JP2014520066A - イミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、イミダゾール誘導体の工業的生産に適した有利な製造方法を提供する。
化合物（Ｉ）をグリニア試薬若しくはマグネシウム試薬およびリチウム試薬と反応させ、次いで化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＶＩ）を製造する。
【選択図】なし

Description

本発明は、イミダゾール誘導体の工業的に有利な製造法に関する。

［発明の背景］

下記一般式（Ｉａ）：

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）
で表されるイミダゾール誘導体またはその塩は安全性が高く、優れたステロイドＣ_{１７，２０}リアーゼ阻害活性を有しており、アンドロゲンやエストロゲンを増悪因子とする疾患の予防および治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。
上記イミダゾール誘導体の製造方法としては、特許文献１に記載の方法や特許文献２に記載の方法が知られている。

しかし、該イミダゾール誘導体の工業的生産に適した有利な製造方法の提供がさらに望まれている。

ＷＯ０２／４０４８４号 ＷＯ０３／０５９８８９号

特許文献２の製造方法では、上記一般式（Ｉａ）の合成中間体である下記一般式（Ｉｂ）：

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、ＰＧはイミダゾールの保護基を示す。）
の合成反応を有機リチウム化合物の存在下に−６５℃の超低温下で行う必要があった。

このような事情に鑑み、本発明は、上記一般式（Ｉａ）で表されるイミダゾール誘導体、特に６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の効率的かつ簡便な工業的生産に適した新規な製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の合成中間体として有用な化合物、具体的には後述の化合物（ＶＩ）および化合物（ＩＸ）の効率的かつ簡便な工業的生産に適した製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物、特に後述の化合物（ＶＩ）の合成反応において、有機リチウム化合物と共に有機マグネシウム化合物を用いることにより、温和な条件で該合成反応を進行させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］
工程（１）：式：

〔式中、Ｒ^１はヨウ素原子または臭素原子を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）を、式：

〔式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう。）、または式：

〔式中、Ｒ^２’はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｒ^２は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう。）、および式：

〔式中、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）と反応させ、次いで、式：

〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）と反応させる工程を包含することを特徴とする、式：

〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）の製造方法。
［２］
工程（１）：式：

〔式中、Ｒ^１はヨウ素原子または臭素原子を示す。〕
で表される化合物を、式：

〔式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。〕
で表される化合物、または式：

〔式中、Ｒ^２’はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｒ^２は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物、および式：

〔式中、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示す。〕
で表される化合物と反応させ、次いで、式：

〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
で表される化合物またはその塩と反応させる工程；
工程（２）：工程（１）で得られる式：

〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を酸化反応に付する工程；
工程（３）：工程（２）で得られる式：

〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）を、式：

〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）と反応させる工程；
工程（４）：工程（３）で得られる式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＸ）ともいう。）を還元反応に付する工程；および
工程（５）：工程（４）で得られる式：

〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｘ）ともいう。）を環化反応及び脱保護反応に付する工程；
を包含することを特徴とする、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の製造方法。
［３］
工程（３ａ）：式：

〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
で表される化合物またはその塩を、式：

〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物と反応させ、得られる反応混合物にクエン酸を添加する工程を包含することを特徴とする、式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩の製造方法。
［４］
工程（３ａ）：式：

〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
で表される化合物またはその塩を、式：

〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物と反応させ、得られる反応混合物にクエン酸を添加する工程；
工程（４）：工程（３ａ）で得られる式：

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を還元反応に付する工程；および
工程（５）：工程（４）で得られる式：

〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩を環化反応及び脱保護反応に付する工程；
を包含することを特徴とする、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の製造方法。
［５］ＰＧが、トリチルである、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ＰＧが、トシル、ベンゼンスルホニルまたはＮ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニルである、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］工程（３）が、工程（３ａ）：式：

〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
で表される化合物またはその塩を、式：

〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物と反応させ、得られる反応混合物にクエン酸を添加する工程である、上記［２］に記載の製造方法。

本発明の製造方法によれば、化合物（ＶＩ）の製造において、有機金属試薬として有機リチウム化合物と共に有機マグネシウム化合物を用いることにより、反応を超低温（例えば-６５℃）下で行うことが不要となる。
また、化合物（ＩＸ）の製造において、反応終了後の反応混合物にクエン酸を加えて後処理を行なうことにより、化合物（ＩＸ）の分解が抑制されると同時に、反応混合物中に残留する亜鉛量を抑制することができ、化合物（ＩＸ）の収率および純度が向上するとともに、最終物である６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩およびこれに至る、各工程での目的物の収率および純度も向上する。
従って、本発明の製造方法は、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の効率的かつ簡便な工業的生産に適した製造法である。

図１は、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１水和物の粉末Ｘ線回折図である。 図２は、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド無水物の粉末Ｘ線回折図である。

［発明の詳細な説明］
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示し、中でも、好ましくはＣ_１−４アルキル基である。
本明細書中、「Ｃ_１−４アルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_６−１２アリール基」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「保護基」とは、窒素原子の保護基（例、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）、置換Ｃ_７−１０アラルキル基（例、２，４−ジメトキシベンジル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル）、Ｃ_６−１２アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トシル（トルエンスルホニル））、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルアミノスルホニル基（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）等）を示す。該保護基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^１は、好ましくは臭素原子である。
Ｒ^２は、好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ_１−４アルキル基であり、さらに好ましくはイソプロピルである。
Ｒ^２’は、好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ_１−４アルキル基である。
Ｒ^３は、好ましくはＣ_１−４アルキル基であり、より好ましくはブチルである。
Ｒ^４は、好ましくはＣ_１−４アルキル基であり、より好ましくはエチルである。
Ｘは、好ましくは塩素原子である。
ＰＧは、好ましくはトリチルである。また別の好ましいＰＧの例として、トシル、ベンゼンスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルが挙げられる。

本発明の製造方法の各工程を以下に説明する。

［工程１］
工程１では、化合物（Ｉ）を、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）、および化合物（ＩＶ）と反応させ、次いで、化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（ＶＩ）を得る。

まず、化合物（Ｉ）を、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）、および化合物（ＩＶ）と反応させる（工程１ａ）。当該反応で生成する中間体は、マグネシオ化されたメチルアミド基を有しており、それゆえ、安定化されており、次の化合物（Ｖ）との反応を温和な条件で行なうことができる。

化合物（ＩＩ）としては、例えば、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド等のＣ_１−６アルキルマグネシウムハライド；およびフェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド等のＣ_６−１２アリールマグネシウムハライドが挙げられ、中でも、Ｃ_１−４アルキルマグネシウムハライドが好ましい。ここで、ハライドとは、クロリド、ブロミドまたはヨーダイドであり、好ましくはクロリドまたはブロミド、さらに好ましくはクロリドである。化合物（ＩＩ）としては、イソプロピルマグネシウムクロリドが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）としては、例えば、ジＣ_１−６アルキルマグネシウムが挙げられ、中でも、ジＣ_１−４アルキルマグネシウムが好ましい。化合物（ＩＩＩ）としては、ジブチルマグネシウムが好ましい。
化合物（ＩＶ）としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のＣ_１−６アルキルリチウム；およびＣ_６−１２アリールリチウムが挙げられ、中でも、Ｃ_１−４アルキルリチウムが好ましい。化合物（ＩＶ）としては、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。
化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、通常約０．１ないし約１０当量、好ましくは約０．１ないし約３当量である。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、通常約１ないし約１０当量、好ましくは約１ないし約３当量である。
反応は、目的物の収率および純度向上の点から、化合物（Ｉ）に、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）を添加（好ましくは滴下）した後、化合物（ＩＶ）を添加（好ましくは滴下）することにより行なうのが好ましい。
当該反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒は反応に影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−トリメトキシエチルエーテル）等のエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；等が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を適宜混合して使用してもよい。好ましくは、上記のエーテル類や脂肪族炭化水素類であり、より好ましくは、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンおよびトルエンである。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１ないし１００重量倍、好ましくは１０ないし８０重量倍である。
反応温度は、通常約−４０℃〜約２００℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃である。化合物（Ｉ）に、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）を添加した後、化合物（ＩＶ）を添加する場合は、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の添加は、通常約−４０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃で行なわれ、その後、化合物（ＩＶ）の添加は、通常約−４０℃〜約２００℃、好ましくは約−４０℃〜約１０℃で行なわれる。
反応時間は、化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約１２時間である。
反応終了後、反応生成物は反応液のまま、次の化合物（Ｖ）との反応に供される。工程１ａは、窒素雰囲気下等の不活性条件下で行なうことが好ましい。
なお、原料となる化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０３／０５９８８９号に記載の方法に従って製造することができる。

