CN113999241B - 一种合成三尖杉碱中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成三尖杉碱中间体的方法。本发明是以廉价易得的Boc酰胺化合物为起始原料，经氮烷基化、Stevens重排、亲核取代、烯烃复分解、还原、付克烷基化6步反应合成了用于制备三尖杉碱的中间体。作为该中间体的一条全新合成路线，本发明反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得，而且具有较高的反应收率，经实验验证表明，该方法制备中间体的总收率可达到40%，具有制备工艺简单，原料经济性好，后处理工艺容易等特点。
Description
技术领域
本发明涉及到一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种合成三尖杉碱中间体的方法。
背景技术
三尖杉碱（Cephalotaxine，I）是首次从日本粗榧和三尖杉的枝叶中分离得到一种结晶性生物碱。三尖杉碱是已发现的多种抗肿瘤活性三尖杉酯碱的母核结构。在各种三尖杉酯碱中，高三尖杉酯碱(Homoharringtonine, II)因具有较好的抗癌活性而受到重视。1978年，我国正式将其纳入临床，主要用于治疗癌症及白血病等疾病。2012年, 美国食品药品监督管理局(FDA)批准高三尖杉酯碱用于治疗慢性粒白血病(CML)适应症。三尖杉碱及高三尖杉酯碱的结构如下：
可以看到，在三尖杉碱分子的结构中，含有一个手性1-氮杂螺[4.4]壬烷的结构单元同时，1-氮杂螺[4.4]壬烷在很多的天然活性生物碱的结构中也都有存在。1972年，Dolby小组完成了三尖杉碱的首次全合成，迄今为止已有几十条合成路线被报道。到目前为止，关于三尖杉碱的合成已经有多条合成路线被报道。1995年，Mori等以 D-(＋)-脯氨酸为手性起始原料经19步反应以1.8%的总收率, 完成了天然三尖杉碱的首次不对称全合成(Isono,N.; Mori, M. J. Org. Chem.1995, 60, 115.)。Mori小组合成Mori中间体及三尖杉碱的合成式如下：
Mori小组的合成工作为后续的合成奠定了基础，许多小组通过全新方法合成得到Mori中间体，然后参考Mori的方法再经5步转化进而完成三尖杉碱的合成。例如，2008年，Hayes 等以N-Boc保护的D-(＋)-脯氨酸甲酯作为起始原料经16步反应得到Mori中间体（11,12-二甲氧基-3,5,6,8,9,13b-六氢-4H-苯并[d]环戊烷[b]吡咯[1,2-a]氮杂䓬）(Esmieu, W. R.; Worden, S. M.; Catterick, D.; Wilson, C.; Hayes, C. J. Org. Lett. 2008, 10, 3045.)。2012年，Renaud等以(S)-2-羟基环戊烯作为起始原料经18步反应得到了Mori中间体 (Gonçalves-Martin, M. G.; Zigmantas, S.; Renaud, P. Helv. Chim. Acta2012, 95, 2502.)。
但上述合成路线太长，收率较低消耗高，与实际应用相距较远。基于目前报道的合成方法存在的问题，本发明期望提供一种新的Mori中间体合成路线，进而完成三尖杉碱的合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成三尖杉碱中间体的方法，合成步骤短，操作简单，原料易得，通过合成得到的三尖杉碱中间体，再经5步文献转化，即可完成三尖杉碱的合成，为三尖杉碱的合成的工业化生产提供了一种可能的合成路线。
本发明合成三尖杉碱中间体的方法，包括以下步骤：
（1）N-烷基化Weinreb酰胺化合物的合成：将Boc酰胺化合物1加入有机溶剂中，0℃下加入酸并搅拌反应0.5~1 h脱去Boc保护基；减压蒸除溶剂，将粗产物溶于乙腈，然后向反应液中加入碱和芳基烷基化试剂，加热至75~85℃回流反应（氮烷基化反应）8~12h，反应后经萃取、干燥、柱色谱分离纯化得到N-烷基化Weinreb酰胺化合物2。
所述Boc酰胺化合物的结构式为：。
所述芳基烷基化试剂的结构式为：，其中X为 Cl, Br,I或/>。
所述Boc酰胺化合物与芳基烷基化试剂的摩尔比为1:1~1:3。
所述酸为盐酸，三氟乙酸或硫酸；所述Boc酰胺化合物与酸的摩尔比为1:1~1:5。
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠；所述Boc酰胺化合物与碱的摩尔比为1:2~1:3。
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲苯。
（2）烯丙基酰胺化合物的合成：将N-烷基化Weinreb酰胺化合物2溶于有机溶剂，加入碱，最后加入烯丙基卤代物，氮气保护下，75~85℃回流反应10~12 h（Stevens重排反应），反应后冷却，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得到烯丙基酰胺化合物3。
所述烯丙基卤代物的结构式为：，其中Y = Cl, Br或 I
所述N-烷基化Weinreb酰胺化合物与烯丙基卤代物的摩尔比为1:1~1:3。
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠；所述N-烷基化Weinreb酰胺化合物与碱的摩尔比为1:2~1:3。
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲苯。
（3）不饱和酮化合物的合成：在氮气保护下将烯丙基酰胺化合物3溶于有机溶剂中，-80~-75℃下加入烯丙基格氏试剂并在此温度下反应（亲核取代反应）0.5~1h，反应完成后，洗涤，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到不饱和酮化合物4。
