CN1300289A - 新的三尖杉烷衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及不对称半合成三尖杉酯碱及其类似物的新方法,所述目的产物是用于化疗的生物碱。该方法包括用侧链前体构成的酰化化合物直接酯化天然的三尖杉碱,所述前体的骨架和功能化是预先合成好的。
Description
本发明涉及带有侧链的三尖杉烷(cephalotaxane)衍生物的制备方法。
术语“三尖杉烷”是指具有下式基本骨架的化合物或其盐
其中p等于1或2(可以是通过单键或氧原子相连的两个相同或不同的单元)，它可含有各种氧合取代基(脂族或芳族醚、游离的或酯化的醇、取代的或游离的烯醇和/或酚、桥连的醚，在这类化合物上更经常地带有天然状态存在的任何取代基)。
三尖杉酯碱是生物碱，在抗癌化疗，尤其在对现有疗法具有多药抗性的某些血性肉瘤疗法中，它们特别有意义。基于新的与蛋白合成有关的作用机理的三尖杉酯碱的选择性是该系列化合物在抗癌治疗中的一大优点。
某些文献汇编似乎详尽地综述了所有有关三尖杉烷的知识，这些汇编按年代排列有：[C.R Smith,Jr,R.G.Powell和K.L.Mikolajczack,Cancer Treat.Rep.,Vol.60,1157(1976)；C.R.Smith,Jr,L.Kenneth,K.L.Mikolajczack和R.G.Powell在“基于天然产物抗癌剂模型(Anticancer Agent Based on Natural ProductModel)”,391(1980)；Liang Huang和Zhi Xue,“生物碱(Thealkaloids)”,Vol XXⅢ(A.Brossi编),157(1984)；M.Suffness和G.A.Cordell，“生物碱，化学和药理学(The alkaloids,Chemistryand Pharmacology)”(Z.Brossi编),Vol.25,57-69,295-298(1987)；P.J.O’Dwyer,S.A.King,D.F.Hoth,M.Suffness和B.Leyland-Jones,"临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology)",1563(1986)；T.Hudicky,L.D.Kwart和J.W.Reed,“生物碱：化学和生物学透视(Alkaloid:Chemical and BiologicalPerspectives)”(S.W.Pelletier编),Vol.5,639(1987)；M.A.Miah,T.Hudlicky和J.Reed,"生物碱(The Alkaloids)",Vol.51,199(1988)]。
人们已经知道了三尖杉烷的抗寄生虫活性，尤其是抗疟疾血原虫的活性[J.M.Whaun和N.D.Brown,Ann.Trop.Med.Par.,Vol.84,229(1990)]。
该系列中最具活性的成员高三尖杉酯碱(HHT)在每24小时的日剂量为2.5mg/m2体表面积或2.5mg/m2体表面积以上时具有活性，即，原则上，该剂量较紫杉酚低20倍。HHT已进行了十四次Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，它是唯一已知能够重新诱导对α-干扰素耐药的慢性骨髓性白血病患者的全血液学指标降低70％的产品[S.O’Brien,H.Kantarjian,M.Keating,M.Beran,B Koler,L.E.Robertson,J.Hester,M.Rios,M.Andreeff和M.Talpaz,Blood,332(1995)；Leukemia Insights,Vol.3,No.1(1998)]。早在35年前，就从称为日本粗榧(Cephalotaxus Harringtonia)的唯一的亚洲粗榧(Asiatic Cephalotaxacea)中提取出三尖杉酯碱，接下来国立癌症研究所(the National Cancer Institute)对植物界发起了新抗癌药物的研究。事实上，粗榧属生物碱主要(至少50％)由三尖杉碱组成，三尖杉碱是三尖杉酯碱的生物合成前体，后者本身仅占总生物碱的一小部分。
除了它们天然以低浓度存在于植物原料中以外，三尖杉酯碱还与许多化学结构非常相似的同类物质相混合。因此，以高分辨率高压液相(HPLC)色谱分离半纯化的生物碱提取物，要分离不少于数十种的三尖杉碱酯。
我们考虑到：
-一方面，三尖杉酯碱相对通常不形成晶体，认为这是由于它们侧链的柔性所致，它们的侧链通常是支链的和脂族的，
-另一方面，这些酯，尤其是三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱与本身具有生物活性的同类物质相混，即使通过高分辨率的HPLC，也很难分离出来，
本领域目前的状况无法以工业规模生产药物活性成分所需纯度的这些化合物。
虽然在生物合成上类似于刺桐属生物碱，但三尖杉烷是自然界具有独特结构的生物碱，它们仅存在于粗榧属中，而粗榧属是粗榧科中的唯一属。另一方面，各种三尖杉酯碱同类物的侧链都由(2R)柠苹酸3a(参见附图表1)的伯羧基的半甲酯，通过用自身未取代或被叔羟基取代的烷基或芳烷基取代叔甲基衍生，而后，后者可与叔醇形成环醚(脱水衍生物)。
附图表1表示三尖杉酯碱同类物的主要实例，它们不同程度地具有明显的细胞抑制活性。迄今为止，文献中人工合成的三尖杉碱酯类似物还没有一种具有3b亚结构(见表1)，并且也都不具有明显的细胞抑制活性。
值得指出的是，虽然植物学上与粗榧科非常类似，紫杉科含有三萜烯生物碱(紫杉醇)(伴有非生物碱类的三萜烯)、紫杉烷，它们也具有天然独特的结构。虽然三尖杉酯碱在化学结构和抗癌活性的机理上与紫杉烷完全不同，但它们在不止一个方面与紫杉烷具有类似性：
-它们具有细胞抑制特性，
-它们由全结构的一个没有活性的生物合成前体的多环骨架构成，该骨架上接有包含相似亲水性和疏水性取代基结合的侧链，
-紫杉烷的多环部分(广义上是浆果赤霉素)和三尖杉酯碱的多环部分(三尖杉碱)相对地富集在植物的可再生部位，但活性分子(三尖杉酯碱和紫杉烷)在这些部位的浓度要低十至一百倍，
-紫杉李(粗榧属)是一种稀有树种，甚至比短叶红豆杉(紫杉属)还稀有，其存在的普遍性较后者低得多。
由上述事实可以看出，在半合成紫杉烷之后，在提取来源的10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ上加上侧链，通过酯化天然来源的三尖杉碱非对称地半合成三尖杉酯碱具有医学价值和经济价值。并且，目前粗榧属植物的数量相对减少了，甚至在它们的原始生长地。上个世纪，日本粗榧(Cephalotaxus harringtonia)作为观赏植物进口欧洲期间，它就不再自生于中国东部和日本北部了。使用该树的可再生部位(叶)中存在的前体来半合成高三尖杉酯碱被认为是对环境有益的，并且还由于尽管在该方面进行了广泛的合成研究，但迄今为止还未全合成出光学活性的三尖杉碱的原因，因此所述半合成更具意义(已有一些包括10-15步的外消旋三尖杉碱的艰苦合成方法，参见上面综述的书目)。
据认为，每年需要数百吨这种稀有并且生长非常缓慢(甚至比紫杉属种类的生长还慢)的树以满足目前对高三尖杉酯碱(每年数公斤)的市场需求，但半合成将仅消耗数吨树的可再生部分(叶)。再者，目前原料药市场上可得到的天然来源的高三尖杉酯碱(HHT)混有其同类物，这些同类物由于它们的结构类似性而非常难于分离，即使采用“制备性”高压液相色谱也很难分离。
首先，应指出的是由于使用三尖杉碱本身作为半合成的原料还未被证明是经济的，迄今为止也没有关于选择性提取该物质的方法的描述。并且，这些活性化合物中，仅有三尖杉酯碱和异三尖杉酯碱是采用提取制备它们的美国专利申请的主题[R.G.Powell等,US 3793454和US 3870727]。三尖杉酯碱是日本专利[JP 58-032880]的主题，脱氧三尖杉酯碱是美国专利US 3959312的主题。高三尖杉酯碱本身的制备方法仅是几项半合成研究的主题[T.Hudlick,L.D.Kwart和J.W.Reed在“生物碱：化学和生物学透视”(S.W.Pelletier编)]，Vol.5,639(1987)；M.A.Miah,T.Hudlicky和J.Reed在“生物碱”，Vol.51,199(1998)]，但还没有一个专利申请是关于半合成方法或是提取方法的。
使本发明具有更大优点的另一方面是三尖杉碱可用作类三尖杉碱和类三尖杉酯碱的合成原料，这些产物可用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌、抗病毒和抗菌化疗。
三尖杉酯碱类包括一个复杂的生物碱多环醇(三尖杉碱)，用侧链酯化后，分离物的生物活性低于三尖杉碱，但该酯化侧链对于整个分子的生物活性是必需的。在剧烈条件下皂化该侧链得到三尖杉碱游离碱和三尖杉酯碱酸(三尖杉酯碱酸)。侧链的连接在生物合成的最后进行。据证明，在环境影响或施加于植物的生理压力下，在体内引发导致该反应的分解代谢。
三尖杉碱，包括5个稠合环的多环部分，具有天然独特的新颖排列，即苯并二氧杂吖庚因上稠合一个螺吡咯烷并戊烯二醇系统。三尖杉烷含有四个不对称中心：三个“不对称碳原子”和一个杂环叔胺氮原子。唯一的反应性官能团是位于3位的仲醇，2位的甲基烯醇醚对质子进攻具有潜在的敏感性。该整个结构形成一个假螺旋状结构，将羟基禁闭在四氢吖庚因形成的管状结构中。三尖杉碱很容易形成高结晶性的稳定盐(例如盐酸盐和全盐酸盐)。
该生物碱对碱性介质的敏感性相对较差。另一方面，有数位学者描述了这些生物碱在一定程度上对酸和与碘甲烷形成季铵化氮具有敏感性，通过同时转化3个不对称中心和氮原子可导致外消旋化[D.J.Abraham,R.D.Rosensten和E.L.McGandy，四面体通讯(TetrahedronLetters),4085(1969)]。但是，在20℃下在pH1-4的溶液中经过数天，将导致该结构失去完整性(个人观察)。
该化合物和其3位非0-乙酰化的同类物是没有生物活性的。
有明显生物活性的三尖杉酯碱的所有侧链都包含2-烷基-2-甲酯基甲基-2-羟基乙酰基单元。长度可变的烷基侧链在其末端或带有含叔醇的异丙基分支结构(三尖杉酯碱HT和高三尖杉酯碱HHT)或不带叔醇的异丙基分支结构(去氧高三尖杉酯碱DHT)，或者带有苯基(例如最近刚分离的新三尖杉酯碱)。在脱水三尖杉酯碱的情况下，该侧链可通过在其两个叔醇间脱水闭合，例如形成取代的四氢吡喃环。该复杂二酯的叔羧基是由三尖杉碱的单羟基带来的。该侧链上唯一的手性中心位于酯连接处。除第一、第二侧链外，它所含羟基由于是叔羟基，没有差向异构化的可能性。
附表2表示制备三尖杉酯碱的已知合成方法。
此前，已有人描述过数种半合成的天然三尖杉碱酯和一些类似物，它们具有简单的侧链，但这些类似物，尤其是去氧三尖杉酯碱或异三尖杉酯碱的类似物的细胞毒性活性却降低了。与HT和HHT的组成相比，它们大多涉及较简单和较少功能化的酯，然而这些酯对于化疗是最有用的[例如，去氧三尖杉酯碱，异三尖杉酯碱，T.Hudlicyk,L.D.Kwart和J.W.Reed在“生物碱：化学和生物学透视”(S.W.Pelletier编)，Vol.5,639(1987)]。
1972年至今的所有文献[Mikolajczack等，四面体，1995(1972)；T.Hudlicky,L.D.Kwart和J.W.Reed“生物碱：化学和生物学透视”(S.W.Pelletier编)，Vol.5,639(1987)；M.A.Miah,T.Hudlicky和J.Reed“生物碱”，Vol.51,p236(1998)]都提及了至今还不可能用三尖杉酯碱酸3e烷酰基侧链的叔羧基酯化三尖杉烷2a的高度立体位阻的仲羟基得到三尖杉酯碱4b，即2a+3e的转化(4b如下反应路线中所示)
迄今为止描述的大多数合成方法都包括第二侧链-CH2CO2Me的连接，即：
第一，在锌的存在下，通过溴乙酸甲酯和准备连接到三尖杉碱上的侧链上的羰基(真的和潜在的)之间的Reformatsky反应，或者
第二，预先形成有机锂试剂。
这些描述的所有合成方法都包括用没有末端羟基并且没有位于叔羧基(位的第二侧链也不具有该羧基(位的叔羟基的(-酮基链烷酰氯7酯化三尖杉碱，得到8，然后将8转化为三尖杉酯碱4a，如下面的反应式所述。在式8中，CTX-表示下式的三尖杉碱基(cephalotaxyl)基团：
应该指出的是该(-羟烷基化同时在侧链上产生手性中性，但从未获得不对称反应。
少数合成路线包括用取代的半琥珀酰氯酯化三尖杉碱，之后可任选地引入一个或多个叔羟基。
迄今为止使用预先合成好的和功能化的手性链前体(叔羧基(位)，还未得到过O-酰化的三尖杉碱[T.Hudlicky,L.D.Kwart和J.W.Reed在“生物碱：化学和生物学透视”(S.W.Pelletier Ed.)],Vol.5,661-675(1987)；M.A.Miah,T.Hudlicky和J.Reed在“生物碱”，Vol.51,224-236(1998)]。
所以，迄今的现有技术中描述的通过半合成制备三尖杉酯碱的方法具有下列缺点：
-缺乏立体选择性，
-收敛性差，
-收率低，
-在稀有和昂贵的底物上进行功能化和构建侧链，
-至今未得到手性高三尖杉酯碱。
由于三尖杉碱是以部分外消旋的形式天然存在的[个人观察；Huang等，Scientia Sinica,Vol.XXⅢ,835(1980)]，使用天然三尖杉碱作为原料的现有技术方法仅在理论上可以得到部分外消旋化的三尖杉酯碱。因此，本发明具有甚至由外消旋的三尖杉碱也可获得对映体纯的三尖杉酯碱的优点，因为：
第一，侧链上的不对称中心在酯化步骤之前就产生了，即在连接前，侧链前体可以对映体纯形式获得，
第二，在外消旋三尖杉碱情况下获得的非对映异构体可通过色谱分离。
本发明包括：
-使用适宜取代的叔羧基型氧杂环烷酸酯化三尖杉碱的具有位阻的游离醇或者相应的金属醇盐，所述氧杂环烷酸的骨架和功能化是预先合成好的，以通过半合成制备脱水高三尖杉酯碱酸。
-打开如此形成的环状侧链，以获得相应的二醇，即三尖杉酯碱(上面定义的)。
-描述一种新的制备方法，用于制备三尖杉酯碱的脱水环形二羟基化侧链(脱水三尖杉酯碱酸)的所有非对映异构体，或其中的两个羟基通过二官能团保护基形成环一起被保护。
-拆分所有的三尖杉酯碱酸和脱水三尖杉酯碱酸，以使它们分别与三尖杉碱偶联。
因此，本发明一方面包括合成，尤其是脱水三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、脱水高三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱。
本发明还涉及用N-烷基-和N-氨基甲酰基-2-烷基异丝氨酸酯化三尖杉碱或其金属醇盐。
对紫杉烷进行了观察和比较研究后，发现尽管对于三尖杉碱的羟基的立体位阻更大，但位于紫杉烷13位的羟基仍能被体积相对较大的侧链，例如2’位被保护的N-苯甲酰苯乙异丝氨酸酰化(虽试图用带被苯甲酰基保护的(位羟基的链对被保护的浆果赤霉素进行酰化都失败了)。
用体积很大的链，例如新戊酸进行酰化的实验研究表明通过二烷基碳二亚胺方法对被保护的浆果赤霉素的13位羟基进行酰化是不可能的，但当对三尖杉碱进行该相同反应时，则表现出易于偶联新戊酰链。
研究还表明，在紫杉烷系列化合物中，通过二官能团的环状保护改善链烷酰或芳链烷酰的动态压缩性，大大有助于偶联。因此，例如法国专利申请[J.P.Robing等，FR 95/12739和FR 95/15557]表明与适宜保护的线性N-苯甲酰苯基异丝氨酸在80℃反应数小时，形成差向异构化产物，但与噁唑啉或噁唑烷环状前体的反应则只需在25℃进行不足一小时。
使用与上面相同的条件，用预先进行了脱水环合的链，在室温下数小时就可对三尖杉碱或其醇盐进行酰化。
该酰化反应的容易性特别出人意料，因为基于无法进行酰化的研究(解释为两个位置的立体位阻：三尖杉碱的羟基和侧链前体的叔羧基)，许多著者设计了具有上述缺点的合成路线[Mikolajczack等，四面体，1995(1972)]。
根据本发明的优选方案或方法，用2-羧基-2-烷基-1-氧杂环烷衍生物酯化三尖杉碱的羟基。
按照下面的反应，使用相应于通式3k类型的取代环醚的叔羧酸官能团，或者，优选使用其相应于通式31的活化形式(就地分离或形成的)，酯化骨架相应于通式1的三尖杉烷的羟基，尤其是分别相应于通式CTX-O-H和CTX-O-M(M是金属并且CTX是上面定义的三尖杉碱基)的三尖杉碱或其金属醇盐3位的仲醇羟基，得到4c：R5、R6和R8彼此独立地是-氢，-直链或支链的和/或环状的、饱和的、不饱和的或芳族的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基带或不带一个或多个杂原子，R5和R8还可连在一起形成一个环，-带有上述基团之一的氧合醚。n是0-8。A是能够离开后形成碳阳离子的离去基团，因此31尤其可以是：酰卤、酸酐、混合羧酸或环状酸酐(当R5=-CH2CO-)。
3k类的游离酸或31类的酸的活化形式可用于酯化相应于通式1的三尖杉烷，例如CTX-OH类的三尖杉碱。或者，31的酸酐可单独制备并分离，然后与醇混合。对于3p类的环状酸酐也是同样
其中，n、R6和R8具有如上相同含义，该类环状酸酐可容易地从相应的二酸制备，为了通过甲醇的酯化再得到3k或如上连接到式2的三尖杉碱的醇功能基上(收率低于上面的方法)，然后在质子酸或路易斯酸的存在下用甲醇或者用三氟化硼乙醚化物/甲醇复合物或叠氮甲烷常规地将伯酸功能基甲基化。
虽然效率低且更费力，但使用酰氯3k的方法还是得到了所需的酯4c。
式3K、31和2的所有试剂以及所得的4c酯可以以对映体纯形式单独使用，或者以外消旋混合物形式使用，或者以非对映异构体混合物形式使用。在某些情况下，中间体可不分离或就地快速形成。
反应可在0-140℃之间进行，可用或不用有机溶剂，这些溶剂可以单独使用一种或使用溶剂的混合物。
使用2-羧基-2-烷基-1-氧杂环烷衍生物酯化三尖杉烷的反应可通过酰基转移到醇上或通过碳化二亚胺方法进行。
通过酰基转移到醇上的酯化反应有益的是按照六种模式进行：(a)用酸催化，用醇酯化游离酸，(b)通过酸酐或酰卤经酰基转移酯化，(c)用活化酯通过酰基转移酯化，(d)用三氟甲磺酸钪酯化，(e)用三氟化硼乙醚化物酯化，(f)通过硫代酯方法酯化。
酯化反应(a)在酸催化剂的存在下，通过将式3k的酸和式2的醇放入共溶剂中接触进行。通过加入脱水剂或共沸夹带或通过分配到两种不相混溶的溶剂中(其中一种与形成的酯相混溶，另一种与水相混溶)促进平衡的移动。这些不同的方法可结合使用。
酸催化剂可以是质子酸，例如硫酸、盐酸、硼酸，优选是对甲苯磺酸，或者路易斯酸(可以有或没有聚合物支持物)，例如氯化铝、氯三甲基甲硅烷或优选三氟化硼乙醚化物。有益的是，也可使用，例如离子交换树脂或石墨上的硫酸氢盐。
脱水制可包括，例如是含水少并且对反应物惰性的无机盐，如硫酸镁、硫酸钠、氯化钙或优选分子筛。
酯化反应(a)使用如上的反应条件。但是，为了形成该方法的酰基离子特性，用例如无水硫酸或过酸，如氢氟酸和其衍生物或五氟化锑代替普通的酸催化剂。
酯化反应(b)包括使用与上面相同的物理条件，不同的是使用31，其中A表示卤素(酰氯)、另一种相同(酸酐)或不同(混合酸酐)的链烷酰分子，例如三氟乙酰基、2,4,6-三氯苯甲酰基、甲酰基、甲氧基甲酰基、磺酸、磷酸或氯代磷酸。
在上述方法的一种方案中，在其中R5=CH2CO2H的具体情况下，可使用式3p的环状酸酐其中，n、R6和R8具有如上相同含义，该化合物可，例如在用于制备混合酸酐的下述常规条件下，非常简单地通过用乙酸酐处理相应的二酸来制备。
催化可以是如上面方法所示的酸催化，或者优选，是碱催化，例如用叔碱，如吡啶和/或二甲氨基吡啶(DMAP)、吡咯烷并吡啶(PPY)、三乙胺或强碱如氢化物(如，氢化钙)。溶剂优选是非质子溶剂，例如己烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和/或吡啶。
酯化反应(c)是一种类似于酯化反应(b)的方法。可有利地使用这些酯的制备方法，这些方法涉及例如，1-酰氧基-1,2,3-三唑、甲脒、甲硅烷基酯或2-酰氧基吡啶中间体。
也可使用羰基二咪唑方法，其中涉及N-酰基咪唑中间体。
碳二亚胺方法使用脱水偶联剂，例如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
该反应可用叔碱催化，叔碱是如吡啶和/或二甲氨基吡啶(DMAP)、吡咯烷并吡啶(PPY)、三乙胺、4-吗啉代吡啶或任何其它的取代碱。也可使用，例如N-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HO-Su)。
31与2的摩尔比可以在1/1～4/1之间。
该反应优选在惰性气氛下在接近大气压的条件下进行，优选在0℃～110℃的温度下进行。
优选使用的溶剂是有机溶剂，例如甲苯和/或二氯甲烷和/或氯仿和/或四氢呋喃和/或吡啶和/或二甲基甲酰胺。
上述方法应用于取代的氧杂环烷羧酸的合成前体的偶联，即(线性)1-羟基-1-甲氧羰基甲基链烷羧酸进行偶联，可由式3f的乙烯叔(-羟基酸一步合成式4c的酯(代替3f(3k(31(4c的顺序)。
其中m是0-3，式4c中，n、R5、R6、R8和CTX-具有如上相同的含义。
的确，在类似于上面的条件下处理乙烯叔(-羟基酸3f，无需分离中间体直接得到式4c的三尖杉碱环酯。在涉及混合酸酐31的方法下，由于在1840cm-1处存在红外吸收，因此推定是就地形成了相应的(-内酯。
仅在上面描述的活化条件下使用3f，即，例如在2,4,6-三氯苯甲酰基或者例如在上述所谓的DCC方法下形成混合酸酐，由于形成并分离出了31，因而证实了这些假定。
式3k的取代的环醚羧酸、式3f的乙烯(-叔羟基酸、它们的活化中间体和式3p的环状酸酐可与三尖杉碱(外消旋形式或更优选是旋光活性形式的)偶联。
在上述任一种外消旋形式的酸与一种三尖杉碱对映体单体偶联的情况下，由于手性和反应位点的较大立体位阻，因此存在立体选择性(在这个意义上，两种非对映异构体间的比例通常不是1)。
形成的式4c(R5=CH2CO2Me)的两种非对映异构体(已知称为“脱水三尖杉酯碱”)
其中n、R6、R8和CTX-具有如上的相同含义，的分离可通过所谓正常相(例如，以天然硅胶为固定相，混合有机溶剂为流动相)或优选反相(例如接枝有极性基团，如有机硅烷基、氰基烷基、苯基烷基，优选十八烷基烷基甲硅烷链的惰性二氧化硅为固定相，混合水性溶剂作为流动相)的制备性色谱进行。
在镜像特异性偶联的情况下，异构对原料部分未观察到丝毫的差向异构化，获得的唯一非对映异构体可进行结晶。当该非对映异构体不是结晶时，通过快速色谱纯化以除去残留的试剂，然后通过加入非溶剂进行沉淀，以分离无定形粉末。
以下反应路线表示打开式4c的三尖杉碱羧酸酯环醚得到卤代醇4d。在这些式中，n、R5、R6、R8和CTX-具有如上相同的含义，X为杂原子，如卤素。
在某些实例中，式4c的环醚有同时含有甲基烯醇醚的特性，例如在三尖杉碱的2位。尽管真正的环醚(即，非半缩醛醚)通常是惰性的，但将4c的有机溶剂溶液在控制条件下，即，在低温下与例如稀盐酸，优选氢溴酸的乙酸溶液，或者在低温下与卤代三烷基甲硅烷或三卤化硼，例如三溴化硼，在有机溶剂，优选氯代溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中进行接触，可使其选择性地开环，可定量地得到式4d的卤代醇(其中X=卤素)，即使是在带有一个或多个烯醇醚或其它对醚-裂解反应敏感的功能基的三尖杉碱的情况下，也没有任何可检测的O-去甲基化产物形成。在所有情况下，在偶然脱甲基化的情况下，烯醇可容易地选择性再甲基化(如文献记载的那样)(例如通过在对甲苯磺酸的存在下，将烯醇溶于甲醇)。