次いで、工程１ａで得られた反応生成物を化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（ＶＩ）を得る（工程１ｂ）。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、通常約０．１ないし約１０当量、好ましくは約１ないし約３当量である。
反応は、工程１ａの反応生成物に、化合物（Ｖ）を添加（好ましくは滴下）することにより行なうのが好ましい。
当該反応は、通常溶媒中で行われ、該溶媒としては、工程１ａと同様の溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常約−４０℃〜約２００℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃である。
反応時間は、化合物（Ｖ）の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約１２時間である。
反応終了後、得られる化合物（ＶＩ）は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することができる。
なお、化合物（Ｖ）は自体公知の方法に従って製造することができる。

［工程２］
工程２では、化合物（ＶＩ）を酸化反応に付して、化合物（ＶＩＩ）を得る。
酸化反応は、通常溶媒中、酸化剤を用いて行われる。
酸化剤としては、例えば、クロム酸−酢酸、Jones試薬、無水クロム酸−ピリジン錯体、二酸化マンガン、炭酸銀−セライト、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル、アルミニウムアルコキシド−ケトン、テトラプロピルアンモニウム−パールテナート、四酸化ルテニウム、次亜塩素酸−酢酸、パーヨーデナン化合物、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル−次亜塩素酸、ベンゼンスルフェンアミド−Ｎ−ハロゲン化スクシンイミド、Ｎ−ハロゲン化スクシンイミド、臭素、水素化ナトリウム等が挙げられ、中でも、二酸化マンガンおよび水素化ナトリウムが好ましく、二酸化マンガンが特に好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、通常約１ないし約３０当量、好ましくは約１ないし約１０当量である。
溶媒は反応に影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−トリメトキシエチルエーテル）等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を適宜混合して使用してもよい。好ましくは、上記の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常１ないし１００重量倍、好ましくは５ないし８０重量倍である。
反応温度は、通常約−４０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
反応時間は、化合物（ＶＩ）および酸化剤の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約４８時間、好ましくは約１〜約１２時間である。
反応終了後、生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することができる。

［工程３］
工程３では、化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させて、化合物（ＩＸ）を得る。
化合物（ＶＩＩＩ）は、式：
ＢｒＣＨ_２ＣＯ_２−Ｒ^４ （VIIIa）
〔式中、Ｒ^４は前記と同意義を示す。〕
で示される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩａ）ともいう。）と亜鉛から調製される。
当該調製は、通常溶媒中、活性化剤の存在下、化合物（ＶＩＩＩａ）を亜鉛と反応させることにより行われる。
亜鉛としては、例えば、粉末状、フレーク状、ワイヤー状またはフォイル状の形態で用いられ、粉末状の形態で用いるのが特に好ましい。亜鉛は、通常の酸洗浄前処理を行っても、市販品をそのまま用いてもよい。
亜鉛の使用量は、化合物（ＶＩＩＩａ）に対して、過剰量であることが好ましい。具体的には、例えば、化合物（ＶＩＩＩａ）に対して、好ましくは１当量以上、より好ましくは１〜５０当量、さらに好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。
活性化剤としては、例えば、ヨウ酸、１，２−ジブロモエタン、ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、トリメチルシリルクロリドおよびモレキュラーシーブが挙げられ、中でも、トリメチルシリルクロリドが好ましい。また、亜鉛−銅カップル、Ｒｉｅｋｅ−Ｚｎ、亜鉛−銀−グラファイト、塩化亜鉛−リチウム、塩化亜鉛−リチウムナフタリド、超音波で活性化した亜鉛および亜鉛化合物等も用いることができる。
活性化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩａ）に対して、通常約０．０１ないし約１当量、好ましくは約０．０１ないし約０．２当量である。
反応は、目的物の収率および純度向上の点から、亜鉛に活性化剤を添加した後、化合物（ＶＩＩＩａ）を添加（好ましくは滴下）することにより行うのが好ましい。
溶媒は反応に影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、へプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチルエーテル）等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を適宜混合して使用してもよい。好ましくは、上記の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類およびエーテル類であり、より好ましくは、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランである。溶媒中の水分は少ないほどよく、０．００５％以下が特に好ましい。テトラヒドロフラン等のエーテル類を用いる場合には、所望により、安定剤（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フェノール等）を添加することができる。
溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩａ）に対して、通常１ないし１００重量倍、好ましくは５ないし３０重量倍である。
活性化剤の添加は、通常約−４０℃〜約１００℃、好ましくは０℃〜約６０℃で行われる。反応時間は、活性化剤の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約１０時間、好ましくは約５分〜約２時間である。
化合物（ＶＩＩＩａ）の添加は、通常約−４０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約６０℃で行われる。反応時間は、化合物（ＶＩＩＩａ）の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約１０時間、好ましくは約５分〜約２時間である。
なお、化合物（ＶＩＩＩａ）は自体公知の方法に従って製造することができる。
このように調製された化合物（ＶＩＩＩ）は、反応液のまま、次の化合物（ＶＩＩ）との反応に供される。

化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常約１ないし約１０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。
また、反応を促進するために、アミン類を化合物（ＶＩＩＩ）に添加してもよく、かかるアミン類としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン、ビピリジル等の芳香族アミン類；およびトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等の第３級アミン類が挙げられる。
アミン類の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約１０当量である。
溶媒は反応に影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、へプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチルエーテル）等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を適宜混合して使用してもよい。好ましくは、上記の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類およびエーテル類であり、より好ましくは、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは−４０℃〜約２０℃である。
反応時間は、化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約２０時間、好ましくは約３０分〜約５時間である。
反応終了後、好ましくは反応混合物に酸を添加する。反応混合物に酸を添加することにより、化合物（ＶＩＩＩ）に混入する亜鉛（化合物（ＶＩＩＩ）の反応液に残存する亜鉛）を除去することができる。また、反応混合物に酸を添加することにより、化合物（ＩＸ）を高収率で得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ。中でも、化合物（ＶＩＩＩ）に混入する亜鉛を効率的に除去できる点及び反応生成物である化合物（ＩＸ）の分解を防止できる点から、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸が好ましく、クエン酸が特に好ましい。
酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常約１ないし約１００重量倍、好ましくは約５ないし約２０重量倍である。
酸を添加した後、得られる化合物（ＩＸ）を反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできる。また、本工程の生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。

上記の化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応を、不斉配位子の存在下で行うことにより、光学活性な化合物（ＩＸ）を得ることができる。
不斉配位子としては、例えば、光学活性アミノアルコール誘導体、光学活性アルコール誘導体や光学活性アミン誘導体が挙げられる。光学活性アミノアルコール誘導体としては、例えば、シンコニン、シンコニジン、キニジン、キニン等のキナアルカロイド類；Ｎ−メチルエフェドリン、ノルエフェドリン、３−オキソ−（ジメチルアミノ）イソボルネオール、１−メチル−２−ピロリジンメタノール、１−ベンジル−２−ピロリジンメタノール、２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチルピロリジンおよび２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（メチルイミノ）］｝ビス（１−フェニルプロパン−１−オール）が挙げられる。光学活性アルコール誘導体としては、例えば、１，２−ビナフトールが挙げられる。光学活性アミン誘導体としては、例えば、ストリキニーネおよびスパルテインが挙げられる。不斉配位子を選択することによって所望の立体配置を有する化合物（ＩＸ）を得ることができる。
不斉配位子の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常約０．０１ないし約５当量、好ましくは約０．０１ないし約２当量である。
工程３は、化合物（ＶＩＩＩ）における臭素原子がヨウ素原子に置換した化合物を化合物（ＶＩＩＩ）の代わりに用いることによっても行なうことができる。

［工程４］
工程４では、化合物（ＩＸ）を還元反応に付して、化合物（Ｘ）を得る。
反応は、通常溶媒中、金属水素錯化合物の存在下に行われる。本反応には、金属ハロゲン化物を添加してもよい。
金属水素錯化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素シアンナトリウム等のアルカリ金属水素錯化合物；および水素化ホウ素亜鉛が挙げられ、中でも、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム等のアルカリ金属水素錯化合物が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウムがより好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
金属水素錯化合物の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常１〜５０モル、好ましくは２〜１０モルである。
金属ハロゲン化物としては、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム；ヨウ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム等のハロゲン化リチウム；塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等のハロゲン化マグネシウム；塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化カルシウム；および塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛；塩化鉄、塩化スズ、フッ化ホウ素が挙げられ、中でも、塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化カルシウム；および塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛が好ましく、塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化カルシウムがより好ましく、塩化カルシウムが特に好ましい。
金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．１〜５モルである。
溶媒は反応に影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチルエーテル）等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール等のアルコール類；およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を適宜混合して使用してもよい。好ましくは上記のエーテル類およびアルコール類であり、より好ましくは、エーテル類−アルコール類混合溶媒系であり、特に好ましくは、テトラヒドロフラン−エタノール混合溶媒およびテトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒である。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、１〜５０重量倍、好ましくは１０〜３０重量倍である。
反応温度は、通常約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃である。
反応時間は、化合物（ＩＸ）、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の種類および反応温度によるが、通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３〜約２４時間である。
反応終了後、得られる化合物（Ｘ）を反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。