所述烯丙基格氏试剂为烯丙基氯化镁，烯丙基溴化镁或烯丙基碘化镁；所述烯丙基酰胺化合物与烯丙基格氏试剂的摩尔比为1:2~1:3。
所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
（4）氮杂螺环化合物的合成：将不饱和酮化合物4溶于有机溶剂中，加入Grubbs(Ⅱ)催化剂，在氮气保护下，于35~45℃下回流反应1~1.5h（烯烃复分解反应）, 减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到氮杂螺环化合物5。
所述不饱和酮化合物与Grubbs(Ⅱ)催化剂的摩尔比1:0.05~1:0.1。所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。
（5）烯丙醇化合物的合成：将还原剂加入到有机溶剂中，然后加入氮杂螺环化合物5，在氮气保护下，于 120 ~140℃下回流反应（还原反应）1~1.5 h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至中性，萃取，干燥，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到烯丙醇化合物6。
所述还原剂为异丙醇铝；所述氮杂螺环化合物与还原剂的摩尔比为1:28~1:30；所述有机溶剂为乙醇，二氯甲烷，异丙醇或甲醇。
（6）三尖杉碱中间体的合成：将烯丙醇化合物6 溶于酸试剂中，氮气保护下，于65~75℃搅拌反应（傅克烷基化反应）45~50 h，反应完成后，碱化，萃取，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到三尖杉碱中间体7（11,12-二甲氧基-3,5,6,8,9,13b-六氢-4H-苯并[d]环戊烷[b]吡咯[1,2-a]氮杂䓬）。所述酸试剂为五氧化二磷的甲磺酸溶液或多聚磷酸。
反应式如下：
相比于现有技术的有益效果：本发明以廉价易得的Boc酰胺化合物为起始原料，经氮烷基化、Stevens重排、亲核取代、烯烃复分解、还原、付克烷基化6步反应合成了用于制备三尖杉碱的中间体。作为该中间体的一条全新合成路线，本发明合成路线短、反应条件温和、操作简单、原材料廉价易得，而且具有较高的反应收率，是目前制备Mori中间体最短的合成路线。经实验验证表明，该方法制备Mori中间体的总收率可达到40%，具有制备工艺简单，原料经济性好，后处理工艺容易等特点。
附图说明
图1为N-烷基化Weinreb酰胺化合物的核磁氢谱图；
图2为N-烷基化Weinreb酰胺化合物的核磁碳谱图；
图3为烯丙基酰胺化合物的核磁氢谱图；
图4为烯丙基酰胺化合物的核磁碳谱图；
图5为不饱和酮化合物的核磁氢谱图；
图6为不饱和酮化合物的核磁碳谱图；
图7为氮杂螺环化合物的核磁氢谱图；
图8为氮杂螺环化合物的核磁碳谱图；
图9为烯丙醇化合物的核磁氢谱图；
图10为烯丙醇化合物的核磁碳谱图；
图11为11,12-二甲氧基-3,5,6,8,9,13b-六氢-4H-苯并[d]环戊烷[b]吡咯[1,2-a]氮杂䓬(三尖杉碱中间体)的的核磁氢谱图（与此前文献报道的该化合物的核磁氢谱数据完全吻合）。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明合成三尖杉碱中间体的方法作进一步说明。
实施例
（1）N-烷基化Weinreb酰胺化合物的合成
将Boc酰胺化合物1(472 mg，1.83 mmol)加入盛有10mL二氯甲烷瓶中，0℃下加入三氟乙酸0.5 mL，搅拌0.5 h后，反应液浓缩，然后加入K2CO3 (631 mg，4.58 mmol)以及碘代物（）(1.07 g，3.66 mmol)，再加入5mL乙腈溶液，加热至80℃回流10h。反应完全后，加适量水淬灭，倒入分液漏斗，乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得到黄色油状N-烷基化Weinreb酰胺化合物2，收率80%，IR (film): vmax 2938, 2834, 1668, 1590, 1516, 1463, 1261, 1156, 1029 cm-1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.85 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.08-2.13 (m,1H), 2.36 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.74 (t, 2H, J = 8.0 Hz),2.83-2.90 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.30 (td, 1H, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.48 (t, 1H,J = 7.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.69-6.75 (m, 3H) ppm.13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 23.10, 29.09, 32.47, 35.00, 53.32, 55.76, 55.83,56.83, 61.26, 63.55, 111.19, 112.06, 120.42, 133.07, 147.20, 148.71, 175.00ppm. HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H27N2O4 (M+H)+ : 323.1971, found: 323.1973.