其中X=卤素的式4d的卤代醇作为必然得到杂原子类似物的底物是很有用的，这是由于它们带有的卤素取代基具有非常良好的反应性。
另一种变化的方法包括将式4c产物与水性酸(任选地在相混溶或不相混溶的共溶剂中)接触。该酸可以是，例如质子酸，在此为有机或无机酸，优选是盐酸、四氟硼酸或甲酸。在此，式4b的二醇可直接被分离，而无需通过上述的卤代醇步骤。
式4d的卤代醇(其中X=卤素)按照下面的反应式水解：其中，n、R6、R8、R5、X和CTX-具有如上相同含义。
式4d的卤代醇尤其适于通过在0-30℃下，与水性无机碱，例如稀氢氧化钠、碳酸钠或优选碳酸钡搅拌进行控制水解，得到式4b的二醇。
一种变化的方法包括在反应结束时，就地水解中间体式4d的卤代醇，优选通过在二氯甲烷中在氢溴酸的乙酸溶液的存在下处理式4c的环醚，和在冷却和剧烈搅拌下将水或水解溶液直接加到反应介质中进行。
本发明的方法特别适于制备氮杂三尖杉酯碱、三尖杉酯碱的含氮类似物。
为证明，例如使用式4c的卤代醇作为反应物的适应性，通过用例如碱性叠氮化物在溶剂，如乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺中处理对这些物质进行叠氮解作用，通过在有机溶剂，例如链烷醇或低级酯中的溶液中氢解得到相应于式4f的氨基醇(氨基脱氧三尖杉酯碱)。然后可在Schotten-Baumann条件下，即在水性溶媒中在作为催化剂的无机碱存在下使所得的胺酰胺化，得到式4e的酰胺醇其中Z=NHCOR或NHCOAr，R和Ar如上所定义，更优选分别是取代的或未取代的烷基或芳基。胺4f也可被仲烷基化，得到烷基氨基脱氧三尖杉酯碱(Z=NHR或Z=NHAr或Z=NR2或Z=NHAr2，两个R和Ar基团可以相同或不同)；或者被酰化，得到酰胺(Z=NHCOR或Z=NHCOAr)；或者由相应的氨基脱氧三尖杉酯碱4f衍生得到氨基甲酸酯(Z=NHCOOR)，n、R5、R6、R8、R9、X和CTX-如上所定义。
或者，在一种腈(可用作溶剂)的存在下，在-100℃～+30℃的低温下，在酸，如硫酸、高氯酸或优选四氟硼酸的存在下，式4c的环醚适于进行Ritter反应，得到由相应的氨基脱氧三尖杉酯碱4f衍生的酰氨基脱氧三尖杉酯碱(Z=NHCOR或Z=NHCOAr)。
按照下面描述的方法提取式2的三尖杉碱。
式2的三尖杉碱可按照文献的描述以合成或提取方法制备。在后一种情况下，由于没有一种方法是将植物原料直接与水性酸混合，因此本发明中描述的方法是有利的。将新鲜的或干的植物原料与用无机酸或弱有机酸酸化(使pH为1-4，优选3)的水-有机混合溶剂接触24小时。无机酸可以是，例如硫酸或盐酸，有机酸可以是柠檬酸、乳酸或酒石酸；有机溶剂可以是，例如低级链烷醇、酮、四氢呋喃或本领域技术人员提取用的任何其它水混溶性溶剂。水的含量为20-80％，优选50％。如此获得的溶液可直接进行色谱或碱化以进行反萃取，因为与文献描述的方法形成对照，该溶液不合有叶绿素和/或植物脂肪。使用水不相混溶的有机溶剂，如低级酯或优选低级卤代烃，更优选二氯甲烷进行反萃取，得到以白色粉末形式分离的总生物碱。已有数种纯化粗榧属生物碱的方法，但还没有一种是反相的、特别适合于纯化三尖杉碱，尤其是式2a的三尖杉碱的。
本发明的纯化三尖杉碱的方法构成了半合成三尖杉酯碱的新方法整体的一部分，该方法包括反相色谱法，反相色谱法以前从未用于这一目的。该反相色谱法使用，例如接枝极性基团，如有机甲硅烷基、氰基烷基、苯基烷基或优选十八碳烷基烷基甲硅烷链的惰性二氧化硅(如市售的那些)作为固定相；混合的水性溶剂，优选水本身(不含有机溶剂)作为流动相；用无机酸，如盐酸或磷酸或硫酸调至pH到2-4。还优选加入添加剂，例如氨水或三乙胺。按照该方法，在经济上特别有利，因为它避免了使用有机溶剂并且固定相可以重复使用数百次，三尖杉碱的回收率为定量性的并且纯度高于95％。
上面的方法不仅可以获得植物原料中天然存在的左旋三尖杉碱，还可以获得以天然态存在的外消旋形式的三尖杉碱。
相应于式1b的金属醇盐(n=1-12)，其中M是金属，更优选是碱金属，如钠、钾或锂，或者过渡金属，如锆、钛或锌，可通过相应于通式1a(X=1-12)的一羟基三尖杉烷或多羟基三尖杉烷中的一个或多个羟基金属化获得，其中M更优选是碱金属或碱土金属或者可通常形成醇盐的任何其它金属。
醇盐的形成对于更方便地酰化三尖杉烷的位阻羟基和尤其是三尖杉烷与侧链前体的酰化偶联，自动得到本发明的主题物质三尖杉酯碱具有重要意义。
可采用数种方法对三尖杉烷的一个或多个羟基金属化。例如，可使用金属氢化物、烷基金属、氨基化物或更通常地是使用可交换或放弃金属原子的试剂。
优选在惰性气氛下，简单地将羟基化的三尖杉烷在有机溶剂中的溶液与金属氢化物，例如氢化钾、氢化锂或更优选氢化钠混合，得到三尖杉烷的金属醇盐，该产物可例如就地用作反应物以附加上例如适宜取代的烷基、酰基或烷基甲硅烷基。有机溶剂可以是适宜的非质子溶剂，例如醚，更优选四氢呋喃；液体芳烃，优选甲苯；或者更广义地，是在使用的温度和压力条件下是液体并且对试剂没有可感知反应性的任何有机溶剂。反应溶媒的温度可以在-90℃～+30℃。
优选的惰性气氛下，简单地将羟基化的三尖杉烷在有机溶剂中的溶液与金属化的烃，例如锂化烃，优选丁基锂混合，得到如上的相同金属醇盐。可使用如上的相同溶剂，不同的是由于金属化烃的反应性通常高于金属氢化物，因此反应温度在-100℃～-20℃，优选在-60℃～-80℃。
优选的惰性气氛下，简单地将羟基化的三尖杉烷在有机溶剂中的溶液与氨基化物，优选碱金属氨基化物，例如碱金属二烷基氨基化物，如二环己基氨基化锂或二异丙基氨基化锂或碱金属(锂、钾或钠)二(三烷基甲硅烷基)氨基化物混合，得到如上的相同金属醇盐。可使用如上的相同溶剂。
仅作为实例，而非限制本发明的范围，在-70C下，将三尖杉碱2a在四氢呋喃中的溶液用一当量丁基锂或二(三甲甲硅烷基)氨基锂处理数小时，得到醇的锂盐2h，该产物就地与乙酸酐接触时，得到3-0-乙酰基三尖杉碱2b。
下面详细描述式3k的外消旋形式的取代环醚羧酸的制备。
根据第一种方案，这些环醚羧酸可按照下面的反应式，通过环合式3f的取代的乙烯型(-叔羟基酸进行制备：
m、R、R5、R6、R8和A的定义如上。
式3k的取代的环醚羧酸，例如下式的A或B：
可由式3f的取代的乙烯型(-叔羟基酸通过在一种酸的存在下简单地溶解在一种有机溶剂中来制备。
根据第二种方案，这些环醚羧酸可通过伴随酰化物形成的环合反应进行制备。如上所述，其叔醇是游离的酸，如3f通过脱水剂(上述酰化三尖杉碱醇的一些方法所需的)的作用自发地环合，然后酯化，得到4c。
在没有接受它的醇类反应物存在的情况下，在无水操作条件下，从式3f的乙烯型叔醇得到分离的酰化中间体31，或者通过水解，得到分离的式3k的酸。
在这种情况下，该方法与所述就地形成酰化物但不存在三尖杉碱类反应物的偶联方法严格一致。
根据第三种方案，这些式3k的取代的环醚羧酸可通过脱去适宜取代的前体3h的叔羧基的保护来制备，
R5、R8、R6和n定义如上，GP表示酸的保护基，在特定的情况下，GP=R。
根据第四种方案，在R5=CH2CO2R的特定情况下，式3k的适宜取代的环醚羧酸，例如下式中R5=CH2CO2R的情况，
R8、R6和n定义如上，可如下制备：完全皂化相应的二酯3j(其中R5=CH2CO2R)，然后对中间体二酸3r(R5=CH2CO2H)进行温和的选择性甲基化。
顺便说明，在室温下进行该方法，通过对反应动力学的严格监测，导致对上述伯酯的选择性皂化；如此，得到了例如下式R=GP的式3t的衍生物，R8、R6、GP和n定义如上，可使用上面描述的方法将式3t与三尖杉碱偶联，以确保在形成本发明主题物质的叔酸的偶联反应期间没有转酯反应发生。
根据第五种方案，这些环醚羧酸可通过区域选择性甲醇解相应的环酐进行制备。
如上所述，二酸3r通过自身脱水得到环酐3p,3p是一种良好的醇酰化试剂，例如通过甲醇解，还可优选获得3k，其中R5=CH2CO2Me，这构成了另一种制备方法。
下面详细描述式3f的取代的乙烯型(-叔羟基酸的制备。
取代的乙烯型(-叔羟基二酸是式3f的单酸的前体，它们可与式3k的其环状类似物一样获得：-通过选择性脱去其前体-式3i的保护基制备
-或者，例如在R5=CH2CO2H的式3s的二酸的情况下，
通过选择性甲基化伯羧基，尤其是通过使该反应物室温下长时间地与甲醇溶液接触或者使用三氟化硼/甲醇复合物制备。
其中R5=CH2CO2H的式3s的二酸可如下得到：通过在水性或水-醇性溶剂中，将其中R5=CH2CO2Me的式3q的相应二酯与过量的碱接触进
m、R、R8和R6定义如上。
所述醇可以是低级醇，例如甲醇、乙醇或优选是异丙醇；所述碱可以是，例如碱金属或碱土金属碱或者稀土金属氢氧化物或者氨水。当反应在0-30℃进行15分钟至1小时时，可毫不费力地对伯酯进行区域选择性的皂化。通过将温度提高至溶剂混合物的沸点和/或通过延长反应时间，可以良好的收率获得二酸并且没有副产物形成。
由于它们的结晶生成特性，其中R5=CH2CO2H的式3s的二酸通常通过连续结晶富含对映体的混合物直至得到恒定的旋光，从而获得其对映体纯形式。
而后，可在质子酸或路易斯酸的存在下，或者使用三氟化硼乙醚化物/甲醇复合物或重氮甲烷，使如上获得的二酸通过选择性单酯化其伯羧基转化为其中R5=CH2CO2Me的式3f的取代的乙烯型(-叔羟基酸。
顺便说明，对于其中R5=CH2CO2H的式3t的环状类似物的情况，该方法在室温下进行，通过对反应动力学的严格监测，导致对上述伯酯的选择性皂化；如此，得到了其中R5=CH2CO2H的式3u的衍生物，可使用上面描述的方法将式3u与三尖杉碱偶联，以确保在形成本发明主题物质的叔酸的偶联反应期间没有转酯反应发生。
式3q的取代的乙烯型(-叔羟基酯可按照下面概括的反应式进行制备：
R6、R8、m和R5具有如上的相同含义。
式3q的乙烯型酯可按照文献中对类似情况描述的多种方法进行制备，例如相应的式9的1-烷基-或1-链烯基-1-酮基酯的α-羟烷基化。
仅作为实例，而非缩小本发明的范围，用甲氧羰基甲基烯醇锂(R5M=MeOCOCH2Li)或相应的有机锌试剂(Reformatsky反应，其中R5MX=MeOCOCH2ZnBr)对式9的1-链烯基-1-酮基酯进行羟烷基化得到其中R5=CH2CO2Me的二酯3q。
该相同的反应用于手性酯(R=R*)，可得到可分离的非对映异构体的混合物，脱去叔酸功能基的保护基后，分别得到一对非对映异构体。
此外，在手性诱导试剂，例如鹰爪豆碱或奎宁的存在下，式9的1-烷基-或1-链烯基-1-酮基酯的α-羟烷基化反应可产生明显富含对映体的产物，该产物可通过进一步的分级结晶提高对映体纯度。
式9的酮基酯本身可按照常规方法用草酸二烷基酯通过对相应的式10的烷基或链烯基卤化物的负碳离子进行C-半酰化获得。
构成本发明主题的合成方法与现有技术相比的一个优点在于可将一个预先合成的链与三尖杉碱进行偶合。因此，上述对映体纯形式的脱水三尖杉酯碱酸3k的制备相当令人感兴趣，因为如现有技术中所述，在连接第二链期间，偶联后在三尖杉酯碱的2’位上制造手性中心导致产生差向异构体混合物，一方面，该混合物很难分离，另一方面，损失约50％非常珍贵的三尖杉碱(以Good Manufacturing Practice在制药方法中是无法循环再利用的)。
为达到该目的，已采用了数种方法。它们都是用于式3k的环状单羧酸或其式3r的二酸前体，和其式3f的乙烯型线性前体；也可对前体施用手性色谱，这些前体化合物没有能够与手性物质进行可逆性化学结合的功能基(例如，游离的酸功能基)。
根据这些酸的对映特异性制备方法的第一步，通过与手性醇或胺结合形成差向异构体混合物。
用上述式3k的氧杂环烷羧酸(包括由式3f的乙烯型(-叔羟基酸就地形成的那些)酯化三尖杉碱的有位阻的仲醇功能基的反应还可用于酯化另一种手性醇，以将式3k酸的外消旋混合物或者含富含部分对映体的混合物转化为非对映异构体混合物，可对后者应用所有的非手性分离方法。上面的方法无需进行改变，即可用于手性伯胺或仲胺的酰胺化。
因此，当式3k的氧杂环烷羧酸或其乙烯型线性前体与由R*OH表示的手性醇或酰胺R’*R*NH(R’*可被氢代替)反应时，获得物理化学性质不同的(例如NMR、熔点、溶解性、色谱特性、对酶或微生物的进攻性等)两种物质。所述醇或酰胺优选须是有位阻的并在其与式3k的叔羧基结合的位置上带有手性中心。所述醇可以是，例如_醇、冰片、valinol或优选是奎宁。所述胺可以是，例如麻黄碱；更广义地说，可使用任何市售的手性醇或酰胺。
n、R5、R6、R8和A具有如上相同含义，R*与R含义相同，但它是手性的。
仅作为实例，而非限制本发明的整个范围，奎宁，与三尖杉碱一样，也是一种带有立体位阻的仲醇功能基的生物碱，它与式3k的氧杂环烷羧酸的外消旋混合物反应得到两种相应的差向异构体3v(其中R5=CH2CO2Me)和3w(其中R5=CH2CO2Me)的混合物：
通过与手性化合物结合获得的二元化合物可，例如通过分级结晶、通过蒸馏、通过逆流液-液分配分离，以及通过任何普通的制备性色谱技术，例如正常相色谱、排阻色谱，优选通过反相色谱或正常接枝相色谱得到高附加值的中间体。由于这些方法具有协同性，因此优选将它们结合使用以提高非对映立体异构体的纯度。
仅作为实例，而非限制本发明的范围，使用接枝的十八碳烷基甲硅烷基相和甲醇/水流动相可毫不费力地和以定量收率分离上面实例中的两种差向异构体3v(其中n=3；R5=R8=Me；R5=CH2CO2Me)和3w(其中n=3；R6=R8=Me；R5=CH2CO2Me)的混合物。
式3k的对映体纯形式的氧杂环烷羧酸的再生可通过全水解，然后对适当选择的非对映异构体的伯羧基进行选择性再甲基化(见上面的程序3j(3k))进行；或者当其是与苄基位的氧结合的酯(见，例如上面的奎宁)时，通过简单的氢解进行。在后一种情况下，氢解的缺点被昂贵产物的经济步骤大大地抵销了。
仅作为实例，而非限制本发明的范围，从(-)-奎宁(2’R)-脱水三尖杉酯碱酸酯3v(n=3；R5=R8=Me；R=CH2CO2Me)得到式3k的(2R)-脱水三尖杉酯碱酸和二氢脱氧奎宁，因此不能再循环，但基于该生物碱的低成本，这只是一个小缺点。此外。对3v进行双皂化，然后选择性地再甲基化，得到与上式3k的(2R)-脱水三尖杉酯碱酸完全相同的产物。
与其(2R)对映体一样进行相同的转化后，非天然构型(2S)对映体可用于结构-活性关系研究目的。
根据这些酸的对映特异性制备方法的第一步，通过与手性碱形成盐拆分外消旋混合物。
式3k的氧杂环烷羧酸的外消旋混合物(包括由式3f的乙烯型(-叔羟基酸就地形成的那些)可与手性胺通过简单地在有机溶剂中混合形成盐。虽然可使用大多数上述用于分离与3k形成的酯和酰胺的方法(如色谱法)，但由于所形成的盐通常具有高结晶形成性，因此优选进行分级结晶来拆分式3k的酸。溶剂可单独使用一种或作为混合物形式，溶剂优选是极性有机溶剂(可任选地与水混合)，例如酮类、醇类和低级酯类。形成所述盐的反应优选在0-100℃下进行。可通过将盐再溶于混合溶剂中，按照本领域技术人员使用的常规技术，通过结合使用上述溶剂和改变温度精确地调整溶剂的溶解力进行重结晶。当认为富集了足够的非对映异构体时，在稀酸，例如盐酸或硫酸水溶液的存在下将盐分解。可使用水不相混溶的有机溶剂，例如低级酯对再生酸的对映体进行萃取。
仅作为实例，而非限制本发明的范围，式3k的(2R或2S)-脱水三尖杉酯碱酸的外消旋混合物可，例如通过使它们与(-)-麻黄碱接触，然后在乙酸乙酯/甲醇混合溶剂中分级重结晶来拆分。
而后，通过使纯化的盐与2N盐酸接触并用乙酸乙酯连续地萃取酸性水相来再生式3k的2R-脱水三尖杉酯碱酸。
随后，对上述式3k的氧杂环烷羧酸进行制备性手性色谱。
终产物经HPLC纯化，得到药用终产物。
尽管半合成和天然产物的分离采用的是现代合成方法，工业化国家的卫生部门颁布的标准明确了：药物中的杂质含量高于千分之一(0.1％m/m)就可能对患者产生危害。
为获得药品上市许可证书，在鉴定后对未知毒性的物质进行毒理学研究，确认其是否超过了系统要求的阈值。
此外，非对映异构体的纯度(在特定情况下，是对映体的纯度)可导致治疗偏差；例如，公知奎宁(见上式)是一种抗疟剂，但其一种非对映立体异构体却是抗心肌纤维化剂(cardiacantifibrillant)。
构成本发明主题之物质的治疗领域中，经常会看到由于分子结构的小变化致使活性或副作用(这里不希望)10-100倍扩增。
在获得这种纯度水平的方法中，工业高分辨拆分色谱法是一种选择，其高成本为人们所争议，但比之非常高附加值的复杂的活性成分，它给工艺带来的稳定性和对使用者提供的安全性，这是无足轻重的。
仅作为实例，而非限制本发明的范围，高三尖杉酯碱4b，其中n=3；R6=R8=Me；R5=CH2CO2Me,CTX-=三尖杉碱基，
(2’R)-高三尖杉酯碱4b(2’S)-表高三尖杉酯碱R6、R8、R5、n和CTX-定义如上，在使用接枝的十八碳烷基甲硅烷型反相作为固定相并使用适当调整的甲醇/水混合物作为流动相通过制备性反相色谱除去其它相关杂质的同时还可除去其差向异构体。
该方法得到了相关杂质总含量低于0.5％的产物，这些杂质中没有一种杂质的含量超过0.1％。
本发明涉及一种下式的带有侧链的三尖杉烷和/或其盐的制备方法
Ω-CO-O-CTX其中
Ω是表示链末端部分的基团，-CO-与三尖杉烷相连的酯基的羰基；
Ω-CO-基是相应于：
-下式的取代的杂环烷：其中n是0-8的数；Z是氧、氮或硫杂原子；R5、R6和R8独立地是氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；R6和R8可以被包括在一个环中；带有一个前述基团的氧醚；-或下式的线性链烯：
其中m是1-8的数；R5、R6和R8定义如上，-或下式的基团：
其中n、R5、R6和R8定义如上；Z和Q2独立地是氧、氮或硫杂原子；Q1是碳、硅或磷原子；R9和R10独立地是氢、烷氧基、烃基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子，可以是饱和的、不饱和的或芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基；R9和/或R10可以不存在或者一起构成一个杂原子或与Q1构成一个多价键，R9和R11可以不存在或者在带有它们的两个碳原子之间构成一个多价键；并且R11是氢、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基羰基；其中-O-CTX是下式的三尖杉碱残基或其盐：其中p等于1或2；
上述的两个基团-Ω和-CTX通过酯键-CO-O-结合所述方法包括下列反应：
-通式Ω-CO-OH的羧酸或其盐；
-或通式-CO-A的活化形式的酸或其盐，其中Ω-CO具有下式结构：
其中n、Z、R5、R6和R8定义如上；其中Ω-CO具有下式结构：m是1-8的数，Z、R5、R6和R8定义如上；其中Ω-CO具有下式的结构：
其中n、Z、Q1、Q2、R5、R6、R8、R9、R10和R11定义如上；A表示：-下式的环状酸酐：
其中n、R6和R8定义如上；所述反应通过用下列物质甲基化如此形成的伯羧基完成：-带有至少一个游离羟基的式H-O-CTX的三尖杉烷或其盐，其中CTX定义如上；-式M-O-CTX的金属醇盐，其中CTX定义如上并且M是一种金属；-其羟基是活化形式的式Y-O-CTX，其中-O-CTX定义如上并且Y是一种通过Y-和-O-CTX之间的裂解可使氧原子上产生负电荷或通过Y-O-和-CTX之间的裂解产生碳阳离子的离去基团；可存在有一种或多种反应添加剂以形成所述带侧链的三尖杉烷和/或其盐。
Z更优选是氧原子并且三尖杉烷H-O-CTX是下式的三尖杉碱或其盐：
其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或醇盐。
如上定义的三尖杉烷H-O-CTX是三尖杉碱或其盐，其中R1是羟基，R2是甲氧基，R3和R4是氢。R5优选是氢或-CH2-CO-O-Me。
Ω-CO基团优选是，例如n=1-4，R6和R8是甲基。
Ω-CO基团也可以是例如n=1或2,R6是苯基并且R8是氢。
当R5是-CH2-CO-O-Me时，R1=OH,R2=OMe,R3=R4=H，三尖杉烷优选是，例如n=O,Z是氮原子并且R8是氢。
A可以是Ω-CO-CO，其中Ω定义如上，或者是卤原子。
A也可以是能够在羰基和取代基A之间产生裂解得到Ω-CO+和A-的化合物Ω-CO-A的基团。
此外，A是选自下列取代基的基团：
式MeOCOO-的甲氧甲酰氧基，
式CF3COO-的三氟乙酰氧基，
式RSO3-的烷基磺酰氧基，
式(RO)2PO-的膦氧基，
式ROP(Cl)O-的卤代膦氧基，
式R3SiO-的三烷基甲硅烷氧基，
式中R是烷基，
下式的氯化二甲基甲脒
或下式的酰氧基-溴化吡啶鎓
A也可以是2,4,6-三氯苯甲酰氧基或相应于下式的基团：
在A是羰基二咪唑，A是2,4,6-三氯苯甲酰氧基的情况下，如下获得式-CO-A的试剂：在强碱，如醇盐的存在下，将如上定义的酸Ω-CO-OH与2,4,6-三氯苯甲酰氧基或羰基二咪唑接触。
根据碳二亚胺的方法，偶联添加剂是取代的碳二亚胺和/或一种碱性添加剂，例如叔胺。
例如，取代的碳二亚胺选自环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的盐酸盐。
相应于式M-O-CTX(其中M和CTX定义如上)的三尖杉碱醇盐可通过将式H-O-CTX的三尖杉碱与金属本身、氨基化物或金属氢化物或烷基金属反应获得。
M可以是碱金属，例如锂、钾或钠。
本发明的目的还在于制备新的化合物，例如
-相应于下式的三尖杉碱的醇锂：
-相应于下式的三尖杉碱的醇钠：
-相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐：其中
n是0-8的数；
Z是氧、氮或硫原子；
R5、R6和R8独立地是氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；带有一个前述基团的氧醚；
CTX定义如上；其中Z是氧并且符合下列条件的化合物除外：
1)n=2或3，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，
2)n=2，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，
3)n=3，同时R6是羟基，R8=甲基，R5是-CH2CO2CH3。-相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐：其中
m、R5、R6、R8和CTX定义如上；
其中m=2,R5=CH2CO2CH3,R6=R8=甲基并且CTX定义如上的化合物除外。
R5优选是-CH2-CO2-CH3基团。
-相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐：
