KR20220050607A - 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 개비자나무 추출물에서 분리된 화합물인 아이소해링토닌은 아폽토시스를 유도하여 비소세포성 폐암세포주의 성장을 저해하는 효과를 나타냄으로써, 폐암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 아이소해링토닌과 siNR4A1 를 병용 처리함으로써 항암 활성을 높일 수 있고, 기존의 항암치료제인 시스플라틴과 아이소해링토닌을 병용 처리하면, 저농도의 시스플라틴 처리로 높은 항암 효과를 유도함으로써 항암 치료의 부작용을 경감시킬 수 있다.
또한, 아이소해링토닌과 siNR4A1 를 병용 처리함으로써 항암 활성을 높일 수 있고, 기존의 항암치료제인 시스플라틴과 아이소해링토닌을 병용 처리하면, 저농도의 시스플라틴 처리로 높은 항암 효과를 유도함으로써 항암 치료의 부작용을 경감시킬 수 있다.
Description
본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
폐암은 발생 빈도가 높을 뿐 아니라 매우 높은 사망률을 보인다. 폐암은 크게 소세포성 폐암과 비소세포성 폐암으로 구성되고, 80% 이상이 비소세포성 폐암에 속한다. 비소세포성 폐암은 편평세포암, 선암과 거대세포암으로 구분된다. 조기 진단의 어려움으로 수술이나 방사선 치료 시기가 지난 말기 폐암 또는 수술이나 방사선 치료의 보조치료로 항암 화학요법이 주로 시행되어 왔으나, 낮은 폐암 생존율 때문에 치료 효과의 개선이 필요한 실정이다.
그러나, 대다수의 환자들이 그 치료 대상이 아니며, 기존 치료법에 저항성이 획득된 폐암 환자에 있어 시스플라틴 (cisplatin)을 기본으로 한 전통적 항암요법이 여전히 시행되고 있다. 따라서, 해당 환자군에 있어서 신규항암제 또는 항암요법 치료 효율을 증가시킬 수 있는 병용요법이 필요하다.
인체내 고형암은 3D 형태로 증식하므로, 물리화학적 스트레스뿐 아니라 산소와 영양분, 대사체, 신호전달물질 등에도 다르게 노출된다. 고형암은 세포증식의 속도가 빠르고, 혈관형성이 충분하지 못하므로 대부분의 고형암은 내부에 산소 및 영양소가 결핍된 상태이다. 이러한 환경에서 암세포가 생존하기 위하여 대사적응, 생존경로의 활성화 및 혈관 형성 촉진 등을 위한 변화가 생성되므로, 세포 수준의 다양한 암 연구 시 주로 시행하는 산소와 영양분의 공급이 충분한 상태의 2차원 세포배양에서는 재현할 수 없으므로, 인체에 발생하는 암의 병리 이해나 항암제 효능 평가를 위해서, 세포배양에서도 조직의 3D 구조와 유사한 상태를 유지하는 것이 필수적이다.
항암요법 민감도는 세포간 접촉(contact), 세포 통신(communication), 산소 및 물질농도, 세포 상태 등의 변수에 의해 조절되므로 3D 종양편구 시스템(tumorspheroid system)은 항암제 연구에 유용한 모델이며, 항암제 처리 후 종양편구의 세포 반응이 in vivo 종양 내 세포반응과 더 유사하다.
개비자나무는 개비자나무과(Cephalotaxaceae)에 속하는 나무로 개비자나무, 누개비자나무, 큰개비자나무, 참개비자나무 등이 있다. 개비자나무는 한반도의 특산종으로 주로 중부지방 이남에 분포하며 중국, 일본 등의 동부아시아와 히말라야 등지에서도 자라는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 높이가 약 3미터에 이르며 수피는 암갈색을 띠고 세로로 갈라져 있는 상록침엽수이다. 한방에서는 개비자나무의 붉은색 열매를 토향비라 하여 구충제, 변비, 기침, 가래, 강장 등에 사용되어 왔다.
본 발명자는 개비자 추출물에서 분리된 화합물이 폐암 예방 또는 치료효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 개비자는 세팔로탁서스 코리아나 (Cephalotaxus koreana), 세팔로탁서스 포튜네이 (Cephalotaxus fortunei), 세팔로탁서스 그리피티 (Cephalotaxus griffithii), 세팔로탁서스 하이나넨시스 (Cephalotaxus hainanensis), 세팔로탁서스 란세오라타 (Cephalotaxus lanceolata), 세팔로탁서스 라티폴리아 (Cephalotaxus latifolia), 세팔로탁서스 만니이 (Cephalotaxus mannii), 세팔로탁서스 올리버리 (Cephalotaxus oliveri), 세팔로탁서스 시넨시스 (Cephalotaxus sinensis) 및 세팔로탁서스 윌소니아나 (Cephalotaxus wilsoniana)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 추출물은 개비자나무를 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 혼합용매를 사용하여 추출될 수 있다.
