KR20230084386A - Dld 발현 조절용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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윤남 실비아
여주홍
강민철
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가천대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B(Licochalcone B); 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 인간 흑색종 세포주에서 DLD 발현 수준의 하향 조절과 흑색종 종양 억제 효과 간에 관련성이 있음을 확인하였으며, 본 발명의 백양꽃 분획물 또는 리코칼콘 B는 인간 흑색종 세포주에서 DLD 발현 수준을 유의하게 하향 조절하는바, 이에 따라 흑색종 종양 억제 효과를 나타낼 수 있다.

Description

DLD 발현 조절용 조성물 및 이의 용도{Compositions for controlling expression of Dihydrolipoyl dehydrogenase and uses thereof}
본 발명은 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B(Licochalcone B); 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 조성물의 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
악성 흑색종(malignant melanoma)는 높은 전신성 전이능력 때문에 가장 치명적인 암 중의 하나로 알려지고 있다. 악색 흑색종은 전체 피부암의 5% 정도를 차지하지만, 피부암 관련 사망의 50% 이상을 차지하고 있다. 더구나, 상기 질환의 발생율은 지난 20년동안 두 배로 증가하였고 꾸준히 증가중이다.
아직까지 흑색종에 대한 뚜렷한 효과를 갖는 치료제는 없으며, 흑색종에 대한 치료는 외과적 수술을 통한 병소의 절제 및 약물을 이용한 방법밖에 없는 실정이다. 그러나, 수술의 경우 위치적 제한이 있는바, 흑색종의 치료 효과를 갖는 약물에 대한 개발 필요성이 지속적으로 대두되고 있다.
한편, 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama)은 수선화과에 속하는 구근식물인 상사화(Lycoris sp.) 속에 속하는 식물로, 상사화와 닮았지만 주황색 꽃을 피우는 것이 특징이다. 우리나라에선 전라북도 이남에 분포하고 10곳 미만의 자생지가 있으며, 개체수는 많지 않다. 백양꽃 추출물의 효능과 관련하여, 아토피 피부염 개선 및 보습 증진효과(한국등록특허 제10-2140076호) 등이 알려져 있으나, 흑색종에 대한 치료 효과는 알려진 바 없다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 흑색종의 치료제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 인간 흑색종 세포주에서 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 수준의 하향 조절과 흑색종 종양 억제 효과 간에 관련성이 있음을 확인하고, 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물 및/또는 리코칼콘 B(Licochalcone B)가 DLD 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료 효과를 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B(Licochalcone B); 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 개체에 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 또는 리코칼콘 B; 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 조성물을 투여하여 DLD 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 흑색종의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B; 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B(Licochalcone B); 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama)"은 수선화과에 속하는 구근식물인 상사화(Lycoris sp.) 속에 속하는 식물로, 상사화와 닮았지만 주황색 꽃을 피우는 것이 특징이다. 우리나라에선 전라북도 이남에 분포하고 10곳 미만의 자생지가 있으며, 개체수는 많지 않다.
본 발명의 용어 "추출물"은 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온, 저온 또는 가온 상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미한다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 추출물은 백양꽃 추출물일 수 있다. 상기 추출물은 대상 식물의 천연, 잡종, 변종식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질뿐만 아니라 식물 조직으로부터 추출 가능하며, 대상 식물의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 추출물은 물 또는 다양한 유기용매 등으로 추출하여 수득할 수 있다. 이때, 사용되는 유기용매는 추출물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 물, 극성용매 또는 비극성용매가 될 수 있고, 보다 구체적으로는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올(C1 내지 C4의 알코올로서, 부탄올, 메탄올 또는 에탄올 등) 및 이들의 혼합용매 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 일예로 부탄올 또는 부탄올 수용액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 추출물을 수득하기 위한 방법은 상기 추출물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 상기 대상 식물의 뿌리, 줄기, 잎, 열매, 꽃, 이들의 건조물, 가공물 등을 상기 용매에 침지하고, 상온에서 추출하는 냉침추출법, 가열추출법, 초음파를 가하여 추출하는 초음파추출법, 환류 냉각기를 이용한 환류추출법 등의 방법을 사용할 수 있다.