其中n、Z、Q1、Q2、R5、R6、R8、R9、R10、R11和CTX定义如上。优选地，Q2是氧原子和/或Z是氮原子，和n=0的三尖杉烷。-相应于下式的带侧链的三尖杉烷：
-相应于下式的带侧链的三尖杉烷：-相应于下式的带侧链的三尖杉烷：当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链以下式表示时：其中n、R5、R6、R8、CTX和Z定义如上，在水性或非水性溶媒中，用一种试剂和/或一种质子或非质子亲电基团E将所述链开环得到下式的中间体化合物：
其中n、CTX、R5、R6和R8定义如上，E是氢或者是暂时或最终结
合的亲电基团；可用有意加入的或溶媒中可能存在的试剂或亲核基团Z’攻击前述的中间体化合物，并且当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链以下式表示时，其中n、R5、R6、R8、R9、R10和R11定义如上，并且Z’是杂原子；所述侧链在可能有活化和/或开环添加剂存在下通过水解或谨慎地进行溶剂解开环。另外，提供了一种下式的带开环侧链的三尖杉烷：
其中n、CTX、R5、R6和R8定义如上；Z’是：-卤素或者带有氢或如上定义的基团R11的杂原子；-氢，烃基，所述烃基不带或带有一个或多个杂原子，它们是饱和的、不饱和的或芳族的、线性的或分支的和/或环状的，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环烷基。例如，下式的三尖杉碱酯：其中R5、R6、R8、Z’、X和CTX定义如上。-溴代脱氧三尖杉酯碱(n=2)和溴代脱氧高三尖杉酯碱(n=3)其中CTX定义如上；-氨基脱氧三尖杉酯碱(n=2)和氨基脱氧高三尖杉酯碱(n=3)
其中CTX定义如上；
另外，当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链用下式表示时：
其中n、R5、R6、R8、CTX和Z定义如上，在卤代溶剂，优选二氯甲烷中通过用氢溴酸的乙酸溶液处理使所述侧链开环，然后就地水解而无需分离中间体，得到下式的带侧链的三尖杉烷：
其中n、CTX、R5、R6和R8定义如上。相应于下式的酸：
Ω-CO-OH其中Ω基团定义如上；
所述分子式相当于含式(+)-Ω-CO-OH化合物和式(-)-Ω-CO-OH的化合物的外消旋混合物，(+)-Ω-CO-OH表示其右旋对映体，而(-)-Ω-CO-OH表示其左旋对映体，它们可如下得到： 、a)通过将所述外消旋混合物或其下式的活化形式(定义如上)：
Ω-CO-A所述外消旋化合物或所述活化形式分别生成：
-相应于式(Ω-CO-O)-的阴离子；
-或相应于式(Ω-CO)+的阳离子；与对映体纯形式的手性物质接触，以Δ*符号表示的所述“拆分试剂”可形成：
-通过共价键合的稳定结合；
-或者通过氢键或疏水相互作用的容易逆转的不稳定结合；
-或者通过静电相互作用的中等不稳定结合；得到Ω-CO-O-Δ*和Ω-CO-Δ*的非对映异构体混合物；b)然后通过物理方法分离两种非对映异构体或两种复合物或者更广义地物理和/或化学性质不同的两种新物质的混合物；c)然后通过再生并最终分离通式Ω*-CO-OH的各种对映体，其中Ω*表示相应于式(+)-Ω-CO-OH和(-)-Ω-CO-OH的一种或另一种对映体纯形式中相同手性基团的通用符号。Ω-CO-优选是：-相应于下式的基团：
其中n、Z、R6、R8和R5定义如上；-或者相应于下式的基团：
其中m、Z、R6、R8和R5定义如上；-或者相应于下式的基团：其中n、R5、R6、R8、Z、Q2、Q1、R9、R10和R11定义如上。
稳定结合可用式Ω-CO-Δ*(其中Ω和Δ*定义如上)的酯表示，按照本发明的方法，通过将酸与相应于式HO-Δ*(其中Δ*定义如上)的手性醇接触获得所述稳定结合。
稳定结合可用相应于式Ω-CO-NH-Δ*或Ω-CO-N-Δ*(其中Ω和Δ*定义如上)的酰胺表示，按照本发明的方法，通过将酸与相应于式H2N-Δ*或NN=Δ*(其中Δ*定义如上)的手性伯胺或仲胺接触获得所述稳定结合。
稳定结合可用式Ω-CO-S-Δ*(其中Ω和Δ*定义如上)的硫酯表示，按照本发明的方法，通过将酸与相应于式HS-Δ*(其中Δ*定义如上)的手性硫醇接触获得所述稳定结合。
最后，离子性结合用通过将酸与相应于下列三种分子式之一的手性胺接触获得的盐表示：Ω-CO-O-[NH-Δ*]+Ω-CO-O-[NH2-Δ*]+Ω-CO-O-[NH3-Δ*]+
其中Ω和Δ*定义如上。
借助手性固定相以色谱形式获得基于不稳定键的结合。
通过手性前体引发的分级结晶获得基于晶格内的原子或分子间的基于不稳定键的结合。
手性醇HO-Δ*是：
-相应于下式的(-)-奎宁：-或者相应于下式的(-)-或(+)-扁桃酸甲酯：
-或者相应于下式的(-)-或(+)-_醇：
手性胺HN-Δ*是相应于下式的(-)-或(+)-麻黄碱：
本发明涉及下列新化合物：-分别相应于下列两个结构式的(-)-奎尼定基(quinidyl)(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-奎尼定基(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：
-分别相应于下列两个结构式的(-)-_基(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-_基(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：-分别相应于下列两个结构式酸的(-)-甲基扁桃酸基(mandelyl)(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-甲基扁桃酸基(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：
-分别相应于下列两个结构式的(-)-麻黄碱(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸盐和(-)-麻黄碱(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸盐：按照本发明的方法，当羧酸是相应于下式的杂环烷叔羧酸时：
其中n、Z、R5、R6和R8定义如上，所述酸通过在非质子或质子溶剂中，必要时在环合添加剂和/或脱水剂的存在下处理获得，必要时以物理方法带走所形成的水支持所述处理。-或者开环的相应于下式的乙烯型叔羧酸：
其中m、Z、R5、R6和R8定义如上。-或者开环的相应于下式的乙烯型叔羧酸：其中m是1-8的数，Z、R5、R6和R8定义如上，R12不是如上定义的CTX，它表示R5和/或酸的保护基和/或手性基团；随后通过皂化或通过氢解除去R12，或者更经常地是通过本领域已知的方法除去羧酸的保护基。
在不存在环合添加剂的情况下，环合反应通过加热进行。
环合添加剂优选是质子酸，例如磺酸或甲酸，或者非质子酸，包括其固定化形式。
在上述酸的制备步骤中，Z是氧原子。
本发明的目的还在于制备下列新化合物：-相应于下式的杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n、Z、R5、R6和R8定义如上，并且R5不是氢；其中Z是氧原子并且符合下列条件的化合物除外：
1)n=0但R5不是-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基；
2)n=0且R5是-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基，并且R6=R8=甲基或者-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基；
3)n=2，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，
4)n=2，同时R6=R8=甲基，并且R5是-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基或甲基；
5)n=3，同时R6是羟基，R6是甲基，并且R8是-CH2CO2CH3基；
6)n=3，同时R5=R8=甲基，并且R5=OH、甲基或乙基；-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数，R5、R6和R8定义如上，但不同时是氢，相应于上面定义的1-6的例外化合物除外。-相应于下式的杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数，Z、R5、R6和R8定义如上，R5不是氢，并且R12不是上面定义的CTX；其中Z是氧原子的化合物和相应于上面定义的1-6的例外化合物除外。-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数，并且R6和R8定义如上，相应于上面定义的1-6的例外化合物除外。-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：其中n是0-8的数，R6和R8定义如上，R12是不同于如上定义的
CTX的烃基，相应于上面定义的1-6的例外化合物除外。-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯或脱水高三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯或脱水三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n和R5定义如上，相应于上面定义的1-6的例外化合物除外。-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：其中n是1-8的数。-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数。-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸或氧杂脱水新高三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
-相应于下式的氧杂环烷叔羧酸或氧杂脱水新高三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
-相应于下式的氧杂环烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
-相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成
其中m是1-8的数，R6和R8定义如上，但不同时是氢，并且R5不是氢或杂原子。-相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形其中m、R6、R8和R12定义如上，并且m’是1-8的数。-相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中m是1-8的数，R6和R8定义如上，但不是氢。-相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：-相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
-相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：其中m是1-8的数，优选m=1。-通式Ω-CO-O-CO-Ω的酸酐，其中Ω定义如上。-通式Ω-CO-A的混合酸酐，其中A是选自下列的基团：式
MeOCOO-的甲氧甲酰氧基，式CF3COO-的三氟乙酰氧基，式RSO3-的烷基磺酰氧基，式(RO)2PO-的膦氧基，式ROP(Cl)O-的卤代膦氧基，式R3SiO-的三烷基甲硅烷氧基，式中R是烷基。下式的氯化二甲基甲脒下式的酰氧基-溴化吡啶鎓和2,4,6-三氯苯甲酰氧基。-相应于下式的混-上面定义的相应于通式Ω-CO-X的酰氯，其中X是卤素。-相应于下式的环状酸其中n、R6和R8定义如上。-相应于下式的环状酸酐：
在本发明的方法中，带侧链的三尖杉烷作为盐，用疏水性反相作为固定相和不含有机溶剂的流动相通过色谱纯化，所述流动相例如是用由一种酸和一种碱或铵盐和一种或多种添加剂如具有弱化剂作用的硅烷醇制备的缓冲剂将pH调至2～4.5的溶液，所述三尖杉碱盐由无机酸形成并为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐或由有机酸盐形成并为酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐形式。
在本发明的方法中，带侧链的三尖杉烷通过色谱纯化药用的相应于下式的天然的或半合成的或合成的高三尖杉酯碱：以除去不需要的相关杂质，即2’-表-高三尖杉酯碱，后者来自：a)引入对映体纯度不够高的合成高三尖杉酯碱酸的半合成方法，生成的杂质表现出相应于下式绝对构型：b)植物中的生物合成过程，其中引入对映体纯度不够高的三尖杉碱或通过部分外消旋化三尖杉碱的人工形式，形成的杂质表现出与非手性系统完全相同的色谱特性和与上面的(对映体)相反的相应于下式的绝对构型：
尤其是使用下列色谱系统之一：
A)固定相：烷基-或苯基-或烷基苯基-或苯基烷基-硅烷，优选正十八烷基甲硅烷，
B)流动相：水-四氢呋喃、水-甲醇、水-乙腈或pH 2～6.5的缓冲液代替水，或者具有相同选择性的所有其它流动相。
天然的或半合成的或合成的高三尖杉酯碱的纯化和色谱监测方法补偿了侧链前体(所述高三尖杉酯碱酸)和三尖杉碱前体(semi-precursors)的对映体纯度的双重不足，所述的两种前体各自独立地通过全合成或半合成或植物中的天然方法(生物合成方法)生成，事实上，在制备性色谱中通过使用手性固定相，除去了表现出相反绝对构型的非天然对映体形式的高三尖杉酯碱。
下式附图表用于说明本发明，而不意味着对本发明构成限制。
附图表1给出了主要的三尖杉酯碱的定义和结构式。
附图表2概括了现有技术的制备三尖杉酯碱的方法。
附图表3给出了相应于实施例25的合成高三尖杉酯碱的顺序，其中A代表2,4,6-三氯苯基，R代表甲基并且R’代表三尖杉碱基。
附图表4表示本发明方法的一种方案，更具体地说是通过氧杂环烷羧酸半合成三尖杉酯碱的方法。该附图表中有关的取代基R6、R7、R8、R、A、CTX、X以及字母n和m如说明书中所定义。
下面的定义适用于整个的申请文件。
生物碱：植物界中存在的天然物质，含至少一个环中的或非环的碱性氮原子(许可的扩大：动物界，伯胺；不许可的扩大：酰胺氮，因为它是非碱性的，如紫杉烷)，通常表现出显著的药理性质。
基本或游离生物碱：表现为非离子化形式的叔胺生物碱，通常在碱性pH下存在并溶于非质子有机溶剂。
生物碱盐或“盐”：带有显示正电荷的胺功能基和负性配对离子的离子化形式的生物碱，实际上更易溶水和质子溶剂，而较少溶于非质子溶剂。
三尖杉烷1(见附图表1)：该通用术语表示带有不同氧合取代基(脂族或芳族醚、游离或酯化醇、烯醇和/或取代的苯酚，桥连醚、更广义地是指这类化合物中常见的以天然态存在的所有取代基)的碱性骨架。
三尖杉碱(类名)2：该通用术语表示可带有至少一个上述取代基(不包括侧链)的三尖杉烷。
三尖杉碱2：指粗榧属中存在的主要三尖杉碱。
类三尖杉碱：该通用术语表示非天然的三尖杉碱。
三尖杉酯碱(类名)：该通用术语表示带有通过侧链酯化的至少一个醇基、酚或烯醇的三尖杉烷，并可带有一个上述的取代基。
三尖杉酯碱：在3位带有侧链的主要生物碱之一。
类三尖杉酯碱：该通用术语表示非天然的三尖杉酯碱，其中侧链是具有至少3个碳原子的酯基。
类三尖杉酯碱的侧链：该通用术语表示一个羟基和含至少3个碳原子的羧酸之间形成的酯，通常在相对于羧基的α位具有叔醇，ω位具有疏水性取代基。
对添加剂和反应物采用适于三尖杉烷的实验式命名。
普通命名的前缀常用于文献中以表示三尖杉酯碱侧链的结构变化(参见附图表1的表中的实例)。对侧链的描述参见式3b形式的三尖杉酯碱的侧链，其中n=2,R=H,R7=H,R6=2-羟基异丙基。
高(Homo)：多一个碳。
双高(Bishomo)：多两个碳。
去(Nor)：侧链少一个碳。
异(Iso)：具有在相邻的(juxtaterminal)碳上带有羟基的亚甲基的侧链。
脱氧(Deoxy)：相邻碳上的羟基被氢置换。
脱水(Anhydro)：两个叔羟基失去一分子水形成相应饱和的氧合杂环。
新(neo)：2-羟基异丙基位上的R6是苯基。
HPLC：高压液相色谱。
NMR：核磁共振。
下列实施例不意味着对本发明构成限制，而是用于说明本发明。实施例12-甲氧羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸乙酯或6-脱氧-5,6-脱氢高三尖杉酯碱酸乙酯的制备1)中间体草酸酯的制备
将5-溴-2-甲基戊-2-烯(15.6g,95.6mmol)滴加到搅拌的镁(2.32g,95.5mmol)(进一步用结晶碘活化的)在无水四氢呋喃(75ml)中的混合物中。在剧烈加热下，反应开始，并使反应混合物回流。保持回流直至大多数镁已经反应，用无水四氢呋喃(150ml)稀释该反应混合物。在-78℃下，20分钟内往搅拌的草酸二乙酯(10.8ml,80mmol)在无水四氢呋喃(75ml)中的混合液中加入所得的格氏试剂。使搅拌在-78±5℃下保持30分钟，然后经过1.5小时使温度升至-10℃。该混合物用15％氯化铵溶液(300ml)灭活。分离的有机层用15％氯化铵(300ml)洗涤并蒸发至干。水层用乙醚萃取(2×300ml)。有机层与浓缩物合并并用盐水(300ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。该粗产物经多球茎型蒸馏器纯化后，得到无色油状物(10.3g,70％)。中间体α-酮酯表现出下列特征：IR(ATR)(cm-1):2790；2916；1725；1068.1H NMR400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):5.08(1H,t,J=7.2,HC=)；4.32(2H,q,J=7.1,OCH2)；2.86(2H,t,J=7.2,CH2CO)；2.32(2H,q,J=7.2,CH2-C=)；1.68(3H,s,CH3)；1.62(3H,s,CH3)；1.37(3H,t,J=7.1,OCH2CH3).2)标题产物的制备
在-78℃下，用1分钟将无水乙酸甲酯(0.6ml,7.5mmol)加到搅拌的市售1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂的四氢呋喃溶液(7.5ml,7.5mmol)中并使反应在-78±5℃下进行20分钟。在-78℃下，用5分钟往搅拌下的上面制备的2-氧代-6-甲基庚-5-烯酸乙酯(480mg,2.6mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入烯醇锂，并将所得混合物在-78±5℃搅拌30分钟。以TLC检测后，移走冷却浴，用15％氯化铵溶液(10ml)使混合物失活。分离的有机层用15％氯化铵溶液(10ml)洗涤并蒸发至干。有机层用乙醚萃取(2×10ml)。将有机层与浓缩物合并并用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(1.13g)经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(95∶5)，二氧化硅(15-40μm),38g)，得到无色油状物(482mg,72％)。如此得到的产物表现出下列特征：lR(ATR)(cm-1):3508；2969；2919；1732；1438；1193.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):5.05(1H,t,J=7.1,HC=)；4.27(2H,q,J=7.1,OCH2)；3.70(1H,s,OH)；3.68(3H,s,OCH3)；2.92 and 2.70(2H,2d,JAB=16.1,CH2CO2)；2.12(1H,m)；1.88(1H,m)；1.72(2H,m)；1.67(3H,s,CH3)；1.58(3H,s,CH3)；1.31(CH,t,J=7.1,OCH2CH3).实施例22-甲氧羰基甲基-2-羟基-6,6--二甲基-2-四氢吡喃甲酸乙酯或脱水高三尖杉酯碱酸乙酯的制备
1)方法A
将对甲苯磺酸(2.06g,10.8mmol)加到搅拌下的实施例1得到的乙烯酯(2.8g,10.8mmol)的甲苯(30ml)溶液中，将所得混合物在65℃搅拌5小时。冷却到室温后，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液水解。水层用乙醚萃取(3×50ml)，有机层合并并用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得粗产物(2.8g)经柱色谱纯化(环己烷/乙醚(95∶5)二氧化硅(15-40μm),110g)，得到无色油状物(1.94g,69％)。如此得到的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):4.21(2H,m,OCH2CH3)；3.64(3H,s,OCH3)；2.85 and 2.60(2H,2d,JAB=14.0,CH2CO2)；2.30(1H,dt,J=13.3 and 3.7)；1.87(1H,qt,J=13.8 and 3.6)；1.62(1H,m)；1.51(2H,m)；1.43(1H,m)；1.31(3H,t,J=7.1,OCH2CH3)；1.22(3H,s,CH3)；1.13(3H,s,CH3).2)方法B
往搅拌下的实施例1得到的乙烯酯(50mg,0.19mmol)的甲醇(30m)溶液中加入1N盐酸(0.5ml)并将所得混合物在65℃下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释后，有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得粗产物(32mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇(9∶1)，二氧化硅(15-40μm),2.2g)，得到预期的中间体二醇(20mg,37％)。如此获得的产物表现出下列特征：IR(ATR)(cm-1):3490；2966；1731；1193；1177；1152.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δ ppm,J Hz):4.28(2H,q,J=7.2,OCH2)；3.75(1H,s,OH)；3.68(3H,s,OCH3)；2.93 and2.69(2H,2d,JAB=16.2,CH2CO2)；1.70(2H,m)；1.53(1H,m)；1.44(1H,m)；1.30(3H,t,J=7.1,OCH2CH3)；1.20(3H,s,CH3)；1.19(3H,s,CH3).
