3.17–3.05(m,2H),2.95(td,J＝11.5,7.0Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.38(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.27(d,J＝16.5Hz,1H),2.11–1.99(m,1H),1.92(d,J＝16.5Hz,1H),1.92–1.85(m,1H),1.81–1.71(m,2H),1.45–1.29(m,4H),1.23–1.06(m,4H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.1,170.5,157.8,146.7,145.8,133.3,128.4,112.7,109.7,100.8,100.0,74.7,74.6,70.7,57.2,55.8,53.9,51.5,48.6,43.3,42.6,38.8,31.8,31.3,22.5,22.4,20.3,14.0ppm。HRMS(ESI)m/z：计算值C28H38NO8(M+H)+：516.2568，实测值：516.2573。
实施例39化合物57的制备
同实施例3，不同之处在于用烯醇硅醚F代替A在-60℃下反应制得化合物57，产率为90％。dr值为12:1。
化合物57：[α]D＝46°(c0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.51(s,1H),5.97(d,J＝9.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.84(s,1H),5.03(s,1H),3.76(d,J＝9.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.38(s,1H),3.15–3.04(m,2H),2.92(td,J＝11.5,7.0Hz,1H),2.88–2.69(m,2H),2.62–2.53(m,2H),2.47(d,J＝15.9Hz,1H),2.36(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.08–1.98(m,1H),1.96(d,J＝15.9Hz,1H),1.89(ddd,J＝12.1,7.6,4.7Hz,1H),1.81–1.69(m,2H),1.51–1.34(m,3H),1.33–1.23(m,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.3Hz,3H),0.81(d,J＝6.3Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.1,174.2,157.7,146.7,145.8,133.2,128.4,112.9,109.6,100.9,100.1,75.1,74.7,70.6,57.1,55.9,54.0,51.5,48.7,43.4,36.4,31.6,31.4,28.0,23.4,22.7,22.2,20.3,14.4ppm.HRMS(ESI)m/z：计算值C29H40NO7S(M+H)+：546.2520，实测值：546.2502。
实施例40化合物59的制备
同实施例1，不同之处在于由化合物58在-60℃下反应生成化合物31，柱层析(PE:EA:TEA＝70:10:0.5)后得白色无定形物，产率80％。dr值为6:1。
化合物59：[α]D＝-72.5(c0.68,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.49(s,1H),6.49(s,1H),5.90(d,J＝9.7Hz,1H),5.87(d,J＝1.5Hz,1H),5.85(d,J＝1.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.08(s,1H),3.80(s,3H),3.75(d,J＝9.8Hz,1H),3.61(s,3H),3.54(s,3H),3.05(td,J＝13.6,7.8Hz,2H),2.95–2.85(m,1H),2.68(d,J＝16.6Hz,1H),2.59(d,J＝16.6Hz,1H),2.59–2.50(m,2H),2.31(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.86(ddd,J＝12.1,7.9,4.1Hz,1H),1.78–1.67(m,2H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.9,170.8,159.1,157.6,146.5,145.6,133.1,132.0,128.1,126.5,113.3,112.6,109.7,100.8,100.2,75.5,75.4,70.6,57.2,56.0,55.2,53.9,51.7,48.7,43.5,43.4,31.5,20.3ppm.HRMS(ESI)m/z：计算值C30H34NO9(M+H)+：552.2234，实测值：552.2232。
实施例41化合物61的制备
同实施例1，不同之处在于由化合物60在-60℃下反应生成化合物31，柱层析(PE:EA:TEA＝70:10:0.5)后得白色无定形物，产率85％。dr值为10:1。