또는, 시중에 판매되고 있는 백양꽃 추출물을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다. 본 발명에서 분획물은 백양꽃 추출물의 분획물일 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 백양꽃 추출물의 분획물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한 외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이의 조합 등이 될 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올(C1 내지 C4의 알코올로서, 부탄올, 메탄올 또는 에탄올 등) 및 이들의 혼합용매 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 극성용매를 사용하는 경우에는 탄소수 1 내지 4(C1 내지 4)의 극성용매를 사용할 수 있고, 일예로 부탄올 또는 부탄올 수용액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또는, 시중에 판매되고 있는 백양꽃 분획물을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "리코칼콘 B(Licochalcone B)"은 플라보노이드의 일종인 칼코노이드에 속하는 화합물로, 일반적으로 감초(Glycyrrhiza uralensis, Licorice)에서 유래하는 것으로 알려져 있다.
상기 리코칼콘 B의 화학식은 하기와 같다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물, 리코칼콘 B, 또는 이들의 조합; 또는 이를 포함하는 조성물;은 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase)"는 디아포라제(diaphorase) 활성을 갖는 미토콘드리아 효소로서, 상기 디아포라제는 다양한 염료의 환원을 촉매하는 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 결합 효소(flavin mononucleotide (FMN)-bound enzymes), NAD(P)H 탈수소효소(NAD(P)H dehydrogenase, EC 1.6.99.1)의 활성을 갖는 효소로 알려져 있다.
본 발명에서는 인간 흑색종 세포주에서 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 수준의 하향 조절과 흑색종 종양 억제 효과 간에 관련성이 있음을 최초로 확인하였다.
본 발명의 목적상, 본 발명의 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물, 리코칼콘 B, 또는 이들의 조합; 또는 이를 포함하는 조성물;은 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물, 리코칼콘 B, 또는 이들의 조합; 또는 이를 포함하는 조성물;이 처리 또는 투여되지 않은 군에 비해 DLD 발현을 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "약(about)"은 특정 숫자 값 앞에 제시될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "약"은 용어 뒤에 기재되는 정확한 숫자뿐만 아니라, 거의 그 숫자이거나 그 숫자에 가까운 범위까지 포함한다. 그 숫자가 제시된 문맥을 고려하여, 언급된 구체적인 숫자와 가깝거나 거의 그 숫자인지 여부를 결정할 수 있다. 일 예로, 용어 "약"은 숫자 값의 -10% 내지 +10% 범위를 지칭할 수 있다. 다른 예로, 용어 "약"은 주어진 숫자 값의 -5% 내지 +5% 범위를 지칭할 수 있다. 그러나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 백양꽃 부탄올 분획물인 BPLS00003(백양꽃 부탄올 분획물), BPLS00003-5(BPLS00003의 추가 분획물), BPLS00003-6(BPLS00003-5의 추가 분획물), BPLS00003-7(BPLS00003-6의 추가 분획물)은 인간 흑색종 MNT-1 세포주에서의 DLD 발현양을 대조군(무처리) 대비 유의하게 감소시켰으며(도 1), 리코칼콘 B는 MNT-1 세포주에서의 DLD 발현양을 대조군(무처리) 대비 약 30 % 감소시켰다(도 2).
본 발명의 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물, 리코칼콘 B, 또는 이들의 조합; 또는 이를 포함하는 조성물;은 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료 용도를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 흑색종을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 흑색종에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인간에 적용되는 의약품뿐만 아니라, 동물 의약품의 형태로도 사용될 수 있다. 여기에서, 동물이란 가축 및 반려동물을 포함하는 개념이다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 항암제와 병용 투여할 수 있다. 본 발명에서, 병용 투여는 상기 약학적 조성물과 항암제를 동시, 순차 또는 역순으로 투여하는 것일 수 있으나, 투여 순서는 제한되지 않고 두 약리효과가 발휘될 수 있는 투여 간격으로 투여되는 한, 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 상기 약학적 조성물과 항암제는 개별적으로 제제화될 수 있고, 또는 하나의 제제로 제제화될 수도 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 항암 요법과 병용될 수있다. 상기 항암 요법은 방사선요법(radiotherapy), 네오아쥬번트요법(neoadjuvant therapy), 화학요법(chemotherapy), 표적요법(targeted therapy) 및 광역학 요법(Photodynamic therapy) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에 알려진 항암 요법을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 UVA 조사와 병용될 수 있다.