往搅拌的上面制备的二醇(19mg,0.069mmol)的1,2-二氯乙烷(1.4ml)溶液中加入无水氯化锌(10,g,0.069mmol)，将所得混合物在80℃搅拌1.5小时。在室温冷却后，该混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到环状二酯(7mg,40％)。如此获得的产物与方法A获得的产物表现出相同的特征。3)方法C
将实施例1得到的乙烯酯(400mg,1.55mmol)在混合的甲酸(4ml)和水(4ml)中的溶液在50℃搅拌15小时。真空除去甲酸后，残余物用5％碳酸氢钠溶液处理。水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(375mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)16g)，得到无色油状物(235mg,55％)。如此获得的产物表现出与方法A获得的产物相同的特征。如上面的实施例2方法B，将如此获得的二醇用氯化锌环合，得到特征与方法A获得的产物相同的环状二酯。
实施例32-羧甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸或0-去甲基-6-脱氧-5,6-脱氢高三尖杉酯碱酸的制备：
将氢氧化钾(14.2g,252mmol)在水(170ml)中的混合物加到搅拌下的实施例1得到的乙烯酯(10.95g,42mmol)的甲醇(300ml)溶液中，将所得的混合物回流1.5小时。在室温下冷却后，真空除去甲醇，残余物用水(10ml)处理，所得的水层用乙醚(250ml)萃取。用10％盐酸酸化(pH1)后，水层用乙醚萃取(3×250ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到白色固体(8.66g,95％)。如此获得的粗产物表现出下列特征：IR(ATR)(cm-1):3500；3019；2966；2931；1716；1691；1656；1219；1199；1111.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):5.06(1H,t,J=6.9,HC=)；3.04 and 2.78(2H,2d,JAB=17.1,CH2CO2)；2.25-1.20(4H,m,2×CH2)；1.67(3H,s,CH3)；1.60(3H,s,CH3).实施例42-羧甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸或0-去甲基脱水高三尖杉酯碱酸的制备：1)方法A
将氢氧化钾(4.2g,75mmol)在水(45ml)中的混合物加到搅拌的实施例2得到的环状二酯(1.94g,7.5mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中，将所得混合物回流搅拌5小时。在室温冷却后，真空除去乙醇，残余物用水(10ml)处理，所得水层用乙醚萃取(2×50ml)。用2N盐酸(35ml)酸化后，水层用氯化钠饱和，然后用乙醚萃取(3×50ml)。合并的有机层用盐水洗涤(2×100ml)，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到浅黄色油状物(1.66g,98％)。如此获得的粗产物表现出下列特征：IR(ATR)(cm-1):2974；2941；1709；1215.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):3.01 and 2.95(2H,2d,JAB=16.1,CH2CO2)；1.89(1H,m)；1.75(2H,m,CH2)；1.58(3H,m)；1.31(6H,s,2×CH3).2)方法B
往搅拌下的实施例3得到的乙烯二酸(50mg,23mmol)在无水甲苯(500μl)中的溶液中加入氯化锌(6mg,0.04mmol)，将所得混合物在80℃搅拌15小时。在室温冷却后，该混合物用10％盐酸水解，所得水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到浅黄色固体(38mg,76％)。如此获得的粗产物表现出与方法A获得的产物相同的特征。3)方法C
将实施例3得到的乙烯二酸(50mg,0.23mmol)在混合的甲酸(500μl)和水(500μL)中的溶液在60℃搅拌3小时。在室温冷却后，真空除去甲酸，残余物用乙酸乙酯处理。所得的有机层用10％盐水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到浅黄色固体(50mg,100％)。如此获得的粗产物与方法A获得的产物具有相同的特征。实施例52-甲氧羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸或6-脱氧-5,6-脱氢高三尖杉酯碱酸的制备：
将实施例3得到的乙烯二酸(500mg,2.3mmol)和市售三氟化硼-甲醇复合物在甲醇中的溶液(4.5ml,BF3 12％w/w)的混合物在18±5℃搅拌16小时。将该反应混合物小心地加到饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中后，所得水层用乙醚(50ml)洗涤，用2N盐酸(0.5ml)酸化(pH1)并用乙醚萃取(3×50ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到粘稠的黄色油状物(310mg,58％)。如此获得的粗产物具有下列特征：IR(ATR)(cm-1):3483；2954；1731；1197；1173.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):5.06(1H,m,HC=)；4.12(2H,br.s,CO2H+OH)；3.73(3H,s,OCH3)；2.99 and2.74(2H,2d,JAB=16.7,CH2CO2)；2.16(1H,m)；1.98(1H,m)；1.85-1.60(4H,m)；1.67(3H,s,CH3)；1.60(3H,s,CH3).实施例62-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸或脱水高三尖杉酯碱酸的制备：
1)环状二酸的制备
将实施例4得到的环状二酸(1.6mg,7.4mmol)和市售三氟化硼-甲醇复合物在甲醇中的溶液(15.5ml,BF3 12％w/w)的混合物在18±5℃搅拌15小时。将该反应混合物小心地加到饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中后，所得水层用乙醚(2×50ml)洗涤(见下面的附加制备例)，用2N盐酸(15ml)酸化(pH1)并用乙醚萃取(3×75ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到黄色油状物(1.17g,69％)。如此获得的粗产物具有下列特征：IR(ATR)(cm-1):2974；2951；1740；1718；1437.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):3.70(3H,s,OCH3)；3.03 and 2.98(2H,2d,JAB=16.1,CH2CO2)；1.82(1H,m)；1.74(3H,m)；1.62(1H,m)；1.48(1H,m)；1.31(3H,s,CH3)；1.26(3H,s,CH3).附加制备例：a)二酯的获得
将上述合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到二酯与一酯的混合物(369mg)。该混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理后，水层用乙醚萃取，所得的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到油状物(292mg,17％)。如此获得的粗产物具有下列特征：1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):3.75(3H,s,OCH3)；3.65(3H,s,OCH3)；2.85 and 2.61(2H,2d,JAB=14.1,CH2CO2)；1.85(1H,m)；1.62(1H,m)；1.50(2H,m)；1.43(1H,m)；1.21(3H,s,CH3)；1.11(3H,s,CH3).b)通过上述二酯的单皂化获得区域选择性半酯
往搅拌下的上述环状二酯(285mg,1.17mmol)的甲醇(11ml)溶液中加入氢氧化钾(654mg,11.7mmol)在水(7ml)中的混合物，将所得混合物在室温搅拌30分钟。真空除去甲醇后，残余物用水(7ml)处理，所得水层用乙醚萃取三次。用10％盐酸溶液酸化(pH1)后，水层用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(236mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(95∶5)，二氧化硅(15-40μm)6.5g)，得到浅黄色固体(220mg,82％)。如此获得的粗产物具有下列特征：IR (KBR) (cm-1): 3421；2960；2929；1744；1705；1209.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):3.76(3H,s,OCH3)；2.76 and 2.67(2H,2d,JAB=15.3,CH2CO2)；2.36(1H,m,JAB=13.7,J3-4=3.5,J3-5=1.2,H-3oq)；1.85(1H,m,JAB～Jax-ax=14.0,Jax-oq=3.7,H-4ax)；1.67(1H,m,JAB=14.1,J4-3.5=3.9,H-4oq)；1.59(1H,m,JAB=13.4,J5-4=3.6,J5-3=1.0,H-5oq)；1.49(1H,m,JAB～Jax-ax=13.2,Jax-oq=4.0,H-3ax)；1.42(1H,m,JAB～Jax-ax=13.2,Jax-oq=4.5,H-5ax)；1.33(3H,s,CH3)；1.16(3H,s,CH3).2)乙烯型半酯的制备
往搅拌下的实施例5得到的乙烯型半酯(4.6g,20mmol)在甲苯中的(125ml)溶液中加入对甲苯磺酸(3.8g,20mmol)，将所得混合物在65℃搅拌5小时。在室温冷却后，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)水解。水层用乙醚洗涤(2×100ml)，弃去有机层(除去该反应得到的二酯)。用1N盐酸(35ml)酸化(pH1)后，水层用氯化钠饱和，然后用乙醚萃取(3×100ml)。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。
所得粗产物(3.9g)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1)，二氧化硅(15-40μm)160g)，得到黄色油状物(3.1g,67％)。如此获得的粗产物表现出与上面获得的产物相同的特征。
实施例72-羧甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸的制备
将实施例4得到的环状二酸(245mg,1.1mmol)和乙酸酐(4ml)的混合物在回流下搅拌16小时。真空蒸发反应混合物后，残余物用甲苯处理并再次在高真空下蒸发，得到粘稠的黄色油状物(189mg,84％)。如此获得的产物具有下列特征：IR(ATR)(cm-1):2976；2951；1732；1188；11701H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):3.02(2H,s,CH2CO2)；1.98(2H,m,CH2)；1.8-1.5(4H,m,CH2)；1.31(3H,s,CH3)；1.22(3H,s,CH3).实施例8(-)-三尖杉碱基新戊酸酯的制备：1)通过混合酸酐的方法
在室温下，往搅拌的新戊酸(100mg,0.98mmol)在无水甲苯(2m1)中的混合物加入三乙胺(经氢氧化钾干燥的)(138μl,0.98mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(153μ,0.98mmol)。在18±5℃搅拌1.5小时后(以红外检测原料酸的消失)，将4-二甲氨基吡啶(139mg,1.14mmol)加到该反应混合物中，使其反应5分钟后，加入三尖杉碱(103mg,0.33mmol)。在18±5℃搅拌15小时后，将反应混合物滤过滤纸，用乙醚(5ml)稀释。所得有机层顺序用水(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm))，得到固体(130mg,93％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.60(1H,s,H-17*)；6.58(1H,s,H-14*)；5.84 et 5.83(2H,2d,JAB=1.5,OCH2O)；5.83(1H,d,H-3)；5.02(1H,s,H-l)；3.77(1H,d,J4-3=9.6,H-4)；3.69(3H,s,OCH3)；3.21(1H,m,JAB=14.0,J=12.5,7.8,H-11b)；3.09(1H,m,H-8a)；2.94(1H,rd,J=11.5,7.1,H-10a)；2.57(2H,m,H-8b+H-10b)；2.35(1H,dd,JAB=14.5,J=6.9,H-11a)；2.03(1H,td,JAB=12.1,J=9.7,H-6A)；1.89(1H,m,JAB=12.1,J=7.9,4.0,H-6B)；1.75(2H,m,CH2-7)；0.83(9H,s,C(CH3)3).2)使用DCC的方法
在惰性气氛下，往搅拌的新戊酸(50mg,0.49mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(130mg,0.63mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入三尖杉碱(50mg,0.16mmol)和吡咯烷并吡啶(24mg,0.16mmol)。在18±5℃搅拌2小时后，在50℃搅拌15小时(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将该反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得的产物(130mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(9∶1)，二氧化硅(15-40μm)3g)，得到白色固体(36mg,57％)。如此获得的粗产物与通过混合酸酐获得的产物具有相同的特征。实施例9由实施例7得到的环状酸酐制备(-)-三尖杉碱基2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯或脱水高三尖杉酯碱和2-三尖杉碱氧基-羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸甲酯：
在室温下，往搅拌的实施例7得到的酸酐(50mg,0.24mmol)在无水二氯甲烷(0.5ml)中的混合物中顺序加入吡啶(250μl,3.1mmol)、吡咯烷并吡啶(10mg,0.07mmol)和三尖杉碱(76.4mg,0.24mmol)。在18±5℃搅拌48小时后，顺序加入1,3-二环己基碳二亚胺(100mg,0.48mmol)、甲醇(60μl,1.5mmol)、吡咯烷并吡啶(10mg,0.07mmol)和甲苯(1ml)。在18±5℃搅拌24小时后(以TLC检测反应)，将反应混合物过滤，滤液真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1)，二氧化硅(15-40μm))，得到含由酸酐开环得到的区域异构体*(两种非对映异构体)的预期产物(12mg，两种非对映异构体)。如此获得的预期产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz):6.61(1H,s,H-17*)；6.57(1H,s,H-14*)；5.91(J3-4=9.8)and 5.84(2H,2d,H-3)；5.84 et 5.79(2d,JAB=1.4,OCH2O)；5.84 and 5.82(2d,JAB=1.4,OCH2O)；5.04and 5.01(1H,2s,H-1)；3.79 and 3.78(1H,2d,J4-3=9.6,H-4)；3.70 and 3.65(3H,2s,OCH3)；3.59(3H,s,OCH3)；3.15(1H,m,H-11β)；3.09(1H,m,H-8α)；2.94(1H,m,H-10α)；2.58(2H,m,H-8β+H-10β)；2.37(1H,m,H-11α)；2.16and 1.81(2d,JAB=14.4,CH2CO2)；2.13 and 1.66(2d,JAB=14.3,CH2CO2)；2.02(1H,m,H-6A)；1.88(1H,m,H-6B)；1.75(2H,m,CH2-7)；1.8-1.2(6H,m,3×CH2)；1.11 and 1.02(2s,2×CH3)；1.10 and 1.04(2s,2×CH3).*上述的区域异构体由下列条件获得：
在惰性气氛和室温下，往搅拌的实施例6方法C得到的半酯(100mg,0.43mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(120mg,0.58mmol)。搅拌5分钟后，加入三尖杉碱(45mg,0.15mmol)和吡咯烷并吡啶(21mg,0.14mmol)。在35℃搅拌45分钟后，再在8℃搅拌15小时(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将反应混合物过滤，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)4g)，得到预期产物(23mg,30％，两种非对异构映体)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NNR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.61 and 6.58(1H,2s,H-17*)；6.57 and 6.53(1H,2s,H-14*)；5.89 and 5.86(2d,JAB=1.5,OCH2O)；5.87 and 5.85(2d,JAB=1.5,OCH2O)；5.76(1H,d,J3-4=9.4,H-3)；5.02(1H,2s,H-1)；3.73 and 3.72(1H,2d,J4-3=9.4,H-4)；3.70 and3.68(3H,2s,OCH3)；3.69 and 3.65(3H,2s,OCH3)；3.15(1H,m,H-11α)；3.07(1H,m,H-8α)；2.90(1H,m,H-10α)；2.74 and 1.95(2d,JAB=15.3,CH2CO2)；2.56(2H,m,H-8β+H-10β)；2.33(1H,m,H-11α)；2.28 and 2.23(2d,JAB=15.4,CH2CO2)；2.16(m,H-3′4q)；1.97(1H,m,H-6A)；1.9-1.1(5H,m,CH2)；1.86(1H,m,H-6B)；1.73(2H,m,CH2-7)；1.14(3H,s,CH3)；1.03(3H,s,CH3).