化合物61：[α]D＝-84.6(c0.48,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(s,1H),6.47(s,1H),5.91(d,J＝9.7Hz,1H),5.87(s,1H),5.85(s,1H),4.99(s,1H),4.13(s,1H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝9.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.53(s,3H),3.13–3.01(m,2H),2.90(dt,J＝18.6,9.4Hz,1H),2.69(d,J＝16.6Hz,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.62–2.52(m,2H),2.31(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.00(dd,J＝21.2,9.8Hz,1H),1.91–1.82(m,1H),1.78–1.66(m,2H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.7,170.8,159.4,157.5,146.5,145.6,141.4,133.1,128.9,128.0,117.6,113.5,112.5,110.9,109.7,100.8,100.3,75.7,70.6,57.2,55.9,55.2,53.9,51.7,48.7,43.4,43.4,31.5,20.3ppm.HRMS(ESI)m/z：计算值C30H34NO9(M+H)+：552.2234，实测值：552.2232。
实施例42化合物63的制备
同实施例1，不同之处在于由化合物62在-60℃下反应生成化合物31，柱层析(PE:EA:TEA＝70:10:0.5)后得白色无定形物，产率80％。dr值为5:1。
化合物63：[α]D＝-65.3(c0.56,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(s,1H),6.42(s,1H),5.91(d,J＝9.7Hz,1H),5.88(s,1H),5.83(d,J＝1.1Hz,1H),4.99(s,1H),4.09(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.74(d,J＝9.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.55(s,3H),3.10–2.99(m,2H),2.88(td,J＝11.6,7.0Hz,1H),2.71(d,J＝16.6Hz,1H),2.60(d,J＝16.6Hz,1H),2.58–2.48(m,2H),2.33–2.22(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.78–1.64(m,2H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.8,170.9,157.5,148.5,148.4,146.5,145.6,133.0,132.3,127.8,117.4,112.5,110.4,109.6,108.5,100.9,100.3,75.5,75.5,70.6,60.4,57.3,55.8,55.8,53.9,51.8,48.6,43.7,43.3,31.5,20.2ppm.HRMS(ESI)m/z：计算值C31H36NO10(M+H)+：582.2339，实测值：582.2238。
生物活性实施例
三尖杉酯类生物碱抗肿瘤生物活性体外筛选实验
采用四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium,MTT)还原法的筛选方法，作用细胞株为HL-60人白血病。将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔微量培养板内，培养24h后加入药液，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时后，加MTT(Sigma)溶液；继续培养4小时后，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/lHCl)，于CO2培养箱中过夜，然后用酶标仪测OD570值。所测定数据由上海新药筛选中心提供。
下文对实施例化合物对肿瘤细胞HL-60人白血病生长的抑制率％进行汇总。
本发明实施例化合物在10-4mol/L的浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率大于80％。本发明实施例化合物23、25、26、32、33、34、36、37、41、44、45、46、47、52、56、57、59、61和63在10-5mol/L的浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率大于80％。

Claims (38)

1.式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物：
其中，Ra为H；
Rb为a毗邻的为双键，b毗邻的为单键；
Rc为C1-40烷基；
R1、R2、R3独立地选自氢、F、Cl、Br、I或C1-40烷基；
R4为氢或C1-40烷基；
R5为OH；
X选自O。
2.权利要求1所述的化合物，其中
Rb为
Rc为C1-10烷基；
R1为C1-10烷基；
R2、R3相互独立地选自氢、F、Cl、Br、I或C1-10烷基；
R4为C1-10烷基；
R5为OH；
X为O。
3.选自下列的化合物：
4.式(I)所示的三尖杉酯生物碱类化合物的制备方法，所述方法包括将式(11)化合物与式(12)化合物在路易斯酸的存在下进行反应：
其中，Ra为Rb为H，a毗邻的为单键，b毗邻的为双键；
或者，
Ra为H，Rb为a毗邻的为双键，b毗邻的为单键；
Rc为C1-40烷基；
R1、R2、R3、R4独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OH、SH或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C6-20芳基；