본 발명의 목적상, 상기 UVA는 약 80 내지 500mJ/㎠, 약 80 내지 125 mJ/㎠, 구체적으로는 약 80 내지 100mJ/㎠으로 조사하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 UVA 조사 방법은 특별히 제한되는 것은 아니나, 일예로, UVA 조사기를 이용하여 환부에 직접 UVA를 조사할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 개체에 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 또는 리코칼콘 B; 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 조성물을 투여하여 DLD 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 흑색종의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
여기에서 사용되는 용어는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개체"는 흑색종이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 제외한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물을 흑색종의 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 흑색종의 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 흑색종을 예방 또는 치료하는 것을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체에든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법은, 본 발명의 조성물을 투여한 개체의 흑색종 세포에서 DLD의 발현이 상기 조성물이 투여되지 않은 개체의 흑색종 세포에 비해 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상 억제되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 있어서, 본 발명의 조성물의 투여는 UVA 조사와 병용하는 것일 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
상기 상기 UVA는 약 80 내지 500mJ/㎠, 약 80 내지 125 mJ/㎠, 구체적으로는 약 80 내지 100mJ/㎠으로 조사하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B; 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
여기에서 사용되는 용어는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 흑색종의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 식품학적으로 허용가능한 염은 식품학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 하나의 예로, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함할 수 있는 성분으로는, 필수 성분으로 유효성분을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물에서 유효성분의 함량은 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함할 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정 보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물을 포함하는 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명은 인간 흑색종 세포주에서 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 수준의 하향 조절과 흑색종 종양 억제 효과 간에 관련성이 있음을 확인하였는바, DLD 발현 억제 효과를 본 발명의 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 추출물 또는 이의 분획물 및/또는 리코칼콘 B(Licochalcone B)는 흑색종의 예방 또는 치료 용도로 제공할 수 있다.
도 1은 백양꽃 부탄올 분획물(BPLS00003, BPLS00003-5, BPLS00003-6, BPLS00003-7)에 의한 MNT1 세포주에서의 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제를 나타낸 도이다.
도 2는 리코칼콘 B에 의한 MNT1 세포주에서의 DLD 발현 억제를 나타낸 도이다.
도 3은 리코칼콘 B에 의한 MNT1 세포주에서의 LC3BII 발현 억제를 나타낸 도이다.
도 4는 리코칼콘 B에 의한 MNT1 세포주의 세포사멸을 나타낸 도이다.
도 5는 인간피부세포(NHDF 세포주)에 대한 UV 광원별(UVA 또는 UVB) DLD에 대한 광반응 민감도를 나타낸 도이다.
도 6은 도 5의 광원별 민감도를 정량화한 도이다.
도 7은 저용량 UVA 조사에 따른 세포사멸 및 오토파지(autophagy) 발현을 나타내는 세포의 투과전자현미경 사진이다.
도 8은 저용량 UVA 조사에 따른 동물 모델에서의 종양 억제 효과를 확인한 사진(좌) 및 이를 정량화한 도(우)이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 백양꽃 추출물 및 분획물 제조
건조된 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 60g을 로 300mL의 부탄올(99%)에 6시간 침지하여 현대마이크로 정성여과지(No.100, Ø240)로 여과한 후, 용매를 건조기에서 제거하여 추출물을 수득하였다. 상기 추출물 10g을 Silica gel 100 C18 reversed phase column(3x50cm)에 통과시킨 후 물로 세척하고, 이로부터 특정 분획물을 반복 정제하여 백양꽃 부탄올 분획물로서 BPLS00003(백양꽃 부탄올 분획물), BPLS00003-5(BPLS00003의 추가 분획물), BPLS00003-6(BPLS00003-5의 추가 분획물), BPLS00003-7(BPLS00003-6의 추가 분획물)를 수득하였다.