实施例10由实施例6获得的四氢吡喃羧酸制备(-)-三尖杉碱基2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯或脱水高三尖杉酯碱：实施例9的分子式1)通过混合酸酐方法
在室温下，往搅拌的实施例6得到的半酯(50mg,0.22mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物加入三乙胺(经氢氧化钾干燥的)(29.4μl,0.22mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(32.7μ,0.22mmol)。在25℃搅拌20小时后(以红外检测原料酸的消失)，将4-二甲氨基吡啶(29mg,0.24mmol)加到该反应混合物中，使其反应5分钟后，加入三尖杉碱(16.5mg,0.05mmol)。在25℃搅拌24小时后，将反应混合物滤过滤纸，用乙醚(5ml)稀释。所得有机层顺序用水(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm))，得到预期产物(16mg,56％，两种非对映异构体)。如此获得的产物与实施例9中获得的产物具有相同的特征。2)使用DCC的方法
在惰性气氛和室温下，往搅拌的实施例6得到的半酯(100mg,0.43mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(180mg,0.87mmol)。搅拌10分钟后，加入三尖杉碱(165mg,0.52mmol)和吡咯烷并吡啶(77mg,0.52mmol)。在18±5℃搅拌18小时后，加入乙醚，将该反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用乙醚洗涤。所得的有机层顺序用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)9g)，得到固体(110mg,48％)。如此获得的粗产物与实施例9中获得的产物具有相同的特征。
实施例11由实施例6获得的乙烯型酸制备(-)-三尖杉碱基(2’RS)2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯或脱水高三尖杉酯碱：
实施例9的分子式1)方法A：通过混合酸酐，环合偶联
在室温下，往搅拌的实施例5得到的乙烯型酯(50mg,0.22mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物加入三乙胺(经氢氧化钾干燥的)(29μl,0.22mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(32.7μl,0.22mmol)。搅拌30分钟后(以红外检测原料酸的消失)，将4-二甲氨基吡啶(30mg,0.25mmol)加到该反应混合物中，使其反应5分钟后，加入三尖杉碱(31mg,0.1mmol)。在18±5℃搅拌65小时后，将反应混合物滤过滤纸，用乙醚(5ml)稀释。所得有机层顺序用水(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm))，得到预期产物(46mg,96％，两种非对映异构体40/60)。如此获得的产物与实施例9中获得的产物具有相同的特征。2)方法B：使用DCC，环合偶联
在惰性气氛和室温下，往搅拌的实施例5得到的乙烯型酸(50mg,0.22mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(270mg,1.31mmol)。搅拌5分钟后，加入三尖杉碱(70mg,0.22mmol)和吡咯烷并吡啶(32mg,0.22mmol)。在18±5℃搅拌65小时后(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将该反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，滤液真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)9g)，得到固体(40mg,35％)。如此获得的产物与实施例9中获得的产物具有相同的特征。
实施例12由粗榧属的总生物碱提取物制备纯化的(-)-三尖杉碱1)总生物碱提取物的
在30升的灌中，将粗榧属的碎叶(新鲜的或干的)(10kg)与甲醇(20L)混合并放置(steed)65小时，然后渗漉(50L)。将渗漉液过滤并真空浓缩至5L。该浓缩的溶液用6％酒石酸水溶液酸化。然后该水-醇溶液用二氯甲烷洗涤(5×5L)以除去脂类物质和色素。该水溶液用氨水(2.5％)碱化至pH9，然后用二氯甲烷萃取(5×5L)。减压浓缩后，回收得到白色结晶固体的生物碱粗提物(24.5g)。三尖杉碱的含量为71％(HPLC)。2)从生物碱粗提物中分离和色谱纯化(-)-三尖杉碱：
将上述粗提物溶于流动相(三乙胺/去离子水(1.55/1000)，并用磷酸将pH调至3)。该溶液过滤后，注射到安装有轴流式压缩机和高压泵的制备性高压液相色谱(固定相：正十八烷基甲硅烷，15μm，孔隙率100,1kg)上。以0.2L/分的流速进行洗脱。通过紫外检测器和TLC检测含有三尖杉碱的馏分。最终通过HPLC检测保留的馏分，然后合并，用2.5％氨水碱化并用二氯甲烷萃取(4×400ml)。减压浓缩后，得到树脂状的物质，用甲醇研制后，得到白色结晶状固体(-)-三尖杉碱(18g)(HPLC纯度=99.8％)。该产物具有下列特征：[α]D 20:-174,1(c=0,20；CHCl3)1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.68(1H,s,H-17*)；6.65(1H,s,H-14*)；5.91 and 5.90(2H,2d,JAB=1.5,OCH2O)；4.93(1H,s,H-1)；4.77(1H,dd,J3-4=9.4,J3-oH=3.4,H-3)；3.73(3H,s,OCH3)；3.68(1H,d,J4-3=9.4,H-4)；3.35(1H,m,JAB=14.3,J=12.2 and 7.9,H-11β)；3.08(1H,m,J=9.1 and 4.9, H-8α)；2.92(1H,td,J=11.6 and 7.1,H-10α)；2.59(2H,m,H-8α+H-10α)；2.35(1H,dd,JAB=14.4,J=6.9,H-11α)；2.02 (1H,td,JAB=12.1,J=9.7,H-6A)；1.87(1H,m,JAB=12.1,J=7.9 and 4.4,H-6B)；1.74(2H,m,CH2-7)；1.62(1H,d,J3-OH=3.5,3-OH).
实施例13(-)-三尖杉碱的醇锂的制备(捕获，如3-O-乙酰基衍生物)1)丁基锂方法
将市售的丁基锂的己烷溶液(0.44ml,1.6M己烷溶液，0.70mmol)加到搅拌的(-)-三尖杉碱(200mg,0.63mmol)在无水四氢呋喃(6.8ml)中的混合物中。使该反应混合物在-60℃保持20分钟，然后在-48℃保持30分钟后，用8分钟时间加入乙酸酐(90μl,0.095mmol)后，在-48℃搅拌20分钟，然后在0℃搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(5ml)使该混合物失活，然后用乙酸乙酯萃取(3×8ml)。合并的有机层用盐水洗涤(15ml)，经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)6g)，得到白色固体(60mg,26％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.60(1H,s,H-17*)；6.57(1H,s,H-14*)；5.89 and 5.86(2H,2d,JAB=1.4,OCH2O)；5.80(1H,d,J3-4=9.3,H-3)；5.05(1H,s,H-1)；3.77(1H,d,J4-3=9.4,H-4)；3.72(3H,s,OCH3)；3.23(1H,m,JAB=14.3,J=12.3 and 7.9,H-11β)；3.08(1H,m,H-8α)；2.92(1H,td,J=11.5 and 7.1,H-10α)；2.57(2H,m,H-8β+H-10β)；2.36(1H,dd,JAB=14.4,J=7.0,H-11α)；2.02(1H,td,JAB=12.1,J=9.7,H-6A)；1.88(1H,m,JAB=12.1,J=8.0 and 4.0,H-6B)；1.74(2H,m,CH2-7)；1.57(3H,s,OAc).2)二-(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHDS)方法
在-40℃下，将市售的1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂(0.95ml,0.95mmol)的四氢呋喃溶液加到搅拌的(-)-三尖杉碱(200mg,0.63mmol)的无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后，加入乙酸酐(90μl,0.95mmol)，然后如上述1)中的相同方法处理该混合物。如此获得的产物与上面丁基锂方法中获得的产物具有同样的特征。3)二异丙基氨基锂(LDA)方法
在60℃下，用20分钟时间将市售的2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.35ml,0.70mmol)加到搅拌的(-)-三尖杉碱(200mg,0.63mmol)在无水四氢呋喃(6.8ml)中的溶液中。将该反应混合物在-60℃搅拌20分钟，然后在-48℃搅拌30分钟后，加入乙酸酐(90μl,0.095mmol)。使该溶液在-48℃搅拌20分钟，然后在0℃搅拌1小时。然后如上述1)中的相同方法处理该混合物。如此获得的产物与上面丁基锂方法中获得的产物具有同样的特征。4)氢化钠方法
在-60℃下，往搅拌的氢化钠(1.5g)在新鲜蒸馏的二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物中加入三尖杉碱(200mg,0.63mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液和乙酸酐(90μl,0.95mmol)。在室温搅拌24小时后，在0℃下，反应混合物用水(3ml)处理后，用乙醚(3×5ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发。如此获得的产物与上面丁基锂方法中获得的产物具有同样的特征。
实施例14通过三尖杉碱的醇锂制备(-)-三尖杉碱基2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯或脱水高三尖杉酯碱：
实施例9的分子式
在-50℃下，用10分钟时间往搅拌的实施例13制备的(-)-三尖杉碱的醇锂(158mg,0.5mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入实施例10得到的混合酸酐(0.75mmol)。在-50℃搅拌30分钟后，在0℃搅拌2小时，用饱和氯化铵溶液使该混合物(5ml)失活并用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)7g)，得到白色固体(48mg)。如此获得的产物表现出与实施例9中获得的产物相同的特征。
实施例15由实施例6得到的四氢吡喃羧酸制备(-)-奎尼定基(quinidyl)2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯的非对映异构体混合物：1)方法A：通过混合酸酐
在室温下，往搅拌的实施例6得到的酸(458mg,1.99mmol)在无水甲苯(8ml)中的混合物加入三乙胺(经氢氧化钾干燥的)(270μl,1.92mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(300μl,1.91mmol)。搅拌3小时后(以红外检测原料酸的消失)，加入4-二甲氨基吡啶(352mg,2.88mmol)，使反应混合物反应5分钟后，加入奎宁(936mg,2.88mmol)。在18±5℃搅拌65小时后，将反应混合物滤过滤纸，用乙醚(15ml)稀释。所得有机层顺序用水(15ml)、饱和碳酸氢钠溶液(15ml)和水(15ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1)，二氧化硅(15-40μm)32g)，得到预期产物(930mg,84％，两种非对映异构体50/50)。如此获得的产物具有下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):8.73(1H,m,H-2qn),8.0 and 7.98(1H,2d,J=9.2,H-8qn)；7.63 and 7.50(1H,2br.s)；7.45(br.s) and 7.39(d,J=4.5)(1H,H-3qn)；7.36(1H,dd,J=9.1 and2.6,H-7qn)；6.50(1H,br.s)；5.89(1H,m,=CHqn)；5.03(2H,m,=CH2qn)；3.99 and3.97(3H,2s,OCH3)；3.54 and 3.33(3H,2br.s,OCH3)；3.2-1.0(m,7×CH2+3CH)；2.92 and 2.67(2d,JAB=14.9,CH2CO2)；2.87(d,JAB=14.8,CH2CO2)；1.17 and 0.99(2s,2×CH3)；1.03 and 0.42(2br.s,2×CH3).2)方法B：DCC
在惰性气氛和室温下，往搅拌的实施例6得到的四氢羧酸(200mg,0.87mmol)在无水甲苯(4ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(239mg,1.16mmol)。搅拌5分钟后，加入奎宁(94mg,0.29mmol)和吡咯烷并吡啶(43mg,0.29mmol)。在18±5℃搅拌65小时后(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将该反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(9∶1)，二氧化硅(15-40μm))，得到预期产物(96mg,60％，两种非对映异构体50/50)。如此获得的产物与上面方法获得的产物具有相同的特征。实施例16由实施例6得到的四氢吡喃羧酸制备(-)-_基2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯：
在惰性气氛和室温下，往搅拌的实施例6得到的酸(50mg,0.22mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(90mg,0.44mmol)。搅拌5分钟后，加入(-)-_醇(68mg,0.44mmol)和吡咯烷并吡啶(64mg,0.44mmol)。在30℃搅拌1小时后在8℃搅拌15小时(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将该反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，滤液真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(95∶5，然后是90∶10)，二氧化硅(15-40μm)4g)，得到预期产物(40mg,50％，两种非对映异构体60/40)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):4.68(1H,m,H-1mon)；3.64(3H,s,OCH3)；2.84 and 2.64(2d,JAB=14.6,CH2CO2)；2.83 and 2.63(2d,JAB=14.3,CH2CO2)；2.29(1H,m,H-3oq)；2.1-0.8(m,CH and CH2)；1.21(3H,2s,CH3)；1.17 and 1.16(3H,2s,CH3)；0.9 and 0.88(6H,2d,J=6.4,2×CH3mon)；0.74 and 0.72(3H,2d,J=6.8,CH3mon).实施例17由实施例6得到的四氢吡喃羧酸制备(-)-甲基扁桃酸2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸酯：
在惰性气氛和室温下，往搅拌的实施例6得到的四氢吡喃羧酸(226mg,0.98mmol)在无水甲苯(4ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(261mg,1.2mmol)。搅拌5分钟后，加入扁桃酸甲酯(53mg,0.32mmol)和吡咯烷并吡啶(47mg,0.32mmol)。在18±5℃搅拌12小时后，将该反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得的粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(9∶1)，二氧化硅(15-40μm))，得到无色油状物(64mg,17％，两种非对映异构体)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (COCl3)(δppm,J Hz):7.47(2H,m,Ph)；7.38(3H,m,Ph)；5.96(1H,s,CH)；3.73 and 3.72(3H,2s,OCH3)；3.54(3H,2s,OCH3)；2.88 and 2.72(2d,JAB=14.4,CH2CO2)；2.85 and2.65(2d,JAB=14.2,CH2CO2)；2.35(1H,m,H-3oq)；2.0-1.15(5H,m,CH2)；1.23and 1.22(3H,2s,CH3)；1.19 and 1.07(3H,2s,CH3).
实施例18从实施例15得到的非对映异构体混合物分离(-)-奎宁基(quinyl)(2’R)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-奎宁基(2’S)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：
将(-)-奎宁基(2’R)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-奎宁基(2’S)-脱水高三尖杉酯碱酸酯的非对映体混合物(5g)进行制备性HPLC。将上述混合物溶于缓冲液(三乙胺/去离子水(1.55/1000)，并用磷酸调至pH3)中。该溶液过滤后，注射到安装有轴流式压缩机和高压泵的制备性高压液相色谱(固定相：正十八烷基甲硅烷，15μm，孔隙率100,1kg；流动相：缓冲液/乙腈70/30)上。以0.2L/分的流速进行洗脱。通过紫外检测器和TLC检测含有三尖杉碱的馏分。最终通过HPLC检测保留的馏分，然后合并，用2.5％氨水碱化并用二氯甲烷萃取(4×400ml)。减压浓缩后，得到相应于(-)-奎宁基(2’R)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-奎宁基(2’S)-脱水高三尖杉酯碱酸酯的白色结晶固体的两种分离的异构体。如此获得的产物具有下列特征：1)非对映异构体2’R
1R (film NaCl)(cm-1):2947；2871；1743；1626；1509.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):8.73(1H,d,J=4.4,H-2qn),8.0(1H,d,J=9.2,H-8qn)；7.50(1H,br.s)；7.39(1H,d,J=4.5,H-3qn)；7.36(1H,dd,H-7qn)；6.39(1H,br.s)；5.88(1H,m,=CHqn)；5.03(2H,m,=CH2qn)；3.97(3H,s,OCH3)；3.31(3H,br.s,OCH3)；3.5-1.2(m,7×CH2+3CH)；2.86 and 2.64 (2H,2d,JAB=15.0,CH2CO2)；1.17(3H,s,CH3)；0.99(3H,s,CH3).2)非对映异构体2’S1R (film NaCl)(cm-1): 2947；2871；1743；1626；1509.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):8.74(1H,d,J=4.4,H-2qn),7.99(1H,d,J=9.2,H-8qn)；7.65(1H,br.s,H-3qn)；7.44(1H,br.s,H-5qn)；7.36(1H,dd,J=9.2 and 2.7,H-7qn)；6.55(1H, br.s)；5.89(1H,m,=CHqn)；5.05(2H,m,=CH2qn)；3.99(3H,s,OCH3)；3.54(3H,s,OCH3)；3.1-1.0(m,7×CH2+3CH)；2.91 and 2.67(2H,2d,JAB=15.0,CH2CO2)；1.03(3H,br.s,CH3)；0.44(3H,br.s,CH3).实施例19由实施例18得到的(-)-奎宁基(2’R)-脱水高三尖杉酯碱酸酯制备(2R)-脱水高三尖杉酯碱酸：
1)通过氢解获得
往搅拌的(2’R)-脱水三尖杉酯碱酸奎宁基酯(100mg,0.19mmol)的乙酸乙酯(11ml)溶液中加入10％载钯碳(40mg)。将所得混合物在室温和氢气压下(50p.s.i.)搅拌20小时，经TLC检测后，将反应混合物过滤，所得的有机层用饱和碳酸氢钠溶液处理。水层用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸酸化后，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到黄色固体(20mg,50％)。如此获得的产物表现出下列特征：[α]D 20：-23(c=0.38；CHCl3).IR(NaCl膜)(cm-1)：2974；2951；1740；1718；1437.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz)：所得产物的1H NMR谱与实施例6-1中所述相同。2)通过全皂化，然后选择性甲基化获得
将氢氧化钾(396mg,7.1mmol)在水(8ml)中的混合物加到搅拌的(2’R)-脱水三尖杉酯碱酸奎宁基酯(396g,0.72mmol)的乙醇(15ml)溶液中，所得混合物在回流下搅拌24小时。在室温冷却后，真空除去乙醇，残余物用水(10ml)处理，所得水层用乙醚萃取(4×15ml)。用2N盐酸酸化(pH1)后，用氯化钠饱和，水层再用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到黄色固体(110mg,72％)。如此获得的中间体二酸表现出下列特征：[α]D 20：-14(c=0.54；CHCl3).IR(NaCl膜)(cm-1)：2975；2941；1716；1217.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz)：所得产物的1H NMR谱与实施例4中所述相同。
将上述的(2R)-环状二酸(110mg,0.5mmol)和市售的三氟化硼-甲醇复合物在甲醇中的溶液(1.1ml,BF312％w/w)的混合物在18±5℃下搅拌15小时。将该反应混合物小心地加到饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中后，所得的水层用乙醚洗涤(3×15ml)，用2N盐酸酸化(pH1)，并用乙醚萃取(3×15ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到粘稠的黄色油状物(69mg,59％)。如此获得的产物与上面的方法1)得到的产物具有相同的特征。
实施例20由实施例18得到的(-)-奎宁基(2’R)-脱水高三尖杉酯碱酸酯制备(2S)-脱水高三尖杉酯碱酸：1)通过氢解获得
往搅拌的(2’S)-脱水三尖杉酯碱酸奎宁基酯(100mg,0.19mmol)的乙酸乙酯(11ml)溶液中加入10％载钯碳(40mg)。将所得混合物在室温和氢气压下(50p.s.i.)搅拌20小时，经TLC检测后，将反应混合物过滤，所得的有机层用饱和碳酸氢钠溶液处理。水层用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸酸化后，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到黄色固体(23mg,53％)。如此获得的产物表现出下列特征：[α]D 20：+30(c=0.36；CHCl3).IR(NaCl膜)(cm-1)：2975；2951；1740；1718；1439.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz)：所得产物的1H NMR谱与实施例6-1中所述相同。2)通过全皂化，然后选择性甲基化获得
将氢氧化钾(430mg,7.7mmol)在水(9ml)中的混合物加到搅拌的(2’S)-脱水三尖杉酯碱酸奎宁基酯(447g,0.81mmol)的乙醇(16ml)溶液中，所得混合物在回流下搅拌24小时。在室温冷却后，真空除去乙醇，残余物用水(10ml)处理，所得从水层用乙醚萃取(4×15ml)。用2N盐酸酸化(pH1)后，用氯化钠饱和，水层再用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到黄色固体(140mg,80％)。如此获得的环状二酸表现出下列特征：[α]D 20：+8(c=0.19；CHCl3).IR(NaCl膜)(cm-1)：2975；2945；1717.1H NMR 400 MHz(CDCl3)(δppm,J Hz)：所得产物的1H NMR谱与实施例4中所述相同。
将上述的(2S)-环状二酸(136mg,0.62mmol)和市售的三氟化硼-甲醇复合物在甲醇中的溶液(1.3ml,BF312％w/w)的混合物在18±5℃下搅拌15小时。将该反应混合物小心地加到饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中后，所得的水层用乙醚洗涤(3×15ml)，用2N盐酸酸化(pH1)，并用乙醚萃取(3×15ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到粘稠的黄色油状物(81mg,63％)。如此获得的产物与上面的方法1)得到的产物具有相同的特征。实施例21通过用(2R)-(+)-脱水高三尖杉酯碱酸酯化三尖杉碱制备脱水高三尖杉酯碱：