［工程５］
工程５では、化合物（Ｘ）を環化反応及び脱保護反応に付して、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を得る。
この反応では、通常溶媒中、（ｉ）化合物（Ｘ）をヒドロキシを脱離基に変換する剤と反応させ、（ｉｉ）上記反応の生成物を塩基と反応（環化反応および脱保護反応）させる。
上記（ｉ）、（ｉｉ）の反応は同時に行っても、段階的に行っても良く、その順序は問わない。
ヒドロキシを脱離基に変換する剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニル；および四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−クロロコハク酸イミド−トリフェニルホスフィン、塩化チオニル、塩化リチウム、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド−トリフェニルホスフィン、三臭化リン、臭化リン、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、イミダゾール−ヨウ素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤が挙げられ、中でも、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニルが好ましく、塩化メタンスルホニルが特に好ましい。
ヒドロキシを脱離基に変換する剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量であり、特に好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類；およびピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン類が好ましい。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；およびリン酸１水素２ナトリウム、リン酸１水素２カリウム、リン酸３ナトリウム、リン酸３カリウム等のリン酸塩が挙げられ、中でも、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常０．１〜１０当量、特に好ましくは１〜２当量である。用いられる塩基の種類は一種類の塩基であっても、２種類以上であってもよい。２種類以上の塩基を用いる場合、例えば、化合物（Ｘ）をヒドロキシを脱離基に変換する剤と反応させる際にアミン類を加え、反応混合物中に存在する塩基と上記反応の生成物を反応（環化反応および脱保護反応）させる際に無機塩基類を添加してもよい。
溶媒は反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチルエーテル）等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類；および水が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を適宜混合して使用してもよい。好ましくは、上記の芳香族炭化水素類、エーテル類、非プロトン性極性溶媒および水であり、より好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水である。さらに好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリルおよび水であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン−水混合溶媒である。
溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、１〜５０重量倍、好ましくは５〜３０重量倍である。
反応終了後、得られる６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドは、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することができる。例えば、精製は粗生成物を水−メタノールに溶解した後、冷却下、水を滴下することにより行われる。

本明細書中、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドは、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドおよび６−（（７Ｒ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを含む。

６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドは塩であってもよく、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。

本明細書中、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドは、水和物であっても非水和物であってもよく、これらは、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドに含まれる。

化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）は塩であってもよく、塩としては、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの塩と同様の塩が挙げられる。

本発明の製造方法によって得られる６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩は、ＷＯ２００９/０５７７９５などに記載の方法にしたがって、アンドロゲン非依存性前立腺癌などの予防または治療剤として用いることができる。

以下に、参考例及び実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
参考例及び実施例中、室温とは約２５℃を示す。

参考例１
４−ホルミルイミダゾール(30.0 ｇ, 0.30 mol)にトルエン(300 mL)、トリエチルアミン(35.0 g, 0.34 mol)を加え、室温でＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルクロリド(50.0 g, 0.34 mol)を加えた。70℃で２0時間攪拌後、不溶物をろ取した。分離した不溶物をトルエン(300 mL) で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶に水(100 mL)、酢酸エチル(300 mL)を添加し、室温で攪拌して溶解させた後、有機層と水層を分離した。得られた水層に酢酸エチル(200 mL)を加えて抽出操作を行い、有機層と水層を分離後、得られた有機層と先に取得した有機層とを混合した。この操作を2度行った後、有機層を減圧下で完全に濃縮し、粗結晶(32.0 g)を得た。この粗結晶に酢酸エチル(90 mL)を加え、約60℃まで加温して溶解させた。これをゆっくり30℃まで冷却して再結晶させた後、さらにヘキサン(180 mL)を加え、室温で2時間攪拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、酢酸エチル/ヘキサン(1：2、容積比)混合溶媒(45 mL)で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(29.4 g, 0.14 mmol) を得た。収率48%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.93 (s, 6H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H)) ; HRMS (ESI) m/z Calcd for a C₆H₁₀N₃O₃S[m+H]⁺: 204.0365, Found: 204.0438.

参考例２
４−ホルミルイミダゾール(20.0 g, 208.14 mmol)とｐ−トルエンスルホニルクロリド(43.7 g, 229.0 mmol)をN,N-ジメチルアセタミド(200 mL)に懸濁した。得られた懸濁液に10℃以下にてトリエチルアミン(23.2 g, 229.0 mmol)を滴下した後、10℃以下にて1時間以上撹拌した。反応液に、30℃以下にてn−ヘプタン(60 mL)を添加した。得られた溶液に30℃以下にて水(240 mL)を滴下して晶出させ、室温にて1時間以上撹拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、分離した結晶を水(300 mL)で洗い込んで湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥して、１−トシル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(44.2 g, 176.6 mmol)を得た。収率85％。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).

参考例３
４−ホルミルイミダゾール (11.7 g , 121.8 mmol)、アセトニトリル(59 mL) を仕込み、30℃以下にてトリエチルアミン(13.6 g, 133.9 mml) を添加した。次いで30℃以下にてベンゼンスルホニルクロリド(23.7 g, 133.9 mmol)のTHF (35 mＬ) 溶液を滴下し、室温にて1時間以上撹拌した。反応後、30℃以下にて水(94 mL) を滴下して晶出させ、室温にて1時間以上撹拌し、さらに10℃以下に冷却して1時間以上撹拌した。得られた結晶を分離し、アセトニトリル/水 (1：2、容積比)の混合液(35 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を外温50 ℃にて減圧乾燥して、１−（フェニルスルホニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(20.0 g, 84.7 mmol)を得た。収率70%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ7.74-7.77 (m, 2H), 7.88-7.89 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₁₀H₉N₂O₃S[M+H]⁺: 237.0289, Found: 237.0330.

参考例４
４−ホルミルイミダゾール(10.0 g, 104.1 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL) 溶液にトリエチルアミン (12.6 g, 124.9 mmol)と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン(2.5 g, 20.8 mmol) を添加した。30℃以下にてジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート(27.3 g, 124.9 mmol)のTHF(50 mL)溶液を滴下し、室温にて1時間以上撹拌した。反応後、30℃以下にて水 (100 mL)を滴下してクエンチし、次いで酢酸エチル(200 mL)を添加した。有機層を分層した。有機層を約30 mLまで減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル （100 mL) を添加し、約20 mLまで減圧濃縮した。この操作を計2回繰り返して、液量を約20 mLに調整した。結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル(20 mL)で洗浄した。次いで結晶を水(50 mL)で2回洗浄した。得られた湿結晶を外温50 ℃にて減圧乾燥して、t−ブチル ４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート(16.0 g, 81.5 mmol) を得た。収率78%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ1.60 (s, 9H), 8.37-8.39 (m, 2H), 9.81 (s, 1H).