상기 분리된 화합물은 아이소해링토닌, 해링토닌, 호모해링토닌, 노르데옥시해링토닌 및 호모데옥시해링토닌으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 폐암은 비소세포성 폐암 또는 EGFR-TKI 저항성을 나타내는 폐암일 수 있다.
상기 조성물은 아폽토시스 (apoptosis)를 통해 종양편구(tumor spheroid) 성장을 억제할 수 있다.
상기 조성물은 siNR4A1을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 시스플라틴을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
상기 분리된 화합물은 아이소해링토닌, 해링토닌, 호모해링토닌, 노르데옥시해링토닌 및 호모데옥시해링토닌으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 폐암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 개비자나무 추출물에서 분리된 화합물인 아이소해링토닌은 아폽토시스를 유도하여 비소세포성 폐암세포주의 성장을 저해하는 효과를 나타냄으로써, 폐암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 아이소해링토닌과 siNR4A1 를 병용 처리함으로써 항암 활성을 높일 수 있고, 기존의 항암치료제인 시스플라틴과 아이소해링토닌을 병용 처리하면, 저농도의 시스플라틴 처리로 높은 항암 효과를 유도함으로써 항암 치료의 부작용을 경감시킬 수 있다.
도 1은 개비자나무 추출물에서 분리된 아이소해링토닌(IHT)의 크로마토그램과 화학구조를 나타낸다.
도 2는 아이소해링토닌(IHT)의 비소세포성 폐암세포주의 성장 저해 효과를 나타낸다.
도 3은 아이소해링토닌(IHT)의 p21 단백질 증가 유도 효과를 나타낸다.
도 4는 아이소해링토닌(IHT)의 종양편구 성장 억제 및 세포사 유도 효과를 나타낸다.
도 5는 종양편구에서 유도된 아폽토시스(apoptosis)를 확인한 것이다.
도 6은 아이소해링토닌(IHT)의 아폽토시스 유도 기전을 분석한 것이다.
도 7은 아이소해링토닌(IHT) 및 siNR4A1 병용 처리 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 아이소해링토닌(IHT) 및 시스플라틴 병용 처리 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 아이소해링토닌(IHT)의 비소세포성 폐암세포주의 성장 저해 효과를 나타낸다.
도 3은 아이소해링토닌(IHT)의 p21 단백질 증가 유도 효과를 나타낸다.
도 4는 아이소해링토닌(IHT)의 종양편구 성장 억제 및 세포사 유도 효과를 나타낸다.
도 5는 종양편구에서 유도된 아폽토시스(apoptosis)를 확인한 것이다.
도 6은 아이소해링토닌(IHT)의 아폽토시스 유도 기전을 분석한 것이다.
도 7은 아이소해링토닌(IHT) 및 siNR4A1 병용 처리 효과를 나타낸 것이다.
도 8은 아이소해링토닌(IHT) 및 시스플라틴 병용 처리 효과를 나타낸 것이다.
본 발명자는 개비자 추출물에서 분리된 화합물이 폐암 예방 또는 치료효과가 있음을 확인함으로써 완성되었다.
구체적으로, 본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 "개비자"는 개비자나무과 (Cephalotaxaceae)에 속하는 나무로 상기 개비자는 세팔로탁서스 코리아나 (Cephalotaxus koreana), 세팔로탁서스 포튜네이 (Cephalotaxus fortunei), 세팔로탁서스 그리피티 (Cephalotaxus griffithii), 세팔로탁서스 하이나넨시스 (Cephalotaxus hainanensis), 세팔로탁서스 란세오라타 (Cephalotaxus lanceolata), 세팔로탁서스 라티폴리아 (Cephalotaxus latifolia), 세팔로탁서스 만니이 (Cephalotaxus mannii), 세팔로탁서스 올리버리 (Cephalotaxus oliveri), 세팔로탁서스 시넨시스 (Cephalotaxus sinensis) 및 세팔로탁서스 윌소니아나 (Cephalotaxus wilsoniana)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 본 발명의 제조예에서는 세팔로탁서스 코리아나 (Cephalotaxus koreana)를 사용하였다.
상기 개비자나무는 야생 또는 시판되는 것 어느 것을 사용할 수 있고, 개비자나무의 뿌리, 줄기, 잎 또는 꽃을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 추출물은 당업계에 공지된 통상의 추출법인 여과법, 열수추출, 침지추출, 환류냉각추출 및 초음파추출법을 이용한 것 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 추출물은 개비자나무를 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 혼합용매를 사용하여 추출되는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 추출 용매로 저급 알코올을 사용하는 경우 메탄올 또는 에탄올에서 선택되는 것이 더 바람직하다. 본 발명의 상기 추출물은 상술한 추출 용매에 의한 추출물뿐만 아니라, 통상적인 다른 추출 방법을 통해 얻어진 추출물 내지 정제 및 발효 과정을 거친 추출물도 포함한다. 이산화탄소에 의한 감압, 고온에 의한 초임계 추출법에 의한 추출, 초음파를 이용한 추출법에 의한 추출, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피에 의해 분리하거나 자연 상태나 각종 미생물을 이용한 발효산물에 의한 추출물 등, 다양한 정제 및 추출방법을 통해 얻어진 활성 분획도 본 발명의 추출물에 포함된다.
