JPS5832880A - ハリントニンの部分合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハリントニン（ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ　
）の製造方法、より詳細にはその合成過程において天然
源由来のセハロタキシン（ｃｅｐｈａｌｏｔａｘｉｎｅ
　）を使用する２’Ｒタイプのハリントニンの部分合成
方法に関する。

合成ハリントニンは後述する化合物（ＩＸ）の構造式を
有する２種のエピマー（ジアステレオ異性体）２′Ｒタ
イプ（ハリントニン）と２′ｓタイプ（エビハリントニ
ン）との混合物であるが、天然にはセハロタクサスーハ
イナネンシスＬ１（Ｃｅｐｈａｌｏｔａｘｕｓ　ｈａｊ
ｎａｎｅｎｓｉｓ　Ｌｉ　）なる植物中にアルカロイド
として上記ＴＲタイプのものが含まれている。本明細曹
でハリントニンと称する時には以下エビハリントニンを
分離したＴＲタイプのものを指す。又セハロタキシンも
上記植物を含め数種のセハロタクサス属植物中にアルカ
ロイドとして含有される。その化学構造も後記のη［１
く既に確足されている。

本発明者は天然源ハリントニンの稀小量とその抗腫瘍活
性〔けり歯動物試験で有効性と低毒性とを有するデータ
ーが「中国科学−１（１０）１０８２（１９７９）、科
学通報４３７（１９７５）、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　（３５）ろ９６６（１９７０）な
どに発表されている〕に鑑み、棹々仙究検討の結果、本
発明のハリントニンの部分合成もしくは半合成方法を完
成するに至った。

本発明のハリントニンの部分合成方法においてｎ？ レブリン酸から出発する場合の例示Ｖ合成過程の順序の
一好適例としては レブリン酸ＣＩ）からグリニヤール反応により４−メチ
ル−１，４−バレロラクトン（■）を生成する第１工程
、 上記化合物（Ｕ）を蓚酸ジアルキルエステルとクライゼ
ン縮合反応により縮合させて４，４−ジメチル−２−ア
ルコキシオキザリルブチロラクトンナトリウム塩（ｍ）
を生成する第２工程、上記化合物（ｍ）を脱カルボキシ
ルして５．５−ジメチル−２−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸（ＩＶ）を生成する第６エ程、
上記化合物（ＩＶ）を酸触媒存在下脱水して５，５−ジ
メチル−４，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸（Ｖ
）を生成する第４工程、 上記化合物（Ｖ）のカルボキシ基をアシルハライド化し
て５．５−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−ア
シルハライド（Ｖｌ）を生成する第５工程、 上記化合物（Ｖｌ）を天然由来の七ノ・ロタキシンでエ
ヌテル化してセハロタキシン５．５−ゾメチル−４ｊ５
−シヒｒロフラン−２−カルボキシレート（■）を生成
する第６エ程、 上記化合物（Ｖｌｆ）を水和して七ノ・ロタキシン５゜
５−ジメチル−２−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２
−カルボキシレート（■（）を生成する第７エ程、 上記化合物（■）をハロ醋酸メチルとレフオルマ゛トス
キー反応させてハリントニンとエピハリントニンとの混
合物（ＩＸ）を生成する第８工程、および上記混合物（
ＩＸ）からエピマーを分前してハリントニン（Ｘ）を得
る第９工程からなる。これらの９工程中、第６エ程、第
８工程及び第９工程は特に新規な特徴を有する改良点が
存在する。即ち上記第６エ程でβ−ケト酸である４、４
−ジメチル−第８工程でテトラヒドロキシフランとトリ
メトキシボロンとの混合液中の亜鉛分散液中で上記化合
物（■）をハロ醋酸メチルとレフオルマドスキー反１： 応を行なわせること、及び上記第９工程で、部分合成さ
れたハリントニンとエビノ・リントニンとの混合物（Ｉ
Ｎ）からハリントニン（Ｘ）　（２’　Ｒタイプ〕を分
離する際に、該混合物（ＩＸ）　Ｋ対し重量でその約半
量の天然由来のハリントニンを加えて溶媒に溶解した後
ハリントニン（Ｘ）を晶出させることによりハリントニ
ンの部分合成方法に改良が加えられた。