R5为OH；
或者，R1、R5与其相连接的碳原子一起形成任选被一个或多个Rm取代的包含1-5个O和S的杂原子的3-20元杂环基；
每个Rm独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH或C1-40烷基、C6-20芳基、C1-40烷基氧基、-OSiR6R7R8；
R6、R7、R8彼此独立地为C1-40烷基；
X选自O或S。
5.权利要求4所述的方法，其中式(11)的化合物、式(12)的烯醇硅醚和路易斯酸的摩尔比为1:1～20:1～20。
6.权利要求4所述的方法，其中式(11)的化合物、式(12)的烯醇硅醚和路易斯酸的摩尔比为1:1～10:1～10。
7.权利要求4所述的方法，其中式(11)的化合物、式(12)的烯醇硅醚和路易斯酸的摩尔比为1:1.05～5:1.05～5。
8.权利要求4所述的方法，其中式(11)的化合物、式(12)的烯醇硅醚和路易斯酸的摩尔比为1:1.1～3:1.1～3。
9.权利要求4所述的方法，其中式(11)化合物与式(12)化合物在路易斯酸的存在下进行如下反应，制备式(7)、(8)和(9)的化合物：
10.权利要求9所述的方法，其中所述反应在惰性溶剂中进行；反应温度为50℃以下。
11.权利要求10所述的方法，其中反应温度为-80℃至50℃。
12.权利要求10所述的方法，其中反应温度为-80℃至30℃。
13.权利要求4-12任一项所述的方法，还包括下列反应中的一种或多种：
1)
2)
3)
其中，
Rp为-SiR6R7R8，Rq为甲基，为单键；
或者，Rp、Rq与其相连接的碳原子一起形成-C＝CH2，为单键；
或者，Rp不存在，Rq为甲基，为双键；
n为选自0至16之一的整数；
其中，R2、R3、R4、R6、R7、R8、Rc、X各自独立地具有权利要求4所述的定义。
14.权利要求13所述的方法，其中反应1)采用如下1a)、1b)或1c)的条件：
1a)所述反应在惰性溶剂中进行；
所述反应在氢溴酸溶液存在下进行；
反应温度为30℃以下；
反应完成后，用碱调节pH为8以上，得到目标化合物；
1b)所述反应在惰性溶剂中进行；
所述反应在乙酸汞的存在下进行，随后向体系中加入硼氢化钠的氢氧化钠溶液；
反应温度为30℃以下；
反应时间为2～8小时；
1c)所述反应在惰性溶剂中进行；
反应温度为30℃以下。
15.权利要求14所述的方法，其中在1a)的条件中，所述氢溴酸溶液为氢溴酸水溶液或氢溴酸乙酸溶液，其重量百分比为30-40重量％。
16.权利要求15所述的方法，其中在1a)的条件中，所述氢溴酸溶液为40重量％氢溴酸水溶液或33重量％氢溴酸乙酸溶液。
17.权利要求14所述的方法，其中在1a)的条件中，反应温度为-30℃至30℃。
18.权利要求14所述的方法，其中在1a)的条件中，反应完成后，用碱调节pH为9，得到目标化合物。
19.权利要求14所述的方法，其中在1b)的条件中，乙酸汞采用30重量％～40重量％乙酸汞与惰性溶剂和水的混合液。
20.权利要求14所述的方法，其中在1b)的条件中，乙酸汞采用33重量％乙酸汞与惰性溶剂和水的混合液。
21.权利要求14所述的方法，其中在1b)的条件中，反应温度为-30℃～30℃。
22.权利要求14所述的方法，其中在1c)的条件中，反应温度为-30℃～30℃。
23.权利要求14所述的方法，其中在1c)的条件中，所述反应在草酸铁六水化合物Fe(C2O4)3·6H2O的水溶液中和硼氢化钠NaBH4的存在下进行。
24.权利要求13所述的方法，其中反应2)在惰性溶剂中进行；反应温度为100℃以下。
25.权利要求24所述的方法，其中反应2)的反应温度为-30℃～100℃。
26.权利要求24所述的方法，其中反应2)在氟化试剂的存在下进行。
27.权利要求26所述的方法，其中所述氟化试剂选自氟化钾、三乙胺三氢氟酸盐、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨中的一种或多种。
28.权利要求13所述的方法，其中反应3)在惰性溶剂中进行；反应温度为30℃以下。
29.权利要求28所述的方法，其中反应3)的反应温度为-30℃～30℃。
30.权利要求28所述的方法，其中反应3)在无机酸或者路易斯酸的存在下进行。
31.权利要求13所述的方法，其中n为0、1、2或3。
32.药物组合物，包含一种或多种权利要求1-3任一项所述的化合物。
33.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物用于治疗或预防疾病，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活的疾病。
34.权利要求33所述的用途，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
35.权利要求34所述的用途，其中所述疾病为白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头部和颈部肿瘤、胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
36.权利要求35所述的用途，其中头部和颈部肿瘤选自脑瘤和脑转移。
37.权利要求35所述的用途，其中胸部肿瘤选自非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤。
38.权利要求35所述的用途，其中泌尿系统肿瘤选自肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤。
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