상기 분리된 화합물은 아이소해링토닌 (Isoharringtonine), 해링토닌 (Harringtonine), 호모해링토닌 (Homoharringtonine), 노르데옥시해링토닌 (Nordeoxyharringtonine) 및 호모데옥시해링토닌 (Homodeoxyharringtonine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 "아이소해링토닌 (Isoharringtonine)"은 하기 화학식 1의 구조를 가지고 있다. 본 발명의 제조예에서는 개비자나무 잎 추출물에서 아이소해링토닌을 분리하였으며, 분리된 아이소해링토닌을 사용하며 항암 활성을 평가하였다.
[화학식 1]
본 발명의 "해링토닌 (Harringtonine)"은 2-Hydroxy-2-(3-Hydroxy-3-Methylbutyl)Butanedioic Acid 1-[(3S)-3-Deoxycephalotaxine-3-Yl]4-Methyl Ester이며, 분자식은 C28H37NO9이고, 하기 화학식 2의 구조를 가지고 있다.
[화학식 2]
본 발명의 "호모해링토닌 (Homoharringtonine)"은 분자식은 C29H39NO9이고, 하기 화학식 3의 구조를 가지고 있다.
[화학식 3]
본 발명의 "노르데옥시해링토닌 (Nordeoxyharringtonine)"은 분자식은 C27H35NO8이고, 하기 화학식 4의 구조를 가지고 있다.
[화학식 4]
본 발명의 "호모데옥시해링토닌 (Homodeoxyharringtonine)"은 분자식은 C29H39NO8이고, 하기 화학식 5의 구조를 가지고 있다.
[화학식 5]
본 발명의 "폐암"은 비소세포성 폐암 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 또는 EGFR-TKI 저항성을 나타내는 폐암일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 비소세포성 폐암은 상피성 암(carcinoma)의 일종으로 소세포성폐암(small cell lung cancer)이 아닌 모든 상피성 폐암(epithelial lung cancer)을 일컬으며, 폐암 전체의 약 85% 내지 90%를 차지한다. 비소세포성 폐암은 소세포성폐암에 비해 상대적으로 화학요법(chemotherapy)에 덜 민감하며, TNM 분류법에 기초하여 암의 단계를 나눈다: 종양의 크기 (the size of tumor), 국소 림프절 (reginal lymph node)로의 암 확산 정도 및 암 전이 (metastasis)의 유무. 비소세포성 폐암의 치료에 있어서, 초기의 비전이성 (non-metastatic) 비소세포성 폐암은 화학요법 및 방사선에 대한 민감도가 매우 낮기 때문에, 일반적으로 백금을 함유하는 시스플라틴 (cisplatin)과 관련된 보조적인 화학요법 (ancillary chemotherapy)와 함께 수술을 한다. 반면에 초기 단계를 지나, 전이성 비소세포성 폐암인 경우에는, 다양한 화학요법이 사용된다. 비소세포성 폐암의 증상는 지속적인 기침, 흉부 통증, 체중감소, 손톱 손상, 관절 통증, 호흡의 단기화 (shortness of breath) 등이 있으나, 비소세포성 폐암은 일반적으로 천천히 진행되기 때문에 초기에는 그 증상을 거의 보이지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는 비소세포성 폐암 세포주인 A549와 NCI-H460 세포주를 사용하여 아이소해링토닌의 항암활성 실험을 수행하였다.
본 발명의 일 실시예에서는 EGFR-TKI에 저항성을 띠는 EGFR-L858R, T790M을 발현하는 C. elegans의 증식(proliferation)을 의미하는 multivulva를 측정한 결과, 아이소해링토닌 고농도 처리시 multivulva가 저해되었으며, 아이소해링토닌 저농도 및 siNR4A1 병용 처리시 multivulva를 유의하게 저해하는 효과가 있음을 확인하였다 (실시예 4). 따라서, 본 발명의 조성물은 EGFR-TKI 저항성을 나타내는 폐암세포에 적용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 아이소해링토닌의 종양편구 성장 억제 및 세포사 유도 효과를 관찰하였고 (도 4), 종양편구에서 유도된 세포사는 아폽토시스(apoptosis) 임을 확인하였다 (도 5). 또한, 미토콘드리아를 경유한 내인성 경로를 활성화하여 아폽토시스를 유도함을 확인하였다 (도 6).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 아이소해링토닌을 고농도로 처리하는 경우뿐만 아니라 저농도로 처리함과 동시에 siNR4A1 병용 처리하면 함암 활성을 나타냄을 확인하였고 (도 7), 기존의 항암제인 시스플라틴과 아이소해링토닌을 병용 처리하면, 저농도의 시스플라틴으로도 높은 항암 효과를 유도함을 확인하였다 (도 8).
