CN1308522A - 用于填充硬胶囊的触变制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在室温下填充硬胶囊的含活性物质的液体或糊状触变组合物。该组合物当通过填充喷嘴时因剪切作用而成为流体,然后又以足够的强度和速度复原其稠度以防止在填充后两硬胶囊部分之间发生泄漏。本发明组合物的特征在于,它们的流变性特别适用于填充和稠度的最优触变复原。本发明的组合物优选为负载两亲赋形剂的分散体形式。所述组合物能够配制液体、糊状物甚至固体活性物质。

Description

用于填充硬胶囊的触变制剂
本发明涉及包含一种或多种活性物质的用于在室温下填充具有硬包装的胶囊即所谓硬胶囊的人药或兽药、膳食或化妆品触变组合物。
术语“室温”是指基本上为15至30℃的温度。
有两类的胶囊用于口服给药、直肠给药或阴道给药的药物，即具有软包装的胶囊和具有硬包装的胶囊。
单位液体或糊状药物组合物通常存在于软胶囊中。但是，软胶囊生产方法需要使用复杂的加工设备以及专业加工人员，从而，从经济的角度出发，优选使用硬胶囊。
硬胶囊通常用于包含固体物质如粉末和颗粒。在某些情形下，用固体物质填充硬胶囊也存在一些技术问题，例如，一方面，当处理活性和毒性物质(抗癌药、激素)时，会产生污染粉尘，这被证实是特别危险的；另一方面，当活性物质剂量较低时，硬胶囊彼此间的填充效果存在差异。
这就是固体活性物质在被包装于硬胶囊前可与液体赋形剂结合的原因(US H 672)。
使用用于填充硬胶囊的液体赋形剂也会带来一些问题，因为液体会在硬胶囊本体与顶部间流动。一般通过对硬胶囊进行密封避免泄漏问题(EP 488 181和WO-91/02520)。这种密封操作需要特别的技术诀窍，而附加步骤将招致不可忽视的成本增大。
另外，也有人提出密封硬胶囊的其它方法。这种方法包括采用含有溶解或分散状态的活性成分的组合物理填充硬胶囊。在填充过程中，同种组合物为液体或糊状并具有低粘度，然后便在硬胶囊内部增稠。
按照第一种填充方式，即所谓的“热填充”方式，将在室温下为糊状的组合物通过加热变成流体(EP-49 909)。但这种方法不能用于热敏性活性物质如某些抗癌药、维生素和抗生素。
按照第二种填充方式，即所谓的“室温填充”方式，GB-1 590 864提供如下组合物：
-在20±1℃时的粘度为500至5000mPa.s，优选1000至3000mPa.s，在Haake粘度计上于450转/分钟下测得，
-表面张力大于20达因/厘米，优选大于30达因/厘米。
但是，GB-1 590 864并未指出在静止时组合物的粘度。
进而，第三种填充方式是前两种方式的组合，如EP-49 909所述。按照这种方式，将包含液体石蜡、氢化蓖麻油和胶态二氧化硅的剪切稀化组合物加热至40℃。
本申请人指出现有技术中用于填充硬胶囊的组合物的剪切稀化性质尽管对于确保适当填充硬胶囊是必要的，然而仍然被证实是不充分的。
因此，同样有必要证实在硬胶囊中静止的制剂在填充后足够强并且尤其是充分快地再构，从而避免在硬胶囊两部分间发生泄漏。
因而，组合物在静止时保持足够的稠度以避免组合物在硬胶囊两部分间流动是绝对必要的。
用于常规填充组合物的原料为聚乙二醇。聚乙二醇因其具有亲水性而用于溶解填充组合物中的水溶性活性物质(EP-276 116、EP-488181和EP-49 909)。
业已发现，在填充组合物中掺入作为连续相的聚乙二醇，特别是低平均分子量的聚乙二醇可能造成严重的物理化学相互作用问题，从而带来稳定性问题。
具体而言，这些聚乙二醇会吸湿并吸收来自明胶的水进入连续相，使得在贮藏期间外壳变脆和易碎。
本发明的填充组合物的优点在于，不包含会使硬胶囊外壳变脆的聚乙二醇，特别是低平均分子量的聚乙二醇。
本发明的目的是提供一种所谓的“触变”组合物，其包含一种或多种易于在室温下填充硬胶囊的活性物质，并且，这些活性物质能够确保在硬胶囊的两部分间不会发生泄漏，无需采用此类药剂常用的密封处理。
本发明制剂的流变性质确保在室温下进行有效的填充且不会造成填充的硬胶囊的泄漏。