（2）烯丙基酰胺化合物的合成
取50 mL双口瓶，先加入K2CO3 (805 mg，5.83 mmol)，置换氮气。将N-烷基化Weinreb酰胺化合物2 (853 mg，2.65 mmol)溶于乙腈加入瓶中，最后加入烯丙基溴(0.47mL，5.3 mmol)，80℃回流11 h后冷却。减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得到浅黄色油状烯丙基酰胺化合物3，收率97%，IR (film): vmax 2936, 2833, 1647, 1590, 1515, 1463, 1262,1156, 1029 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-1.81 (m, 2H), 1.88-1.95 (m,1H), 2.13 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H, J = 13.6, 7.6 Hz), 2.66-2.80 (m, 5H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.00-5.05 (m, 2H), 5.77-5.88 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz)ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 22.66, 32.92, 34.16, 35.61, 37.48, 50.96,51.04, 55.77, 55.89, 60.09, 70.71, 111.14, 111.97, 117.08, 120.54, 133.41,135.93, 147.20, 148.72, 175.60 ppm. HRMS (ESI) m/z calcd. for C20H31N2O4 (M+H)+: 363.2284, found: 363.2267.
（3）不饱和酮化合物的合成
在氮气保护下将烯丙基酰胺化合物3 (288 mg，0.80 mmol)溶于四氢呋喃加入瓶中，-78℃下加入烯丙基氯化镁(2.40 mL，2.40 mmol)，反应0.5 h。反应完全后，加NH4Cl溶液淬灭，倒入分液漏斗，加乙酸乙酯10 mL，有机相水洗一次，食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到浅黄色油状不饱和酮化合物4，收率86%，IR (film): vmax 3071, 2938,2831, 1687, 1515, 1463, 1262, 1156, 1030 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77(d, 2H, J = 7.2, 2.0 Hz), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.04 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.16(q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.61-2.78 (m, 5H), 3.21-3.25 (m, 1H),3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.01 (t, 2H, J = 14.0 Hz), 5.77-5.87 (m, 1H),6.39 (dd, 1H, J = 15.2, 1.6 Hz), 6.66 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J =8.0 Hz), 6.78-6.88 (dt, 1H, J = 22.0, 6.8 Hz) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:18.14, 23.19, 32.95, 35.47, 35.53, 50.77, 51.21, 55.76, 55.82, 72.66, 111.04,112.01, 117.10, 120.61, 126.78, 133.10, 135.88, 141.75, 147.23, 148.67,202.14 ppm. HRMS (ESI) m/z calcd. for C21H30NO3 (M+H)+ : 344.2226, found:344.2217.
（4）氮杂螺环化合物的合成
取25 mL双口瓶，先加入Grubbs(Ⅱ)催化剂（19mg，0.0225 mmol），进行氮保护气。然后将不饱和酮化合物4 (154 mg，0.45 mmol)溶于二氯甲烷加入瓶中，40℃回流1h后，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到棕色油状氮杂螺环化合物5，收率90%，IR (film): vmax 2936,2832, 1700, 1587, 1515, 1463, 1261, 1156, 1028 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.53-2.79(m, 6H), 3.04 (s, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.10(d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.68-6.77 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 1H) ppm.13C NMR (100MHz, CDCl3) δ: 21.82, 35.67, 36.82, 39.22, 51.47, 51.83, 55.77, 55.82, 70.94,111.11, 112.01, 120.42, 132.93, 133.36, 147.25, 148.66, 162.35, 212.61 ppm.HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H24NO3 (M+H)+ : 302.1756, found: 302.1760.