실시예 2. 리코칼콘 B(Licochalcone B) 분리
건조된 감초(Glycyrrhiza uralensis, Licorice) 60g을 300mL의 물(3차 증류수), 에탄올(99%), 헥산(95%), 부탄올(99%)에 12시간 침지하여 현대마이크로 정성여과지(No.100, Ø240)로 여과한 후, 용매를 제거하여 추출물 및 분획물을 각각 수득하였다. 상기 각 추출물 10g을 Silica gel 100 C18 reversed phase column(3x50cm)에 통과시킨 후 물로 세척하고, 이로부터 리코칼콘 B를 정제하여 수득하였다.
실시예 3. 백양꽃 분획물의 인간 흑색종 세포주(MNT-1)에서의 DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제능 확인
인간피부세포인 인간 흑색종 MNT-1 세포주가 100mm2 배양접시에 단층(monolayer)으로 80% 채워지도록(confluency) 분주하고, 다음날 UVA를 조사한 후, 24시간 뒤 용해 버퍼로 세포를 용해하고, 12,000rpm으로 10분간 원심분리후 상등액만을 취하였다. Bradford법으로 단백질 농도를 측정하고, 30㎍의 단백질을 취하여 SDS-PAGE를 실시한 뒤, 나이트로셀룰로스 멤브레인으로 전이시켰다. 상기 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween 20)에 용해된 5%[w/v] 탈지유로 블록킹하고, 항체(항-DLD, 항-GAPDH)와 상기 실시예 1에서 제조한 백양꽃 부탄올 분획물(BPLS00003, BPLS00003-5, BPLS00003-6, BPLS00003-7) 10μg/ml를 처리하여 DLD 발현 수준을 확인하였다.
그 결과, 백양꽃 부탄올 분획물(BPLS00003, BPLS00003-5, BPLS00003-6, BPLS00003-7)은 MNT-1 세포주에서의 DLD 발현양을 대조군(무처리) 대비 유의하게 감소시켰다(도 1).
실시예 4. 리코칼콘 B의 인간 흑색종 세포주(MNT-1)에서의 DLD 발현 억제능 및 세포사멸능 확인
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 MNT-1 세포주에 상기 실시예 2에서 분리한 리코칼콘 B 5μm를 처리하여 DLD 및 오토파지(autophagy) 마커인 LC3BII의 발현 수준을 확인하였다.
그 결과, 리코칼콘 B는 MNT-1 세포주에서의 DLD 발현양을 대조군(무처리) 대비 약 30 % 감소시켰다(도 2).
실시예 5. 리코칼콘 B의 인간 흑색종 세포주(MNT-1)에서의 세포사멸능 확인
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 MNT-1 세포주에 상기 실시예 2에서 분리한 리코칼콘 B 5μm를 처리하여 오토파지(autophagy) 마커인 LC3BII의 발현 수준을 확인하였다.
다음으로, 리코칼콘 B 5μm를 처리한 MNT-1 세포주의 세포사멸 수준을 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 방법으로 확인하였다.
그 결과, 리코칼콘 B를 처리한 MNT-1 세포주에서 LC3BII 발현양은 대조군 대비 증가하였으며(도 3), 리코칼콘 B 5μm를 처리한 MNT-1 세포주는 세포사멸율이 약 50%에 이르는 것을 확인하였다(도 4).
실시예 6. 인간피부세포에서 UV 광원별 DLD 발현 수준 조절 효과 및 세포사멸능 확인 ( in vitro )
인간피부세포인 NHDF(Normal Human Dermal Fibroblast) 세포주를 이용하여 UV 광원별(UVA 또는 UVB) DLD에 대한 광반응 민감도를, 다른 인간피부세포인 인간 흑색종 MNT-1 세포주를 이용하여 광원별(UVA 또는 UVB) DLD 발현 수준을 비교하였다.