参考例５
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（5.20 kg, 16.9 mol）、エタノール（130 L）、活性炭（260 g）を室温で攪拌した後、不溶物を濾去し、エタノール（15.6 L）で洗浄した。上記操作を計３回行い、合わせた濾洗液に（２Ｓ，３Ｓ）−タートラニル酸（15.95 kg, 70.8 mol）、エタノール（20.8 L）を添加した。約50℃に加熱した後、室温に冷却して約4時間攪拌した。約0℃に冷却して約1時間攪拌した後、析出した結晶を濾過、エタノール（31.2 L）で洗浄した。得られた湿結晶（約23 kg）をエタノール（156 L）中、室温で約2時間攪拌した後、約0℃に冷却して約1時間攪拌した。析出した結晶を濾過、エタノール（31.2 L）で洗浄した。得られた湿結晶（約20 kg）を1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（104 L）に添加して室温で約1時間攪拌した。析出した結晶を濾過、水（93.6 L）で洗浄した後、恒量になるまで減圧乾燥して、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１水和物(4.11 kg, 12.6 mol)を得た。収率25％。水分5.6重量％含有（カールフィッシャー水分測定）。
６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１水和物の粉末Ｘ線回折図を図１に示す。

参考例６
６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１水和物（4.05 kg, 12.4 mol）を60％メタノール水溶液（118 L）に添加し、約70℃に加熱して溶解した。同温度で活性炭（203 g）を添加し、不溶物を濾去し、60％メタノール水溶液（11.6 L）で洗浄した。濾洗液を約73℃に加熱して析出した結晶を溶解した後、約55℃に冷却して水（25.9 L）を添加した。冷却を継続して室温で約1時間、約0℃で約2時間攪拌した。析出した結晶を濾過、50％メタノール水溶液（12.2 L）で洗浄した後、恒量になるまで減圧乾燥して、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド無水物(3.13 kg, 10.2 mol)を得た。収率82％。
６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド無水物の粉末Ｘ線回折図を図２に示す。

参考例７
６−ブロモ−２−ナフトエ酸(10.1 g, 40.1 mmol)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4.75 g, 65.0 mmol)をトルエン(80 mL)に添加した。反応液に塩化チオニル(5.7 g, 48.2 mmol)を45〜50℃で滴下して1時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を、トリエチルアミン(11.4 g, 112.4 mmol)および40%メチルアミンメタノール溶液(8.1 g, 104.4 mmol)をトルエン(80 mL)に添加して調製した溶液に10〜25℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に水(50 mL)を滴下して室温で撹拌した後、結晶を分離し、メタノール/水(2:8 )混合溶媒(25 mL)で洗浄して湿結晶を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(70 mL)に湿結晶全量を添加し、60℃に加熱して溶解した。反応液を室温に冷却して水(140 mL)を滴下した後、結晶を分離し、水(80 mL)で洗浄して湿結晶を得た。酢酸エチル(25 mL)に湿結晶全量を添加し、室温で懸濁攪拌した。結晶を分離し、酢酸エチル(5 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(9.4 g, 35.6 mmol)を得た。収率89%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.93 - 8.03 (m, 3H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₁₂H₁₁NOBr [M+H]⁺: 264.0024, Found: 264.0019; Anal. Calcd for C₁₂H₁₀NOBr: C, 54.57; H, 3.82; N, 5.30; Br, 30.25. Found: C, 54.56; H, 3.70; N, 5.34; Br, 30.23.

参考例８
窒素雰囲気下、ｏ−ブロモトリフルオロメチルベンゼン(1.35 kg, 6.00 mol)をテトラヒドロフラン(7.9 L)に添加した。反応液を−70℃に冷却、1.6 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(3.75 L, 6.00 mol)を滴下し、同温度で約30分間攪拌した。反応液を、THF(62.2 L)を窒素雰囲気下、−70℃に冷却し、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(1.13 kg, 4.28 mol)を添加して調製した溶液に同温度で滴下し、1.5時間攪拌した。反応液に、1.6 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(2.67 L, 4.27 mol)および１−トリチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール (1.21 kg, 3.58 mol)のTHF(7.9 L)溶液を同温度で順次滴下し、2時間攪拌した。反応液を−10℃まで昇温した後、20w/v%塩化アンモニウム水溶液(17.0 L)を−10〜0℃で滴下した。分離した有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(11.3 L)を添加し、室温で攪拌した後、結晶を分離し、酢酸エチル(11.3 L)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧下乾燥して、６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド (1.31 kg, 2.50 mol)を得た。収率58%。

参考例９
グルコサミン塩酸塩 （２００ｇ，０．９２８ｍｏｌ）に２５℃で市水３００ｍＬ、チオシアン酸アンモニウム （２１２ｇ，２．７８ｍｏｌ，３．０当量）を加え、８０〜８９℃で８時間攪拌した。反応液を６０℃まで自然冷却後、市水（３００ｍL） 、種晶を加え、２５〜４０℃で１５時間攪拌した。結晶をろ取、市水（１００ｍL）で２回洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃）し、(１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ)−１−（２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール（１０１．４ｇ）を得た（収率５０％）。

参考例１０
窒素気流下、(１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ)−１−（２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール（１０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）に市水（４０ｍＬ）を加え、得られる懸濁液に１７−４３℃で３０％過酸化水素水（１５．４ｇ，１３６ｍｍｏｌ，３．０当量）の市水（４０ｍL）希釈水溶液を１０分かけて滴下した（徐々に溶解し、均一の淡黄色溶液が得られた）。反応液を２４〜３６℃で４時間攪拌後、２４−２６℃で炭酸バリウム（２７ｇ，１３６ｍｍｏｌ，３．０当量）を５分かけて添加し（中和、ｐＨ７）、２５〜２６℃で１時間２０分攪拌した。不溶物をろ去、市水（４０ｍL）で洗浄した。ろ液に２０〜３２℃で亜硫酸ナトリウム（１１．４ｇ，９０．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を５分かけて添加した。得られる水溶液を２６〜３２℃で１時間３０分攪拌し、(１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ)−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの水溶液を得た。この水溶液に１２〜３０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（２９．１ｇ，１３６ｍｍｏｌ，３．０当量）を１０分かけて加え、２７〜３０℃で１時間３０分攪拌した。反応液に２７〜３０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（２．９１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，０．３当量）を加え、２７〜３０℃で２時間攪拌した。不溶物をろ去、市水（１０ｍＬ）で４回洗浄した。残さにメタノール（５００ｍＬ）を加え、無機塩をろ去、メタノール（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液に活性炭（白鷺Ａ、商品名，３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ去、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、粗体（９．３７ｇ）を得た。残さに種晶、市水（３ｍL）を加え、晶出後、室温で２４時間、氷冷下、２時間攪拌した。結晶をろ取し、冷水１ｍLで洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（５０ ℃）し、４（５）−ホルミルイミダゾール（２．３５ｇ）を得た（収率５４％）。

参考例１１
４（５）−ホルミルイミダゾール２ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）にＤＭＡｃ３０ｍＬ、トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ，１．２当量)を加え、室温でトリチルクロリド（４．０６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ，０．７当量)を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応液に室温で市水（６０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。結晶をろ取、市水で洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（５０℃）し、粗体（４．６ｇ）を得た。粗体 （０．２ｇ）にメタノール（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。結晶をろ取、メタノール（０．２ｍＬ）で洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（５０℃）し、１−トリチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール（０．１４ｇ）を得た（収率６５％）。

実施例１
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(7.0 g, 26.5 mmol)をテトラヒドロフラン(175 mL)に添加し、次いで2.0 mol/Lのイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(13.7 mL)を室温で滴下した。反応液を−30℃に冷却後、1.6 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(26.6 mL)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液に１−トリチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(13.5 g, 39.9 mmol)のテトラヒドロフラン(140 mL)溶液を−20℃で滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応液を0℃に昇温して1時間攪拌した後、20w/v％塩化アンモニウム水溶液(105 mL)を滴下した。有機層を分離して約90 mLまで減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(140 mL)を加えて約90 mLまで減圧濃縮した。残渣にアセトン(140 mL)を加えて約140 mLまで減圧濃縮する操作を3回行った。残渣にアセトンを添加して約180 mLに液量調整した。室温で攪拌した後、結晶を分離し、アセトン(70 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.3 g, 19.7 mmol)を得た。収率74％。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.98-7.13 (m, 6H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 9H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.99 (m, 4H) 8.37 (s, 1H) 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₃₅H₃₀N₃O₂[M+H]⁺: 524.2338, Found: 524.2325; Anal. Calcd for C₃₅H₂₉N₃O₂: C, 80.28; H, 5.58; N, 8.02. Found: C, 80.17; H, 5.80; N, 7.81.

実施例２
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド (1.0 g, 3.79 mmol)をテトラヒドロフラン(25 mL)に添加し、次いで1.0 mol/Lのジブチルマグネシウムヘプタン溶液(2.0 mL)を室温で滴下した。得られる溶液を−13℃に冷却後、1.6 mol/L ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(2.6 mL)を滴下し、同温度で1.5時間撹拌した。１−トリチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(1.4 g, 4.2 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を反応液に−11℃で滴下し、同温度で5時間攪拌した。反応液を2.5時間かけて6℃まで昇温した後、20w/v％塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を滴下し、有機層を分離した。この有機層を定量し、６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド （1.2 g, 2.24 mmol)を得た。収率71%。

実施例３
６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.0 g, 19.1 mmol)および二酸化マンガン(10.0 g, 115.0 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド(25 mL)および酢酸エチル(63 mL)の混合溶媒中に添加し、60℃で3時間攪拌した。同温度で不溶物を濾去し、酢酸エチル(60 mL)で洗浄した。濾洗液を30 mLまで減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル(100 mL)を滴下し、室温で攪拌した。得られる結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル(30 mL)で洗浄して、粗湿結晶(26.4 g)を得た。粗湿結晶(10.8 g)を酢酸エチル(54 mL)に添加し、60℃に昇温して0.5時間攪拌した。得られる混合物を室温に冷却してジイソプロピルエーテル(108 mL)を滴下後、5℃に冷却して攪拌した。得られる結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(2:1、容積比)混合溶媒(27 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、Ｎ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(8.2 g, 15.7 mmol)を得た。収率82%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 7.17-7.22 (m, 6H), 7.40-7.50 (m, 9H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 18.4, 8.7 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.68 (q, J=4.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₃₅H₂₈N₃O₂[M+H]⁺: 522.2182; Found: 522.2177; Anal. Calcd for C₃₅H₂₇N₃O₂: C, 80.59; H, 5.22; N, 8.06. Found: C, 80.51; H, 5.17, N, 8.10.