在室温下，往搅拌的实施例19得到的半酯(R)(65mg,0.28mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物中加入三乙胺(经氢氧化钾干燥的)(38μl,0.28mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(43μl,0.28mmol)。在30℃搅拌1.5小时后(以红外检测原料酸的消失)，加入4-二甲氨基吡啶(50mg,0.41mmol)，使反应混合物反应5分钟，加入三尖杉碱(129mg,0.41mmol)。在30℃搅拌18小时后，将反应混合物滤过滤纸并用乙醚(5ml)稀释。所得的有机层顺序用水(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1)，二氧化硅(15-40μm))，得到预期产物(65mg,43％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.61(1H,s,H-17*)；6.58(1H,s,H-14*)；5.92(1H,d,J3-4=9.6,H-3)；5.87 and5.79(2H,2s,OCH2O)；5.04(1H,br.s,H-1)；3.80(1H,d,J4-3=9.2,H-4)；3.70(3H,s,OCH3)；3.59(3H,s,OCH3)；3.12(2H,m,H-11β+H-8α)；2.95(1H,m,H-10α)；2.60(2H,m,H-8β+H-10β)；2.38(1H,m,H-11α)；2.13 and 1.66(2H,2d,JAB=14.3,CH2CO2)；2.02(1H,m,H-6A)；1.90(1H,m,H-68)；1.76(2H,m,CH2-7)；1.8-1.2(6H,m,3×CH2)；1.10(3H,s,CH3)；1.04(3H,s,CH3).实施例22通过用(2S)-(+)-脱水高三尖杉酯碱酸酯化三尖杉碱制备脱水表高三尖杉酯碱：
在室温下，往搅拌的实施例20得到的半酯(S)(87mg,0.38mmol)在无水甲苯(1.7ml)中的混合物中加入三乙胺(经氢氧化钾干燥的)(52μl,0.38mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(57μl,0.38mmol)。在30℃搅拌1.5小时后(以红外检测原料酸的消失)，加入4-二甲氨基吡啶(70mg,0.57mmol)，使反应混合物反应5分钟，加入三尖杉碱(180mg,0.57mmol)。在30℃搅拌18小时后，将反应混合物滤过滤纸并用乙醚(5ml)稀释。所得的有机层顺序用水(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空蒸发。所得从粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1)，二氧化硅(15-40μm))，得到预期产物(101mg,50％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.61(1H,s,H-17*)；6.57(1H,s,H-14*)；5.84(3H,m,H-3)+OCH2O)；5.04(1H,s,H-1)；3.78(1H,d,J4-3= 9.7,H-4)；3.65(3H,s,OCH3)；3.59(3H,s,OCH3)；3.23(1H,m,H-11β)；3.09(1H,m,H-8α)；2.93(1H,m,H-10α)；2.58(2H,m,H-8β+H-10β)；2.39(1H,dd,JAB=14.4,J=7.0,H-11α)；2.16 and 1.83(2H,2d,JAB=14.5,CH2CO2)；2.06(1H,m,H-6A)；1.88(1H,m,H-6B)；1.74(2H,m,CH2-7)；1.5-1.2(6H,m,3×CH2)；1.11(3H,s,CH3)；1.02(3H,s,CH3).实施例23由实施例21得到的脱水高三尖杉酯碱制备6’-溴-6’-脱氧-高三尖杉酯碱：
在-10℃下，往搅拌的实施例21所得产物(60mg,0.114mmol)在无水二氯甲烷(300μl)中的溶液中加入市售的氢溴酸的乙酸溶液(205μl,1.02mmol,HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH8。所得的水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到黄色油状物(60mg,87％)。如此获得的产物表现出下列特征：IR (ATR)(cm-1):2957；1744；1653；1487；1223.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.63(1H,s,H-17*)；6.54(1H,s,H-14*)；5.99(1H,d,J3-4=9.8,H-3)；5.87(2H,m,OCH2O)；5.05(1H,s,H-1)；3.78(1H,d,J4-3=9.8,H-4)；3.69(3H,s,OCH3)；3.58(3H,s,OCH3)；3.54(1H,s,2′-OH)；3.10(2H,m,H-11β+H-8α)；2.94(1H,m,H-10α)；2.60(2H,m,H-8β+H-10β)；2.39(1H,dd,JAB=14.0,J=6.8,H-11α)；2.26 and 1.89(2H,2d,JAB=16.5,CH2CO2)；2.03(1H,m,H-6A)；1.91(1H,m,H-6B)；1.75(2H,m,CH2-7)；1.74(3H,s,CH3)；1.72(3H,s,CH3)；1.6-1.2(6H,m,3×CH2).实施例24由实施例22得到的脱水表高三尖杉酯碱制备6’-溴-6’-脱氧-表高三尖杉酯碱：
在-10℃下，将市售的氢溴酸的乙酸溶液(205μl,1.02mmol,HBr30％w/w)加到搅拌的实施例22所得产物(60mg,0.114mmol)在无水二氯甲烷(300μl)中的溶液中。在-10℃搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH 8。所得的水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至于，得到黄色油状物(63mg,91％)。如此获得的产物表现出下列特征：IR (ATR)(cm-1):2957；1744；1653；1487；1223.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.64(1H,s,H-17*)；6.59(1H,s,H-14*)；5.97 and 5.87(2H,2d,JAB=1.1,OCH2O)；5.95(1H,d,J3-4=9.7,H-3)；5.04(1H,s,H-1)；3.78(1H,d,J4-3=9.7,H-4)；3.67(3H,s,OCH3)；3.66(3H,s,OCH3)；3.49(1H,s,2′-OH)；3.10(2H,m,H-11β+H-8α)；2.93(1H,m,H-10α)；2.62 and 2.54(2H,2d,JAB=16.5,CH2CO2)；2.60(2H,m,H-8β+H-10β)；2.40(1H,m,H-11α)；2.03(1H,m,H-6A)；1.89(1H,m,H-6B)；1.74(2H,m,CH2-7)；1.72(3H,s,CH3)；1.70(3H,s,CH3)；1.6-0.7(6H,m,3×CH2).实施例25由实施例23得到的6’-溴-6’-脱氧-高三尖杉酯碱制备高三尖杉酯碱：
1)方法A：
将5％碳酸氢钠溶液(3ml)加到搅拌的实施例23得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮(1.5ml)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，真空蒸发反应混合物，残余的水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(55mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1，然后是95∶5)，二氧化硅(15-40μm)2.75g)，得到高三尖杉酯碱(29mg,47％)。如此获得的产物表现出下列特征：[α]D 20:-110(c=0,24；CHCl3)IR(film NaCl)(cm-1):3468；2961；1745；1656；1487；1224；1033.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.63(1H,s,H-17*)；6.55(1H,s,H-14*)；6.01(1H,d,J3-4=9.8,H-3)；5.87(2H,m,OCH2O)；5.05(1H,s,H-1)；3.78(1H,d,J4-3=9.8,H-4)；3.68(3H,s,OCH3)；3.58(3H,s,OCH3)；3.54(1H,s,2′-OH)；3.10(2H,m,H-11β+H-8α)；2.95(1H,m,H-10α)；2.59(2H,m,H-8β+H-10β)；2.38(1H,dd,JAB=14.0,J=6.7,H-11α)；2.27 and 1.90(2H,2d,JAB=16.5,CH2CO2)；2.02(1H,m,H-6A)；1.90(1H,m,H-6B)；1.76(2H,m,CH2-7)；1.5-1.15(6H,m,3×CH2)；1.30(1H,s,6′-OH)；1.19(6H,2s,2×CH3).2)方法B：
将饱和碳酸钙溶液(3ml)加到搅拌的实施例23得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮(3ml)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，经TLC检测得到了方法A的产物。3)方法C：
将饱和碳酸钡溶液(9ml)加到搅拌的实施例23得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮(3ml)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，经TLC检测得到了方法A的产物。4)方法D：
往搅拌的实施例23得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮/水混合物(3/2,2.15ml)中的溶液中加入硝酸银(25mg,0.149mmol)。在室温搅拌2小时后，经TLC检测得到了方法A的产物。实施例26表高三尖杉酯碱的制备：1)由实施例24得到的6’-溴-6’-脱氧-表高三尖杉酯碱制备：a)方法A：
将5％碳酸氢钠溶液(3ml)加到搅拌的实施例24得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮(1.75mmol)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，将反应混合物真空蒸发，残留的水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得粗产物(60mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇(99∶1，然后是97∶3)，二氧化硅(15-40μm)3g)，得到表高三尖杉酯碱(29mg,47％)。如此获得的产物表现出下列特性：[α]D 20：-92(c=0.29；CHCl3).IR(NaCl膜)(cm-1)：3514；2961；1744；1655；1488；1223；1035.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):6.65(1H,s,H-17*)；6.60(1H,s,H-14*)；5.95(1H,d,H-3)；5.95 and 5.86(2H,2d,OCH2O)；5.05(1H,s,H-1)；3.78(1H,d,J4-3=9.7,H-4)；3.68(3H,s,OCH3)；3.66(3H,s,OCH3)；3.52(1H,br.s,2′-OH)；3.13(2H,m,H-11β+H-8α)；2.97(1H,m,H-10α)；2.63(2H,m,H-8β+H-10β)；2.61 and 2.52(2H,2d,JAB=16.5,CH2CO2)；2.40(1H,dd,JAB=13.8,J=6.3,H-11α)；2.04(1H,m,H-6A)；1.94(1H,m,H-6B)；1.78(2H,m,CH2-7)；1.45-0.7(6H,m,3×CH2)；1.16(3H,s,CH3)；1.15(3H,s,CH3).b)方法B：
将饱和碳酸钙溶液(3ml)加到搅拌的实施例24得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮(1.75mmol)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，经TLC检测所得的产物是方法A得到的产物。c)方法C：
将饱和碳酸钡溶液(9ml)加到搅拌的实施例24得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮(1.75mmol)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，经TLC检测所得的产物是方法A得到的产物。d)方法D：
往搅拌的实施例24得到的产物(60mg,0.099mmol)在丙酮/水混合物(3/2,2.15mmol)中的溶液中加入硝酸银(25mg,0.149mmol)。在室温搅拌2小时后，经TLC检测所得的产物是方法A得到的产物。2)由实施例22得到的脱水表高三尖杉酯碱制备：在-10℃下，往搅拌的实施例22得到的脱水表高三尖杉酯碱(58mg,0.109mmol)在无水二氯甲烷(0.3ml)中的溶液中加入市售的氢溴酸的乙酸溶液(0.195ml,0.98mmol,HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(2.8ml)，然后使温度升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M；6ml)直至pH8。所得的水层，用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到表高三尖杉酯碱(45mg粗品，75％)。如此获得的粗产物表现出的特性与方法A获得的产物相同。
实施例27通过制备性高压液相色谱由实施例25得到的高三尖杉酯碱半合成粗品制备药用高三尖杉酯碱：高三尖杉酯碱 表-高三尖杉酯碱1)方法A
将高三尖杉酯碱粗品(35g)溶于缓冲液(三乙胺/去离子水(1.55/1000)，用磷酸调至pH3)。该溶液过滤后，注射到安装有轴流式压缩机和高压泵的制备性高压液相色谱(固定相：正十八烷基甲硅烷，15μm，孔隙率100,1kg；流动相：缓冲液/四氢呋喃85/15)上。以0.2L/分的流速进行洗脱。通过紫外检测器和TLC检测馏分。最终通过HPLC检测保留的馏分，然后合并，用2.5％氨水碱化并用二氯甲烷萃取(4×400ml)。减压浓缩后，得到浅黄色树脂状的高三尖杉酯碱，用8/2水-甲醇混合物研制后，得到白色结晶状固体高三尖杉碱(熔点：127℃)。HPLC纯度高于99.8％。2)方法B
采用与方法A相同的纯化方法，但用缓冲液/甲醇(68/32)流动相代替缓冲液/四氢呋喃。3)方法C
采用与方法A相同的纯化方法，但用缓冲液/乙腈(85/15)流动相代替缓冲液/四氢呋喃。
实施例28由半纯化的天然三尖杉碱制备药用高三尖杉酯碱：
按照实施例25，由部分外消旋化的天然三尖杉碱制备高三尖杉酯碱粗品，按照实施例27的方法A进行色谱纯化和结晶，得到非天然表-高三尖杉酯碱对映体含量小于0.05％的高三尖杉酯碱。
实施例29通过用苯基缩水甘油酸酯化三尖杉碱制备2’-去-(甲氧羰基甲基)-(2-0-3’)-脱氢新三尖杉酯碱或苯基缩水甘油酸三尖杉碱基酯：
往搅拌的(2R,3R)-顺-苯基缩水甘油酸(78mg,0.48mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(130mg,0.63mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入三尖杉碱(50mg,0.16mmol)和吡咯烷并吡啶(24mg,0.16mmol)。在18±5℃搅拌15小时后(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；8∶2)，将反应混合物滤过磨砂玻璃滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得粗产物(200mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)4g)，得到预期产物(19mg,27％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.27(3H,m,Ph)；7.18(2H,m,Ph)；6.63(1H,s,H-17*)；6.40(1H,s,H-14*)；5.96 and 5.85(2H,2d,JAB=1.5,OCH2O)；5.73(1H,d,J3-4=9.4,H-3)；5.01(1H,s,H-1)；4.01(1H,d,J3-2=4.6,H-3′)；3.65(3H,s,OCH3)；3.62(1H,d,J4-3=9.3,H-4)；3.40(1H,d,J2-3=4.5,H-2′)；3.27(1H,m,JAB=14.3,J=12.1 and7.8,H-11β)；3.05(1H,m,H-8α)；2.91(1H,td,J=11.7 and 7.4,H-10α)；2.57(2H,m,H-8β+H-10β)；2.43(1H,dd,JAB=14.5,J=7.0,H-11α)；1.93(1H,m,H-6A)；1.84(1H,m,H-6B)；1.68(2H,m,CH2-7).实施例30通过氢解实施例29获得的苯基缩水甘油酸三尖杉碱基酯制备2’-去-(甲氧羰基甲基)-新三尖杉酯碱：
往搅拌的实施例29得到的苯基缩水甘油酸三尖杉碱基酯(200mg,0.433mmol)的甲醇(10ml)溶液加入10％载钯碳(100mg)。在室温下，将所得混合物在氢气压下(50p.s.i.)搅拌4小时，将该反应混合物过滤并蒸发至干。所得粗产物(175mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1，然后是98∶2)，二氧化硅(15-40μm)5.5g)，得到琥珀色固体(86mg,43％)。如此获得的产物表现出下列性质：IR(KBr片)(cm-1)：3436；2937；1747；1655；1487；1224和1035.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.25(3H,m, m,p-Ph)；7.0(2H,m,o-Ph)；6.65(1H,s,H-17*)；6.63(1H,s,H-14*)；5.98(1H,d,J3-4=9.3,H-3)；5.85(2H,2d,JAB=1.2,OCH2O)；5.09(1H,s,H-1)；4.17(1H,m,H-2′)；3.85(1H,d,J4-3=9.6,H-4)；3.71(3H,s,OCH3)；3.20(1H,m,H-11β)；3.10(1H,m,H-8α)；2.95(1H,m,H-10α)；2.60(2H,m,H-8β+H-10β)；2.39(2H,m,H-11α+H-3′A)；2.04(1H,m,H-6A)；2.0(1H,dd,JAB=14.3,J3B-2=9.5,H-3′B)；1.91(1H,m,H-6B)；1.77(2H,m,CH2-7).
实施例31由实施例29获得的苯基缩水甘油酸三尖杉碱基酯制备2’R-去-(甲氧羰基甲基)-3’S-叠氮基新三尖杉酯碱：
向搅拌的实施例29得到的苯基缩水甘油酸三尖杉碱基酯(100mg,0.217mmol)在甲醇/水(8/1,1.27ml)中的溶液加入叠氮化钠(70mg,1.08mmol)和甲酸甲酯(174μl,2.82mmol)。在50℃搅拌68小时后，在室温冷却后，加入5％碳酸氢钠溶液直至pH8。将所得的水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得粗产物(120mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1)，二氧化硅(15-40μm)3.5g)，得到粘稠黄色油状物(84mg,76％)。如此获得的产物表现出下列特性：lR (ATR)(cm-1):3488；2935；2105；1748；1654；1486；1223；1034.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.38(3H,m,m,p-Ph)；7.29(2H,m,o-Ph)；6.74(1H,s,H-17*)；6.67(1H,s,H-14*)；6.08(1H,d,J3-4=9.8,H-3)；5.90(2H,2d,JAB=1.4,OCH2O)；5.08(1H,s,H-1)；4.07(1H,dlarge,H-2′)；3.85(1H,d,J4-3=9.7,H-4)；3.78(1H,br.s,H-3′)；3.69(3H,s,OCH3
)；3.23(1H,m,H-11β)；3.11(1H,m,H-8α)；2.98(1H,m,H-10α)；2.90(1H,d,J2-oH=8.2,2′-OH)；2.63(2H,m,H-8β+H-1Oβ)；2.47(1H,dd,JAB=14.2,J=6.9,H-11α)；2.05(1H,m,H-6A)；1.92(1H,m,H-6B)；1.78(2H,m,CH2-7).实施例32通过氢解实施例31得到的叠氮化物制备2’R-去-(甲氧羰基甲基)-3’S-氨基-新三尖杉酯
往搅拌的实施例29得到的产物(80mg,0.158mmol)在混合的乙酸乙酯-甲醇(9/1,10ml)中的溶液中加入10％载钯碳(40mg)。所得混合物在室温下、氢气氛下(50p.s.i.)搅拌15小时，经TLC检测后，将反应混合物过滤并蒸发至干，得到白色固体(67mg,88％)。如此获得的粗产物表现出下列特性：IR (ATR) (cm-1):3299；2935；1740；1654；1486；1222 et 1034.1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.27(5H,m,Ph)；6.69(1H,s,H-17*)；6.67(1H,s,H-14*)；6.0(1H,d,J3-4=9.7,H-3)；5.85(2H,m,OCH2O)；5.09(1H,br.s,H-1)；4.06(1H,d,J=1.2,H-2′)；3.86(1H,d,J4-3=9.5,H-4)；3.72(3H,s,OCH3)；3.38(1H,br.s)；3.25(1H,m,H-11β)；3.14(1H,m,H-8α)；2.99(1H,m,H-10α)；2.64(2H,m,H-8β+H-10β)；2.49(1H,m,H-11α)；2.05(1H,m,H-6A)；1.94(1H,m,H-6B)；1.79(2H,m,CH2-7).
实施例33通过酯化三尖杉碱制备2’-去-(甲氧羰基甲基)-3’-羟基-新三尖杉酯碱的缩丙酮化物：
往搅拌的亚异丙基-2,3-二羟基-3-苯基丙酸(17.5mg,0.078mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(25mg,0.12mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入三尖杉碱(75mg,0.24mmol)和吡咯烷并吡啶(12mg,0.08mmol)。在18±5℃搅拌15小时(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；8∶2)，将反应混合物滤过磨砂滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得粗产物经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm))，得到预期产物(22mg,53％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.27(5H,Ph)；6.63,6.62,6.60 and 6.57(1H,4s,H-14*)；6.51,6.49,6.42 and6.41(1H,4s,H-17*)；5.93(J3-4=9.6),5.89,5.43(J3-4=9.5)and 5.31(J3-4=9.3)(1H,4d,H-3)；5.89(s),5.87+5.84(2d,JAB=1.5),5.85+5.80(2d)and5.84+5.77(2d,JAB=1.5)(2H,OCH2O)；5.23(J5′-4′=7.3),5.20(J5′-4′=7.4),4.58(J5′-4′=8.0) and 4.49(J5′-4′=6.2)(1H,4d,H-5′)；5.07,5.03 and 4.83(1H,3s,H-1)；4.32(J4′-5′=7.4),4.21(J4′-5′=6.2),4.18(J4′-5′=7.4) and 3.75(1H,4d,H-4′)；3.86(J4-3=9.6),3.76 and 3.60(J4-3=9.5)(1H,4d,H-4)；3.76,3.75,3.70and 3.43(3H,4s,OCH3)；3.3-1.6(10H,m)；1.66+1.41,1.65+1.37,1.51+1.44 and 1.47+1.22(6H,8s,2×CH3).
实施例34通过酯化三尖杉碱制备N-苄基-3-苯基-氮丙啶-1-甲酸三尖杉碱基酯：
往搅拌的(2S,3S)-顺-N-苄基-3-苯基氮丙啶-1-甲酸(360mg,1.42mmol)在无水甲苯(5ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(390mg,1.9mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入三尖杉碱(150mg,0.47mmol)和吡咯烷并吡啶(70mg,0.47mmol)。在18±5℃搅拌2小时(以TLC检测反应，展开剂为二氯甲烷/甲醇；8∶2)，将反应混合物滤过磨砂滤器，滤饼用甲苯(15ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得粗产物(785mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)23g)，得到固体(240mg,92％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.24(10H,m,2×Ph)；6.63(1H,s,H-17*)；6.60(1H,s,H-14*)；5.85 and 5.80(2H,2d,JAB=1.4,OCH2O)；5.64(1H,d,J3-4=9.3,H-3)；4.97(1H,s,H-1)；3.92and 3.20(2H,2d,JAB=13.7,CH2Ph)；3.71(1H,d,J4-3=9.4,H-4)；3.56(3H,s,OCH3)；3.25(1H,m,H-11β)；3.07(1H,m,H-8α)；2.93(1H,m,H-10α)；2.86(1H,d,J3′-2′=6.8, H-3′)；2.57(2H,m,H-8β+H-10β)；2.38(1H,dd,JAB=14.4,J=7.0,H-11α)；2.07(1H,d,J2′-3′=6.8,H-2′)；1.96(1H,m,H-6A)；1.82(1H,m,H-6B)；-1.70(2H,m,CH2-7).