应该指出，液体或糊状触变组合物具有剪切稀化特性，这种特性通过在增加剪切的作用下表观粘度的下降得到体现。进而，在剪切条件方面的任何变化均会引起延迟结构改变。因此，在剪切作用停止后，尤其会观察到稠度逐渐地全部或部分复原。
被选作制剂稠度的具体代表的流变参数为：
·它们的复合模量G*，被研究的产品越稠则该值越大，复合模量值概括了材料弹性与粘性，和
·相移δ，该值介于0°和90°之间，公知相移值大于45°表征主要表现为粘性，相反，当相移值小于45°时，则表明结构材料主要表现为弹性。
本发明涉及一种用于在室温下填充硬胶囊的包含一种或多种活性物质的液体或糊状触变组合物，其中：
·它们的复合模量G*大于约100Pa，
·它们的相移δ小于约45°，
·它们的粘度随剪切速率增加而降低，
·在恒定的剪切速率γ0作用下，所述组合物的粘度以延迟方式降低，当γ0值为100至1000s-1时，平衡值ηeq稳定在10mPa.s至约10000mPa.s间，
·在所述剪切速率为0时，所述组合物的复合模量和相移复原，在经过少于1小时的时间t后，G*和δ值分别大于约100Pa和小于约45°。
因而，一方面，本发明的组合物由其剪切稀化性质定义，也就是说，当剪切强度增加时，它们的粘度会降低；另一方面，本发明的组合物受在给定剪切条件下粘度随时间推移而降低这一性质定义。
因此，由于呈现在进料漏斗至分配喷嘴之间的搅拌造成的剪切作用，本发明的制剂会在硬胶囊填充机中变稀。这一性能使得硬胶囊填充过程特别容易进行。
对于每种剪切速率来说，本发明组合物的粘度均随时间增加而降低，最终稳定在由ηeq表示的平衡值。本发明组合物具有的平衡粘度值在100和1000s-1时为10mPa.s至10000mPa.s，优选100mPa.s至1500mPa.s。完全不必如现有技术中某些方法那样进行加热操作(US-4450 877)。
本发明的组合物也由稠度的延迟有效复原值定义。
本发明的组合物在硬胶囊填充机中被稀化后，在足够长的静止时间后复原其初始稠度，从而避免了充满的胶囊泄漏的危险。
本发明的制剂的特征在于当剪切速率为100至1000s-1时，其G*值大于100Pa，优选大于1000Pa，和/或δ值小于45°，优选小于25°，和/或复原时间t少于1小时，优选少于30分钟，和/或ηeq值为100mPa.s至1500mpa.s。
当完全复原后，G*eq值大于100Pa，优选1000Pa，δeq小于45°，优选小于25°。
用于本发明的硬胶囊由明胶、纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素)或任一种能够以硬胶囊形式发挥明胶功用的其它聚合物组成。
根据优选的实施方案，本发明的触变组合物为包含液体或糊状物的连续分散外相、处于颗粒或胶束状态的调节粘度的分散相和至少一种以溶解和/或分散状态存在的活性物质的分散体。
本发明的分散外相的特征在于，根据亲脂-亲水平衡值(HLB)，其具有较宽的极性范围。用于本发明这些分散外相配制的原料具有可变HLB值的亲水性、亲脂性或两亲性质，这些性质使得自身亲水、亲脂或两亲的液体和固体活性物质溶解或分散。
这些组合物的连续相优选由至少一种赋形剂组成如油、其衍生物，更优选HLB值为3至15的两亲酯如两亲的聚二醇化甘油酯，如由Gattefosse公司出售的LABRASOL和LABRAFIL。
使用具有亲水倾向的两亲赋形剂象征着对现有技术亲水聚乙二醇的良好代替。除聚乙二醇外，常规用于形成用于硬胶囊的液体或糊状触变制剂的产物呈亲脂性(GB-1 590 864、US-4 450 877、US-H672、EP-461 290)。
与现有技术赋形剂不同，用于本发明的具有亲水倾向的两亲连续相已证实特别适用于亲水、亲脂或两亲的活性物质，不论其是否溶解或分散。
本发明组合物的调节粘度的分散相可选自亲水或疏水性其平均粒径可为5至50nm，优选7至20nm，其比面积为10至450m2/g，优选70至410m2/g的热解法二氧化硅颗粒如由Degussa公司出售的AEROSIL和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物如由ICI公司出售的SYNPERONIC及其混合物。