実施例４
６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.0 g, 19.1 mmol)および二酸化マンガン(6.6 g, 75.9 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド(85 mL)に添加し、60℃で2時間攪拌した。同温度で不溶物を濾去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド(40 mL)で洗浄した。濾洗液を40℃に冷却し、水(60 mL)を滴下し、室温で攪拌した。得られる結晶を分離し、水(50 mL)で洗浄した。湿結晶を減圧乾燥して、粗結晶(9.5 g)を得た。酢酸エチル(100 mL)を40℃に昇温して、粗結晶(9.5 g)を添加した。得られる混合物を50℃に昇温して0.5時間攪拌した後、20 mLの溶媒を減圧留去した。残渣を室温に冷却してジイソプロピルエーテル(80 mL)を滴下し、同温度で攪拌した。得られる結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(1:1、容積比)混合溶媒(30 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、Ｎ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(8.9 g, 17.1 mmol)を得た。収率89%。

実施例５
窒素雰囲気下、６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド 1.0 g (1.91 mmol)をN, N−ジメチルアセタミド50 mLに添加し、次いで水素化ナトリウム（油性） 0.15 g (3.85mmol)を室温で加え、同温度で約60時間攪拌した。反応液に、室温で水 50 mL、1mol/L塩酸 5 mLを滴下し、同温度で45分攪拌した。さらに反応液を0℃に冷却して2時間攪拌した後、結晶を分離し、水30 mLで洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥してＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド (0.89 g, 1.71 mmol)を得た。収率90%。

実施例６
窒素雰囲気下、亜鉛末(15.0 g, 229.4 mmol)をテトラヒドロフラン(57 mL)に懸濁し、トリメチルシリルクロリド(1.5 mL, 11.5 mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。反応液を40℃に加熱し、ブロモ酢酸エチル(12.7 mL, 114.5 mmol)のテトラヒドロフラン(144 mL)溶液を滴下後、同温度で30分間撹拌した。反応液を室温で静置した後、過剰の亜鉛を分離して、ブロモ（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛を含有する反応液（以下、レフォルマトスキー試薬と略記する）を得た。調製したレフォルマトスキー試薬(89.6 mL, 2.5 eq.相当)を0℃に冷却した後、シンコニン(7.1 g, 24.0 mmol)、ピリジン(6.2 mL, 76.8 mmol) およびテトラヒドロフラン(80 mL)を添加し、同温度で30分間撹拌した。反応液を−25℃に冷却し、Ｎ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(10.0 g, 19.2 mmol)およびテトラヒドロフラン(20 mL)を添加し、同温度で1時間45分撹拌した。同温度でレフォルマトスキー試薬(35.7 mL, 1.0 eq.相当)を追加し、1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(140 mL)および20w/v%クエン酸水溶液(140 mL)を10℃以下で添加した。有機層を分離し、10%食塩含有20w/v%クエン酸水溶液(100 mL)で2回、5℃で洗浄し、5w/v%重曹水(100 mL)で3回洗浄し、次いで水(100 mL)で洗浄した。有機層を60 mLまで減圧濃縮した。残渣にメタノール(100 mL)を加え、60 mLまで減圧濃縮した。残渣にメタノールを加えて200 mLに液量調整した。室温で水(20 mL)を添加し、1時間攪拌した後、さらに同温度で水(140 mL)を滴下し、攪拌した。得られる結晶を分離し、メタノール/水(1:3、容積比)混合溶媒(60 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、エチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(11.3 g, 18.5 mmol)を得た。収率：97%。鏡像体過剰率96%ee。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 6H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.33-7.45 (m, 9H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.95 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.58 (q, J = 4.7 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₃₉H₃₆N₃O₄ [M+H]⁺: 610.2706, Found: 610.2698; Anal. Calcd for C₃₉H₃₅N₃O₄: C, 76.83; H, 5.79; N, 6.89. Found: C, 76.79; H, 5.95; N, 6.81.

実施例７
無水塩化カルシウム(4.55 g, 41.0 mmol)のエタノール(62.5 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.11 g, 82.0 mmol)を−7℃で添加し、−7℃で30分間撹拌した。反応液にエチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(10.0 g, 16.4 mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液およびテトラヒドロフラン(20 mL)を−5℃で添加した後、反応液を5℃で8時間攪拌した後、水(80 mL)、1 mol/L塩酸(82 mL)および酢酸エチル(200 mL)を5℃で滴下して撹拌した。分離した有機層に、0.2 mol/L塩酸(82 mL)を5℃で加えて撹拌した後、同温度で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5に調整した。分離した有機層に、再度0.2 mol/L塩酸(82 mL)を5℃で加えて撹拌した後、同温度で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5に調整した。分離した有機層に水(100 mL)を加えた後、0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 9.5に調整した。分離した有機層を10w/v%食塩水(100 mL)で洗浄した。分離した有機層に水(120 mL)を加え、60℃に加熱して4時間撹拌した。同温度で分離した有機層を約38 mLまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(80 mL)を添加し、約38 mLまで減圧濃縮する操作を3回行った。残渣に酢酸エチルを加えて、約38 mLに液量調整した後、ジイソプロピルエーテル(75 mL)を添加し、5℃に冷却して撹拌した。結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(2:1、容積比)混合溶媒(30 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(8.7 g, 15.3 mmol)を得た。収率94%。鏡像体過剰率94%ee。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.19-2.35 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.38 (ddd, J= 19.2, 8.8, 5.4 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 6.9 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 6H), 7.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 9H) 7.75 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 8.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.6 (q, J = 4.3 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₃₇H₃₄N₃O₃[M+H]⁺: 568.2600, Found: 568.2590.

実施例８
THF(100 mL)および水(63 μg, 3.5 mmol)に、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.0 g, 17.6 mmol)を添加した。反応液を10℃に冷却した後、エチルジイソプロピルアミン(3.41 g, 26.4 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(3.03 g, 26.4 mmol)を順次添加し、室温で1時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム(3.73 g, 35.2 mmol)の水(40 mL)溶液を添加した後、57℃に昇温して5時間攪拌し、減圧下に濃縮して、残渣の容量を45 mLに調整し、45℃で酢酸エチル(50 mL)を添加し、攪拌した。反応液を室温に冷却して攪拌した後、5℃に冷却し、攪拌した。結晶を分離し、5℃に冷却した酢酸エチル(40 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥して、粗６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(5.3 g, 17.3 mmol)を得た。収率98%。

実施例９
メタノール(97.5 mL)および精製水(38 mL)に、実施例８で得られる粗６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(5.0 g (16.3 mmol))を添加した。反応液を70℃に昇温して溶解した後、活性炭(0.25 g)を添加した。反応液を同温度で20分間攪拌した後、活性炭を分離し、72%メタノール(5 mL)で洗浄した。濾洗液に55〜60℃で精製水(35.5 mL)を滴下した。反応液を30℃に冷却して攪拌した後、同温度で精製水(35.5 mL)を添加し、攪拌した。反応液を2℃に冷却して攪拌した後、結晶を分離し、45%メタノール(15 mL)で洗浄した。得られる湿結晶を減圧乾燥し、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(4.17 g, 13.6 mmol)を得た。収率83%。鏡像体過剰率99%ee。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.84 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.93 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.65 (q, J = 4.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z 307 [M]⁺; Anal. Calcd for C₁₈H₁₇N₃O₂: C, 70.34; H, 5.58; N, 13.67. Found: C, 70.31; H, 5.50; N, 13.66.