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용 가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 비 경구, 피하, 복강 내, 폐 내 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 건강기능 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "건강기능 식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함할 수 있으며, 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
상기 식품 조성물에는 개비자 추출물로부터 분리된 화합물 이외에도 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용되는 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
상기 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 단당류; 말토스, 수크로스 등의 이당류; 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 있으며, 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴 등), 스테비아 추출물(레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 폐암의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예] 개비자나무 추출물 및 아이소해링토닌의 분리
개비자나무 중 세팔로탁서스 코리아나(Cephalotaxus koreana)의 잎 1.5 kg을 메탄올 15 L를 가하여 초음파 추출기로 180분간 2회 추출한 후, 추출액을 No.2 여과지를 이용하여 여과한 후, 얻어진 여액을 감압 농축하여 메탄올 추출물을 얻었다. 메탄올 추출물(228 g)을 물에 현탁시킨 후 헥산, 에틸아세테이트, 부탄올을 이용하여 극성별로 순차적으로 분획하여 부탄올 가용물을 얻었다. 그 후 부탄올 가용물(67 g)을 실리카젤(silica gel) 크로마토그래피 이용하여 하기 수학식 1의 용매조건으로 용출하여 총 10개 분획을 얻었다.
[수학식 1]
[수학식 2]
상기 10개 분획 중 4번째 분획을 실리카젤 CC를 이용하여 다시 상기 수학식 1의 용매조건을 총 20개 분획을 얻었다. 20개 분획 중 9번째 분획을 RP-HPLC (ODS H-80, 250x20 mm ID)를 이용하여 상기 수학식 2의 용매조건을 이용하여 연속적으로 분리한 후 하기 구조식 1의 아이소해링토닌 71 mg을 확보하였다. IHT 구조는 핵자기공명 (nuclear magnetic resonance) 분석하여 기보고된 분광 데이터 (Weisleder, D., R.G. Powell, and C.R. Smith Jr., Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy of cephalotaxus alkaloids. Organic Magnetic Resonance, 1980, 13(2). 114-115)와 비교하여 확정하였다.
[화학식 1]
분리된 아이소해링토닌은 희색 가루이며, ESI-MS 532 [M+H]+, 분자식은 C28H37NO9이다. NMR 스펙트럼은 다음과 같다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.62 (1H, s, H-17), 6.58 (1H, s, H-14), 5.97 (1H, d, J = 9.7 Hz, H-3), 5.82 (1H, d, J = 1.1 Hz, H-18a), 5.72 (1H, d, J = 1.1 Hz, H-18b), 5.16 (1H, s, H-16), 3.85 (1H, d, J = 9.8 Hz, H-4), 3.24 (1H, 1H, m), 3.19 (1H, m, H-8a), 2.91 (1H, m, H-11a), 2.84 (1H, td, J = 11.7, 7.2 Hz, H -10a), 2.60 (2H, m, H-8b, H-10b), 2.39 (1H, dd, J = 14.4, 6.9 Hz, H-11b), 1.98 (1H, m, H-7a), 1.90 (1H, m, H-6a), 1.78 (1H, m, H-6b), 1.40 (2H, m, H-1"b, H-3"), 1.20 (1H, m, H-2"a), 0.98 (1H, m, H-2"b), 0.82 (1H, d, J = 6.7 Hz, H-4"), 0.81 (1H, d, J = 6.7 Hz, H-5"); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 173.5 (C-1'), 172.9 (C-4'), 160.1 (C-2), 148.1 (C-15), 147.1 (C-16), 134.3 (C-13), 129.9 (C-12), 114.2 (C-14), 110.9 (C-17), 102.0 (C-18), 100.6 (C-1), 80.7 (C-2'), 75.9 (C-3), 75.3 (C-3'), 72.2 (C-5), 57.7 (C-19), 56.2 (C-4), 54.5 (C-8), 52.2 (C-5'), 49.8 (C-10), 43.7 (C-6), 34.8 (C-1"), 32.7 (C-2"), 32.0 (C-11), 29.4 (C-3"), 23.2 (C-4"), 22.7 (C-5"), 20.7 (C-7)이다.