本発明方法を構成する一興体例としての上記９工程の１
１１序を反応図式で示すと次の如（である。

以下改良点について説明する。

（１）　　化合物（ｍ）→（■）（第６エ程）。

（２）化合物（■）→（■）（第８工程）。

ｆ３’　　部分合成されたハリントニンのエピマーの分
離（第９工程）。

（１）化合物（ｍ）→（■）： 化合物（■）はβ−ケト酸の脱カル４ぐキシル化の過程
を経て（ｎＴ　）から得られる。酸分解かあるいはケト
ン分解であるかは、反応榮件が異なると変化する。塩基
性条件下、反応が行なわれると化合物（ＩＩ）が得られ
、中性あるいは緩和な塩基性条件では、（ＩＴ）と（Ｉ
Ｖ）の混合物が得られる。

比較的酸性の条件下では、（ＩＶ）は全く生成せず、適
当な−において反応が行なわれると、満足すべき結果が
得られた。最適Ｐｌ−１条件下（ｐＨ１〜２）では、収
率は３０％から７０幅まで上昇した。

（２）化合物（■）→（■〕ニ レフオルマドスキー反応は、部分合成における重要段階
である。従来例では収率は２０係であった。

恐らく中間体の分子内求核置換反応が起こり、セハロタ
キシンが生成したのであろう。このことは化合物（ＴＸ
）の低収率の原因となった。本発明者は分子内求核置換
反応を抑制する為、この段階においてＢ（ＯＣＨ３）３
を加えたが、このレフオルソトスキー反応の収率は４０
優まで上昇した。

（３１化合物（ＴＸ）→（Ｘ）： 部分合成されたハリントニンのエピマーの分離は少量の
試料の場合には、向流分配法かあるいは高速液体クロマ
トグラフィーによって達成されるが、本発明では大量の
試料の分離のため天然源のハリントニンを（ＩＸ）に少
くともその半°険を添加溶解の上沓結晶によりエピマー
を分離した。得られた試料は、融点、ＴＬＣ、ＮＭＲか
ら天然物と一致した。

実施例１ 化合物（ＤＩ）→（ＩＶ） 攪拌器、温度計及注″冷却器付きの５０１の容器に、１
１００ｍｇの水と１３００ツの化合物（ｍ）を入れ、室
温で攪拌しながら６１１ａｌの濃塩酸をゆつくりと加え
た。化合物（Ｉｆｆ）が完全に溶解するまで、攪拌は１
５分間続けられた。１００℃での還流と攪拌は６時間続
けられた。室温まで冷却後、水溶液は醋酸エチルエステ
ルで数回（４Ｘ４４００１、ｔｈｅｎ　３　Ｘ　２２０
０　ｒｙｅ　）振盪された化合物（ＩＶ）は抽出された
。醋酸エチル溶液はいっしょＫされ、無水硫酸す）ＩＪ
ウムで脱水乾燥された。蒸留により大部分の溶媒を除去
すると結晶は沈殿し濾過された。Ｐ液は水で３回（３Ｘ
１００ｍ／）抽出された。石油エーテルで洗浄後、水層
は塩化す）　ＩＪウムで飽和され、醋酸エチルで５回Ｌ
　５％　１５０ｍｅ）抽出された。醋酸エチル溶液は蒸
留された。結晶は濾過された。結晶の全量け６０４叩で
（収率は６　Ｅｌｌ　８憾）、融点は８１−８５℃であ
った。

実施例２ 化合物（■）→（■）： ３１の三頚フラスコ中に、無水塩化亜鉛８１．５岬を入
れ、１８０℃、　　１Ｑ　’ｗｍＨｇで３時間脱水乾燥
した。乾燥窒素ガス雰囲気下、冷却した。これにテトラ
ヒドロフラン４００　ｍｌと全類カリウム４７ツ（窒素
ガス雰囲気下）を加えた。攪拌、還流を６時間続けた。