実施例１０
トルエン(100 mL)、THF(20 mL)および1 mol/L塩酸(100 mL)の混液に６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10 g, 17.6 mmol)を懸濁し、60℃で2時間激しく攪拌した。反応液を室温まで冷却した。水層を分離した後、得られた水層をメチルtert-ブチルエーテル(100 mL, 50 mL）で2回洗浄した。水層にメタノール(10 mL)を加えた後に、炭酸ナトリウム(10.6 g)、水(10 mL)を添加した。得られたスラリー溶液を室温で終夜攪拌して結晶を得た。得られた結晶を濾過し、10%メタノール水溶液で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を減圧乾燥して、粗結晶(5.56 g)を得た。次にメタノール(30 mL)と水(3 mL)の混液に得られた粗結晶（4 g）を懸濁し、50℃で1時間攪拌した。50℃で水(50 mL)を1時間かけて適下し、さらに同温度で1時間攪拌し、室温に冷却して、同温度で3時間攪拌して結晶を得た。得られた結晶を濾過し、水で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を減圧乾燥して、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(3.69 g, 11.3 mmol)を得た。収率89%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.33-2.39 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.83 and 2.79 (d, J = 4.4 Hz, total 3H), 3.33 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 4.54 and 4.59 (br s, total 1H), 5.58 and 5.97 (s, total 1H), 6.83 and 6.94 (s, total 1H), 7.47 and 7.58 (s, total 1H), 7.53 and 7.75 (d, J = 8.5 Hz, total 1H), 7.83-7.99 (m, 3H), 8.03 and 8.06 (s, 1H), 8.36 and 8.38 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 11.75 and 11.83(s, total 1H); Anal. Calcd for C₁₈H₁₉N₃O₃: C, 66.45; H, 5.89; N, 12.91; O, 14.75. found: C, 66.19; H, 5.99; N, 12.72.

実施例１１
６−［（１Ｓ）―１，３−ジヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(1.0 g, 3.1 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(2.39 g,18.4 mmol)、およびメタンスルホニルクロライド(2.11 g,18.4 mmol)を室温にて加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム(1.31 g,12.3 mmol)の水(3 mL)溶液を添加し、60℃に昇温して5時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチル(25 mL)を加えて有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣にメタノール(16.7 mL)、水(6.4 mL)を加え、反応液を65℃に昇温して溶解した後、活性炭(45 mg)を添加した。反応液を同温度で30分間攪拌した後、活性炭を分離し、メタノール(1.1 mL)で洗浄した。ろ液に水(6.4 mL)を55℃にて加え、反応液を室温まで冷却後、30分間攪拌した。水(6.4 mL)を同温度にて加え、2時間攪拌後、0℃へ冷却し、さらに2時間攪拌した。得られる結晶を分離し、45%メタノール水(3 mL)で洗浄後、減圧乾燥して６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(540 mg, 1.8 mmol)を得た。収率57%。

実施例１２
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.0 g, 38 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に添加し、次いで2.0 mol/Lのイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(19 mL)を室温で滴下した。得られた反応液を−20℃に冷却後、1.6 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(40 mL)を該反応液に滴下し、同温度で2時間撹拌した。得られた反応液に１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(11.6 g, 57 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液を−20℃で滴下し、同温度で2時間攪拌した。得られた反応液を0℃に昇温して1時間攪拌した後、20w/v％塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を該反応液に滴下した。該反応液を有機層と水層に分離した後、得られた有機層を約90 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にテトラヒドロフラン(140 mL)を加えた後、得られた反応液を約80 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチル(250 mL)を加えて約80 mLまで減圧濃縮する操作を3回行って残渣を得た後、得られた残渣に酢酸エチルを添加して約200 mLに液量調整し、６−［ヒドロキシ（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを含む酢酸エチル溶液を得た。
得られた６−［ヒドロキシ（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのＮＭＲデータを以下に示す。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.76-2.88 (m, 9H), 5.82 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.58 Hz, 1H), 7.84-8.02 (m, 4H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.1Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for a C₁₈H₂₁N₄O₄S[m+H]⁺: 389.1205, Found: 389.1273.

実施例１３
実施例1０で得られた６−［ヒドロキシ（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを含む酢酸エチル溶液に二酸化マンガン(20.6 g, 237.2 mmol)および酢酸エチル(200 mL)を添加し、60℃で10時間攪拌した。反応液から同温度で不溶物を濾去し、得られた不溶物を酢酸エチル(200 mL)で洗浄して濾洗液を合わせ、減圧濃縮して約300 mLに液量を調整した後、水(150 mL)を添加して有機層を分離した。この操作をさらに2回繰り返して得られた有機層を室温で約1時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル(150 mL)を滴下し、さらに室温で2時間攪拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(2：1、容積比)混合溶媒(90 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を減圧乾燥して、Ｎ−メチル−６−［（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(8.9 g, 22.9 mmol)を得た。６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドからの一貫収率60％。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.84-2.91 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14-8.23 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for a C₁₈H₁₉N₄O₄S[m+H]⁺: 387.1049, Found: 387.1118.

実施例１４
窒素雰囲気下、亜鉛末(15.0 g, 229.4 mmol)をテトラヒドロフラン(57 mL)に懸濁し、トリメチルシリルクロリド(1.5 mL, 11.5 mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。反応液を40℃に加熱し、該反応液にブロモ酢酸エチル(12.7 mL, 114.5 mmol)のテトラヒドロフラン(144 mL)溶液を滴下した。得られた反応液を40℃で30分間撹拌した。反応液を室温で静置した後、過剰の亜鉛を分離して、ブロモ（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛を含有する反応液（以下、レフォルマトスキー試薬と略記する）を得た。得られたレフォルマトスキー試薬(49.7 mL, 2.5 eq.相当)を0℃以下に冷却した後、該レフォルマトスキー試薬にシンコニン(3.8 g, 12.9 mmol)、ピリジン(3.4 mL, 41.4 mmol)およびテトラヒドロフラン(32 mL)を添加し、得られた反応液を15分間撹拌した。反応液を−20℃に冷却し、該反応液にＮ−メチル−６−［（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(4.0 g, 10.4 mmol) およびテトラヒドロフラン(12 mL)を添加した後、得られた反応液を−20℃で1時間撹拌した。得られた反応液に−20℃でレフォルマトスキー試薬(25.0 mL, 1.25 eq.相当)を添加し、得られた反応液を30分撹拌した。得られた反応液に酢酸エチル(100 mL)および20w/v%クエン酸水溶液(100 mL)を10℃以下で添加した。分離した有機層を、10%食塩含有20w/v%クエン酸水溶液(100 mL)で2回、5℃で洗浄し、5w/v%重曹水(100 mL)で3回洗浄し、次いで水(100 mL)で2回洗浄した。有機層を20 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノール(50 mL)を加え、20 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。この操作をもう1回繰り返し、得られた残渣に水(8 mL)を添加し、得られた溶液を1時間攪拌した。反応液に水(32 mL)を滴下して攪拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、メタノール/水(1：3、容積比)混合溶媒(30 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を減圧乾燥して、エチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(4.29 g, 9.04 mmol) を得た。収率87%。鏡像体過剰率85%ee。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1,73 Hz, 1H), 7.85-7.99 (m, 3H), 8.06-8.14 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for a C₂₂H₂₇N₄O₆S[m+H]⁺: 475.1573, Found: 475.1635.

実施例１５
無水塩化カルシウム(2.05 g, 18.5 mmol)のエタノール(26.5 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.40 g, 36.9 mmol)を−17℃で添加し、−16〜−7℃で30分間撹拌した。得られた反応液にエチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(3.5 g, 7.38 mmol)のテトラヒドロフラン(36 mL)溶液を−20℃で滴下し、得られた反応液を0℃で6時間攪拌した後、反応液に水(36 mL)、1 mol/L塩酸(37 mL)および酢酸エチル(90 mL)を5℃で滴下して撹拌した。分離した有機層に、0.2 mol/L塩酸(37 mL)を5℃で加えて撹拌した後、得られた反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5付近に調整した。分離した有機層に、再度0.2 mol/L塩酸(37 mL)を5℃で加えて撹拌した後、同温度で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5付近に調整した。分離した有機層に水(45 mL)を加えた後、0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 9.5付近に調整した。分離した有機層を10w/v%食塩水(45 mL)で洗浄した。分離した有機層に水(54 mL)を加え、60℃に加熱して4時間撹拌した。分離した有機層を減圧下で完全に濃縮して、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(2.1 g, 4.83 mmol)を得た。収率66%。鏡像体過剰率86%ee。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.34-2.47 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.82-2.86 (m, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H), 4.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.73 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 3H), 8.06-8.14 (m, 2H), 8.37 (s, 1 H), 8.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for a C₂₀H₂₅N₄O₅S[m+H]⁺: 433.1467, Found: 433.1535.