分散相与连续相结合能使HLB值达到约20。
本发明组合物的调节粘度分散相优选为制剂的1-30％m/m，更优选5-15％m/m。
用于形成本发明触变组合物制剂的赋形剂选自对希望配制的活性物质呈惰性的药用赋形剂。
此外，这些赋形剂选自与硬胶囊的外壳相容的赋形剂。
用于形成本发明触变组合物的赋形剂优选具有亲水性、亲脂性或两亲性质，为此具有可变的亲水-亲脂平衡值(HLB)，其能溶解或分散亲水和亲脂的活性物质。赋形剂的HLB值从适用于LABRAFILM1944CS与AEROSIL的组合形式的4±1变化至适用于LABRASOL与SYNPERONIC组合形式的20±1。
本发明的组合物包含可为液体或糊状但也可为固体的活性物质，例如：米那普仑盐酸盐(在水中的溶解度为600g/l)、巴喹斯特(baquimast)(在水中的溶解度为0.23g/l)、硝苯地平、氨苯蝶啶、水合氯化铝、水杨酸钠、万古霉素、对甲双酮(paramethadone)和灰黄霉素。
用于本发明的硬胶囊由明胶或任一种能够替代硬胶囊的使用功能的其它纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素组成。
本发明不局限于这些实施例，本领域技术人员易于在所述组合物中加入所选择的各种液态、糊状或固态活性物质。
本发明也涉及上述组合物在化妆品、膳食、人药或兽药生产中的用途。
参考下述附图，通过下述实施例说明本发明：
·图1显示了本发明实施例4的制剂和实施例5的组合物的流变图，其流变性不满足本发明的标准。
其中，纵坐标为应力(帕斯卡)，横坐标为剪切速率(s-1)。
·图2给出了本发明实施例2和实施例4的两种制剂的稠度复原情况。
纵坐标为复合模量(以帕斯卡表示)，横坐标为时间。
·图3和图4分别表示实施例1和实施例2的制剂百分比溶解度(纵坐标)随时间(横坐标)的变化函数，其中时间分别以小时和分钟表示。
                    实施例1-7
a)制备分散体：
制备七种分散体，每一种包含连续相、分散相和活性物质。
连续相由两亲酯组成，如LABRAFIL M1944CS(HLB＝4±1)或LABRASOL(HLB＝14±1)。应当指出，在此阶段，本发明采用的两亲酯的HLB值可为3至15。
分散相选自：AEROSIL 200 V(一种亲水性热解二氧化硅)、AEROSIL R 974(一种疏水性热解二氧化硅)和SYNPERONIC PE/F 68(一种HLB值为29±1的环氧乙烷/环氧丙烷共聚物)。当所选的分散相为SYNPERONIC时，分散外相的HLB值增至约20。
活性物质选自：米那普仑盐酸盐(一种固体，其水溶解度为600g/l)和巴喹斯特(一种固体，其水溶解度为0.23g/l)。
含有热解二氧化硅分散相的制剂可通过在优选1000至3000转/分钟剧烈搅拌下逐渐将二氧化硅加至两亲酯中获得。随后将该混合物置于真空状态并且在加入二氧化硅后保持搅拌直至达到均匀为止。含有SYNPERONIC作为分散相的制剂可通过在优选400至转/分钟温和拌下逐渐将SYNPERONIC加至两亲酯中获得。然后，将混合物置于真空下，继续搅拌直至均匀为止。
不论是否制剂包含AEROSIL或SYNPERONIC作为调节粘度分散相，所选用的活性物质总是在室温和温和搅拌下加至两亲酯/分散相混合物中。每种分散体的组成在下表I中详细给出。
               表I：分散体实施例的组成和临界流变学参数
实施例   制剂连续相分散相活性物质(％  m/m)     触变特性 稳定性：25±2℃：60％±5％RH(12个月)
    剪切稀化     触变复原
 流变图应力＝f(速度) ηeq1000s-1时，(mPa.s) ηeq1000s-1时，(mPa.s)  复原率(％)   复原后G*(Pa)   复原后δ(*)   150％