[실시예 1] 아이소해링토닌(IHT)의 비소세포성 폐암 세포주 성장 저해 효과
A549와 NCI-H460 세포주를 96 well ultra-low attachment (ULA) 플레이트에 7,000개, 1500개/well로 넣고, 1000 rpm에서 10분 간 원심분리하였다. 그 후 2일간 0.5%의 Matrigel, 10% Fetal Bovine Serum (FBS), 1X penicillin-streptomycin을 섞은 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 배지에서 배양하였다. IHT를 처리하고, 72시간 후에 세포생장 정도를 CellTiter-Glo 3D (Promega, Madison, WI, USA) 시약으로 측정하였으며, 2D 배양 세포는 표기된 농도의 IHT에 48시간 노출한 뒤 CellTiter-Glo 시약으로 세포생장을 측정하였다. IHT의 평균유효량 ED50 은 용량-반응 곡선을 GraphPad Prism으로 분석하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 스케일바(Scale bar)는 100 μm이며, 모든 데이터는 평균±표준편차로 표시하였다.
도 2를 살펴보면, NCI-H460의 삼차원 종양편구 (tumorspheroid)에 IHT 처리 시, 용량의존적으로 종양편구의 성장이 저해되며 평균유효량 (ED50)는 0.143±0.04 μM 임을 확인할 수 있다 (도 2A, C, E). A549 종양편구의 성장 저해도 유도되나 NCI-H460에 비해 덜 효과적이며 ED50는 9.6±1.12 μM로 예측되었다 (도 2B, D, F). 또한, 2D 배양 시 IHT는 더욱 효과적으로 두 세포주에서 세포 증식을 용량의존적으로 저하시킨다는 것을 확인하였으며, ED50는 NCI-H460이 0.094±0.02 μM, A549가 0.481±0.05 μM로 계산되었다.
이를 통해, 아이소해링토닌은 비소세포성 폐암 세포주 성장 저해 효과를 나타냄을 확인하였다.
[실시예 2] 아이소해링토닌(IHT)의 p21 단백질 증가 유도 효과
NCI-H460 세포주를 2D 배양하고, 표기된 농도의 IHT를 48시간 처리 후 p21 단백질 변화를 측정하는 웨스턴블롯을 시행하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
세포는 단백질 분해효소 억제제, 인산 분해효소 억제제, PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), DTT (dithiothreitol) 를 포함한 RIPA (radio immunoprecipitation) 완충액에 녹여 준비하고, 단백질 농도는 마이크로 BCA 시험키트로 정량하였다. 동량의 단백질을 SDS (Sodium dodecyl sulphate)를 포함한 polyacrylamide 겔에 걸어 전기영동하여 분리하고, PVDF (polyvinylidene difluoride) 멤브레인 (membrane)으로 옮겼다. 5%-TBST (tris buffered saline with Tween20) 밀크를 포함한 용액으로 blocking 하고, 일차 항체에 16시간 동안 섭씨 4도에서 노출하였다.
사용된 항체는 다음과 같다; β-actin (sc-477778), p53 (sc-126), Bax (sc-526) (Santacruz Biotechnology); cleaved caspase-7 (Asp198) (#9491), cleaved poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) (#9541), X chromosome-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) (#2045), Survivin (#2808), p21 (#2947), phospho-Akt (#9275), cleaved caspase-9 (#9501), caspase-9 (#9502), caspas-8 (#9746), phospho-Stat3 (#9145) (Cell Signaling Technology).
이후, TBSP로 멤브레인을 세척한 후, HRP (horseradish peroxidase, Santacruz Biotechnology)가 결합된 해당 이차항체에 상온에서 1시간 노출, 세척하고, ECL (enhanced chemiluminescence, Amersham) 키트를 사용하여 필름 현상하고 밴드를 관찰하였다.
도 3을 살펴보면, NCI-H460 세포주는 저농도에서도 세포성장을 효과적으로 저해하고, ED50 이하의 저농도에서 G1-S 세포 주기 저해제인 p21이 증가함을 확인하였다. 이러한 결과를 통해, IHT의 세포 성장 저하 기전 중 하나로 p21 유도로 인한 G1-S 세포 주기 이행을 억제한다는 것을 제시하였다.
[실시예 3] 아이소해링토닌(IHT)의 종양편구 성장 억제 및 세포사 유도 효과
1. IHT의 종양편구 성장 억제 및 세포사 유도 효과
NCI-H460의 3D 종양편구에 IHT 처리 후, A549의 3D 종양편구에 siNR4A1과 IHT을 병용 처리 후 종양편구 성장 억제 및 세포사 유도 효과 관찰하였다. NCI-H460과 음성대조군 (siNC) 또는 siNR4A1을 처리한 A549 종양편구에 각각의 농도의 IHT를 처리하고, 48, 72 시간 후 세포성장을 CellTiter-Glo 3D cell viability assay kit (Promega)를 이용하여 측정하였다. A549 세포는 20M siRNA를 리포펙타민 (Lipofectamine) 2000 (Invitrogen)을 사용하여 트랜스펙션 (transfection) 하였고, 서열번호 1 (5'-GAGCUAUUCCAUGCCUACG- 3') 및 서열번호 2 (5'-GGAUACUGGAUACACCCGU-3')의 siNR4A1를 혼합하여 사용하였다.