実施例１６
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.0 g, 37.9 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に添加し、得られた溶液に2.0 mol/Lのイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(18.9 mL)を室温で滴下した。得られた反応液を−30℃に冷却後、1.65 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(37.9 mL)を滴下し、同温度で1時間以上撹拌した。得られた反応液に１−トシル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(14.2 g, 56.8 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液を-20℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。得られた反応液を2時間かけて0℃に昇温した後、20w/v％塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を滴下した。分離した有機層を約130 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にテトラヒドロフラン(200 mL)を加えて約130 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にアセトン(200 mL)を加えて約200 mLまで減圧濃縮する操作を3回行った後、残渣を得た。得られた残渣にアセトンを添加して約260 mLに液量調整した。得られた溶液を室温で2時間以上撹拌した後、得られた結晶を分離した。分離した結晶をアセトン(100 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥して、６−（ヒドロキシ（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(8.5 g, 19.5 mmol)を得た。収率52％。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.40 (s, 3H), 2.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 4H), 7.98-7.99 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58-8.59 (q, J = 5.0 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z Calcd for C₂₃H₂₂N₃O₄S[m+H]⁺: 436.1286, Found: 436.1322.

実施例１７
６−（ヒドロキシ（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(8.2 g, 18.8 mmol)および二酸化マンガン(14.7 g, 169.1 mmol)をN,N-ジメチルアセタミド(70 mL)に添加し、60℃で7時間撹拌した。得られた反応液から60℃で不溶物を濾去し、濾去した不溶物をN,N-ジメチルアセタミド(33 mL)で洗浄した。濾洗液を合わせ、40℃に冷却した後、水(49 mL)を滴下し、同温度で0.5時間以上撹拌した。得られた溶液を室温で1時間以上撹拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、水(51 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃で減圧乾燥して、粗結晶(6.6 g)を得た。酢酸エチル(66 mL)を40℃に昇温して、粗結晶(6.6 g)を添加した。得られた混合物を50℃に昇温して0.5時間以上撹拌した後、13 mLの溶媒を減圧留去した。得られた残渣を室温に冷却してジイソプロピルエーテル(53 mL)を滴下し同温度で撹拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(1：1、容積比)混合溶媒(20 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥して、Ｎ−メチル−６−［（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(6.5 g, 15.0 mmol)を得た。収率79%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.42 (s, 3H), 2.85 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.55-7.56 (m, 2H), 8.01-8.02 (m, 1H), 8.12-8.17 (m, 5H), 8.49 (s, 1H), 8.61-8.64 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 8.69 (q, 1H), 8.86 (s, 1H); HRMS （ESI） m/z Calcd for C₂₃H₂₀N₃O₄S[m+H]⁺: 434.1130, Found: 434.1168.

実施例１８
実施例１４に記載の方法でレフォルマトスキー試薬を得た。得られたレフォルマトスキー試薬(27.1 mL, 2.5 eq.相当)を0℃に冷却した後、シンコニン(2.1 g, 7.2 mmol)およびピリジン(1.9 mL, 23.0 mmol)を添加し、THF(24 mL)で洗い込み、同温度で30分間撹拌した。攪拌後の反応液を−25℃に冷却し、Ｎ−メチル−６−［（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド(2.5 g, 5.76 mmol)を添加し、同温度で1時間撹拌した。得られた反応液に−25℃でレフォルマトスキー試薬(10.9 mL, 1.0 eq.相当)を添加し、1時間撹拌した。さらに−25℃でレフォルマトスキー試薬(5.4 mL, 0.5 eq.相当)を添加し、1時間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチル(35 mL)および20w/v%クエン酸水溶液(35 mL)を10℃以下で添加した。分離した有機層を、10%食塩含有20w/v%クエン酸水溶液(35 mL)で2回、5℃で洗浄し、5w/v%重曹水(35 mL)で3回洗浄し、次いで水(35 mL)で洗浄した後、得られた反応液を有機層と水層に分離した。分離した有機層を減圧濃縮し、エチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(2.92 g, 5.6 mmol)を得た。収率：97%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 3 H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.26-8.41 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H).

実施例１９
無水塩化カルシウム(1.86 g, 16.3 mmol)のエタノール(32 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.27 g, 33.6 mmol) およびエタノール(5 mL)を−10℃で添加し、−10℃で30分間撹拌した。反応液にエチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(2.5 g, 5.6 mmol)のテトラヒドロフラン(73 mL)/エタノール(10 mL)溶液およびテトラヒドロフラン(5 mL)を−10℃で滴下し、得られた反応液を5℃で6時間攪拌した後、得られた反応液に水(100 mL)、1 mol/L塩酸(40 mL)および酢酸エチル(200 mL)を10℃以下で滴下して撹拌した。分離した有機層に0.2 mol/L塩酸(14 mL)を5℃で加えて撹拌した。反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5に調整した。分離した有機層に、再度0.2 mol/L塩酸(14 mL)を5℃で加えて撹拌した。反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5に調整した。分離した有機層に水(10 mL)を加えた後、0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 9.5に調整した。分離した有機層に水(120 mL)を加え、60℃に加熱して3時間撹拌した。60℃で分離した有機層を減圧濃縮して、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(2.9 g, 6.1 mmol)を得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 2.36-2.47 (m, 1H), 2.38 (d, J=2.5 Hz, 3H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.68 (dt, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.93-8.03 (m, 4H), 8.27-8.40 (m, 2H), 8,48-8.65 (m, 1H).

実施例２０
無水塩化カルシウム(1.86 g, 16.3 mmol)のエタノール(32 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.27 g, 33.6 mmol)およびエタノール(5 mL)を−10℃で添加し、−10℃で30分間撹拌した。反応液にエチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(2.5 g, 5.6 mmol)のテトラヒドロフラン(73 mL)/エタノール(10 mL)溶液を−10℃で滴下し、テトラヒドロフラン(5 mL)を−10℃で添加した。得られた反応液を7℃で21時間攪拌した後、得られた反応液に水(100 mL)、1 mol/L塩酸(40 mL)および酢酸エチル(200 mL)を10℃以下で滴下して撹拌した。分離した有機層に0.2 mol/L塩酸(14 mL)を5℃で加えて撹拌した。反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5に調整した。分離した有機層に、再度0.2 mol/L塩酸(14 mL)を5℃で加えて撹拌した。反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5に調整した。分離した有機層に水(10 mL)を加えた後、0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 9.5に調整した。分離した有機層に水(120 mL)を加え、60℃に加熱して3時間撹拌した後、60℃で分離した有機層を減圧濃縮して、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−4−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(2.3 g, 7.0 mmol)を得た。

実施例２１
THF(4.8 mL)に、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(479.6 mg, 1.0 mmol)を添加した。反応液を10℃に冷却した後、エチルジイソプロピルアミン(505.9 mg, 4.0 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(458.8 mg, 4.0 mmol)を順次添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム(530.0 mg, 5.0 mmol)の水(2 mL)溶液を添加した後、57℃に昇温して5時間攪拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮し、メタノール(4 mL)と活性炭(40.0 mg)を加えた。反応液を同温度で20分間攪拌した後、活性炭を分離し、メタノール(2 mL)で洗浄した。濾洗液を減圧下に濃縮し、メタノール(1 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)、酢酸エチル(5 mL)を加え、10%食塩含有-5%重曹水(15 mL)で2回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、６−（（７Ｓ）−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(135.4 mg, 0.44 mmol)を得た。収率44%。

実施例２２
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(10.0 g, 37.9 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に添加し、得られた溶液に2.0 mol/Lのイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(18.9 mL)を室温で滴下した。得られた反応液を−30℃に冷却後、1.65 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(37.9 mL)を滴下し、同温度で1時間以上撹拌した。反応液に１−（フェニルスルホニル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール(13.4 g, 56.8 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を-20℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液を2時間かけて0℃に昇温した後、20w/v％塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を滴下した。分離した有機層を約130 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にテトラヒドロフラン(200 mL)を加えた後、約130 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチル(200 mL)を加えた後、約200 mLまで減圧濃縮する操作を3回行って残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチルを添加して約200 mLに液量調整した。得られた反応液を室温で2時間以上撹拌して結晶を得た後、結晶を分離した。分離した結晶を酢酸エチル(100 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥して、６−（ヒドロキシ（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド (9.2 g, 21.8 mmol) を得た。収率58％。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.83 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 5.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 4H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.57-8.59 (q, 1H).