  1   LABRAFIL M1994CS90％AEROSIL 200V    10％米那普仑盐酸盐   96％4％   剪切稀化   710   360   100   3100   5   21秒   稳定
  2   LABRASOL        94％AEROSIL 200V    6％米那普仑盐酸盐   96％4％   剪切稀化   390   190   100   1400   8   1秒   稳定
  3   LABRASOL        88％SYNPERONIC PE/F682％米那普仑盐酸盐   93％7％   剪切稀化   810   600   100   2100   17   12分   稳定
  4   LABRAFIL M1944CS90％AEROSOL R974    10％BAQUIMAST   95％5％   剪切稀化   1020   980   100   900   12   23分   稳定
  5   LABRASOL        90％AEROSIL R974    10％米那普仑盐酸盐   96％4％   剪切增稠   510   1100   -   5   71   -   泄漏
  6   LABRAFIL M1944cs96％AEROSIL 200V     4％米那普仑盐酸盐   96％4％   剪切稀化   140   110   100   70   21   6秒   泄漏
  7   LABASOL          70％SYNPERONIC PE/F6830％米那普仑盐酸盐   96％4％   剪切稀化   4800   2300   100   18780   12   12分   稳定
b)流变性质
此后，根据剪切稀化和稠度复原来评价七种制剂的流变性质。
b1)在25℃下，在控制旋转-应力流变仪(Carri-Med CSL100)中，剪切稀化由流动流变学来表征。对每一分散体进行测定以便绘制作为应力与剪切速率函数关系的流变图。流变图使得有可能检测在剪切强度增加时制剂进行稀化的能力。
由于粘度定义为应力与剪切速率的比值，凸曲线表示粘度随剪切速率降低，也就是代表一种剪切稀化行为，而凹曲线表示粘度随剪切速率增加，即一种剪切增稠行为。
图1显示两种分散体即分散体4和分散体5的流变图，其组成由下表I给出。分散体4的流变图线为凸线，意味着分散体4为剪切稀化，满足本发明组合物的标准之一，而制剂5的流变图线是凹的，说明其具备剪切增稠特征。
表I按照每一种分散体的流变图，列出了所观察到的剪切稀化或剪切增稠特征。
制剂也承受与被用于常规类型硬胶囊填充机中的相同大小范围的恒定剪切速率(在机器管线中为100s-1，和对注入喷嘴出口处收缩段为1000s-1)。
对于每一种剪切速率，可以看出，粘度随时间变化而减小，最终稳定在由ηeq表示的平衡值。结果在表I中给出。
七种分散体的平衡粘度在剪切速率为100s-1或1000s-1时为100mpa.s至5000mPa.s。
从而，这些粘度值证明适用于自动填充硬胶囊。完全不必要如US-4 450 877所推荐的那样通过升高填充温度来进一步稀化触变分散体。
b2)在受控应力Couette-型旋转流变计(Carri-Med CSL 100)中，根据动力流变学，在25℃下测得涉及触变性复原并保证不会发生长期泄漏的流变条件。
该研究模式与流动流变学不同，可以评价处于“静止”状态的物料的稠度，因为可以对物料施加比在流动中明显地更小的应力。
七种分散体在1000s-1下预剪切15分钟。
用于表征稠度复原的参数为复原值的大小(以百分数表示)、复原后的复合模量G*(帕斯卡)和停止剪切1小时后的相移δ(°)和复原达到50％G*eq时刻花费的时间t50％。结果总结于表I。
剪切稀化分散体1、2、3、4、6和7的稠度复原百分数等于100％。因此达到完全复原。1小时后制剂1～4和7的G*复原值等于和大于100Pa，而制剂5和6则小于100Pa，分别为5和70Pa。
在复原后，所有分散体的δ值均低于25°，只有分散体5是一个例外(等于71°)。