その後、４００　ｍｅ　ＩＪ）　Ｂ（ＯＣＨ３）３を加
えた。８０Ｒ／のＴＨＦと４２Ｗｔｌ！のＢ　ｒｃＨ２
ｃＯＯＣＨ３中に４０ツ溶解している化合物（■１）の
混合液を。

滴下口から１０分間以内に容器中へ滴加し、１５分間還
流した。反応液を水浴中で室温まで冷却し、攪拌を続け
なから５００ツの氷片を含む緩衝液（１５００＋ｍ／、
ＮＨ４ＣノーＮＨ，○Ｈ−Ｈ２０１５：　１０　：　３
０）中へ注いだ。白色結晶をｅ取し、ＣＨ４Ｊ２で洗浄
した。

Ｐ液はＣＨ２Ｏノ２で抽出しく６×３００ＷｔＩり、Ｃ
Ｈ２１４２溶液をいっしょにして０．３Ｍクエン酸で抽
出した（８Ｘ２００尻ｌ）。水性抽出液をｃｕ２ｃｔ２
で（１×５０ｒｔｔｌ）洗浄後、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７
に中性化した。

中性溶液をＣＨＣＪ、２で抽出しく８Ｘ３００虎ｇ）、
無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥させた。溶媒を減圧下、
６０℃で蒸発させると泡状の固体ｔ３８５１１Ｆ）を得
た。粗生成物を緩衝液（ｐＨ５、ＮａＨＰＯじクエン酸
〕とクロロホルムを用いた向流分配法により分離した。

生成物：ハリントニンエＶマー混合体１６．８１９（収
率４０．６０係） セハロタキシン１１．５５”／ 不純物含有ハリントニン０．９１！ 他の不純物４．３２叩 ハリントニン中の少量の不純物を（ＴＬＣで示される〕
、中性アルミナを用いたカラムクロマト・グラフィーに
より回収することができた。エーテルでカラムを溶出す
ると、含量９８．８％のハリントニンが得られ、工Ｖマ
ーＲと８の比は１　：　１．１であった。

実施例３ 部分合成されたハリントニンのエピマーの分離：部分合
成された２００岬のハリントニンと天然物１００町を混
合し、この試料をＱＩ１２Ｃ１２に溶解させた。減圧下
、蒸発させると泡状の生成物を得た。

次に無水エーテルに溶解させ、結晶が沈殿するまで、室
温、減圧の条件の下で、回転式薄膜蒸発器中で乾燥させ
た。−昼夜、冷蔵庫中で冷却した。

結晶を濾過し、無水エーテルで洗浄した。１８０叩の２
’Ｈの試料を得た（ＴＬＣにて検出された）、融点８１
−８３℃。天然物と混合させた場合、融点（凝固点）降
下は起きなかった。

ＮＭＲ：　Ｈ２Ｓ、０７（Ｓ）　Ｈ３５，９９（ｄｌ　
　Ｊ　９．５　ｃ／ｓＨ４３，７７（ｄｌ　　Ｊ　９．
５　Ｃ７６ＣＨ３１，１４７（８１Ｈ３ −Ｃ−ＣＨ３−Ｃ−０２，１０（Ｑ）　Ｊｌ　６　ｃ／
ｓ　ＨＩ３６．６１Ｈ１４６，５４ＣＨ２５−８５（Ｓ
）　Ｃ−０ＣＨ３”）、６８（ｓＪ−Ｃ−０−ＣＨ３３
，５７（８） 代理人　浅　村　　　皓 外４名 手続補正書 昭和５６年１り月／’７日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第　１３２５４４号 ２、発明の名称 ハリントニンの部分合成方法 ３、補正をする者 事件との関係　特胎出願人 住　　所 氏　名　イスクラ産業株式会社 （名　称） ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　　　　年　　　　月　　　　１１６、補正により
増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の榴 （１）明細書第９頁最下行の只の式中、する。