NCI-H460 및 A549 종양편구에 기재된 IHT를 72시간 처리 후 LIVE/DEAD?? Viability/Cytotoxicity Kit (Thermo Scientific)를 사용하여 세포사를 관찰하였다. 살아있는 세포는 초록색 형광이 표지된 calcein-AM으로 죽은 세포는 붉은색 형광이 표지된 ethidium homodimer-1 (EthD-1)으로 염색되며, 이미지는 Operetta High Content Screening (HCS) System을 사용하여 100배로 촬영하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 스케일바(Scale bar)는 200 μm이며, 모든 데이터는 평균±표준편차로 표시하였다 * P < 0.05, 대조군과 비교하여 유의한 차이를 나타내는 것이다.
도 4를 살펴보면, 1,3,5 uM의 IHT처리 후 48, 72 시간 후 관찰하였을 때, NCI-H460 종양편구의 성장 억제 (도 4A)와 세포사를 모든 농도에서 효과적으로 유도하고 (도 4B), A549 종양편구에서 siNR4A1 처리 시 IHT만 처리 시 성장 억제 효과가 크지 않지만, NR4A1발현을 siRNA를 이용하여 추가로 저해시키면 낮은 농도 (1 uM)에서도 급격한 성장억제 효과가 나타남을 확인하였다 (도 4A). 또한, A549에 IHT만 처리 시 세포사가 유도되지 않지만, NR4A1을 추가로 발현 저해시키면 낮은 농도 (1 uM)에서도 세포사가 급격히 유도됨을 확인하였다 (도 4C).
2. 종양편구에서 유도된 아폽토시스(apoptosis) 확인
3D 종양편구에서 유도된 세포사가 아폽토시스인지를 확인하기 위해 실험을 설계하엿다. NCI-H460의 3D 종양편구에 IHT 처리 후, A549의 3D 종양편구에 siNR4A1과 IHT을 병용 처리 후 아폽토시스유도 효과를 살펴보았다. NCI-H460과 siRNA 처리된 A549 종양편구를 표기된 농도의 IHT로 72시간 처리 후 아폽토시스를 Cell Death detection ELISA kit를 이용하여 측정하였다. 또한, IHT를 72시간 처리 후 종양편구에서 단일세포로 분리하여 아넥신 V(Annexin V)와 7-AAD로 염색하여 유세포분석기로 분석하였다. 아폽토시스는 아넥신 V-양성/7-AAD-음성인 초기 아폽토시스와 아넥신 V/7-AAD 모두 양성인 말기 아폽토시스 과정에 있는 세포의 비율로 아폽토시스가 진행되는 세포비율을 나타내었다(도 5). 모든 데이터는 평균±표준편차로 표시하였으며, * p<0.05, 대조군과 비교하여 유의한 차이를 나타내며, ** p<0.01, 대조군과 비교하여 유의한 차이를 나타낸다.
도 5를 살펴보면, 아폽토시스로 유도시 생성되는 뉴클레오좀(nucleosome)을 둘러싼 DNA 조각의 양을 측정하는 cell death detection ELISA kit를 이용하여 상기 도 4에서 관찰된 세포사가 아폽토시스임을 증명하였다 (도 5A). NCI-H460 종양편구에서도 상기 도 4에서 관찰한 세포사와 동일한 양식으로 IHT 처리 시 용량의존적으로1 uM에서부터 아폽토시스가 증가하였다. 반면, A549 종양편구에서는 상기 도 3에서 관찰한 세포사와 동일한 양식으로 IHT만 처리 시 아폽토시스가 유도되지 않지만, siNR4A1을 동시에 처리하면 낮은 농도 (1 uM)에서도 아폽토시스가 급격히 증가하였다.
또한, 아폽토시스 초기에 아넥신 V가 세포막 바깥으로 노출되는 현상을 이용하여, 세포를 아넥신 V로 염색하고, 죽은 세포 내로 침투하는 7-Amino-Actinomycin D (7-AAD) 로 염색하여 유세포분석기로 분석하여 아폽토시스와 세포사를 나타낸 결과, NCI-H460 종양편구에서 IHT 처리 시 아폽토시스가 증가함을 관찰함. A549 종양편구에서 IHT만 처리 시 아폽토시스가 유도되지 않지만, siNR4A1을 동시에 처리하면 낮은 농도 (1 uM)에서도 아폽토시스가 급격히 증가하였다.