对于五种剪切稀化分散体，t50％少于30分钟。
因而，分散体1、2、3、6和7的稠度可迅速和全部复原，并且稠度数值可观。
图2显示出分散体2和4的G*随时间变化关系。可以看出，分散体2的稠度复原非常迅速(t50％＝1秒)并数值可观(复原后G*＝1400Pa)，而分散体4较慢(t50％＝23分钟)但数值可观(复原后G*＝900Pa)。
c)-硬胶囊稳定性研究
在研究分散体的流变性后，在室温下，采用工业类型填充机将分散体分配进入1号尺寸的常规封闭硬明胶胶囊中。填充过程中被填充的硬胶囊质量的变异系数系统性地低于1.5％。
填充的硬胶囊在炉(25℃±2℃和相对湿度60％±5％)内贮藏12个月，以确认没有泄漏，并且胶囊外壳不变形。仅仅包含制剂5和6的硬胶囊在贮藏期有泄漏。
d)硬胶囊体外释放研究
体外释放研究通过“Dissolutest”(水，37±0.5℃，100转/分)中进行。制剂1和2的结果分别在图3和图4中给出。
连续相越亲水，米那普仑盐酸盐(一种水溶性活性物质固体)的释放越迅速。
在所采用的操作条件下，含具有亲水倾向的两亲酯(HLB＝14)的制剂2(图4)与含具有亲脂倾向的两亲酯(HLB＝4±1)的制剂1(图3)相比以明显地更快速率释放活性物质。
因而，选择连续相可调节活性物质的释放速度。

Claims (10)

1.一种包含一种或多种活性物质的用于在室温下填充硬胶囊的液体或糊状触变组合物，其中：
·它们的复合模量G*大于约100Pa，
·它们的相移δ小于约45°，
·它们的粘度随剪切速率增加而降低，
·在恒定的剪切速率γ0作用下，所述组合物的粘度延迟降低，当γ0值为100至1000s-1时，平衡值ηeq稳定在10mPa.s至约10000mPa.s间，
·在所述剪切速率为0后，所述组合物的复合模量和相移复原，在经过少于1小时的时间t后，G*和δ值分别大于约100Pa和小于约45°。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于：
G*大于1000Pa，和/或
δ小于25°，和/或
当γ0为100至1000s-1时，ηeq为100至1500mPa.s，和/或
t少于30分钟。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于它们为含有连续分散外相、分散相和至少一种活性物质的制剂。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于连续相由至少一种诸如具有HLB值为3至15的两亲酯，更具体地聚二醇化甘油酯的赋形剂组成。
5.根据权利要求3或4的组合物，其特征在于分散相选自亲水或疏水的热解二氧化硅颗粒和环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，后者当与连续相结合时，可使HLB值达到约20。
6.根据权利要求3至5中任一项的组合物，其特征在于活性物质呈液态、糊状物或固态。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于活性物质选自米那普仑盐酸盐、巴喹斯特、硝苯地平、氨苯蝶啶、水合氯化铝、水杨酸钠、万古霉素、对甲双酮和灰黄霉素。
8.根据权利要求3至7中任一项的组合物，其特征在于本发明制剂中的分散相为制剂的1-30％m/m。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于本发明分散体中的分散相为制剂的5-15％m/m。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于硬胶囊由明胶或任一种能够替代呈硬胶囊形式的明胶的功用的其它纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素组成。
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