实施例35通过酯化三尖杉碱制备N,O-脱水-2’-去-(甲氧羰基甲基)-3’-苯甲酰氨基新三尖杉酯碱或N,O-脱水-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸三尖杉碱基酯：
往搅拌的(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-甲酸(510mg,1.91mmol)在无水甲苯(7ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(525mg,2.54mmol)。在室温搅拌15分钟后，加入三尖杉碱(200mg,0.64mmol)和吡咯烷并吡啶(95mg,0.64mmol)。在18±5℃搅拌3.5小时(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将反应混合物滤过磨砂滤器，滤饼用甲苯(15ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得粗产物(1g)经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm))，得到黄色固体(330mg,91％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):8.0(2H,d,J=7.3,o-PhC=N)；7.52(1H,t,J=7.4,p-PhC=N)；7.44(2H,t,J=7.5,m-PhC=N)；7.32(2H,t,J=7.2,m-Ph)；7.26(1H,m,p-Ph)；7.15(2H,d,J=7.1,o-Ph)；6.58(1H,s,H-17*)；6.51(1H,s,H-14*)；5.98(1H,d,J3-4=9.5,H-3)；5.85 and 5.76(2H,2d,JAB=1.3,OCH2O)；5.08(1H,s,H-1)；4.67(1H,d,J4′-5′=5.6, H-4′)；4.52(1H,d,J5′-4′=5.6,H-5′)；3.85(1H,d,J4-3=9.6,H-4)；3.70(3H,s,OCH3)；3.17(1H,m,H-11β)；3.08(1H,m,H-8α)；2.93(1H,m,H-10α)；2.59(2H,m,H-8β+H-10β)；2.31(1H,dd,JAB=14.2,J=6.8,H-11α)；2.04(1H,m,H-6A)；1.91(1H,m,H-6B)；1.75(2H,m,CH2-7)实施例36通过酯化三尖杉碱制备N,O-甲氧基亚甲基-2’-去-(甲氧羰基甲基)-3’-苯甲酰氨基新三尖杉酯碱或N,O-甲氧基亚甲基-N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸三尖杉碱基酯：
往搅拌的(4S,5R)-3-N-苯甲酰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基噁唑烷-5-甲酸(165mg,0.5mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物中加入1,3-二环己基碳二亚胺(140mg,0.68mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入三尖杉碱(53mg,0.17mmol)和吡咯烷并吡啶(25mg,0.17mmol)。在18±5℃搅拌15小时(以TLC检测反应，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇；9∶1)，将反应混合物滤过磨砂滤器，滤饼用甲苯(5ml)洗涤，将滤液真空蒸发。所得粗产物(230mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)7g)，得到预期产物(90mg,86％)。如此获得的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.66(2H,br.s,o-BzN)；7.41(4H,m,BzN+Ph)；7.32(2H,m,Ph)；7.26(2H,m,Ph)；6.56(1H,s,H-17*)；6.54(1H,s,H-14*)；5.89(1H,d,J3-4=9.5,H-3)；5.83and 5.80(2H,2m,OCH2O)；5.76(1H,br.s,H-2′)；5.10(1H,s,H-1)；4.85(1H,br.s,H-4′)；4.42(1H,br.s, H-5′)；3.84 (1H；d,J4-3=9.5,H-4)；3.72(3H,s,OCH3)；3.28(3H,br.s, 2′-OCH3)；3.19(1H,m,H-11β)；3.09(1H,m,H-8α)；2.93(1H,m,H-10α)；2.60(2H,m,H-8β+H-10β)；2.37(1H,dd,JAB=14.4,J=6.6,H-11α)；2.03(1H,m,H-6A)；1.90(1H,m,JAB=12.2,J=7.8 and 4.4,H-6B)；1.76(2H,m,CH2-7).实施例372’-去-(甲氧羰基甲基)-3’-苯甲酰氨基新三尖杉酯碱或N-苯甲酰基-苯基异丝氨酸三尖杉碱基酯的制备：1)通过酸水解实施例35得到产物制备：
在室温下，往搅拌的实施例35得到的(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑-5-甲酸三尖杉碱基酯(300mg,0.53mmol)在混合的甲醇/四氢呋喃50/50(10ml)中的溶液中加入1N盐酸(3.2ml)。在18±5℃搅拌3小时后(以TLC检测反应)，加入饱和碳酸氢钠溶液(19ml)和混合的甲醇/四氢呋喃50/50(50ml)。在18±5℃搅拌20小时后(以TLC检测反应)，将反应混合物用乙酸乙酯和水处理。所得的水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(170mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，(15-40μm)8g)，得到白色固体(180mg,58％；HPLC纯度为92.3％)。如此获得的产物表现出下列特征：[α]D 20:-119,2(c=0,141；CHCl3)1H NMR 400 MHz (CDCl3)(δppm,J Hz):7.75(2H,d,J=7.3,o-BzN)；7.51(1H,t,J=7.3,p-BzN)；7.13(2H,t,J=7.3,m-BzN)；Ph)；7.27(5H,m,Ph)；6.88(1H,d,J3′-NH=7.9,3′-NH)；6.59(1H,s,H-17*)；6.57(1H,s,H-14*)；5.93(1H,d,J3-4=9.7,H-3)；5.78 and 5.69(2H,2d,JAB=1.5,OCH2O)；5.06(1H,s,H-1)；4.98(1H,dd,J3′-NH=7.9,H-3′)；4.22(1H,br.s,H-2′)；3.81(1H,d,J4-3=9.6,H-4)；3.58(3H,s,OCH3)；3.19(1H,m,J=12.8,7.9,H-11b)；3.07(1H,m,H-8a)；2.93(1H,m,H-10a)；2.72(1H,br.s,2′-OH),2.58(2H,m,H-8b+H-10b)；2.43(1H,dd,JAB=14.2,J=7.0,H-11a)；2.01(1H,m,H-6A)；1.88(1H,m,JAB=12.0,J=7.8,3.8,H-68)；1.75(2H,m,CH2-7).2)通过实施例32所得产物的酰胺化制备
往搅拌的实施例32得到的产物(60mg,0.125mmol)在乙酸乙酯(850μl)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(850μl)和苯甲酰氯(19μl,0.163mmol)。在反应期间形成白色沉淀。在室温搅拌1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。所得的水层用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(65mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)2.5g)，得到白色固体(4mg,56％)。如此获得的产物表现出与上述方法获得的产物相同的特性。实施例38
通过实施例32所得产物的酰胺化制备N-叔丁氧基氨基甲酰基-2’-去-(甲氧羰基甲基)-3’-氨基新三尖杉酯碱或N-叔丁氧基氨基甲酰基-苯基异丝氨酸三尖杉碱基酯：
往搅拌的实施例32得到的产物(60mg,0.125mmol)在乙酸乙酯(850μl)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(850μl)和二叔丁基二碳酸酯(27ml,0.125mmol)。在室温搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，有机层用盐水洗涤。所得的水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(70mg)经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)3g)，得到白色固体(40mg,55％)。如此获得的产物表现出与上述方法获得的产物相同的特性。1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):7.27(3H,m,m,p-Ph)；6.94(2H,d,J=6.6,o-Ph)；6.71(1H,s,H-17*)；6.66(1H,s,H-14*)；6.01(1H,d,J3-4=9.7,H-3)；5.90(2H,s,OCH2O)；5.06(1H,s,H-1)；5.05(1H,m,NH)；4.56(1H,m,H-3′)；4.15(1H,m,H-2′)；3.81(1H,d,J4-3=9.7,H-4)；3.69(3H,s,OCH3)；3.19(1H,m,H-11β)；3.10(1H,m,H-8α)；2.93(1H,m,H-10α)；2.61(2H,m,H-8β+H-1Oβ)；2.51(1H,m,H-11α)；2.05(1H,m,H-6A)；1.89(1H,m,H-6B)；1.77(2H,m,CH2-7)；1.44(9H,s,OC(CH3)3).实施例392-甲氧羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸叔丁酯的制备：
1)中间体草酸酯的制备
将5-溴-2-甲基戊-2-烯(1.34g,8.2mmol)滴加到搅拌的镁(240mg,10mmol)(进一步用结晶碘活化的)在无水四氢呋喃(8ml)中的混合物中。在剧烈加热下，反应开始，并使反应混合物回流。保持回流直至大多数镁已经反应，用无水四氢呋喃(16ml)稀释该反应混合物。在-78℃下，20分钟内往搅拌的草酸叔丁基乙基酯(1.4g,8mmol)在无水四氢呋喃(8ml)中的搅拌混合液中加入所得的格氏试剂。在2小时内使温度升至-15℃，用1N盐酸溶液使该混合物中止反应。分离的有机层用盐水洗涤三次，经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得粗产物(2g)经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(98∶2),(15-40μm)80g)，得到油状物(660mg,39％)。中间体α-酮酯表现出下列特征： 1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):5.08(1H,m,H-5)；2.80(2H,t,J=7.3,CH2-3)；2.28(2H,m,CH2-4)；1.68(3Hs,CH3)；1.62(3H,s,CH3)；1.54(9H,s,O-tertBu).2)标题化合物的制备
在-78℃下，用1分钟将无水乙酸甲酯(0.7ml,8.75mmol)加到搅拌的1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂的四氢呋喃溶液(9ml,9mmol)中并使反应在-78±5℃下反应20分钟。在-78℃下，用5分钟往搅拌下的上面制备的2-氧代-6-甲基庚-5-烯酸叔丁酯(640mg,3mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入烯醇锂，并将所得混合物在-78±5℃搅拌30分钟。以TLC检测后，移走冷却浴，用15％氯化铵溶液(10ml)使混合物失活。分离的有机层用15％氯化铵溶液(10ml)洗涤并蒸发至干。水层用乙醚萃取(2×10ml)。将有机层与浓缩物合并并用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的粗产物(1.3g)经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(95∶5)，二氧化硅(15-40μm),60g)，得到油状物(222mg,26％)。如此得到的产物表现出下列特征：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):5.07(1H,m,HC=)；3.67(3H,s,OCH,)；3.66(1H,s,OH)；2.86 et 2.67(2H,2d,JAB=15.8 CH2CO2)；2.13(1H,m,CH,)；1.85(1H,m,CH,)；1.67(3H,s,CH3,)et(2H,m,CH,)；1.59(3H,s,CH3)；1.51(9H.s,tert-BuO).实施例402-N-[(4’S)-异丙基-2’-噁唑烷-1-基]羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸乙酯的制备：
在-78℃下，将市售的1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂的四氢呋喃溶液(1.28ml,1.28mmol)加到(4S)-3-乙酰基-4-异丙基-2-噁唑烷酮(200mg,1.17mmol)的无水四氢呋喃溶液中，使该反应在-78℃进行30分钟。然后加入2-氧代-6-甲基庚-5-烯酸乙酯(323mg,1.75mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液并将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。经TLC检测后，反应混合物用15％氯化铵溶液(5ml)灭活。分离的有机层用15％氯化铵溶液(10ml)洗涤，然后用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。该粗产物的1H NMR谱显示为非对映异构体混合物(约2.5/1)。所得的粗产物(516mg)经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(90∶10到80∶20)，二氧化硅(15-40μm)25g)，得到黄色油状的低含量非对映异构体(55mg.13.7％)，表现出下列特性：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):5.06(1H,m,H-3′)；4.41(1H,m,H-4″)；4.25(4H,m,CH2-5″and OCH2CH3)；3.72(1H,s,OH)；3.52 and 3.41(2H,2d,JAB=17.9,CH2-3)；2.36(1H,m,H-6″)；2.16(1H,m,CH2′)；1.92(1H,m,CH2′)；1.75(2H,m,CH2′)；1.67(3H,s,CH3′)；1.59(3H,s,CH3′)；1.30(3H,t,J=7.1,OCH2CH3)；0.89(3H,d,J=7.0,CH3″)；0.87(3H,d,J=6.9,CH3″).高含量的非对映异构体为浅黄色油状物(93mg,23.2％)，表现出下列特性：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):5.06(1H,m,H-3′)；4.40(1H,m,H-4″)；4.23(4H,m,CH2-5″and OCH2CH3)； 3.68(1H,s,OH)；3.46(2H,s,CH2-3)；2.33(1H,m,H-6″)；2.16(1H,m,CH2′)；1.91(1H,m,
CH2′)；1.75(2H,m,CH2′)；1.67(3H,s,CH3′)；1.59(3H,s,CH3)；1.28(3H,t,J=7.1 OCH2CH3)；0.90(3H,d,J=7.0,CH3″)；0.87(3H,d,J=6.9,CH3″).实施例412-(1’R,2’S,5’R)-_氧基羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸乙酯的制备：
在-78℃下,往市售的1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂的四氢呋喃溶液(14ml,14mmol)加入(1R,2S,5R)-(-)-乙酸_基酯(2.8g,14.1mmol)中，使该反应在-78℃进行30分钟。在-78℃下，用15分钟往搅拌的上面制备的2-氧代-6-甲基庚-5-烯酸乙酯(867mg,4.7mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中的混合物中加入烯醇锂并将所得混合物在-78℃下搅拌3分钟(TLC检测)。该反应混合物用1N盐酸(30ml)灭活。分离的水层用叔丁基甲基醚萃取(2×15ml)，合并的有机层用盐水(3×15ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。该粗产物的1H NMR谱显示出为非对映异构体混合物(约6/4)。所得的粗产物经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(98∶2)，二氧化硅(15-40μm)70g)，得到预期产物(1g,57％)。如此获得的分离的非对映异构体表现出下列特性：高含量非对映异构体：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):5.03(1H,t,J=7.0,H-3′)；4.69(1H,td,J=10.9 and 4.3,H-1Men)；4.24(2H,q,J=7.0,OCH2CH3)；3.77(1H,s,2-OH)；2.91 and 2.67(2H,2d,JAB=16.4,CH2CO2)；2.13(1H,m,CH′)；1.97(1H,m,H-6eqMen)；1.85(2H,m,CH′and H-7Men)；1.75-1.6(4H,m,CH2′and H-3eq,4eqMen)；1.67(3H,s,CH3′)；1.58(3H,s,CH3′)；1.45(1H,m,H-5Men)；1.35(1H,m,H-2axMen)；1.30(3H,t,J=6.9,OCH2CH3)；1.03(1H,m,H-3axMen)；0.93(1H,m,H-6axMen)；0.89(6H,d,J=6.8,2×CH3(Men))；0.87(1H,m,H-4axMen)；0.73(3H,d,J=6.9,CH3(Men)).低含量非对映体：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):5.05(1H,t,J=7.0,H-3′)；4.67(1H,td,J=10.7 and 4.7,H-1Men)；4.25(2H,m,OCH2CH3)；3.74(1H,s,2-OH)；2.92 and 2.65(2H,2d,JAB=15.9,CH2CO2)；2.12(1H,m,CH′)；1.97(1H,m,H-6eqMen)；1.86(2H,m,CH′and H-7Men)；1.75-1.6(4H,m,CH2′and H-3eq,4eqMen)；1.67(3H,s,CH3′)；1.58(3H,s,CH3′)；1.48(1H,m,H-5Men)；1.36(1H,m,H-2axMen)；1.31(3H,t,J=7.0,OCH2CH3)；1.15-0.8(3H,m,H-3ax,6ax,4axMen)；0.89(6H,d,J=6.9,2×CH3(Men))；0.76(3H,d,J=7.0,CH3(Men)).实施例422-[(R)-1’,2’,2’-三苯基-乙-2’-醇]乙氧羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸乙酯的制备：
在-78℃下，将市售的1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂的四氢呋喃溶液(6ml,6mmol)加到搅拌的R-(+)-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇2-乙酸酯(665mg,2mmol)的无水四氢呋喃(6ml)溶液中。用3小时时间，使温度升至0℃，然后加入无水庚烷(10ml)。在-78℃下，往该反应混合物中加入2-氧代-6-甲基庚-5-烯酸乙酯(368mg,2mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液并用1小时时间使温度升至-40℃。以TLC检测后，移走冷却浴，用15％氯化铵溶液(10ml)使该混合物失活。分离的有机层用15％氯化铵溶液(10ml)洗涤并蒸发至干。水层用二氯甲烷萃取(2xl0ml)。将有机层与浓缩物合并并用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。1H NMR谱显示该粗产物为非对映异构体混合物(约60/40)。所得的粗产物(820mg)经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(97∶3-95∶5)，二氧化硅(15-40μm)80g)，得到预期产物(36lmg,35％)。如此获得的分离的非对映异构体表现出下列特性：低含量非对映异构体：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):7.66(2H,d,J=7.5,o-Ph)；7.43(2H,t,J=7.7,m-Ph)；7.35-7.0(11H,m,Ph)；6.72(1H,s,H-1′)；4.95(1H,m,H-3′)；4.41(2H,m,OCH2CH3)；3.42(1H,s,2-OH)；2.90 and 2.67(2H,2d,JAB=16.5,CH2-3)；2.53(1H,s,2″-OH)；1.98(1H,m,CH2)；1.8-1.5(3H,m,CH2)；1.63(3H,s,CH3)；1.52(3H,s,CH3)；1.38(3H,t,J=7.1,OCH2CH3).高含量非对映体：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):7.52(2H,d,J=7.5,o-Ph)；7.36(2H,t,J=7.6,m-Ph)；7.27(1H,t,J=7.3,p-Ph)；7.2-7.0(10H,m,Ph)；6.59(1H,s,H-1″)；4.98(1H,m,H-3′)；3.90 and 3.34(2H,2m,OCH2CH3)；3.56(1H,s,2-OH)；3.22(1H,s,2″-OH)；2.88 and 2.69(2H,2d,JAB=16.7,CH2-3)；2.06 and 1.79(2H,2m,CH2)；1.7-1.5(2H,m,CH2)；1.64(3H,s,CH3)；1.54(3H,s,CH3)；0.99(3H,t,J=7.1,OCH2CH3).实施例432-[(R)-1’,2’,2’-三苯基-乙-2’-醇]乙氧羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚-5-烯酸叔丁酯的制备：
在-78℃下，将市售的1M二-(三甲基甲硅烷基氨基)锂的四氢呋喃溶液(3ml,3mmol)加到搅拌的R-(+)-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇2-乙酸酯(330mg,1mmol)的无水四氢呋喃(3.5ml)溶液中。用3小时时间，使温度升至-10℃，然后加入无水庚烷(5ml)。在-78℃下，往该反应混合物中加入2-氧代-6-甲基庚-5-烯酸叔丁基(276mg,1.5mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液并用1小时时间使温度升至-40℃。以TLC检测后，移走冷却浴，用15％氯化铵溶液(5ml)使该混合物失活。分离的有机层用15％氯化铵溶液(5ml)洗涤并蒸发至干。水层用二氯甲烷萃取(2x10ml)。将有机层与浓缩物合并并用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。1H NMR谱显示该粗产物为非对映异构体混合物(约75/25)。所得的粗产物(550mg)经柱色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯(96∶4,95∶5,然后是90∶10)，二氧化硅(15-40μm)60g)，得到预期产物(217mg,40％)。如此获得的白色结晶的高含量非对映异构体表现出下列特性：1H NMR 400 MHz (CDCl3)(ppm,J Hz):7.53(2H,d,J=7.4,o-Ph)；7.36(2H,t,J=7.6,m-Ph)；7.28(1H,t,J=7.3,p-Ph)；7.2-7.0(10H,m,Ph)；6.66(1H,s,H-1″)；5.00(1H,m,H-3′)；3.50(1H,s,2-OH)；2.94(1H,s,2″-OH)；2.76 and 2.61(2H,2d,JAB=16.3,CH2-CO2)；2.06and 1.78(2H,2m,CH2)；1.65(3H,s,CH3)；1.55(3H,s,CH3 and 2H,m,CH2)；1.23(9H,s,tert-BuO).实施例442-羧甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸或O-去甲基脱水高三尖杉酯碱酸的制备：(方法D)
将实施例3得到的乙烯型二酸(1.5g,6.94mmol)的甲酸(2.6ml)溶液在60℃下搅拌16小时。温度回至室温后，真空除去甲酸，在40℃将所得粗产物真空干燥20小时(1.5g,100％)。实施例45由实施例39得到的产物制备2-甲氧羰基甲基-6,6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸或脱水高三尖杉酯碱酸：