3. 아이소해링토닌(IHT)의 아폽토시스 유도 기전 분석
내인성(intrinsic) 경로로 아폽토시스가 유도되는 데 있어, 미토콘드리아 막전위 변화로 인해, 미토콘드리아 내부의 cytochrome C 가 바깥으로 방출되는 것이 결정적인 과정이다. 미토콘드리아 막전위 변화를 측정하기 위하여 48시간 처리 후 종양편구를 단일세포로 분리하여 JC-1으로 염색하고 유세포 분석법을 이용하여 미토콘드리아 손상된 세포의 비율을 측정하였다. 미토콘드리아 막전위 저하를 의미하는 JC-1이 단일체로 존재하는 세포비율을 표시하였다. 또한, NCI-H460과 음성대조군 (siNC) 또는 siRNA를 전처리한 A549 종양편구에 IHT를 48시간 처리 후 아폽토시스 관련 단백질 변화를 웨스턴 블롯 분석을 하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 모든 데이터는 평균±표준편차로 표시하였으며, * p<0.05, 대조군과 비교하여 유의한 차이를 나타낸다.
도 6을 살펴보면, NCI-H460 종양편구에서 3 uM IHT 처리 시 미토콘드리아 막전위 변화가 유도되었고, A549 종양편구에 IHT와 siNR4A1을 동시에 처리하면 낮은 농도 (1 uM)에서도 미토콘드리아 막전위 저하가 유도되었다 (도 6A). 이는 IHT가 미토콘드리아를 경유한 내인성 경로를 활성화하여 아폽토시스를 유도함을 증명하는 결과이다.
내인성 경로 활성화 시 pro-caspase-9가 분해되어 caspase-9이 활성화되고, extrinsic 아폽토시스 경로 활성화 시 caspase-8이 활성화되는데, 도 6에서와 같이 IHT (NCI-H460), IHT+siRNA (A549) 처리 시 caspase-9이 분해됨을 관찰함으로써 내인성 아폽토시스 경로가 활성화됨을 증명하였다. 또한 IHT는 NCI-H460 종양편구에서 세포사를 유도하는 p53 증가, 세포생존에 중요한 phospho-Akt 감소와 더불어 내인성 아폽토시스를 억제하는 데 중요한 역할을 하는 Bcl-2, Mcl-1의 감소, caspase를 억제하는 Survivin, XIAP의 감소를 유도하는 것을 확인하였다. IHT 및 siRNA를 병용 처리한 A549 종양편구에서는 phopho-Akt의 감소와 더불어 Mcl-1, XIAP의 감소가 유도되었다.
이러한 결과를 통해, IHT은 미토콘드리아를 경유한 내인성 경로를 활성화하여 아폽토시스를 유도함을 확인하였다.
[실시예 4] 아이소해링토닌(IHT) 및 siNR4A1 병용 처리 효과
비소세포성 폐암 환자에서 EGFR (epidermal growth factor receptor)의 exon21의 변이 (L858R)가 일어난 경우 EGFR-TKI (tyrosine kinase inhibitor)의 치료효과가 뛰어나다. 하지만, 곧 내성이 생기는 데 그 중 하나의 기전은 EGFR에 2번째 변이 (L858R, T790M)가 일어나기 때문이다. EGFR 2중 변이 (L858R, T790M)를 가진 C. elegans는 세포증식 (multivulva 형성)이 일어나는데, IHT 처리 시 세포증식을 억제할 수 있는 지 관찰하였다. 이는 사람의 폐암에서 치료제로 사용되는 EGFR TKI (tyrosine kinase inhibitor) 약제 내성을 나타내는 세포에서 관찰되는 유전자 변이를 도입한 것으로 EGFR-TKI에 저항성을 띠는 폐암의 치료효과를 예측할 수 있는 in vivo 시스템이다.
고농도의 IHT또는 저농도의 IHT 및 siNR4A1 병용 처리 시 생체 내 항암 활성을 확인하기 위하여, jgIs25 (epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M-L858R)의 L1 유충을 표기된 농도의 액체배지로 처리하고 Muv를 가진 성충 개체 수를 세어 표시하였다. C. elegans jgIs25에 IHT 처리 후 differential interference contrast (DIC) 현미경을 이용하여 관찰하였다. 화살표머리; 정상 vulva, 화살표; 과증식을 나타내는 multivulva (Muv) 이며, 대조군으로 0.5% DMSO를 사용하였다. 또한, jgIs2 L4 유충을 DMSO, nhr-6 RNAi, IHT, 또는 nhr-6 RNAi + IHT 배지로 옮기고, Muv를 가진 F1 성충 개체 수를 세어 표시하였다. 0.1% DMSO을 대조군으로 5 μM IHT를 처리함. **P < 0.01 and ***P < 0.001, Data는 평균± 표준오차로 표기하였다.