（5）烯丙醇化合物的合成
取25 mL双口瓶，加入异丙醇铝(773 mg，3.78 mmol)，置换氮气，加入异丙醇溶液5mL共沸，然后将氮杂螺环化合物5 (38 mg，0.13 mmol)溶于异丙醇加入瓶中，130 ℃回流1h后，将溶剂蒸除，残渣搅拌3 h。冷却至室温，用稀盐酸调pH至中性，二氯甲烷萃取多次，合并有机相，干燥。减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到烯丙醇化合物6，收率89%，IR (film): vmax3438, 2964, 1647, 1517, 1261, 1159, 1023 cm-1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25(s, 1H), 1.77-1.89 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.69-2.82(m, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.37 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),4.23 (s, 1H), 5.79 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J =8.0 Hz) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 22.88, 35.30, 38.07, 38.96, 52.83,55.83, 72.61, 80.45, 111.8, 112.04, 120.56, 130.93, 132.06, 134.33, 147.45,148.81 ppm. HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H26NO3 (M+H)+ : 304.1913, found:304.1899.
（6）11,12-二甲氧基-3,5,6,8,9,13b-六氢-4H-苯并[d]环戊烷[b]吡咯[1,2-a]氮杂䓬(三尖杉碱中间体7)的合成
取10 mL单口瓶，将烯丙醇化合物6 (35 mg，0.115 mg)加入至6 mL 7.7 wt% 的五氧化二磷的甲磺酸溶液中，置换氮气。混合物在70℃搅拌48 h。冷却，恢复室温，再加入10mL饱和NaHCO3溶液，再加入NaOH固体调pH至10，然后用二氯甲烷萃取多次，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，柱色谱分离(DCM : MeOH = 10 : 1)，得到11,12-二甲氧基-3,5,6,8,9,13b-六氢-4H-苯并[d]环戊烷[b]吡咯[1,2-a]氮杂䓬(25 mg，75%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 0.86-0.89 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.06-2.10 (m,3H), 2.40 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 2.53 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.85 (d, 1H, J =20.0 Hz), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),5.53-5.57 (m, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.69 (s, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ: 147.66, 147.12, 132.53, 131.18, 130.89, 128.72, 144.11,113.15, 68.23, 62.33, 56.22, 56.76, 53.80, 49.11, 43.46, 34.77, 30.63, 20.11;HRMS(ESI)caled for C18H23NO2 (M+H)+ 286.1728, found 286.1723.
Claims (10)
1.一种合成三尖杉碱中间体的方法，包括以下步骤：
（1）N-烷基化Weinreb酰胺化合物的合成：将Boc酰胺化合物加入有机溶剂中，0℃下加入酸并在此温度下搅拌反应0.5~1 h；减压蒸除溶剂，然后将粗产物溶于乙腈中，再向反应液中加入碱和芳基烷基化试剂，加热至75~85℃回流反应8~12h，反应后经萃取、干燥、柱色谱分离纯化得到N-烷基化Weinreb酰胺化合物；
所述Boc酰胺化合物的结构式为：；
所述芳基烷基化试剂的结构式为：，其中X为 Cl, Br, I或/>；
N-烷基化Weinreb酰胺化合物的结构式为：；
（2）烯丙基酰胺化合物的合成：将N-烷基化Weinreb酰胺化合物溶于有机溶剂，加入碱，最后加入烯丙基卤代物，氮气保护下，75~85℃回流反应10~12 h ，反应后冷却，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得到烯丙基酰胺化合物；
所述烯丙基卤代物的结构式为：，其中Y = Cl, Br或 I；
所述烯丙基酰胺化合物的结构式为：；
（3）不饱和酮化合物的合成：在氮气保护下将烯丙基酰胺化合物溶于有机溶剂中，-80~-75℃下加入烯丙基格氏试剂并在此温度下反应0.5~1h，反应完成后，洗涤，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到不饱和酮化合物；
所述不饱和酮化合物的结构式为：
（4）氮杂螺环化合物的合成：将不饱和酮化合物溶于有机溶剂中，加入Grubbs(Ⅱ)催化剂，在氮气保护下，于35~45℃下回流反应1~1.5h，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到氮杂螺环化合物；
所述氮杂螺环化合物的结构式为：；
（5）烯丙醇化合物的合成：将还原剂加入到有机溶剂中，然后加入氮杂螺环化合物，在氮气保护下，于120 ~140℃下回流反应1~1.5 h，冷却至室温，用稀盐酸调pH至中性，萃取，干燥，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到烯丙醇化合物；
所述烯丙醇化合物的结构式为：；
（6）三尖杉碱中间体的合成：将烯丙醇化合物溶于酸试剂中，氮气保护下，于65~75℃搅拌反应45~50 h，反应完成后，碱化，萃取，减压蒸除溶剂，柱色谱分离得到三尖杉碱中间体；
所述三尖杉碱中间体的结构式为：。
2.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述Boc酰胺化合物与芳基烷基化试剂的摩尔比为1:1~1:3。