将实施例39得到的2-甲氧羰基甲基-2-羟基-6-甲基庚烯酸叔丁酯(50mg,0.175mmol)的甲酸(0.5ml)溶液在室温搅拌9天。真空除去甲酸后，残余物用5％碳酸氢钠溶液处理直至pH 8。水层用乙酸乙酯洗涤后，用1N盐酸酸化(pH1)，再用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到脱水高三尖杉酯碱酸(20mg,50％)。实施例46由粗榧属的总生物碱提取物制备纯净(-)三尖杉碱
部分外消旋的三尖杉碱[H Wenkui；L.Yulin；P.Xinfu,Scientia Sinica,；23；7；835(1980)]
两批三尖杉碱(在如上的相同条件下提取的)的1H NMR(用旋光活性的NMR位移试剂三-[3-(七氟丙基羟基亚甲基)-(+)-樟脑酸铕(Ⅲ)(1当量))结果如下：A批：1H NMR 400MHz(CDCl3)(δppm)：6.06(1H,OCH2O(+)-三尖杉碱)和5.82(1H,OCH2O(+)-三尖杉碱)；5.99(1H,OCH2O(-)-三尖杉碱)和5.76(1H,OCH2O(-)-三尖杉碱)。含11±5％的(+)-三尖杉碱。[α]22=-134.0°(c=0.214；CHCl3)：计算比率25±5％B批：略微外消旋化(1％)[α]19=-173.3°(c=0.208；CHCl3)天然三尖杉碱的对映体富集：
在55℃下，将色谱粗分的三尖杉碱(20g)溶于干燥的甲醇(100ml)中。通过用旋转蒸发仪冷却产生结晶，过滤后得到产物，经HPLC分析纯度为99.9％，[α]22 D=-130°(C1；CHD3)(相应于10％的外消旋化)。将如此获得的结晶产物(20g)再次溶于热的甲醇(100ml)中。
将该溶液缓慢地冷却，产生纯对映体(-)-三尖杉碱构成的透明棱晶，[α]20 D=-185°(C1；CHCl3)。过滤后，在室温缓慢地蒸发母液，获得仅由外消旋三尖杉碱构成的双针晶，[α]20 D=0.5°(C1；CHCl3)。过滤后，由第二次母液得到了(-)-三尖杉碱构成的棱晶(与第一次结晶时得到的相同)。过滤后，第三次母液仍能得含(±)-三尖杉碱的双针晶(urchins)。
将该循环过程重复三次。合并的棱晶进行一次重结晶，得到对映体纯的(-)-三尖杉碱，合并的双针晶以相同方式处理得到100％外消旋的三尖杉碱。对映体纯形式的天然三尖杉碱的化学评价：
通过使用实施例19得到的纯的(2R)-高三尖杉酯碱酸，将部分外消旋的天然三尖杉碱样品用于下述方法中，其反应顺序描述于实施例1、2、3、4、5、6、15、19和21中。如此获得的脱水高三尖杉酯碱的非对映异构体混合物的HPLC分析显示出有明显量的对映表-高三尖杉酯碱(11％±3％)(对应于外消旋混合物原料中含有的(+)-三尖杉碱)存在(已证实高三尖杉酯碱酸的两种对映体是以化学计量方式进行反应的(可与对映体纯形式的三尖杉碱相比))。
实施例47由脱水高三尖杉酯碱制备高三尖杉酯碱：1)方法A
在-10℃下，将市售的氢溴酸的乙酸溶液(17.4ml,86.6mmol,HBr30％w/w)加到搅拌的实施例21得到的脱水高三尖杉酯碱(50.8g,9.63mmol)的无水二氯甲烷(25.6ml)溶液中。在-10℃搅拌3小时后，加入水(240ml)。该反应混合物变得粘稠。使温度升至室温并搅拌2.5小时后，加入0.76 M碳酸钠(406ml)直至pH8。所得水层用氯化钠饱和，然后用二氯甲烷萃取(3×230ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到泡沫物。经下述的反相色谱纯化后，得到4.03g高三尖杉酯碱(77％)。如此获得的产物与实施例25获得的产物表现出相同的特性。2)方法B
在-10℃下，往搅拌的实施例21得到的脱水高三尖杉酯碱(214mg,0.406mmol)的无水二氯甲烷(1.1ml)溶液中加入市售的氢溴酸的乙酸溶液(0.728ml,3.6mmol,HBr 30％w/w)。在-10℃搅拌3小时后，加入水(13ml)，然后使反应升至20℃。在20℃搅拌3小时后，加入碳酸钠溶液(0.76M；31.5ml)直至pH8。所得的水层用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。所得粗产物经下述反相色谱纯化后，得到高三尖杉酯碱(166mg,75％)。如此获得的产物与实施例25得到的产物表现出相同特性。
Claims (87)
1．一种下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐的制备方法
Ω-CO-O-CTX其中
Ω是表示链末端部分的基团，-CO-与三尖杉烷相连的酯基的羰
基；
Ω-CO-基是相应于：
-下式的取代的杂环烷：其中n是0-8的数，Z是氧、氮或硫杂原子；R5、R6和R8独立地是氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；R6和R8可以被包括在一个环中；带有一个前述基团的氧醚；-或下式的线性链烯：
其中m是1-8的数；R5、R6和R8定义如上，-下式的基团：其中n、R5、R6和R8定义如上；Z和Q2独立地是氧、氮或硫杂原子；Q1是碳、硅或磷原子；R9和R10独立地是氢、烷氧基、烃基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子，可以是饱和的、不饱和的或芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基；R9和/或R10可以不存在或者一起构成一个杂原子或与Q1构成一个多价键，R9和R11可以不存在或者在带有它们的两个碳原子之间构成一个多价键；并且R11是氢、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基羰基；其中-O-CTX是下式的三尖杉碱残基或其盐：
其中p等于1或2；
上述的两个基团-Ω和-CTX通过酯键-CO-O-结合所述方法包括下列反应：
-通式Ω-CO-OH的羧酸或其盐；
-或通式Ω-CO-A的活化形式的酸或其盐，其中Ω-CO具有下式结构：
其中n、Z、R5、R6和R8定义如上；其中Ω-CO具有下式结构：
m是1-8的数，Z、R5、R6和R8定义如上；其中Ω-CO具有下式的结构：
其中n、Z、Q1、Q2、R5、R6、R8、R9、R10和R11定义如上；A表示：-下式的环形酸酐：
其中n、R6和R8定义如上；所述反应通过用下列物质甲基化如此形成的伯羧基完成：-带有游离羟基的式H-O-CTX的三尖杉烷或其盐，其中CTX定义如上；-式M-O-CTX的金属醇盐，其中CTX定义如上并且M是一种金属；-其羟基是活化形式的式Y-O-CTX，其中-O-CTX定义如上并且Y是一种通过Y-和-O-CTX之间的裂解可使氧原子上产生负电荷或通过Y-O-和-CTX之间的裂解产生碳阳离子的离去基团；可存在有一种或多种反应添加剂以形成所述带侧链的三尖杉烷和/或其盐。
2．根据权利要求1的方法，其中Z是氧原子并且三尖杉烷H-O-CTX是下式的三尖杉碱或其盐：
其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或醇盐。
3．根据权利要求2的方法，其中所述三尖杉烷H-O-CTX是三尖杉碱或其盐，其中R1是羟基，R2是甲氧基，R3和R4是氢。
4．根据权利要求1-3任一项的方法，其中R5是氢。
5．根据权利要求1-3任一项的方法，其中R5是-CH2-CO-O-Me。
6．根据权利要求1-5任一项的方法，其中n=1-4,R6和R8是甲基。
7．根据权利要求1-5任一项的方法，其中n=1或2,R6是苯基并且是R8氢。
8．根据权利要求1的方法，其中R5是-CH2-CO-O-Me，所述三尖杉烷是权利要求3的形成者，n=0,Z是氮原子并且R8是氢。
9．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是Ω-CO-O-基，其中Ω如权利要求1所定义。
10．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是卤原子。
11．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是能够在Ω-CO-A的羰基和取代基A之间产生裂解得到Ω-CO+和A-的化合物Ω-CO-A的基团。
12．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是选自下列取代基的基团：式MeOCOO-的甲氧甲酰氧基，式CF3COO-的三氟乙酰氧基，式RSO3-的烷基磺酰氧基，式(RO)2PO-的膦氧基，式ROP(Cl)O-的卤代膦氧基，式R3SiO-的三烷基甲硅烷氧基，下式的氯化二甲基甲脒或下式的酰氧基-溴化吡啶鎓
式中R是烷基。
13．根据权利要求1-8任一项的方法，其中A是2,4,6-三氯苯甲酰氧基。
14．根据权利要求13的方法，其中A是2,4,6-三氯苯甲酰氧基的式Ω-CO-A的试剂是如下获得的：在一种或多种O-酰化添加剂的存在下，将如权利要求1定义的酸Ω-CO-OH与2,4,6-三氯苯甲酰氯接触。
15．根据权利要求1-8任一项的方法，其中基团A是相应于下式的基团：
16．根据权利要求15的方法，其中式Ω-CO-A的试剂是如下获得的：在一种强碱的存在下，将如权利要求1定义的酸Ω-CO-OH与羰基二咪唑接触。
17．根据权利要求16的方法，其中的强碱是醇盐。
18．根据前述权利要求的方法，其中的偶联添加剂是取代的碳二亚胺和/或一种碱性添加剂，例如叔胺。
19．根据权利要求18的方法，其中取代的碳二亚胺选自环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的盐酸盐。
20．根据前述任一项权利要求的方法，其中相应于式M-O-CTX的三尖杉碱醇盐可通过将式H-O-CTX的三尖杉碱与金属本身、氨基化物或金属氢化物或烷基金属反应获得，其中M和CTX如权利要求1所定义。
21．根据权利要求1-20任一项的方法，其中M是碱金属，例如锂、钾或钠。
22．相应于下式的三尖杉碱醇锂：
23．相应于下式的三尖杉碱醇钠：
24．相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐：其中n是0-8的数；Z是氧、氮或硫原子；R5、R6和R8独立地是氢；饱和的、不饱和的、芳族的、线性的或分支的和/或环状的烃基，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基，所述烃基包括或不包括一个或多个杂原子；带有一个前述基团的氧醚；
CTX如权利要求1-3任一项的定义；其中Z是氧，并且符合下列条件的化合物除外：
1)n=2或3，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，
2)n=2，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，
3)n=3，同时R6是羟基，当R8=甲基时，R5是-CH2CO2CH3。
25．相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐：
其中
m、R5、R6和R8如权利要求1的定义，CTX如权利要求1-3任一项所定义；
其中m=2,R5CH2CO2CH3,R6=R8=甲基并且CTX如权利要求3所定义的化合物除外。
26．根据权利要求25的三尖杉烷，其中R5是-CH2-CO-O-CH3基。
27．相应于下式的带侧链的三尖杉烷和/或其盐：
其中n、Z、Q1、Q2、R5、R6、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义，并且CTX如权利要求1-3任一项所定义。
28．根据权利要求27的三尖杉烷，其中Q2是氧原子。
29．根据权利要求28的三尖杉烷，其中Z是氮原子。
30．根据权利要求29的三尖杉烷，其中n=0。
31．相应于下式的带侧链的三尖杉烷：
32．相应于下式的带侧链的三尖杉烷：
33．相应于下式的带侧链的三尖杉烷：
34．根据权利要求1-21任一项的方法，其中-当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链以下式表示时：
其中n、R5、R6、R8、CTX和Z如权利要求1所定义；在水性或非水性溶媒中，用一种试剂和/或一种质子或非质子亲电基团E将所述链开环得到下式的中间体化合物：
其中n、CTX、R5、R6和R8定义如上，E是氢或者是暂时或最终结合的亲电基团；可用有意加入的或溶媒中可能存在的试剂或亲核基团Z’攻击前述的中间体化合物，并且-当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链以下式表示时，
其中n、R5、R6、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义，并且Z’是杂原子；所述侧链在可能有活化和/或开环添加剂存在下通过水解或谨慎地进行溶剂解开环；-提供了一种下式的带开环侧链的三尖杉烷：
其中n、CTX、R5、R6和R8如权利要求1所定义；Z’是：-卤素或者带有氢或如权利要求1定义的基团R11的杂原子；-氢，烃基，所述烃基不带或带有一个或多个杂原子，它们是饱和的、不饱和的或芳族的、线性的或分支的和/或环状的，尤其是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂环烷基。
35．根据权利要求34的方法，其中当带侧链的三尖杉烷和/或其盐的环状侧链用下式表示时：
其中n、R8、R6、R5、CTX和Z如权利要求1所定义，在卤代溶剂，优选二氯甲烷中通过用氢溴酸的乙酸溶液处理使所述侧链开环，然后就地水解而无需分离中间体，得到下式的带侧链的三尖杉烷：其中n、CTX、R5、R6和R8如权利要求1所定义。
36．根据权利要求1-21和权利要求34任一项的方法，其中的酸是相应于下式的酸：
Ω-CO-OH其中Ω基团定义如权利要求1所述；所述分子式相当于含式(+)-Ω-CO-OH化合物和式(-)-Ω-CO-OH的化合物的外消旋混合物，(+)-Ω-CO-OH表示其右旋对映体，而(-)-Ω-CO-OH表示其左旋对映体，它们可如下得到：a)通过将所述外消旋混合物或其下式的活化形式，后者如权利要求1所定义：
Ω-CO-A所述外消旋化合物或所述活化形式分别生成：
-相应于式(Ω-CO-O)-的阴离子；
-或相应于式(-CO)+的阳离子；与对映体纯形式的手性物质接触，以Δ*符号表示的所述“拆分试剂”可形成：
-通过共价键合的稳定结合；
-或者通过氢键或疏水相互作用的容易逆转的不稳定结合；
-或者通过静电相互作用的中等不稳定结合；得到Ω-CO-O-Δ*和Ω-CO-Δ*的非对映异构体混合物；b)然后通过物理方法分离两种非对映异构体或两种复合物或者更广义地物理和/或化学性质不同的两种新物质的混合物；c)然后通过再生并最终分离通式Ω*-CO-OH的各种对映体，其中Ω*表示相应于如上定义的式(+)-Ω-CO-OH和(-)-Ω-CO-OH的一种或另一种对映体纯形式中相同手性基团的通用符号。
37．根据权利要求36的方法，其中Ω-CO-是相应于下式的基团：
其中n、Z、R6、R8和R5如权利要求1所定义。
38．根据权利要求36的方法，其中Ω-CO-是相应于下式的基团：其中m、Z、R6、R8和R5如权利要求1所定义。
39．根据权利要求36的方法，其中Ω-CO-是相应于下式的基团：其中n、R5、R6、R8、Z、Q3、Q1、R9、R10和R11如权利要求1所定义。
40．根据权利要求36-39任一项的方法，其中稳定结合可用式Ω-CO-O-Δ*的酯表示，其中Ω和Δ*如权利要求36所定义，按照权利要求1的方法，通过将酸与相应于式HO-Δ*的手性醇接触获得所述稳定结合，其中Δ*如权利要求36所定义。
41．根据权利要求36-39任一项的方法，其中稳定结合可用相应于式Ω-CO-NH-Δ*或Ω-CO-N-Δ*的酰胺表示，其中Ω和Δ*如权利要求36所定义，按照权利要求1的方法，通过将酸与相应于式H2N-Δ*或NN=Δ*的手性伯胺或仲胺接触获得所述稳定结合，其中Δ*如权利要求36所定义。
42．根据权利要求36-39任一项的方法，其中稳定结合可用式Ω-CO-S-Δ*的硫酯表示，其中Ω和Δ*如权利要求36所定义，按照权利要求1的方法，通过将酸与相应于式HS-Δ*的手性硫醇接触获得所述稳定结合，其中Δ*如权利要求36所定义。
43．根据权利要求36-39任一项的方法，其中离子性结合用通过将酸与相应于下列三种分子式之一的手性胺接触获得的盐表示：
Ω-CO-O-[NH-Δ*]+
Ω-CO-O-[NH2-Δ*]+
Ω-CO-O-[NH3-Δ*]+其中Ω和Δ*如权利要求36所定义。
44．根据权利要求36-39任一项的方法，其中借助手性固定相以色谱形式获得基于不稳定键的结合。
45．根据权利要求36-39任一项的方法，其中通过手性前体引发的分级结晶获得基于晶格内的原子或分子间的基于不稳定键的结合。
46．根据权利要求40的方法，其中手性醇HO-Δ*是相应于下式的(-)-奎宁：
47．根据权利要求40的方法，其中手性醇HO-Δ*是相应于下式的(-)-或(+)-扁桃酸甲酯：
48．根据权利要求40的方法，其中手性醇HO-Δ*是相应于下式的(-)-或(+)-_醇：
49．根据权利要求43的方法，其中手性胺HN-Δ*是相应于下式的(-)-或(+)-麻黄碱：
50．分别相应于下列两个结构式的(-)-奎尼定基(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-奎尼定基(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：
51．分别相应于下列两个结构式的(-)-_基(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-_基(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：
52．分别相应于下列两个结构式的(-)-甲基扁桃酸基(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯和(-)-甲基扁桃酸基(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸酯：
53．分别相应于下列两个结构式的(-)-麻黄碱(2’R)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸盐和(-)-麻黄碱(2’S)-(-)-脱水高三尖杉酯碱酸盐：
54．按照权利要求1-21和34-49任一项的方法，其中羧酸是：-相应于下式的杂环烷叔羧酸：其中n、Z、R5、R6和R8如权利要求1所定义，所述酸通过在非质子或质子溶剂中，必要时在环合添加剂和/或脱水剂的存在下处理获得，必要时以物理方法带走所形成的水支持所述处理；-或者开环的相应于下式的乙烯型叔羧酸：
其中m、Z、R5、R6和R8如权利要求1所定义；-或者开环的相应于下式的乙烯型叔羧酸：其中m是1-8的数，Z、R5、R6和R8如权利要求1所定义，R12不是权利要求1定义的CTX，它表示R5和/或酸的保护基和/或手性基团；随后通过皂化或通过氢解除去R12，或者更经常地是通过本领域已知的方法除去羧酸的保护基。
55．根据权利要求54的方法，其中在不存在环合添加剂的情况下，环合反应通过加热进行。
56．根据权利要求54的方法，其中环合添加剂是质子酸或者非质子酸，包括其固定化形式。
57．根据权利要求54的方法，其中所述酸是磺酸或甲酸。
58．根据权利要求54-57任一项的方法，其中Z是氧原子。
59．相应于下式的杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是1-8的数，Z、R5、R6和R8如权利要求1所定义，并且R5不是氢；其中Z是氧原子并且符合下列条件的化合物除外：
1)n=0但R5不是-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基；
2)n=0且R5是-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基，并且R6=R8=甲基或者-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基；
3)n=2，同时R6=R8=甲基并且R5=OMe或羟基，
4)n=2，同时R6=R8=甲基，并且R5是-CH2CO2H或-CH2CO2CH3基或甲基；
5)n=3，同时R6是羟基，R8是甲基，并且R5是-CH2CO2CH3基；
6)n=3，同时R6=R8=甲基，并且R5=OH、甲基或乙基。
60．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：其中n是0-8的数，R5、R6和R8如权利要求59所定义，但不同时是氢。
61．相应于下式的杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：其中n是0-8的数，Z、R5、R6和R8如权利要求59所定义，R5不是氢，并且R12如权利要求54所定义。
62．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数，并且R6和R8如权利要求59所定义。
63．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是O-8的数，R6和R8如权利要求59所定义，R12如权利要求54所定义。
64．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯或脱水高三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
65．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸半酯或脱水三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
66．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数，R5如权利要求59所定义。
67．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是1-8的数。
68．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中n是0-8的数。
69．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸或氧杂脱水新三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
70．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸或氧杂脱水新高三尖杉酯碱酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
71．相应于下式的氧杂环烷叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
72．相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中m是1-8的数，R6和R8如权利要求1所定义，但不同时是氢，并且R5不是氢或杂原子。
73．相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中m是1-8的数，m’是1-8的数，R6和R8如权利要求1所定义并且R12如权利要求54所定义。
74．相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中m是1-8的数，R6和R8如权利要求1所定义，但不是氢。
75．相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
76．相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
77．相应于下式的链烯叔羧酸，包括其盐和其各种对映体纯形式或外消旋混合物或其可变化的组成形式：
其中m是1-8的数。
78．根据权利要求77的化合物，其中m=1。
79．根据权利要求58-70任一项的酸的通式Ω-CO-O-CO-Ω的酸酐，其中Ω如权利要求1所定义。
80．根据权利要求58-70的酸的通式Ω-CO-A的混合酸酐，其中A如权利要求12、13或15任一项所定义。
81．相应于下式的混合酸酐：
82．根据权利要求58-70任一项的酸的相应于通式Ω-CO-X的酰氯，其中X是卤素。
83．相应于下式的环状酸
其中n、R6和R8如权利要求1所定义。
84．相应于下式的环状酸酐：
85．根据权利要求1-21和34-49任一项的方法，其中带侧链的三尖杉烷作为盐，用疏水性反相作为固定相和不含有机溶剂的流动相通过色谱纯化，所述流动相例如是用由一种酸和一种碱或铵盐和一种或多种添加剂如具有弱化剂作用的硅烷醇制备的缓冲剂将pH调至2～4.5的溶液，所述三尖杉碱盐由无机酸形成并为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐形式或由有机酸盐形成并为酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐形式。
86．根据权利要求1-21和34-49任一项的方法，其中包括带侧链的三尖杉烷通过色谱纯化药用的相应于下式的天然的或半合成的或合成的高三尖杉酯碱的步骤：
以除去不需要的相关杂质，即2’-表-高三尖杉酯碱，后者来自：a)引入对映体纯度不够高的合成高三尖杉酯碱酸的半合成方法，生成的杂质表现出相应于下式绝对构型：
b)植物中的生物合成过程，其中引入对映体纯度不够高的三尖杉碱或通过部分外消旋化三失杉碱的人工形式，形成的杂质表现出与非手性系统完全相同的色谱特性和与上面的(对映体)相反的相应于下式的绝对构型：尤其是使用下列色谱系统之一：
A)固定相：烷基-或苯基-或烷基苯基-或苯基烷基-甲硅烷，优选正十八烷基甲硅烷，
B)流动相：水-四氢呋喃、水-甲醇、水-乙腈或pH2～6.5的缓冲液代替水，或者具有相同选择性的所有其它流动相。
87．根据权利要求86的纯化和色谱监测天然的或半合成的或合成的高三尖杉酯碱的方法，该方法补偿了半前体即侧链前体(所述高三尖杉酯碱酸)和三尖杉碱的对映体纯度的双重不足，所述的两种前体各自独立地通过全合成或半合成或植物中的天然方法(生物合成方法)生成，事实上，在制备性色谱中通过使用手性固定相，除去了表现出相反绝对构型的非天然对映体形式的高三尖杉酯碱。
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