또한, A549 세포 (5 Х 106)를 무흉선 누드마우스의 등 측면에 접종하고, 종양 크기가 100~150 mm3에 도달 시, siRNA(50 pmole)와 IHT (500 ng)를 각각 주 1회, 주 2회로 4주간 종양 내 투여한 후, 종양 크기를 주 2회 모니터링 하였고, 종양 부피를 하기 수학식 3으로 계산하였다. 데이터는 평균± 표준오차로 표기하였으며, # P<0.05, siNC+veh군과 siNC+IHT군을 비교 시 유의한 차이를 나타내는 것이고, * P < 0.05, siNC+veh군과siNR4A1+IHT 군을 비교 시 유의한 차이를 나타내는 것이다.
[수학식 3]
도 7을 살펴보면, C. elegans jgIs25 strain에 IHT 처리 시 낮은 농도에서는 (5 uM) multivulva 형성이 저해되지 않지만, 높은 농도에서는 현저하게 multivaulva 형성을 저해하였다 (도 7A). 또한, NR4A1유전자의 C. elegans 동원체는 sinhr-6 유전자인데, 낮은 IHT 농도에서 sinhr-6 처리 시 multivulva 형성이 유의하게 저해되었으며, 이는 높은 농도의 IHT 또는 낮은 농도의 IHT와 siNR4A1 병용 시 EGFR-TKI에 내성이 유발된 폐암에 효과가 있을 것으로 예측하였다 (도 7 B). 또한, A549 세포주에서 저농도의 IHT (20 μg/kg) 및 siNR4A1을 처리하여 종양 억제 효과를 관찰하였다(도 7C).
이러한 결과를 통해, 고농도로 IHT를 처리하는 경우뿐만 아니라 저농도의 IHT 및 siNR4A1 병용 처리 시에도 함암 활성을 나타냄을 확인하였다.
[실시예 5] 아이소해링토닌(IHT) 및 시스플라틴의 병용 처리 효과
A549 종양편구를 3일 간 배양 후 농도의 시스플라틴 및 IHT를 병용 처리하고 3일 후 세포생장도를 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. †P<0.05, 대조군과 비교하여 유의한 차이를 보이며, #P<0.05, 1 μM IHT과 비교하여 유의한 차이를 보이며, *P<0.05 10 μM IHT와 비교하여 유의한 차이를 나타내는 것이다.
도 8을 살펴보면, 시스플라틴 30 μM의 높은 농도에서 유의하나 미미한 성장 억제를 유도하나, 1 μM IHT 병용 시 약 48 % 정도의 세포성장을 억제함을 확인할 수 있다. 10 μM IHT 처치 시 세포성장은 매우 효과적으로 억제되고, 저농도의 시스플라틴 10 μM 병용 시 더욱 강력한 세포성장 억제를 보였다. 즉 시스플라틴(cisplatin)에 민감도가 낮은 A549 종양편구에 IHT 병용 처리시 세포사를 유도함을 확인하였다. 본 실시예는 시스플라틴의 감작제로서의 효과와 병용 시 저농도의 시스플라틴 처리로 높은 효과를 유도함으로써 부작용 경감의 효과도 기대할 수 있음을 확인한 것이다.
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the compound isolated from the extract of Cephalotaxus as an
active ingredient
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ggauacugga uacacccgu 19
Claims (11)
- 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 개비자는 세팔로탁서스 코리아나 (Cephalotaxus koreana), 세팔로탁서스 포튜네이 (Cephalotaxus fortunei), 세팔로탁서스 그리피티 (Cephalotaxus griffithii), 세팔로탁서스 하이나넨시스 (Cephalotaxus hainanensis), 세팔로탁서스 란세오라타 (Cephalotaxus lanceolata), 세팔로탁서스 라티폴리아 (Cephalotaxus latifolia), 세팔로탁서스 만니이 (Cephalotaxus mannii), 세팔로탁서스 올리버리 (Cephalotaxus oliveri), 세팔로탁서스 시넨시스 (Cephalotaxus sinensis) 및 세팔로탁서스 윌소니아나 (Cephalotaxus wilsoniana)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 개비자나무를 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 혼합용매를 사용하여 추출되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분리된 화합물은 아이소해링토닌 (Isoharringtonine), 해링토닌 (Harringtonine), 호모해링토닌 (Homoharringtonine), 노르데옥시해링토닌 (Nordeoxyharringtonine) 및 호모데옥시해링토닌 (Homodeoxyharringtonine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포성 폐암 또는 EGFR-TKI 저항성을 나타내는 폐암인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 아폽토시스 (apoptosis)를 통해 종양편구 (tumor spheroid) 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, siNR4A1을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 시스플라틴 (cisplatin)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
- 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암 예방 또는 치료용 건강기능 식품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 분리된 화합물은 화합물은 아이소해링토닌 (Isoharringtonine), 해링토닌 (Harringtonine), 호모해링토닌 (Homoharringtonine), 노르데옥시해링토닌 (Nordeoxyharringtonine) 및 호모데옥시해링토닌 (Homodeoxyharringtonine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 건강기능 식품 조성물.
- 개비자 추출물로부터 분리된 화합물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 폐암의 예방 또는 치료 방법.
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