6-1. NHDF 세포주에서의 광원별 민감도 비교
UV 광원별(UVA 또는 UVB) DLD에 대한 광반응 민감도를 확인하기 위해, NHDF 세포가 100mm2 배양접시에 단층(monolayer)으로 80% 채워졌을 때(confluency) PBS(phosphate buffered saline)로 2회 세척한 다음, UVA 조사기를 통하여 여러 농도(100, 150, 200mJ/cm2)의 UVA 및 UVB를 세포에 조사한 후 배지를 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 배양된 세포를 회수하고, 용해 버퍼로 세포를 용해하고 단백질을 수득하였다. 단백질 농도는 BSA(bovine serum albumin)를 표준물질로 하여 Bio-Rad Protein Assay(Bio-Rad, CA, USA)로 측정하였다. 이후, 30㎍의 단백질을 취하여 SDS-PAGE를 실시한 뒤, 나이트로셀룰로스 멤브레인으로 전이시켰다. 상기 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween 20)에 용해된 5%[w/v] 탈지유로 블록킹하고, 항체(항-DLD, 항-α-Tubulin) 반응을 통해 광반응 민감도를 확인하였다.
6-2. 광원별 DLD 발현 수준 비교
NHDF 세포주 및 MNT-1 세포주에 대하여 UV 광원별(UVA 또는 UVB)로 세포내 DLD 및 관련 단백질 발현 수준을 비교하기 위해, MNT-1 세포를 100mm2 배양접시에 80% confluence로 분주하고 다음날 UVA를 조사한 후, 24시간 뒤 용해 버퍼로 세포를 용해하고, 12,000rpm으로 10분간 원심분리후 상등액만을 취하였다. Bradford법으로 단백질 농도를 측정하고, 30㎍의 단백질을 취하여 SDS-PAGE를 실시한 뒤, 나이트로셀룰로스 멤브레인으로 전이시켰다. 상기 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween 20)에 용해된 5%[w/v] 탈지유로 블록킹하고, 항체(항-DLD, 항-GAPDH) DLD 발현 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, NHDF 세포주 및 MNT-1 세포주는 UVB 보다 UVA에서 더 민감한 DLD 반응을 나타내어, UVA의 DLD에 대한 민감도가 선택적으로 더 높음을 확인하였다.
6-3. UVA 조사에 의한 세포사멸 및 오토파지 수준 비교
인간피부세포의 UVA 민감도를 조사하기 위해, MNT-1 세포주를 100mm2 배양접시에 80% confluence로 분주하고 다음날 UVA를 조사한 후, 24시간 뒤 세포를 취하여 2.5% 글루타르알데히드(glutaraldehyde) 용액에 고정시켰다. 그 후, 세포를 PBS로 세척한 후 1% 사산화 오스뮴(Osmium tetroxide) 용액에 1시간 동안 고정시켰다. 고정된 세포를 50~100% 에탄올에 넣어 수분을 제거한 후, 100% 산화 프로필렌(propylene oxide)에 30분 동안 넣었다. 마지막으로, 세포를 Epoxy Embedding Medium에 넣은 후 70℃에서 하루 동안 배양하고, TEM(transmitted electron microscopy)을 통해 오토파고솜(autophagosome)을 관찰하여 오토파지 발생 유무를 확인하였다.
그 결과, MTN-1 세포주에서는 UVA 조사에 의해 세포가 스스로 사멸하는 세포사는 관찰되지 않은 반면, 세포가 기아상태가 되면 오토파지가 유도되었다(도 7).
실시예 7. 동물 모델에서 DLD 발현 수준 조절에 따른 종양 억제 효과 확인 ( in vivo )
7-1. 흑색종 동물 모델 제작
흑색종 동물 모델에서의 세포내 DLD 발현 수준에 따른 종양 크기를 비교하기 위하여 Xenograph 마우스 모델을 이용하였다. pGIPZ 벡터를 포함하는 DLD shRNA(Dharmacon Inc., Lafayette, CO, USA)로 녹다운된 A375 세포를 10% FBS가 첨가된 DMEM배지에서 배양한 뒤, 3x106 cells의 종양세포를 약 100cc 용량의 생리식염수에 현탁시키고, 한쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 주사 후 9~10일 동안 사육하여 악성 흑색종을 유도하였다.