実施例２３
６−（ヒドロキシ（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド (8.8 g, 20.88 mmol) および二酸化マンガン (16.4 g, 187.9 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド (75 mL) に添加し、60℃で9.5時間撹拌した。反応液から60℃で不溶物を濾去した。得られた不溶物をDMAc (35 mL) で洗浄した。濾洗液を合わせ、40 ℃に冷却し、水 (53 mL) を滴下し、同温度で0.5時間以上攪拌した。得られた反応液をさらに室温で1時間以上攪拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、水(44 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃で減圧乾燥して、粗結晶(6.3 g)を得た。酢酸エチル(63 mL)を40℃に昇温して、粗結晶(6.3 g)を添加した。得られた混合物を50℃に昇温して0.5時間以上撹拌した後、13 mLの溶媒を減圧留去して残渣を得た。得られた残渣を室温に冷却してジイソプロピルエーテル(53 mL)を滴下し同温度で撹拌して結晶を得た。得られた結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(1：1、容積比)混合溶媒(20 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温50℃にて減圧乾燥して、Ｎ−メチル−６−［（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド (6.2 g, 14.9 mmol) を得た。収率72%。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ2.86 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.76 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.12 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.71 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).

実施例２４
実施例14に記載の方法でレフォルマトスキー試薬を得た。得られたレフォルマトスキー試薬(27.3 mL, 2.5 eq.相当)を0℃以下に冷却した後、シンコニン(2.6 g, 8.9 mmol)およびピリジン(2.3 mL, 23.0 mmol)、THF(24 mL) を添加し、同温度で30分間撹拌した。反応液を−25℃に冷却し、該反応液にＮ−メチル−６−（（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−２−ナフタミド(3.0 g, 7.2 mmol)を添加し、−20℃で1時間撹拌した。得られた反応液に−25℃でレフォルマトスキー試薬(10.9 mL, 1.0 eq.相当)を添加し、1.5時間撹拌した。さらに−25℃でレフォルマトスキー試薬(10.9 mL, 1.0 eq.相当)を添加し、1.5時間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチル(42 mL)および20w/v%クエン酸水溶液(42 mL)を10℃以下で添加した。分離した有機層を、10%食塩含有20w/v%クエン酸水溶液(30 mL)で2回、5℃で洗浄し、5w/v%重曹水(30 mL)で3回洗浄し、次いで水(30 mL)で洗浄した。有機層を18 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノール(30 mL)を加え、18 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノールを添加して30 mLに液量調整した。残渣に室温で水(3 mL)を添加し、得られた溶液を1時間攪拌した後、さらに同温度で水(21 mL)を滴下し、攪拌した。得られる結晶を分離し、メタノール/水(1：3、容積比)混合溶媒(9 mL)で洗浄して湿結晶を得た。得られた湿結晶を減圧乾燥して、エチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(3.2 g, 6.3 mmol) を得た。収率88%。鏡像体過剰率61%ee。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.78 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 3H), 7.79 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.58 (q, J = 5.0 Hz, 1H).

実施例２５
無水塩化カルシウム(0.84 g, 7.4 mmol)のエタノール(9 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.57 g, 14.8 mmol)を−15℃で添加し、−10℃で30分間撹拌した。反応液にエチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノアート(1.5 g, 3.0 mmol)のテトラヒドロフラン(75 mL)/エタノール(15 mL)溶液を−10℃で滴下した。得られた反応液を5℃で8時間攪拌した後、得られた反応液に水(12 mL)、1 mol/L塩酸(15 mL)および酢酸エチル(30 mL)を10℃以下で滴下して撹拌した。分離した有機層に0.2 mol/L塩酸(15 mL)を5℃で加えて撹拌した。反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5付近に調整した。分離した有機層に、再度0.2 mol/L塩酸(15 mL)を5℃で加えて撹拌した。反応液に5℃で0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 7.5付近に調整した。分離した有機層に水(15 mL)を加えた後、0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH 9.5付近に調整した。分離した有機層を10w/v%食塩水(15 mL)で洗浄した。分離した有機層に水(18 mL)を加え、60℃に加熱して3時間撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、６−［（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(1.2 g, 2.5 mmol)を得た。収率83%。鏡像体過剰率62%ee。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13-2.17 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.83 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.52-3.54 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 3H), 7.80 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 3H), 8.04-8.12 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (q, J = 5.0 Hz, 1H); HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₂₄N₃O₅S [m+H]⁺, 466.1392, Found: 466.1436.

実施例２６
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド(5.0 g, 18.9 mmol)をテトラヒドロフラン(125 mL)に添加し、得られた溶液に2.0 mol/Lのイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(9.5 mL)を室温で滴下した。得られた反応液を−30℃に冷却後、1.65 mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(18.9 mL)を滴下し、同温度で1時間以上撹拌した。反応液にｔ−ブチル ４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート(6.7 g, 34.1 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を-20℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。得られた反応液を2時間かけて0℃に昇温した後、20w/v％塩化アンモニウム水溶液(75 mL)を滴下した。分離した有機層を約65 mLまで減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にテトラヒドロフラン(100 mL)を加えた後、約65 mLまで減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣にアセトン(100 mL)を加えた後、約100 mLまで減圧濃縮する操作を3回行って残渣を得た。得られた残渣を濃縮乾固して、ｔ−ブチル ４−（ヒドロキシ（６−メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート(10.5 g) を得た。
HRMS (ESI) m/z Calcd for C₂₁H₂₄N₃O₄[m+H]⁺; 382.1722, Found: 382.1759.

実施例２７
t−ブチル ４−（ヒドロキシ（６−メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート(10.2 g)および二酸化マンガン(15.0 g, 172.5 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド(35 mL)に添加し、60℃で14時間撹拌した。得られた反応液から60℃で不溶物を濾去し、得られた不溶物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(25 mL)で洗浄し、濾洗液を合わせ、減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル(100 mL)および水(50 mL)を添加した。分離した有機層を減圧濃縮して、ｔ−ブチル ４−（６−（メチルカルバモイル）−２−ナフトイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート(11.4 g)を得た。
HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₂₂N₃O₄[M+H]⁺; 380.1566, Found: 380.1607.

本発明の製造方法によれば、アンドロゲンやエストロゲンを増悪因子とする疾患の予防および治療薬として有用であるイミダゾール誘導体を効率的かつ温和な条件下で工業的に製造することができる。

本出願は、日本で出願された特願2011-133712を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (7)

1. 工程（１）：式：
   
   〔式中、Ｒ^１はヨウ素原子または臭素原子を示す。〕
   で表される化合物を、式：
   〔式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。〕
   で表される化合物、または式：
   〔式中、Ｒ^２’はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｒ^２は前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物、および式：
   〔式中、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示す。〕
   で表される化合物と反応させ、次いで、式：
   
   〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
   で表される化合物またはその塩と反応させる工程を包含することを特徴とする、式：
   
   〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩の製造方法。
2. 工程（１）：式：
   
   〔式中、Ｒ^１はヨウ素原子または臭素原子を示す。〕
   で表される化合物を、式：
   〔式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。〕
   で表される化合物、または式：
   〔式中、Ｒ^２’はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示し；Ｒ^２は前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物、および式：
   〔式中、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を示す。〕
   で表される化合物と反応させ、次いで、式：
   
   〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
   で表される化合物またはその塩と反応させる工程；
   工程（２）：工程（１）で得られる式：
   
   〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を酸化反応に付する工程；
   工程（３）：工程（２）で得られる式：
   
   〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を、式：
   〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
   で表される化合物と反応させる工程；
   工程（４）：工程（３）で得られる式：
   
   〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を還元反応に付する工程；および
   工程（５）：工程（４）で得られる式：
   
   〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を環化反応及び脱保護反応に付する工程；
   を包含することを特徴とする、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の製造方法。
3. 工程（３ａ）：式：
   
   〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を、式：
   〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
   で表される化合物と反応させ、得られる反応混合物にクエン酸を添加する工程を包含することを特徴とする、式：
   
   〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩の製造方法。
4. 工程（３ａ）：式：
   
   〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を、式：
   〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
   で表される化合物と反応させ、得られる反応混合物にクエン酸を添加する工程；
   工程（４）：工程（３ａ）で得られる式：
   
   〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を還元反応に付する工程；および
   工程（５）：工程（４）で得られる式：
   
   〔式中、ＰＧは前記と同意義を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を環化反応及び脱保護反応に付する工程；
   を包含することを特徴とする、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の製造方法。
5. ＰＧが、トリチルである、請求項１ないし４のいずれかに記載の製造方法。
6. ＰＧが、トシル、ベンゼンスルホニルまたはＮ,Ｎ-ジメチルアミノスルホニルである、請求項１ないし４のいずれかに記載の製造方法。
7. 工程（３）が、工程（３ａ）：式：
   
   〔式中、ＰＧは保護基を示す。〕
   で表される化合物またはその塩を、式：
   〔式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を示す。〕
   で表される化合物と反応させ、得られる反応混合物にクエン酸を添加する工程である、請求項２記載の製造方法。