（３）同、同頁第６行 （４）同、同頁第４行 （５）　同、同頁第６行 ［’Ｏ−００Ｈ３Ｊを「−０−００Ｈ３」　　に訂正す
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）部分合成された２１Ｒタイプハリントニン・２　
   Ｉ　ｓタイプエビハリントニン混合物（ＩＸ）に少（と
   もその１７２量の天然由来のハリントニンを添加して溶
   媒に溶解して得た溶液から２’Ｒタイゾハリ／トニン（
   Ｘ）を晶出分離する工程を含むことを特徴とするハリン
   トニンの部分合成方法。
2. （２）　　セハロタキシン５．５−ジメチル−２−ヒｔ
   ’ロキシテトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（
   ■）を、テトラヒドロンラン・トリメトキシポロン混合
   溶媒中の亜鉛分散液中でブロム醋酸メチルとレフオルマ
   ドスキー反応をさせることにより、セハロタキシンの分
   離および２′Ｓタイプエピハリントニンの生成割合を抑
   制しつ＼ハリントニン・工ぎハリントニン混合物（ＩＸ
   ）を生成させる工程、およびこの混合物ＵＸ）に少くと
   もその１／２量の天然由来のハリントニンを添加して溶
   媒に溶解して得た溶液から２’Ｒタイデハリントニン（
   Ｘ）を晶出分離する工程を含むことを特徴とするハリン
   トニンの部分合成方法。
3. （３）　　レブリンＦ’＃　（Ｉ）からグリニヤール反
   応により４−メチル−１，４−バレロラクトン（■）を
   生成する第１工程。 上記化合物（■）を蓚酸ジアルキルエステルとクライゼ
   ン縮合反応により縮合させて４，４−ジメチル−２−ア
   ルコキシオキザリルブチロラクトンナトリウム塩（ＩＩ
   Ｉ）を生成する第２工程、上記化合物（ｍ）を脱カルボ
   キシルして５，５−シメチルー２−１ニトロキシテトラ
   ヒドロフラン−２−カルボン酸（ＩＶ）を生成する第３
   工程、上記化合物（ＩＶ）を酸触媒存在下脱水して５．
   ５−ジメチル−４，５−ジヒドロフラン−２−カル］ぐ
   ン酸（■）を生成する第４工程、 上記化合物（Ｖ）のカルボキシ基をアシルハライド化し
   て５．５−ジメチル−４，５−ゾヒドロフラン−２−ア
   シルハライド（Ｖｌ）を生成する第５工程、 上記化合物（■１）を天然由来の七ノ・ロタキシンでエ
   ステル化してセハロタキシン５．５−ゾメチル−４，５
   −ジヒドロフラン−２−カルボキシレート（■）を生成
   する第６エ程、 上記化合物（■）を水和してセハロタキシン５゜５−ジ
   メチル−２−ヒドロキシテトラヒドロフランー２−カル
   ボキシレート（■）を生成する第７エ程、 上記化合物（■）をハロ醋酸メチルとレフオルマドスキ
   ー反応させてハリントニンとエピノ１リントニンとの混
   合物（ｒＸ）を生成する第８工程、および上記混合物（
   ＬＸ）からエピマーを分離してノ・リントニン（Ｘ）を
   得る第９工程からなるハリントニンの部分合成方法にお
   いて、 上記第３工程において、β−ケト酸である４゜４−ジメ
   チル−２−アルコキシオキ４ｆリルブチロラクトンナト
   リウム塩の脱カルボキシルを低ＰＩ−１条件下に行なう
   こと、 上記第８工程において、テトラ□ヒドロフラン・トリメ
   トキシボロン混合溶沙中の亜鉛分散液中でブロム醋酸メ
   チルと上記化合物（■）をレフオルマドスキー反応をさ
   せることにより、セハロタキシンの分離および２′Ｓタ
   イゾエピハリントニンの生成割合を抑制しつ＼ハリント
   ニン・エピハリントニン混合物（ＴＸ）を生成させる工
   程、および上記第９工程において該混合物（ＩＸ）に少
   くともその１／２量の天然由来のハリントニンを添加し
   て溶媒に溶解して得た溶液から２’Ｒタイデハリントニ
   ン（Ｘ）を晶出分離する工程を含むことを特徴とするハ
   リントニンの部分合成方法。