3.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述酸为盐酸，三氟乙酸或硫酸，所述Boc酰胺化合物与酸的摩尔比为1:1~1:5；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠，所述Boc酰胺化合物与碱的摩尔比为1:2~1:3。
4.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（1）、（2）中，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲苯。
5.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述N-烷基化Weinreb酰胺化合物与烯丙基卤代物的摩尔比为1:1~1:3。
6.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠，所述N-烷基化Weinreb酰胺化合物与碱的摩尔比为1:2~1:3。
7.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述烯丙基格氏试剂为烯丙基氯化镁，烯丙基溴化镁或烯丙基碘化镁，所述烯丙基酰胺化合物与烯丙基格氏试剂的摩尔比为1:2~1:3；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
8.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述不饱和酮化合物与Grubbs(Ⅱ)催化剂的摩尔比1:0.05~1:0.1；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。
9.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（5）中，所述还原剂为异丙醇铝；所述氮杂螺环化合物与还原剂的摩尔比为1:28~1:30；所述有机溶剂为乙醇，二氯甲烷，异丙醇或甲醇。
10.根据权利要求1所述一种合成三尖杉碱中间体的方法，其特征在于：步骤（6）中，所述酸试剂为五氧化二磷的甲磺酸溶液或多聚磷酸。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006055578A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Temple University - Of The Commonwealth Systems Of Higher Education | Asymmetric synthesis of (-)-agelastatin a |
| CN101585840A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-25 | 南开大学 | 光学纯的α－酮酰基三尖杉酯碱及其制备纯化方法 |
| CN101691375A (zh) * | 2009-08-05 | 2010-04-07 | 兰州大学 | 合成三尖杉碱的中间体的制备方法 |
| WO2017097245A1 (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | 南开大学 | 三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8466142B2 (en) * | 2008-03-03 | 2013-06-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Cephalotaxus esters, methods of synthesis, and uses thereof |
| WO2010103405A2 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Jean-Pierre Robin | Process for preparing cephalotaxine esters |
-
2021
- 2021-12-09 CN CN202111499183.2A patent/CN113999241B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006055578A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Temple University - Of The Commonwealth Systems Of Higher Education | Asymmetric synthesis of (-)-agelastatin a |
| CN101585840A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-25 | 南开大学 | 光学纯的α－酮酰基三尖杉酯碱及其制备纯化方法 |
| CN101691375A (zh) * | 2009-08-05 | 2010-04-07 | 兰州大学 | 合成三尖杉碱的中间体的制备方法 |
| WO2017097245A1 (zh) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | 南开大学 | 三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation Approach to α‑Quaternary γ‑Butyrolactones;Marllon Nascimento de Oliveira等;《Org. Lett.》;14-17以及supporting information * |
| Abdul Hameed等.A Second Generation Formal Synthesis of (-)-Cephalotaxine.《J. Org. Chem.》.2008,8045-8048. * |
| Total Synthesis of (-)-Cephalotaxine;Naohiro Isono等;《J. Org. Chem.》;115-119 * |
| Tuning of Regioselectivity in Inorganic Iodide-Catalyzed Alkylation of 2-Methoxyfurans via Electronic and Steric Effects;Jie Chen等;《Adv. Synth. Catal.》;第354卷;1114-1128 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN113999241A (zh) | 2022-02-01 |
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