또한, 동물 모델에 종양을 유도하기 전, 정확한 UVA 조사량 측정을 위하여 UV meter를 이용하여 최소홍반량(minimum erythema dose, MED)을 측정하고 UVA 조사량을 125~500mJ/㎠로 정하였다.
7-2. UVA 조사에 의한 동물 모델의 DLD 발현 수준 조절에 따른 종양 억제 효과 확인
상기 실시예 7-1에서 제작된 동물 모델의 악성 흑색종의 크기를 캘리퍼(caliper)를 이용하여 2일 간격으로 폭과 길이를 계측하고, 종양의 크기가 5x5㎟에 도달하였을 때 매주 2회, 총 4주간 UVA 조사기를 이용하여 UVA(125~500mJ/㎠)를 마우스 종양 부위에 직접 조사하였다. UVA를 처리하지 않는 등쪽 피부는 UVA에 노출되지 않도록 하였다. UVA 조사 시작일로부터 4주가 경과한 후의 마지막 UVA 조사 다음날, 마우스를 희생시킨 후 조직을 취하여 4% 포름알데히드에 24시간 동안 고정시키고, 6시간 동안 흐르는 물에 수세 및 탈수 과정을 거친 다음, 파라핀 블록을 제작하였다. 그 후 마이크로톰을 이용하여 파라핀 블록을 10 마이크로미터의 두께로 박절한 후, 파라핀 제거 과정을 거쳐 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin) 염색 후 단백질 발현 수준을 확인하였다. 또한 조직을 용해 버퍼로 용해한 후, 웨스턴 블롯으로 단백질 발현량을 비교하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 흑색종 동물 모델에 UVA 조사시 종양 크기 및 DLD 발현 수준이 유의하게 감소하는 것을 확인하였다.
이에 따라, 인간 흑색종 세포주에서 DLD 발현 수준의 하향 조절과 흑색종 종양 억제 효과 간에 관련성이 있음을 알 수 있다.
상기 실시예의 결과에 따라, 인간 흑색종 세포주에서 DLD 발현 수준의 하향 조절과 흑색종 종양 억제 효과 간에 관련성이 있음을 확인하였으며, 본 발명의 백양꽃 분획물 또는 리코칼콘 B는 인간 흑색종 세포주에서 DLD 발현 수준을 유의하게 하향 조절하는바, 이에 따라 흑색종 종양 억제 효과를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, UVA 조사시에도 DLD 발현 수준의 하향 조절에 따른 종양 억제 효과가 나타나는 것을 확인한 바, 본 발명의 백양꽃 분획물 또는 리코칼콘 B는 UVA 조사와 병용할 경우 현저히 우수한 종양 억제 효과를 나타낼 것을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 백양꽃(Lycoris sanguinea var. koreana(nakai) T.Koyama) 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B(Licochalcone B); 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD(Dihydrolipoyl dehydrogenase) 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 추출 또는 분획한 것인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 또는 리코칼콘 B;는, 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 또는 리코칼콘 B;가 처리 또는 투여되지 않은 군에 비해 DLD 발현을 30% 이상 억제하는 것인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 처리 또는 투여는 UVA 조사와 병용하는 것인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 UVA는 80 내지 500mJ/㎠로 조사하는 것인, 조성물.
  6. 인간을 제외한 개체에 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 또는 리코칼콘 B; 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 조성물을 투여하여 DLD 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 흑색종의 예방 또는 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 DLD 발현은 상기 조성물이 투여되지 않은 개체에 비해 30% 이상 억제되는 것인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 조성물의 투여는 UVA 조사와 병용하는 것인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 UVA는 80 내지 500mJ/㎠로 조사하는 것인, 방법.
  10. 백양꽃 추출물 또는 이의 분획물; 리코칼콘 B; 또는 이들의 조합; 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, DLD 발현 억제에 따른 흑색종의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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